JP5564488B2 - オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5564488B2 JP5564488B2 JP2011504348A JP2011504348A JP5564488B2 JP 5564488 B2 JP5564488 B2 JP 5564488B2 JP 2011504348 A JP2011504348 A JP 2011504348A JP 2011504348 A JP2011504348 A JP 2011504348A JP 5564488 B2 JP5564488 B2 JP 5564488B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- diyl
- substituted
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(C)OC(C(*)C1=C*(*)C=C(C(*)Br)C=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(*)C1=C*(*)C=C(C(*)Br)C=C1)=O 0.000 description 4
- MSQGZVBNTCZUGH-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(O)=O)c1ccc(CN(C=C(C(F)(F)F)C=C2)C2=O)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C(C(O)=O)c1ccc(CN(C=C(C(F)(F)F)C=C2)C2=O)cc1)C(F)(F)F MSQGZVBNTCZUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCHXROQCFRWNJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(O)=O)c1ccc(CN(Cc2c3cccc2F)C3=O)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C(C(O)=O)c1ccc(CN(Cc2c3cccc2F)C3=O)cc1)C(F)(F)F NVCHXROQCFRWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYBZRDTYAKEQN-JGCGQSQUSA-N CC(C)(C)OC(C1(Cc2cccc(NC([C@H](C3CCCC3)c3ccc(CN(Cc4c5cccc4F)C5=O)cc3)=O)c2)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C1(Cc2cccc(NC([C@H](C3CCCC3)c3ccc(CN(Cc4c5cccc4F)C5=O)cc3)=O)c2)CC1)=O SJYBZRDTYAKEQN-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- OIDJPWMNUZIPNB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CCc1cccc(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CO)cc2)=O)c1C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CCc1cccc(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CO)cc2)=O)c1C)=O OIDJPWMNUZIPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIMNZWEKNOFFJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C(NCC(CC1)CCC1C(O)=O)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 Chemical compound CCC(C)C(C(NCC(CC1)CCC1C(O)=O)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 CZIMNZWEKNOFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFYSEKPRCNSHB-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C(Nc1c(C)c(CCC(O)=O)ccc1)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 Chemical compound CCC(C)C(C(Nc1c(C)c(CCC(O)=O)ccc1)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 IAFYSEKPRCNSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPIFGPOBZTJSZ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C(Nc1c(CC(C)(C2)C(O)=O)c2ccc1)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 Chemical compound CCC(C)C(C(Nc1c(CC(C)(C2)C(O)=O)c2ccc1)=O)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1 KQPIFGPOBZTJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKWXNBRTVLZOD-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(C)C(F)(F)F)c1ccc(CN(Cc2c3cccc2F)C3=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C(C)C(F)(F)F)c1ccc(CN(Cc2c3cccc2F)C3=O)cc1)=O DZKWXNBRTVLZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DONUCKBZMBGRHQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1CCC(CNC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)CC1)=O Chemical compound CCOC(C1CCC(CNC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)CC1)=O DONUCKBZMBGRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXTUWSIXVDNAL-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1n[o]c(CN)c1)=O Chemical compound CCOC(c1n[o]c(CN)c1)=O OJXTUWSIXVDNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRIBBKYBARROP-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1CCCC1)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1)Cl Chemical compound O=C(C(C1CCCC1)c1ccc(CN2N=C(c3ccccc3)OCC2=O)cc1)Cl CQRIBBKYBARROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)NN=C1c1ccccc1 Chemical compound O=C(C=C1)NN=C1c1ccccc1 IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIBNDSMPQBARK-OBGWFSINSA-N OC(/C=C/c1cccc(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)c1)=O Chemical compound OC(/C=C/c1cccc(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)c1)=O FPIBNDSMPQBARK-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- RXODKBGEEIKNOW-UHFFFAOYSA-N OC(CCc1c[s]c(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)n1)=O Chemical compound OC(CCc1c[s]c(NC(C(C2CCCC2)c2ccc(CN3N=C(c4ccccc4)OCC3=O)cc2)=O)n1)=O RXODKBGEEIKNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVNQCUGWNQGON-SFHVURJKSA-N OC([C@@H](C1CCCC1)c1ccc(CN(C=C(C(F)(F)F)C=C2)C2=O)cc1)=O Chemical compound OC([C@@H](C1CCCC1)c1ccc(CN(C=C(C(F)(F)F)C=C2)C2=O)cc1)=O GGVNQCUGWNQGON-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
構造的には、本発明の化合物は、頭部としてのオキソ置換アザ複素環に下記に示すように結合した末端のカルボン酸の基を特徴とする。
環Aは、窒素を介して結合している5員ないし7員の飽和または部分不飽和オキソ置換アザ複素環を表し、
それは、
(i)環構成員としてN、OおよびSからなる群からの1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
(ii)フッ素、塩素、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環およびフェニルからなる群から選択されるラジカルにより置換されているか、または、ベンゾ縮合しており
{ここで、フェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい}、
そして、
(iii)フッ素、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環およびフェニルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるさらなるラジカルによりさらに置換されていてもよく
{ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい}、
R1は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、それらの各々は、シアノ、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルケニルを表し、それらの各々は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
L1は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
L2は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、エテン−1,2−ジイルまたはプロペン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
pは、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、基−CR4AR4B−が2個存在する場合、R4AおよびR4Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい)}
の基を表し、
Mは、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMは、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、O、S、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する]
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび3−ヘキシル。
オキソ置換基は、本発明に関して、炭素原子に二重結合を介して結合した酸素原子を表す。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表す、
式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
R9は、水素を表すか、上記のR8の意味を有し、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
R11は、水素、フッ素または塩素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表す、
式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、6個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C4−C6)−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよく、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、6個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C4−C6)−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよく、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、水素、フッ素または塩素を表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよく、
L1が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、1または2の数を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素または塩素を表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R9は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、水素、フッ素または塩素を表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよく、
L1が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、1または2の数を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素または塩素を表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、トリフルオロメチルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、プロパン−2−イル、ブタン−2−イル、ペンタン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−1−イル、シクロペンチルまたは3,3−ジフルオロシクロペンチルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレンを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−1,2−ジイルを表すか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
##は、基Mへの結合点を示す}
の基を表し、
