JP5580345B2 - 高充填量のガバペンチンプロドラッグを有する経口剤形 - Google Patents
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Description
「AUC」は、患者に化合物を投与した後の時間の関数としての、患者の血液又は血漿中の化合物又はその代謝物の濃度を示す曲線下の面積である。例えば投与される化合物は、ガバペンチンプロドラッグ(1)及び対応する代謝物であるガバペンチンでもよい。AUCは、液体クロマトグラフィー−タンデム質量スペクトル法(LC/MS/MS)のような方法を使用して、様々な時間間隔で、血液中の化合物又はその代謝物の濃度を測定し、血液又は血漿濃度−対−時間曲線下の面積を計算することにより決定される。濃度対時間曲線はまた、薬物動態プロフィールとも呼ばれる。薬物濃度−対−時間曲線からAUCを計算する適切な方法は、当該分野で公知である。例えばガバペンチンのAUCは、ガバペンチンプロドラッグ、例えば化合物(1)を患者に投与した後の、患者の血液中のガバペンチンの濃度を測定することにより決定される。AUC0-24は、投与(時間0)から投与の24時間後までの曲線下の面積である。AUCSS,24は、数日間にわたって投与された(定常状態)投与処方後の24時間の曲線下の面積である。AUCinfは無限大(AUCinf)まで外挿されたAUCであり、AUCinf=AUC(0~tlast)+Clast/λZとして計算され、ここでtlastは最後の定量可能な濃度(Clast)の時間であり、λZは、見かけの最終排除相の速度定数である。
構成
本開示により提供される持続放出性経口剤形は、錠剤として提供してもよい。錠剤を調製するのに使用される調製物は、1つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と、高充填量の化合物(1)と1つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む顆粒との、混合物を含む。ある実施態様において顆粒は、高剪断湿式造粒法により調製される。本開示により提供される調製物は一般に、打錠成型により経口錠剤形を作成するのに有用である。
化合物(1)を含む本開示により提供される剤形の放出特性は、一部はインビトロ溶解プロフィールにより特徴付けられる。剤形の溶解プロフィールを測定するための方法は、医薬分野の当業者に公知である。米国薬局方に記載されている標準的方法を使用してもよい。例えば溶解プロフィールは、米国薬局方のI型装置(バスケット)又は米国薬局方II型装置(パドル)を使用して測定される。
化合物(1)を含む持続放出剤形は、ガバペンチン及び/又はラセミ体の同等の剤形で投与した時の経口バイオアベイラビリティと比較して、ガバペンチンの経口バイオアベイラビリティの上昇を示す(Cundy et al., J Pharm Expt'l Ther 2004, 311(1), 315-323; Cundy et al., J Pharm Expt'l Ther 2004, 311(1), 324-333; Cundy et al., 60th American Academy Neurology Annual Meeting, Chicago, IL, April 12-19, 2008, Poster PO 5.168; Cundy et al., J Clin Pharmacol 2008, 48(12), 1378-88; LaI et al., Clin Therapeutics 2009, 31(8), 1776-1786; 及び LaI et al., Int'l J Clin Pharm Therapeutics 2010, 48(2), 120-128)。化合物(1)の経口バイオアベイラビリティの上昇は、受動輸送及び/又は能動輸送機構により消化管(結腸を含む)全体の化合物(1)の効率的な吸収によると考えられる。本開示により提供される剤形は、消化管中を剤形が通過する間の剤形からの化合物(1)の放出を与える。
本開示により提供される持続放出性経口剤形は、親薬剤であるガバペンチンが治療的に有効であることが、公知であるか、考えられているか、又は以後測定される疾患もしくは障害に罹っている患者に投与される。ガバペンチンが処方されている、従って本開示により提供される剤形が有効である適応症は、てんかん、本態性振戦、慢性局所疼痛症候群、線維筋痛症、神経根障害、腹部内臓痛、過敏性腸症候群、偏頭痛、全般性不安障害、うつ病、不眠症、過活動膀胱、ほてり、早漏、むずむず脚症候群、神経因性疼痛、慢性腰痛、アルコール依存症、複合性局所疼痛症候群、術後の痛み、癌誘発性疼痛、双極性障害、社会不安障害、パーキンソン病、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、又は外陰部痛を含む。ある実施態様において、本開示により提供される経口錠剤剤形は、むずむず脚症候群の治療に使用される。ある実施態様において、本開示により提供される経口錠剤の剤形は、神経因性疼痛を治療するために使用され、ある実施態様ではヘルペス後神経痛または疼痛を伴う糖尿病性神経障害を治療するために使用される。
現在1日に最大6回投与される(患者にとって不便であり、覚えていることが難しい処方)非プロドラッグと比較して、ガバペンチンの持続的全身濃度を与える錠剤剤形は患者コンプライアンスを向上させると考えられる。さらに本開示により提供される錠剤経口剤形の使用は、小さい副作用(この副作用は、めまい、傾眠、疲労、及び/又は運動失調を含む)で向上した効力を与えると考えられる。
本開示により提供される剤形はさらに、化合物(1)以外に1つ以上の医薬的に許容し得る化合物を含んでよい。このような化合物は、化合物(1)を用いて治療される疾患と同じ疾患又は異なる疾患を治療するために与えられる。
{[(1−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル}−1−シクロヘキサン酢酸(1)