Mが、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、または、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表すか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素またはメチルを表し、
そして、
R6は、水素またはフッ素を表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、プロパン−2−イル、ブタン−2−イル、ペンタン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−1−イル、シクロペンチルまたは3,3−ジフルオロシクロペンチルを表し、
L1は、結合を表し、
L2は、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−1,2−ジイルを表すか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
##は、基Mへの結合点を示す}
の基を表し、
Mが、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素またはメチルを表し、
そして、
R6は、水素またはフッ素を表す}
の基を形成する、式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
そして、T1は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
そして、Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いて、式(IV)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、元素の臭素またはN−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式(V)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VI)
の化合物と反応させ、式(VII)
の化合物を得、次いで、(VII)中のエステルラジカルT1を塩基性または酸性条件下で除去し、次いで、得られる式(VIII)
のカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式(IX)
そして、T2は、(C1−C4)−アルキルを表す)
のアミンとカップリングし、式(X)
の化合物を得、次いで、(X)中のエステルラジカルT2を、さらなる塩基性または酸性加溶媒分解により除去し、式(I)のカルボン酸を得、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
の化合物を、先ず、酸での処理により、式(XI)
のカルボン酸に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式(IX)
そして、T2は、(C1−C4)−アルキルを表す)
のアミンとカップリングし、式(XII)
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VI)
の化合物と反応させ、式(X)
の化合物を得、(X)中のエステルラジカルT2の除去により、式(I)のカルボン酸に変換することが可能である。
カルボン酸エステルの、式(XIV)
そして、Zは、臭素またはヨウ素を表す)
の臭化またはヨウ化フェニルによる、カルボン酸エステルのパラジウムに触媒されるアリール化によっても得ることができ、
または、それらは、式(XV)
のトルエン誘導体の、式(XVI)
の塩化カルボニルによる、式(XVII)
のフェニルケトンを与えるフリーデル・クラフツのアシル化により得ることができ;
次いで、式(XVII)の化合物を、文献から知られている多段階の連続反応で、式(IV)の酢酸フェニル誘導体に変換できる(下記反応スキーム3および4参照)。
の酢酸フェニルエステルの、各々2−シクロペンタン−1−オンおよび2−シクロヘキサン−1−オンへのマイケル付加により、そして、続くケト基の変換により、製造できる(下記反応スキーム5参照)。
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・NOに依存しないがヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分;および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
方法1(LC−MS)
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置: HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm;移動相A:水+50%濃度ギ酸500μl/l、移動相B:アセトニトリル+50%濃度ギ酸500μl/l;グラジエント:0.0分10%B→7.0分95%B→9.0分95%B;流速:0.0分1.0ml/分→7.0分2.0ml/分→9.0分2.0ml/分;オーブン:35℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC装置タイプ:Agilent 1100 Series;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5ml/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Agilent 1100 Series; UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%A(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters ZQ 2000;HPLC装置:Agilent 1100、2−カラム配置;オートサンプラー:HTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A→3.21分100%A→3.35分100%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
方法1(GC−MS)
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間維持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間維持)。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間維持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃,30℃/分→300℃(8.7分間維持)。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm;一定のヘリウム流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
方法1(HPLC)
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%濃度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%濃度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→15分90%B→15.2分2%B→16分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
実施例1A
tert−ブチル5,5,5−トリフルオロ−2−(4−メチルフェニル)ペンタノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 4.41 分; m/z = 246 (M-C4H9+H)+.
tert−ブチル3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ペンタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.11 (1H, d), 2.27 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 1.55-1.42 (1H, m), 1.35 (9H, s), 1.24-1.10 (1H, m), 0.99-0.86 (3H, m), 0.77-0.51 (3H, m).
GC-MS (方法 3): Rt = 5.04 分; m/z = 206 (M-C4H9+H)+.
tert−ブチル2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−5,5,5−トリフルオロペンタノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 5.91 分; m/z = 301 (M-Br)+.
tert−ブチル2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−3−メチルペンタノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 6.41 分; m/z = 261 (M-Br)+.
MS (DCI): m/z = 358/360 (M+NH4)+.
N'−(2−クロロアセチル)ベンゼンカルボヒドラジド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.56-10.32 (2H, broad), 7.88 (2H, d), 7.58 (1H, t), 7.50 (2H, t), 4.21 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
2−フェニル−4H−1,3,4−オキサジアジン−5(6H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.04 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 4.79 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 177 (M+H)+.
N'−(クロロアセチル)−2,2−ジメチルプロパンヒドラジド
2−tert−ブチル−4H−1,3,4−オキサジアジン−5(6H)−オン
GC-MS (方法 3): Rt = 3.81 分; m/z = 156 (M)+.
5−メチル−2−オキソヘキサン−3−イルチオシアネート
LC-MS (方法 13): Rt = 1.99 分; m/z = 171 (M)+.
4−メチル−5−(2−メチルプロピル)−1,3−チアゾール−2(3H)−オン
GC-MS (方法 3): Rt = 5.80 分; m/z = 171 (M)+.
tert−ブチルシクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセテート
tert−ブチル[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセテート9.9g(28.0mmol)、2−フェニル−4H−1,3,4−オキサジアジン−5(6H)−オン5.92g(33.6mmol)および炭酸セシウム13.70g(42.03mmol)を、DMF100ml中、60℃で12時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル20:1)。これにより、表題化合物6.6g(14.7mmol、理論値の52%)を得た。
tert−ブチル[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセテート8.16g(23.1mmol)、2−フェニル−4H−1,3,4−オキサジアジン−5(6H)−オン3.7g(21mmol)および炭酸セシウム7.53g(23.1mmol)を、DMF147ml中で、室温で12時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー的に精製した(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル5:1)。これにより、表題化合物6.51g(14.5mmol、理論値の69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.55-7.42 (3H, m), 7.31 (4H, s), 4.94 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.19 (1H, d), 2.45-2.31 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.69-1.46 (3H, m), 1.45-1.15 (3H, m), 1.34 (9H, s), 1.03-0.89 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.27 分; m/z = 449 (M+H)+.
tert−ブチル(4−{[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]メチル}フェニル)(シクロペンチル)アセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.43-8.35 (1H, m), 7.98-7.88 (2H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.57-7.49 (4H, m), 7.37-7.25 (4H, m), 5.37 (2H, s), 3.18 (1H, d), 2.42-2.29 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.44-1.30 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.15 (2H, m), 1.00-0.86 (1H, m).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.45 分; m/z = 529 (M+H)+.
rac−シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}酢酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, broad s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.29 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.22 (1H, d), 2.48-2.35 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.14 (2H, m), 1.01-0.89 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.75 分; m/z = 393 (M+H)+.
シクロペンチル(4−{[4−メチル−5−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル}フェニル)酢酸
LC-MS (方法 7): Rt = 2.95 分; m/z = 775.4 (2M+H)+.
(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル]メチル}フェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC-MS (方法 13): Rt = 2.67 分; m/z = 427 (M+H)+.
ent−シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}酢酸(エナンチオマー1および2)
収量:35g
LC−MS(方法7):Rt=2.75分;m/z=393(M+H)+
Rt5.73分;純度>99%;>99%ee
[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル1:1(v/v);流速:2ml/分;温度:24℃;UV検出:270nm]。
収量:32g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, 幅広い s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.29 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.22 (1H, d), 2.48-2.35 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.14 (2H, m), 1.01-0.89 (1H, m).
LC−MS(方法7):Rt=2.75分;m/z=393(M+H)+
Rt6.86分;純度>99%;>99%ee
[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル1:1(v/v);流速:2ml/分;温度:24℃;UV検出:270nm]。
ent−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタン酸(エナンチオマー1および2)
Rt 4.58 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 1.23 g
LC-MS (方法 11): Rt = 1.26 分; m/z = 367 (M+H)+.
実施例79A(エナンチオマー2):
Rt 7.34 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 1.32 g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5-12.0 (1H, 幅広い s), 7.77 (2H, d), 7.55-7.40 (3H, m), 7.38-7.23 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.09 (1H, d), 2.27-2.11 (1H, m), 0.99 (3H, d), 0.61 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.25 分; m/z = 367 (M+H)+.
rac−シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチルクロリド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.58-7.36 (3H, m), 7.30 (4H, s), 4.91 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.21 (1H, d), 2.48-2.29 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.45-1.32 (1H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.01-0.87 (1H, m).
MS (ESI): m/z = 411 (M+H)+.
ジメチル4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2,2−ジカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.04 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.37 (1H, t), 4.11 (2H, s), 3.78 (6H, s), 3.68 (2H, s).
MS (DCI, NH3): m/z = 297 (M+NH4)+.
4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.6-12.35 (1H, 幅広い s), 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.46 (1H, t), 3.68-3.47 (3H, m), 3.44-3.17 (2H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 225 (M+NH4)+.
メチル4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.47 (1H, t), 3.74-3.43 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.38-3.18 (2H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 239 (M+NH4)+.
rac−メチル4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (1H, t), 6.39 (2H, t), 4.88 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.38-3.27 (1H, m), 3.12-2.80 (4H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 209 (M+NH4)+, 192 (M+H)+.
ent−メチル4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート(エナンチオマー1および2)
Rt 11.76 分; 純度 >99%; >99.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 23.1 g
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (1H, t), 6.39 (2H, t), 4.88 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.38-3.27 (1H, m), 3.12-2.80 (4H, m).
MS (DCI, NH3): m/z = 209 (M+NH4)+, 192 (M+H)+.
実施例90A(エナンチオマー2):
Rt 12.65 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 30 g.
エチル4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.60 分; m/z = 235 (M+H)+.
メチル4−ヒドロキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 12): Rt = 1.83 分; m/z = 207 (M+H)+.
メチル2−メチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.76 分; m/z = 339 (M+H)+.
メチル4−(ベンジルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.77 分; m/z = 296 (M+H)+.
メチル4−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 11): Rt = 0.81 分; m/z = 206 (M+H)+.
tert−ブチル3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)プロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分; m/z = 236 (M+H)+.
エチル3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; m/z = 208 (M+H)+.
メチル3−(trans−4−アミノシクロヘキシル)プロパノエート塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 2.96-2.79 (1H, m), 2.31 (2H, t), 2.03-1.89 (2H, m), 1.81-1.68 (2H, m), 1.49-1.21 (4H, m), 1.21-1.08 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m).
MS (ES): m/z = 186 (M+H-HCl)+.
メチル3−(cis−4−アミノシクロヘキシル)プロパノエート塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 3.21-3.05 (1H, m), 2.39-2.24 (2H, m), 1.74-1.31 (11H, m).
MS (ES): m/z = 186 (M+H-HCl)+.
メチル3−(3−アミノシクロヘキシル)プロパノエート塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (3H, 幅広い s), 3.59 (3H, s), 3.01-2.84 (1H, m), 2.39-2.22 (2H, m), 2.01-1.82 (1H, m), 1.80-1.59 (2H, m), 1.59-1.40 (3H, m), 1.40-1.08 (3H, m), 1.01-0.85 (1H, m), 0.85-0.65 (1H, m).
GC-MS (方法 3): Rt = 4.75 分; m/z = 185 (M-HCl)+.
エチル5−(アミノメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート塩酸塩
LC-MS (方法 12): Rt = 0.49 分; m/z = 171 (M+H-HCl)+.
メチル2−[(3−アミノフェニル)スルファニル]−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 0.96 分; m/z = 226 (M+H)+.
メチル2−メチル−2−(2−メチル−3−ニトロフェノキシ)プロパノエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.58 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (d, 1H).
メチル2−(3−アミノ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロパノエート塩酸塩
LC-MS (方法 11): Rt = 0.80 分; m/z = 225 (M-Cl+H)+.
メチル4−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.50 分; m/z = 566 (M+H)+.
メチル4−({[(4−{[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]メチル}フェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}メチル)ベンゼンカルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.27 分; m/z = 620 (M+H)+.
エチル4−{[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート(異性体1−4)
収量:31mg
Rt 5.63 分; 純度 >98.5%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例128A(ジアステレオマー1、エナンチオマー2):
収量:25mg
Rt 6.00 分; 純度 >99.0%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例129A(ジアステレオマー2、エナンチオマー1):
収量:77mg
Rt 5.81 分; 純度 >99.0%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)
実施例130A(ジアステレオマー2、エナンチオマー2):
収量:91mg
Rt 7.01 分; 純度 >99.8%; >99.0% ee (Daicel カラム: 上記参照)。
メチル4−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.54 分; m/z = 580 (M+H)+.
[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸
LC-MS (方法 10): Rt = 2.09 分; m/z = 295 (M-H)-.
[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチルクロリド
メチル4−({[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 13): Rt = 2.72 分; m/z = 470 (M+H)+.
メチル4−{[シクロペンチル(4−{[2−(2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル]メチル}フェニル)アセチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; m/z = 546 (M-H)-.
エチル3−{4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.46 分; m/z = 542 (M+H)+.
メチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]シクロヘキシル}プロパノエート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.90 and 2.92 分; m/z = 560 (M+H)+.
メチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]シクロヘキシル}プロパノエート(異性体1−4)
Rt 6.63 分; 純度 >95%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.50 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例189A(ジアステレオマー2):
Rt 6.98 分; 純度 >99%; >96% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.49 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例190A(ジアステレオマー3):
Rt 7.39 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 295 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.89 分; m/z = 560 (M+H)+.
実施例191A(ジアステレオマー4):
Rt 8.48 分; 純度 >99%; >99% ee
収量: 307 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.92 分; m/z = 560 (M+H)+.
メチル(2E)−3−{2−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]フェニル}プロプ−2−エノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 526 (M+H)+.
エチル3−{3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.48 分; m/z = 542 (M+H)+.
tert−ブチル(+/−)−{4−[(アセチルオキシ)メチル]フェニル}(シクロペンチル)アセテート
GC-MS (方法 3): Rt = 7.16 分; イオン化なし。
MS (DCI): m/z = 350 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.29 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.65-1.38 (m, 約 4H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 1H).