CH2Cl2(1リットル)中のメタンチオール(170g,3.5モル)とクロロギ酸1−クロロエチル(386mL, 502g,3.5モル)の溶液を、氷水浴中で0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(388mL,357g,3.53モル)を1時間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(2リットル)で希釈し、水(1リットル)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1リットル)、及び食塩水(1リットル)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を真空蒸留(95℃/20Torr)により精製して標題化合物(1a)を無色の液体として得た(510g,94%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.82 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.57 (q, J= 5.2 Hz, 1H)。
化合物(1a)(308mg,2ミリモル)をイソ酪酸(264mg,3ミリモル)に溶解した。この混合物をイソ酪酸(264mg,3ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(387mg,3ミリモル)のプレ混合溶液にゆっくり加え、反応混合物を55℃に16時間加熱し、エーテル(50mL)で希釈し、水(2×10mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、及び食塩水(10mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物(1b)を無色の液体として得た(400g,97%収率)。生成物をさらに真空蒸留により精製した(135℃/20Torr)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 6.91 (q, J= 5.2 Hz, 1H)。
CH2Cl2(10mL)中の化合物(1b)の溶液(1g,4.8ミリモル)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.1g,9.5ミリモル)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。酢酸中の32%(v/v)過酢酸溶液(3.4mL,1.1g,14.4ミリモル)を10分かけて滴下して加え、次に溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(2×10mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)、及び食塩水(10mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物(1c)を無色の液体として得た(1g,77%収率)。ヘキサン(20mL)で粉砕後、生成物を固化させて白色の固体とした。融点50〜54℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.56 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.82 (s, 4H), 6.80 (q, J= 5.2 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 296.4 (M+Na)+。
水(40mL)中のガバペンチン(1.7g,10ミリモル)と重炭酸ナトリウム(20ミリモル)の溶液に、アセトニトリル(20mL)中の化合物(1c)の溶液(2.73g,10ミリモル)を1分かけて加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、0.1M硫酸水素カリウム水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して標題化合物(1)を白色の固体として得た(2.7g,96%)。生成物を1:10 酢酸エチル:ヘプタン(10mL)中60℃に溶解し、次にゆっくり4℃に冷却して再結晶化した。ろ過して白色の結晶性生成物を単離した。融点:63〜64℃。 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.15 (d, 6H), 1.40-1.55 (m, 10H), 1.45 (d, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 3.23 (d, 2H), 5.41 (t, 1H), 6.75 (q, 1H)。MS(ESI) m/z 330.29 (M+H+)。
化合物(1)(12g)をメチルシクロヘキサン:メチルtert−ブチルエーテル 10:1(60mL)中に懸濁した。懸濁物をゆっくり30分かけて50℃に加熱した。次に清澄な溶液を室温まで冷却した。濁った溶液に結晶型の5mgの標題化合物を種結晶として加えた。混合物をさらに2時間0〜4℃に冷却した。固形生成物をろ過し、メチルシクロヘキサン(2×10ml)で洗浄して、結晶性化合物(1)を白色の結晶性固体として得た(10g,83%収率)。結晶性固体物質は、開口毛細管融点測定法により測定すると約64℃〜66℃の融点範囲を有した。
乾燥粉末の流動特性
錠剤の溶解プロフィール
造粒と錠剤化
ローラー圧縮による錠剤の調製
錠剤溶解に及ぼす放出速度制御ポリマーの作用
1200mg錠剤の溶解プロフィールに及ぼす質量%メトセル(商標)-K100Mの作用を評価するために、改変卵型(0.8350mm×0.3225mm)ツーリングを使用して実施例4に従って、4、7、又は10質量%メトセル(商標)-K100Mを含む錠剤を調製した。対応する錠剤の組成を表4に示す。溶解プロフィールを図1に示し、実施例5に従って調製したSR1及びSR9錠剤の溶解プロフィールと比較した。
錠剤溶解に及ぼすHPMCの種類と含量の影響
実施例8
溶解に及ぼす錠剤のサイズの影響
溶解に及ぼす錠剤硬度の影響