(+/−)−{4−[(アセチルオキシ)メチル]フェニル}(シクロペンチル)酢酸
LC-MS (方法 10): Rt = 1.88 分; m/z = 275 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.24 (d, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.20 (m, 約 6H), 0.98-0.90 (m, 1H).
tert−ブチル(+/−)−3−(3−{[{4−[(アセチルオキシ)メチル]フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.52 分; m/z = 511 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.48 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.72-1.45 (m, 約 5H), 1.38 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H).
tert−ブチル(+/−)−3−[3−({シクロペンチル[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.37 分; m/z = 452 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 1H).
tert−ブチル(+/−)−3−[3−({[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパノエート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; m/z = 514/516 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.99 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.30-3.25 (m, 約 1H), 2.70 (t, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.41 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.02-0.93 (m, 1H).
(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル(4−メチルフェニル)アセテート
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.12 (s, 4H), 4.56 (td, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.50 (br. s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.84 (d, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.32 (t, 1H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル(2S)−シクロペンチル(4−メチルフェニル)エタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.55 (td, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 11H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 8H), 0.66 (d, 3H).
(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル(2S)−[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)エタノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 9.15 分; イオン化なし。
LC-MS (方法 12): Rt = 3.54 分; イオン化なし。
MS (DCI): m/z = 452/454 (M+NH4)+.
(2S)−シクロペンチル−(4−メチルフェニル)酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.28 分; m/z = 217 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.66-1.14 (m, 6H), 1.00-0.87 (m, 1H).
tert−ブチル(2S)−シクロペンチル−(4−メチルフェニル)アセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.36 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 1H).
tert−ブチル(2S)−[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.69-1.38 (m, 5H), 1.37-1.32 (m, 9H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H).
エチル4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d) (混合物 of ジアステレオマーs).
GC-MS (方法 3): Rt = 4.20 分; m/z = 275 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.23 分; m/z = 275 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
tert−ブチル6,6,6−トリフルオロ−4−メチル−2−(4−メチルフェニル)ヘキサノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 4.89 分; m/z = 274 (M+H)+.
4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ブタン−1−オン
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 228 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.82-3.98 (m, 1H), 2.70-2.92 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
1−メチル−4−(5,5,5−トリフルオロ−3−メチルペント−1−エン−2−イル)ベンゼン
GC-MS (方法 3): Rt = 3.23 分; m/z = 228 (M)+.
5,5,5−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ペンタン−1−オール
GC-MS (方法 3): Rt = 4.45 分; m/z = 246 (M)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.54 分; m/z = 246 (M)+ (ジアステレオマー 2).
5,5,5−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ペンタン酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 259 (M-H)- (ジアステレオマー 1); Rt = 1.12 分; m/z = 259 (M-H)- (ジアステレオマー 2).
tert−ブチル5,5,5−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ペンタノエート
MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+.
GC-MS (方法 3): Rt = 4.49 分; m/z = 260 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 4.52 分; m/z = 260 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 2).
tert−ブチル(4−メチルフェニル)(3−オキソシクロペンチル)アセテート
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 3.38 (t, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 1.92-2.23 (m, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.35 (d, 9H).
tert−ブチル(3,3−ジフルオロシクロペンチル)(4−メチルフェニル)アセテート
MS (DCI): m/z = 328 (M+NH4)+.
GC-MS (方法 3): Rt = 5.64 分; m/z = 254 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 5.66 分; m/z = 254 (M-C4H8)+ (ジアステレオマー 2).
エチル2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 5.72 分; m/z = 373 (M-Br)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 5.74 分; m/z = 373 (M-Br)+ (ジアステレオマー 2).
tert−ブチル1−(3−ブロモベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
GC-MS (方法 3): Rt = 5.94 分; m/z = 256 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.08 (q, 2H), 0.87 (q, 2H).
tert−ブチル1−[3−(ベンジルアミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 12): Rt = 2.75 分; m/z = 338 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.26 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.12 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.99 (q, 2H), 0.69 (q, 2H).
tert−ブチル1−(3−アミノベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分; m/z = 192 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (t, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.37 (dd, 2 H), 4.89 (d, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.03 (q, 2 H), 0.75 (q, 2 H).
tert−ブチル1−(2−メチル−3−ニトロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.20 (q, 2 H), 0.79 (q, 2 H).
tert−ブチル1−(3−アミノ−2−メチルベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.96 分; m/z = 262 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.77 (t, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.40 (d, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.03 (q, 2 H), 0.55 (q, 2 H).
tert−ブチル(2E)−3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロプ−2−エノエート
LC-MS (方法 12): Rt = 2.41 分; m/z = 212 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (dd, 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 7.69-7.59 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
tert−ブチル3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.06 分; m/z = 184 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (dd, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.36-6.29 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 2.42 (t, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
3−ブロモ−2−フルオロアニリン
LC-MS (方法 15): Rt = 0.89 分; m/z = 190 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.83-6.70 (m, 3 H), 5.43 (s, 2 H).
tert−ブチル(2E)−3−(3−アミノ−2−フルオロフェニル)プロプ−2−エノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 238 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59 (d, 1 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 6.85-6.77 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 1.52-1.43 (m, 9 H).
tert−ブチル3−(3−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.07 分; m/z = 184 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.75 (t, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 6.38 (t, 1 H), 5.01 (br. s, 2 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
室温で、トリエチルアミン1.3eq.、および、次いでメチルクロロホルメート1.2eq.を、トルエン中の問題の0.5M安息香酸溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、得られた懸濁液を Celite で濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液の残渣をTHF(1.5ml/mmol)に溶解し、次いで、−78℃に冷却した、THF(1ml/mmol)中の水素化リチウムアルミニウム1.2eq.の懸濁液に滴下して添加した。−78℃で1.5時間後、反応混合物を室温に温め、撹拌を終夜継続した。得られた懸濁液を5%濃度水酸化ナトリウム水溶液(5ml/mmol)に注ぎ、混合物を Celite で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
方法2A:問題のベンジルアルコールを、先ず、DMF(2ml/mmol)に加え、四臭化炭素2eq.を添加した。次いで、トリフェニルホスフィン2eq.を少しずつ30分間にわたり添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製した(移動相シクロヘキサン)。
アルゴン下、THF中の0.3Mジイソプロピルアミン溶液を−40℃に冷却し、n−ブチルリチウム1eq.を添加した。30分後、溶液を−78℃に冷却し、THF(0.7M)中の問題のカルボン酸エステル溶液0.8eq.を添加した。反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、次いで、THF(0.6M)中の問題の臭化ベンジル0.75eq.を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、その間にそれを室温に温めた。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル15:1→10:1)。
アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert−ブトキシド1.2eq.を、トルエン(1.5ml/mmol)に懸濁し、問題の臭化フェニル1eq.、ベンジルアミン1.2eq.、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム0.05eq.およびrac−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル0.04eq.を添加し、混合物を110℃で2時間加熱した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを添加し、反応混合物を Celite で濾過した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各1回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1)。
問題のN−ベンジルフェニルアミンを、エタノールおよびTHFの1:1混合物に溶解し(5ml/mmol)、10%パラジウム/活性炭(35mg/mmol)を添加し、混合物を終夜室温で、水素圧1barで撹拌した。次いで、反応混合物を Celite で濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)。
メチル2,2−ジメチル−3−(3−ニトロフェニル)プロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
メチル3−(3−アミノフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート
LC-MS (方法 10): Rt = 1.10 分; m/z = 208 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (t, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.99 (s, 2 H), 1.09 (s, 6 H).
2−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド
GC-MS (方法 3): Rt = 5.09 分; m/z = 186 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.77 (t, 1 H).
tert−ブチル(2E)−3−(2−クロロ−3−ニトロフェニル)プロプ−2−エノエート
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
tert−ブチル3−(3−アミノ−2−クロロフェニル)プロパノエート
GC-MS (方法 3): Rt = 6.42 分; m/z = 256 (M+H)+.
tert−ブチル(2E)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)プロプ−2−エノエート
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
tert−ブチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.14 分; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.08 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 2.66 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
LC-MS (方法 7): Rt = 1.39 分; m/z = 173 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.2 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.53-7.41 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H).
6−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (br. s, 1 H), 2.76 (t, 2 H), 2.52 (t, 2 H).
GC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分; m/z = 166 (M)+.
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3(2H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.73 (br. s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H).
GC-MS (方法 3): Rt = 2.92 分; m/z = 164 (M)+.
MS (DCI): m/z = 182 (M+NH4)+.
tert−ブチルシクロペンチル{4−[(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}アセテート(エナンチオマー1および2)
収量:4.1g
Rt 5.28 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
実施例281A(エナンチオマー2):
収量:2.8g
Rt 5.84 分; 純度 >98%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
tert−ブチルシクロペンチル{4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.87 分; m/z = 364 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9-7.85 (m, 4 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 2.4-2.3 (m, 1 H), 1.80 (ddd, 1 H), 1.66-1.37 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.28-1.17 (m, 2 H), 1.06 (t, 1 H), 0.93 (m, 1 H).
(+/−)−2−シクロペンチル−2−(4−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)フェニル)酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.28 分; m/z = 364 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (m, 4 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 4.74 (s, 2 H), 3.20 (d, 1 H), 2.46-2.33 (m, 1 H), 1.87-1.76 (m, 1 H), 1.65-1.12 (m, 6 H), 0.97-0.87 (m, 1 H).
tert−ブチル(+/−)−3−(3−(2−シクロペンチル−2−(4−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド)−2−メチルフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.71 分; m/z = 581 (M+H)+.
(+/−)−tert−ブチル3−[3−({[4−(アミノメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパノエート
LC-MS (方法 7): Rt = 1.70 分; m/z = 451 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 6.93-7.07 (m, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.12-3.19 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.21-1.92 (m, 16 H), 0.91-1.06 (m, 1 H).
(+/−)−tert−ブチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.54 分; m/z = 567 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 6.94-7.06 (m, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.45 (d, 1 H), 2.78 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.27-1.89 (m, 17 H), 0.90-1.05 (m, 1 H).
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.57 分; m/z = 350 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3 H), 7.30 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.85-1.37 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.20 (m, 2 H), 0.91 (m, 1 H).
tert−ブチル(+)−(2S)−シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.58 分; m/z = 350 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.66-1.36 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.24 (m, 2 H), 0.95 (m, 1 H).
[α]D 20 = + 8.2°, c = 0.38, クロロホルム.
(+/−)−シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.17 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 3 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.89-1.17 (m, 7 H), 0.94 (m, 1 H).
(+)−(2S)−シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.17 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.66-1.16 (m, 6 H), 0.93 (m, 1 H).
[α]D 20 = +38.1°, c = 0.585, クロロホルム.
5,6−ジフルオロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LC-MS (方法 10): Rt = 1.10 分; m/z = 182 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.58 (s, 1 H), 8.01 (t, 2 H).
5,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
LC-MS (方法 15): Rt = 0.51 分; m/z = 184 (M-H)-.
5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
LC-MS (方法 15): Rt = 0.61 分; m/z = 170 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (br. s, 1 H), 7.76-7.64 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H).
4−フルオロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LC-MS (方法 11): Rt = 0.57 分; m/z = 166 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (br. s, 1 H), 7.87 (td, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H).
4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
LC-MS (方法 12): Rt = 1.18 分; m/z = 152 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.77 (br. s, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.49-7.40 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H).
4,7−ジフルオロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LC-MS (方法 15): Rt = 0.56 分; m/z = 184 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.58 (br. s, 1 H), 7.71 (t, 2 H).
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル{4−[(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.53 分; m/z = 407 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.67 (br. s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.14 (d, 1 H), 2.40-2.29 (m, 1 H), 1.84-1.72 (m, 1 H), 1.65-1.35 (m, 5 H), 1.33 (s, 9 H), 1.26-1.15 (m, 2 H).
(+/−)−シクロペンチル{4−[(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.17 (d, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 1 H), 1.63-1.46 (m, 4 H), 1.44-1.33 (m, 1 H), 1.29-1.15 (m, 2 H), 0.96-0.85 (m, 1 H).
エチル4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}ブタノエート
LC-MS (方法 12): Rt = 2.42 分; m/z = 406 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.15-3.96 (m, 2 H), 3.82-3.68 (m, 1 H), 1.19-1.14 (m, 1 H), 1.13-1.08 (m, 3 H), 0.76 (d, 2 H).
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}ブタン酸
LC-MS (方法 12): Rt = 2.05 分; m/z = 378 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (br. s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.63-7.54 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル{4−[(5,6−ジフルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.75 分; m/z = 442 (M+H)+.
(+/−)−シクロペンチル{4−[(5,6−ジフルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 386 (M+H)+.
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル{4−[(4,7−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.47 分; m/z = 478 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (t, 2 H), 7.31-7.24 (m, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.42-2.26 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.30-1.18 (m, 2 H).
tert−ブチルシクロペンチル{4−[(4,7−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.49 分; m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.32-7.20 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H), 5.91-5.82 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 1 H), 1.67-1.46 (m, 3 H), 1.45-1.37 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H), 1.31-1.18 (m, 2 H), 0.95 (dd, 1 H).
(+/−)−シクロペンチル{4−[(4,7−ジフルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.21 分; m/z = 386 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.45 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 2.47-2.31 (m, 2 H), 1.87-1.77 (m, 1 H), 1.65-1.17 (m, 7 H).
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセテート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.44 分; m/z = 446 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.52 (m, 2 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 1.80 (dd, 1 H), 1.66-1.36 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.30-1.14 (m, 2 H).
(+/−)−シクロペンチル{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}酢酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.08 分; m/z = 368 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (br. s, 1 H) 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 1.98-1.80 (m, 1 H), 1.66-1.48 (m, 3 H), 1.45-1.38 (m, 1 H), 1.32-1.18 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 1 H).