2質量%のステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤(88.2質量%の化合物(1)、0.9質量%のメトセル(商標)-E4M、0.9質量%のSLS、8.0質量%のメトセル(商標)-K100M、及び2質量%のステアリン酸マグネシウム、総重量680.3mg)又は3質量%のステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤(87.2質量%の化合物(1)、0.9質量%のメトセル(商標)-E4M、0.9質量%のSLS、8.0質量%のメトセル(商標)-K100M、及び3質量%のステアリン酸マグネシウム、総重量687.9mg)の溶解に及ぼす錠剤硬度の影響を、それぞれ図5と図6に示す。2質量%のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤(図5)について、7、9、12、20、30、及び42kNの圧縮力は、それぞれ錠剤硬度12.7、14.4、17.9、16.8、17.3、及び15.8kPに対応する。2質量%のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤(図6)について、7、9、12、20、30、及び42kNの圧縮力は、それぞれ錠剤硬度12.7、14.4、17.9、16.8、17.3、及び15.8kPに対応する。
顆粒の性質に及ぼす造粒中の水分含量の影響
顆粒の強度に及ぼす高剪断湿式造粒中に使用される水の量の影響を調べた。98質量%の化合物(1)、1質量%のメトセル(商標)-E4M、及び1質量%のSLS、又は97質量%の化合物(1)と3質量%のメトセル(商標)-E4Mを含有する顆粒を、20質量%〜30質量%の水を使用して調製し、乾燥し、Sympatec粒子アナライザー(QicPic/RODOS-L/VIBRI-L, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, DE)を使用して、粒子が割れ始める空気圧を測定することにより、顆粒強度を測定した。
錠剤成分と製剤の性質
錠剤成分と製剤の流動性を表7に示す。主ブレンド(Main Blend)は、98質量%の化合物(1)、1質量%のメトセル(商標)-E4M、及び1質量%のSLSを含有した。ブレンドDは、8質量%のメトセル(商標)-K100M及び2質量%のステアリン酸マグネシウムと混合した90質量%の顆粒を含有し、ブレンドEは、8質量%のメトセル(商標)-K100Mと3質量%のステアリン酸マグネシウムと混合した89質量%顆粒を含有し、実施例4に記載のように調製した。
錠剤中の化合物(1)の化学的安定性
温度と湿度の種々の条件下での化合物(1)の開放皿(open dish)化学的安定性を、異なる錠剤について測定した。錠剤を最大3ヶ月間、温度と湿度に曝露し、化合物(1)とラクタム代謝物、3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン、ラクタム(1);3−[3−メチル−1−メチレン−5−(メチルエチル)ヘキサ−5−エニル]−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン、ラクタム(2);及び3−[(3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)エチル]−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン、ラクタム(3)の量を測定した。高剪断湿式造粒法により調製した顆粒を含有する錠剤の組成は、98質量%の化合物(1)、1質量%のメトセル(商標)-E4M、及び1質量%のSLSを含む95.5質量%の顆粒で、3質量%のメトセル(商標)-K100M及び1.5質量%のステアリン酸マグネシウムと混合した。SR1、SR4、及びSR9製剤を、実施例5に従って、異なる合成ロットからの化合物(1)を使用して調製した。結果を表11と表12に示す。高薬剤充填錠剤は、ローラー圧縮を使用して調製した錠剤(SR1、SR4、及びSR9)と比較して、より少量のラクタム分解物を示した。
持続放出性経口剤形を投与後のヒト被験体でのガバペンチンの薬物動態
本開示により提供される持続放出剤形の投与後のガバペンチンの薬物動態を、絶食条件下の10人の健常成人男性志願者の非盲検5期試験を使用して、処置の間に5日間のウォッシュアウトを用いて測定した。試験の期間1では、すべての被験者に600mg(2×300mg)のNEURONTIN(商標)(ガバペンチン)の単回経口投与を行った。以後の4つの期間(期間2〜期間5)では各被験者に、2つの異なる化合物(1)SR錠剤の1つをランダムに投与した。すべての化合物(1)製剤を、1200mg化合物(1)(2つの600mg錠剤)の単回経口投与で投与した。2つの化合物(1)錠剤は、実施例5に従って調製されたSR1とSR9製剤であった。
AUCinf=AUC(0-tlast)+Clast/λZ
ここで、tlastは最後の定量可能な濃度(Clast)の時間であり、λZは見かけの末端排出相の速度定数である。
Ae(t1-t2)=C(t1-t2)×V(t1-t2)
ここで、Ae(t1-t2)は、時間間隔t1〜t2にわたって***されるmg量であり、C(t1-t2)は、この間隔で採取される尿中アナライトのmg/mL濃度であり、V(t1-t2)は尿試料の総量(mL)である。36時間にわたって***された総量(Ae(0-36))は、すべての間隔で***された量の合計として計算した。ガバペンチンとして36時間で***された用量のパーセントは以下のように計算した:
***された用量パーセント(%R)=100*(Ae(0-36)/D)
ここでDは、ガバペンチンのmg当量で表した化合物(1)の投与量である。ガバペンチンはあまり代謝されず尿中にのみ***されるため、経口投与後のガバペンチンの尿回収は経口バイオアベイラビリティ(F)に等しい。この推定は、各採取期間の尿容量の正確な測定を必要とする。
Claims (38)