(−)−(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル(2S)−{4−[(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}(シクロペンチル)エタノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.60 分; m/z = 484 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.53 (td, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 1.84-1.69 (m, 2 H), 1.68-1.13 (m, 12 H), 1.03-0.91 (m, 2 H), 0.84-0.75 (m, 8 H), 0.61 (d, 3 H).
[α]D 20 = -27°, c = 0.540, クロロホルム.
(+)−(2S)−{4−[(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}(シクロペンチル)酢酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 346 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.25 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 1.82 (dd, 1 H), 1.66-1.17 (m, 6 H), 1.00-0.88 (m, 1 H).
[α]D 20 = + 39.5°, c = 0.505, クロロホルム.
tert−ブチル(+/−)−シクロペンチル(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセテート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分; m/z = 380 (M+H-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.18-5.07 (m, 2 H), 3.18 (d, 1 H), 2.44-2.30 (m, 1 H), 1.88-1.74 (m, 1 H), 1.67-1.38 (m, 4 H), 1.37-1.33 (m, 9 H), 1.30-1.16 (m, 2 H), 1.00-0.86 (m, 1 H).
シクロペンチル(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 1.23 分; m/z = 380 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 1.91-1.76 (m, 1 H), 1.68-1.13 (m, 6 H), 0.92 (dq, 1 H).
(−)−(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル(2S)−シクロペンチル(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)エタノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.65 分; m/z = 518 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.52 (td, 1 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.82-1.13 (m, 13 H), 1.00-0.90 (m, 2 H), 0.83-0.74 (m, 8 H), 0.59 (d, 3 H).
[α]D 20 = -21.2°, c = 0.515, クロロホルム.
(+)−(2S)−シクロペンチル−(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)酢酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.07 分; m/z = 380 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.77 (m, 1 H), 1.67-1.15 (m, 7 H), 0.99-0.88 (m, 1 H).
[α]D 20 = + 19.9°, c = 0.530, クロロホルム.
エチル4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.24 分; m/z = 424 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.14-3.95 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 1.14-1.08 (m, 4 H), 0.76 (d, 3 H).
4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタン酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.01 分; m/z = 396 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (br. s, 1 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.48-7.41 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 0.76 (d, 3 H).
エチル4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)ブタノエート(異性体の混合物)
LC-MS (方法 15): Rt = 1.19 分; m/z = 436 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61-8.54 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.18-5.07 (m, 2 H), 4.17-3.94 (m, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 3.31-3.16 (m, 1 H), 1.14-1.05 (m, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)ブタン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 15): Rt = 1.02 分; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.70 (br. s, 1 H), 8.61-8.54 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 3.29-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
(−)−(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}−フェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
[α]D 20 = -45.9°, c = 0.335, クロロホルム.
(+)−(2S,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−{[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.60 (d, 1 H), 3.31-3.18 (m, 1 H), 0.75 (d, 3 H).
[α]D 20 = +44.8°, c = 0.400, クロロホルム.
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタン酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.12 分; m/z = 421 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 1.13 分; m/z = 421 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタン酸(異性体1−4)
収量:26mg
Rt 6.17 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
収量: 35 mg
Rt 6.57 分; 純度 >98%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
収量: 236 mg
Rt 8.03 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.12 分; m/z = 421 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60-12.81 (1H, br. s), 7.78 (2H, d), 7.41-7.53 (3H, m), 7.37 (4H, s), 4.93 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.61 (1H, d), 3.18-3.32 (1H, m), 0.77 (3H, d).
[α]D 20 = +45.6°, c = 0.565, メタノール.
収量:247mg
Rt 9.17 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
[α]D 20 = -45.8°, c = 0.305, メタノール.
3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタン酸(異性体1−4)
4.11gのジアステレオマー1を、キラル相の分取HPLCによりエナンチオマーに分離した(異性体1および2)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール95:5(v/v);流速:25ml/分;UV検出:230nm;温度:24℃]:
収量: 865 mg
Rt 7.36 分; 純度 >91%; >93% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 10): Rt = 2.16 分; m/z = 381 (M+H)+.
収量: 1662 mg
Rt 7.91 分; 純度 >99%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 381 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.35-12.15 (1H, br. s), 7.78 (2H, d), 7.54-7.40 (3H, m), 7.31 (4H, q), 4.92 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.19 (1H, d), 2.09-1.95 (1H, m), 1.59-1.43 (1H, m), 1.25-1.09 (1H, m), 0.89 (3H, t), 0.58 (3H, d).
[α]D 20 = +21.7°, c = 0.525, メタノール.
5.2gのジアステレオマー2を、キラル相の分取HPLCによりエナンチオマーに分離した(異性体3および4)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール95:5(v/v);流速:25ml/分;UV検出:230nm;温度:24℃]:
収量: 2970 mg
Rt 7.21 分; 純度 >94%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 381 (M+H)+.
収量: 1350 mg
Rt 7.77 分; 純度 >90%; >84% ee
[カラム: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 10): Rt = 2.17 分; m/z = 381 (M+H)+.
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}ブタン酸(異性体1および2)
収量: 284 mg
Rt 7.71 分; 純度 >99%; >99.5% ee; >99% de
[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相,250mmx4.6mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル20:80(v/v);流速:2ml/分;UV検出:265nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.10 分; m/z = 417 (M+H)+.
[α]D 20 = -45.9°, c = 0.48, メタノール.
収量:293mg
Rt 13.19 分; 純度 >99%; >99.5% ee; >88% de
[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシン−3−ペンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル20:80(v/v);流速:2ml/分;UV検出:265nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.10 分; m/z = 417 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.72 (1H, br. s), 8.09 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.54-7.42 (3H, m), 7.36 (4H, s), 7.09 (1H, d), 5.33 (2H, s), 3.60 (1H, d), 3.30-3.16 (1H, m), 0.75 (3H, d).
[α]D 20 = +48.0°, c = 0.49, メタノール.
メチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}−2,2−ジメチルプロパノエート(エナンチオマー1および2)
収量:58mg
Rt 6.81 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
収量:41mg
Rt 8.45 分; 純度 >98%; >98.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
tert−ブチル−3−{3−[(シクロペンチル{4−[(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート(エナンチオマー1および2)
収量:345mg
Rt 4.76 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:tert−ブチルメチルether/アセトニトリル/メタノール75:20:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
実施例385A(エナンチオマー2):
収量:478mg
Rt 6.43 分; 純度 >98%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相: tert-ブチル メチル ether/ アセトニトリル/メタノール 75:20:10 (v/v); 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm; 温度: 25℃].
tert−ブチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(2−オキソ−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート(エナンチオマー1および2)
収量:70mg
Rt 4.15 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:tert−ブチルメチルether/アセトニトリル/メタノール75:20:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
実施例387A(エナンチオマー2):
収量:61mg
Rt 5.24 分; 純度 >99%; >97.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 移動相: tert-ブチル メチル ether/ アセトニトリル/メタノール 75:20:10 (v/v); 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm; 温度: 25℃].
tert−ブチル1−(3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−{[6−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリダジン−1(6H)−イル]メチル}フェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー1および2)
収量:68mg
Rt 3.94 分; 純度 >95%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
実施例389A(エナンチオマー2):
収量:72mg
Rt 4.59 分; 純度 >96%; >98.8% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
tert−ブチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート
水素化ナトリウム15mg(0.39mmol、含有量60%)を、DMF5ml中のキナゾリン−4(3H)−オン34mg(0.23mmol)の溶液に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に0℃で30分間撹拌した。次いで、DMF1mlに溶解したtert−ブチル3−[3−({[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパノエート100mg(0.19mmol)を反応溶液に添加し、後者をゆっくりと室温に温めた。反応が完了した後(TLCにより監視;シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)、飽和塩化アンモニウム溶液1mlを添加し、反応混合物を分取HPLCにより直接精製した。これにより、ラセミの表題化合物28mg(0.05mmol、理論値の25%)を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.51 分; m/z = 580 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.87-7.06 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (dd, 1H), 1.29-1.72 (m, 14H), 0.79-1.03 (m, 1H).
tert−ブチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)−アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート
tert−ブチル3−[3−({[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパノエート50mg(0.097mmol)、4−メチルフタラジン−1(2H)−オン19mg(0.12mmol)および炭酸セシウム47mg(0.15mmol)を、DMF5mlに60℃で12時間撹拌した。冷却後、反応混合物を分取HPLCにより直接精製した。これにより、ラセミの表題化合物43mg(0.07mmol、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.70 分; m/z = 594 (M+H)+.
tert−ブチル(+)−1−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 10): Rt = 2.92 分; m/z = 566 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.54-7.36 (m, 6 H), 7.37-7.26 (m, 3 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.38 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.71 (m, 1 H), 1.70-1.30 (m, 5 H), 1.34 (s, 9 H), 1.05 (d, 2 H), 1.03-0.91 (m, 1 H), 0.91-0.81 (m, 1 H), 0.79 (d, 2 H).
[α]D 20 = +27.2°, c = 0.455, クロロホルム.
tert−ブチル(+)−1−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−メチルベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.23 分; m/z = 580 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.48 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.54-7.37 (m, 5 H), 7.31 (d, 2 H), 7.06-6.93 (m, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.44 (d, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.63-2.55 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.71-1.41 (m, 4 H), 1.39 (s, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.10 (d, 2 H), 1.06-0.92 (m, 1 H), 0.62 (q, 2 H).
[α]D 20 = +15.6°, c = 0.500, クロロホルム.
tert−ブチル(+/−)−1−{3−[(シクロペンチル{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 523 (M-C4H8+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.62-7.47 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.73-4.65 (s, 2 H), 4.39-4.31 (s, 2 H), 3.39 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.64-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 1 H), 1.69-1.39 (m, 4 H), 1.40-1.29 (m, 1 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 1.22 (s, 9 H), 1.05 (q, 2 H), 1.02-0.89 (m, 1 H), 0.78 (q, 2 H).
室温で、DIEA1.2ないし2.5eq.を、DMF(約0.03ないし0.5mol/l)中の問題のカルボン酸1eq.および問題のアミン1.0ないし1.5eq.の溶液に添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、HATU約1.2eq.を少しずつ添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で1時間ないし24時間撹拌した。標的生成物は、反応混合物から直接、または、水性の後処理およびさらなる精製段階の後に、分取RP−HPLCにより得ることができた(移動相:アセトニトリル/水グラジエント)。この目的で、反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水グラジエント)により、または、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノールの移動相混合物)により、精製した。
tert−ブチル(+/−)−1−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]ベンジル}シクロカルボキシレート
LC-MS (方法 12): Rt = 2.72 分; m/z = 551 (M-C4H8)+.
tert−ブチル(+)−1−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]ベンジル}シクロカルボキシレート(エナンチオマー1)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.60-7.44 (m, 4 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.20 (s, 10 H), 1.09 (s, 1 H), 1.04 (br. s, 3 H), 0.90-0.82 (m, 1 H), 0.78 (br. s, 2 H).
[α]D 20 = +61°, c = 0.265, クロロホルム.
tert−ブチル(−)−1−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]ベンジル}シクロカルボキシレート(エナンチオマー2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.54-7.44 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.47-1.40 (m, 1 H), 1.34-1.26 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.09 (s, 2 H), 1.04 (br. s, 3 H), 0.90-0.82 (m, 1 H).
[α]D 20 = -61°, c = 0.285, クロロホルム.
tert−ブチル(+/−)−1−{3−[(シクロペンチル{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.44 分; m/z = 541 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.37 (d, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 1.82-1.72 (m, 1 H), 1.68-1.24 (m, 7 H), 1.22 (s, 9 H), 1.09 (s, 1 H), 1.07-1.02 (m, 2 H), 0.81-0.76 (m, 2 H).
tert−ブチル(+)−1−{3−[(シクロペンチル{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 1 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.32 (br. s, 2 H), 7.27 (br. s, 2 H), 7.17 (q, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 2.66 (d, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 1.69-1.61 (m, 2 H), 1.48 (td, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 1.03 (d, 1 H), 0.76-0.68 (m, 2 H).
[α]D 20 = +33°, c = 0.205, クロロホルム.
tert−ブチル(−)−1−{3−[(シクロペンチル{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 1 H), 7.45 (td, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.32 (br. s, 2 H), 7.27 (br. s, 2 H), 7.17 (q, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.07-1.94 (m, 1 H), 1.71-1.57 (m, 3 H), 1.48 (td, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.21-1.16 (m, 2 H), 1.07-0.82 (m, 1 H), 0.74-0.68 (m, 1 H).
[α]D 20 = -37°, c = 0.270, クロロホルム.
tert−ブチル1−(3−{[4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.39 分; m/z = 623 (M-H)-.
tert−ブチル(+)−1−(3−{[(2S,3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.30 (d, 4 H), 7.23-7.11 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.57 (d, 1 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.22-1.16 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 3 H), 0.71 (d, 2 H).
[α]D 20 = +34°, c = 0.230, クロロホルム.
tert−ブチル(−)−1−(3−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.30 (d, 4 H), 7.23-7.08 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.57 (d, 1 H), 3.45-3.33 (m, 1 H), 2.87 (s, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.19 (d, 2 H), 0.89 (d, 3 H), 0.71 (d, 2 H).
[α]D 20 = -85°, c = 0.235, クロロホルム.
tert−ブチル(+)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}−4−フルオロフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 11): Rt = 1.68 分; m/z = 612 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.52-7.43 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98-6.90 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.60 (d, 1 H), 2.72 (t, 2 H), 2.43 (t, 2 H), 1.82-1.31 (m, 7 H), 1.29 (s, 9 H), 1.01-0.92 (m, 1 H).