- 圧縮された顆粒を含む錠剤剤形であって、当該圧縮された顆粒が、95%超の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸、又はその医薬として許容し得る塩を含み、ここで当該錠剤が、85質量%〜95質量%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸、又はその医薬として許容し得る塩を含む、前記錠剤剤形。
- 300mg〜1300mgの1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸を含む、請求項1に記載の錠剤剤形。
- 1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が遊離酸型である、請求項1又は2に記載の錠剤剤形。
- 前記遊離酸型の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が結晶である、請求項3に記載の錠剤剤形。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースと滑沢剤とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 3質量%〜15質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、2質量%〜3質量%の滑沢剤とを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシル含量が19%〜24%、ヒドロキシプロピル含量が7%〜12%、そして2%水溶液中の粘度が80,000cps〜120,000cpsであるヒプロメロース2208ポリマーである、請求項6に記載の錠剤剤形。
- 前記錠剤が、95質量%超の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸又はその医薬として許容される塩を含む顆粒を圧縮することにより調製される、請求項1に記載の錠剤剤形。
- 前記1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が遊離酸型であり、かつ結晶である、請求項8に記載の錠剤剤形。
- 前記顆粒が、界面活性剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含んでなる、請求項8又は9に記載の錠剤剤形。
- 前記顆粒が、以下の:
0.5質量%〜2質量%の界面活性剤と、
0.5質量%〜2質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、そして前記錠剤が、0.8質量%〜1.0質量%の界面活性剤、及び0.8質量%〜1.0質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む、請求項10に記載の錠剤剤形。 - 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、メトキシル含量が28%〜30%でヒドロキシプロピル含量が7〜12%であり、かつ2%水溶液中の粘度が3,000cps〜5,600cpsであるヒプロメロース2910ポリマーである、請求項10又は11に記載の錠剤剤形。
- 前記顆粒が、
98質量%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸、
1質量%の界面活性剤、及び
1質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーであって、メトキシル含量が28%〜30%でヒドロキシプロピル含量が7〜12%であり、かつ2%水溶液中の粘度が3,000cps〜5,600cpsであるヒプロメロース2910ポリマーである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー
を含む、請求項11に記載の錠剤剤形。 - 剤形は持続放出剤形である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 経口剤形からの1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸の放出は、1%ラウリル硫酸ナトリウムを有する10mM、pH7.4のリン酸二水素カリウム緩衝液中で37℃、50rpm(USP、II型)で攪拌した場合に、
4時間で26%〜41%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
8時間で50%〜78%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
12時間で68%〜100%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、そして
20時間で95%〜100%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出される、放出プロフィールを示す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の錠剤剤形。 - 経口剤形からの1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸の放出は、1%ラウリル硫酸ナトリウムを有する10mM、pH7.4のリン酸二水素カリウム緩衝液中で37℃、50rpm(USP、II型)で攪拌した場合に、
4時間で30%〜36%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
8時間で56%〜68%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
12時間で76%〜94%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、そして
20時間で85%〜100%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出される、放出プロフィールを示す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の錠剤剤形。 - 1%ラウリル硫酸ナトリウムを有する10mM、pH7.4のリン酸二水素カリウム緩衝液中で37℃、50rpm(USP、II型)で攪拌した時、
4時間で33%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
8時間で62%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、
12時間で85%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出され、そして
20時間で95%の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸が放出される放出プロフィールと比較した時、f1差因子(f1 difference factor)が15未満でf2類似性因子(f2 sililarity factor)が50〜100である溶解プロフィールを示す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の錠剤剤形。 - 1200mgの1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸を含み、絶食した10人の健常成人男性からなる集団に投与すると、Cmaxが3.73μg/mL〜5.83μg/mL、及びAUCinfが43.1μg×時間/mL〜67.3μg×時間/mLにより特徴付けられる平均ガバペンチン血漿濃度プロフィールを与える、請求項1〜17のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 0.2質量%未満のラクタムを含み、ラクタム質量%は、剤形中の1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸の名目量と比較したものであることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 前記剤形が、40℃で43%の相対湿度(RH)に少なくとも17日間曝露後に、0.2質量%未満のラクタムを含む、請求項19に記載の錠剤剤形。
- USP 1216に従って測定すると0.5質量%未満の脆砕性を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の経口錠剤剤形。
- 95質量%を超える1−([(α−イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル)−1−シクロヘキサン酢酸又はその医薬的に許容し得る塩を含む固体顆粒。
- 前記顆粒が、Flodex粉末流動性指標試験装置により測定した際に、20mm未満のFlodexを示す、請求項22に記載の固体顆粒。
- 前記顆粒が、高速湿式造粒法により調製される、請求項22又は23に記載の固体顆粒。
- 請求項22〜24のいずれか1項に記載の顆粒を含んでなる経口剤形。
- 前記顆粒が圧縮されて錠剤になる、請求項25の経口剤形。
- てんかん、本態性振戦、慢性局所疼痛症候群、線維筋痛症、神経根障害、腹部内臓痛、過敏性腸症候群、偏頭痛、全般性不安障害、うつ病、不眠症、過活動膀胱、ほてり、早漏、むずむず脚症候群、神経因性疼痛、慢性腰痛、アルコール依存症、複合性局所疼痛症候群、術後疼痛、癌誘発性疼痛、双極性障害、社会不安障害、パーキンソン病、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、及び外陰部痛の治療のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 前記疾患がむずむず脚症候群である、請求項27に記載の錠剤剤形。
- 前記疾患が神経因性疼痛である、請求項27に記載の錠剤剤形。
- てんかん、本態性振戦、慢性局所疼痛症候群、線維筋痛症、神経根障害、腹部内臓痛、過敏性腸症候群、偏頭痛、全般性不安障害、うつ病、不眠症、過活動膀胱、ほてり、早漏、むずむず脚症候群、神経因性疼痛、慢性腰痛、アルコール依存症、複合性局所疼痛症候群、術後疼痛、癌誘発性疼痛、双極性障害、社会不安障害、パーキンソン病、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、及び外陰部痛の予防のための請求項1〜21のいずれか1項に記載の錠剤剤形。
- 前記疾患がむずむず脚症候群である、請求項30に記載の錠剤剤形。
- 前記疾患がヘルペス後神経痛である、請求項30に記載の錠剤剤形。
- 前記疾患が、てんかん、本態性振戦、慢性局所疼痛症候群、線維筋痛症、神経根障害、腹部内臓痛、過敏性腸症候群、偏頭痛、全般性不安障害、うつ病、不眠症、過活動膀胱、ほてり、早漏、むずむず脚症候群、神経因性疼痛、慢性腰痛、アルコール依存症、複合性局所疼痛症候群、術後疼痛、癌誘発性疼痛、双極性障害、社会不安障害、パーキンソン病、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、及び外陰部痛から選ばれる、請求項25又は26に記載の経口剤形。
- 前記疾患が、むずむず脚症候群である、請求項33に記載の経口剤形。
- 前記疾患が、神経因性疼痛である、請求項33に記載の経口剤形。
- 前記疾患が、てんかん、本態性振戦、慢性局所疼痛症候群、線維筋痛症、神経根障害、腹部内臓痛、過敏性腸症候群、偏頭痛、全般性不安障害、うつ病、不眠症、過活動膀胱、ほてり、早漏、むずむず脚症候群、神経因性疼痛、慢性腰痛、アルコール依存症、複合性局所疼痛症候群、術後疼痛、癌誘発性疼痛、双極性障害、社会不安障害、パーキンソン病、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、及び外陰部痛から選ばれる、患者において疾患の予防のための、請求項25又は26に記載の経口剤形。
- 前記疾患が、むずむず脚症候群である、請求項36に記載の経口剤形。
- 前記疾患が、ヘルペス後神経痛である、請求項36に記載の経口剤形。
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