[α]D 20 = +61°, c = 0.480, クロロホルム.
tert−ブチル3−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
LC-MS (方法 15): Rt = 1.33 min; m/z = 597 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H).
tert−ブチル(+)−3−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H).
[α]D 20 = +68.4°, c = 0.605, クロロホルム.
tert−ブチル(−)−3−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−2−{4−[(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル}−3−メチルブタノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.81 (d, 1 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.73 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H), 0.78 (d, 3 H).
[α]D 20 = -76.8°, c = 0.485, クロロホルム.
tert−ブチル(+)−3−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパノエート
LC-MS (方法 7): Rt = 3.19 分; m/z = 612 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.52-7.49 (m, 5 H), 7.30 (d, 2 H), 7.02-6.98 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.61 (d, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 1.82-1.75 (m, 1 H), 1.70-1.25 (m, 5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.01-0.91 (m, 1 H).
[α]D 20 = +6.5°, c = 0.34, クロロホルム.
方法7A:HATU1.3eq.およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン3eq.を、DMF中の0.35Mの問題のカルボン酸の溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、問題のアニリン1.1eq.を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取RP−HPLCにより直接精製した。
方法7B:TCTU1.3eq.を、DMF/ピリジン(3:1v/v)中の0.15Mの問題のカルボン酸の溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、問題のアニリンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取RP−HPLCにより精製した。
実施例1
4−({[(4−{[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]メチル}フェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}メチル)ベンゼンカルボン酸(ラセミ体)
メチル4−({[(4−{[4−(4−クロロフェニル)−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル]メチル}フェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}メチル)ベンゼンカルボキシレート(実施例112A)270mg(0.435mmol)を、ジオキサン/水(3:1v/v)10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.652ml(0.652mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物269mgを得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.03 分; m/z = 606 (M+H)+.
2−メチル−4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
水酸化リチウム一水和物9.1mg(0.22mmol)を、THF2mlおよび水2ml中のメチル2−メチル−4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート(実施例136A)60mg(0.11mmol)の溶液に添加し、混合物を60℃で8時間撹拌した。次いで、反応混合物を1M塩酸でpH4に調節し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル10:1→4:1→1:1またはジクロロメタン/メタノール10:1)。これにより、表題化合物43mg(0.08mmol、理論値の74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45-12.24 (1H, 幅広い s), 9.46 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.52-7.26 (8H, m), 7.04 (1H, t), 6.94 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.43-3.18 (3H, m), 2.79-2.57 (2H, m), 2.38-2.21 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.02 (3H, d), 0.65 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 540 (M+H)+.
3−{3−[(4−メトキシ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパン酸(ジアステレオマーの混合物)
トリフルオロ酢酸0.27ml(3.45mmol)を、ジクロロメタン2ml中のtert−ブチル3−{3−[(4−メトキシ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2−メチルフェニル}プロパノエート(実施例170A)106mg(0.17mmol)の溶液に滴下して添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。これにより、表題化合物66mg(0.12mmol、理論値の68%)を、ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法 11): ジアステレオマー 1: Rt = 1.23 分 (28%), m/z = 558 (M+H)+; ジアステレオマー 2: Rt = 1.24 分 (72%); m/z = 558 (M+H)+.
3−{2−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}プロパン酸(ラセミ体)
エチル3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)プロパノエート[Beilstein Reg. No. 9762098]20mg(0.1mmol)、TBTU41.7mg(0.13mmol)およびエチルジイソプロピルアミン25.8mgを、DMSO0.5ml中のシクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}酢酸(実施例51A)39.2mg(0.1mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、2M水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを添加し、混合物をもう一度終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を分取HPLC/MSにより直接精製した。これにより、表題化合物7.1mg(0.013mmol、理論値の13%)を得た。
LC-MS (方法 14): Rt = 2.20 分; m/z = 547 (M+H)+.
4−{[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]メチル}ベンゼンカルボン酸(ラセミ体)
ent−4−{[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]メチル}ベンゼンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
Rt 5.84 分; 純度 >96%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 257 mg
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
実施例38(エナンチオマー2):
Rt 7.61 分; 純度 >97.5%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 214 mg
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体1−4)
Rt 7.79 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 36 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例41(異性体2):
Rt 8.37 分; 純度 93%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 13 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例42(異性体3):
Rt 10.70 分; 純度 >99%; >98.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 41.4 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5-12.1 (1H, 幅広い s), 9.49 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.25 (8H, m), 7.04 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.38 (1H, d), 3.28-2.95 (6H, m), 2.35-2.21 (1H, m), 1.02 (3H, d), 0.66 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
実施例43(異性体4):
Rt 12.10 分; 純度 >94%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.30 分; m/z = 526 (M+H)+.
4−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.40 分; m/z = 566 (M+H)+.
4−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマー1および2)
Rt 6.2 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.74 分; m/z = 566 (M+H)+.
実施例46(ジアステレオマー2):
Rt 8.8 分; 純度 >95.5%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.33 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.55-7.38 (5H, m), 7.30 (3H, t), 7.04 (1H, t), 6.94 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.53 (1H, d), 3.38-3.28 (1H, m), 3.23 (1H, d), 2.78-2.61 (2H, m), 2.61-2.46 (1H, m), 1.87-1.72 (1H, m), 1.72-1.20 (6H, m), 1.24 (3H, s), 1.04-0.90 (1H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.76 分; m/z = 566 (M+H)+.
4−{[{4−[(2−tert−ブチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.28 分; m/z = 532 (M+H)+.
4−{[{4−[(2−tert−ブチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマー1および2)
実施例48(ジアステレオマー1):
Rt 2.63 分; >97.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 23 mg
実施例49(ジアステレオマー2):
Rt 4.04 分; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 27 mg.
4−[(5,5,5−トリフルオロ−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.19 分; m/z = 580 (M+H)+.
4−[(5,5,5−トリフルオロ−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマー1および2)
Rt 5.61 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 20 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 580 (M+H)+.
実施例52(ジアステレオマー2):
Rt 9.21 分; 純度 >99%; >99% ee (カラム: 上記参照)
収量: 39 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45-12.10 (1H, s), 9.57 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.31 (8H, m), 7.07 (1H, t), 6.97 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.99 (1H, t), 3.24-3.12 (1H, m), 3.08 (2H, d), 2.98 (2H, t), 2.29-2.10 (3H, m), 1.97-1.82 (1H, m).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 580 (M+H)+.
3−{3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]シクロヘキシル}プロパン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分, m/z = 520 (M+H)+ (ジアステレオマー 1); Rt = 2.52 分, m/z = 520 (M+H)+ (ジアステレオマー 2).
3−{3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]シクロヘキシル}プロパン酸(異性体1−4)
実施例54(ジアステレオマー1/エナンチオマー1):
Rt 6.24 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.98 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.52-7.41 (3H, m), 7.33-7.22 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.48-3.35 (1H, m), 2.93 (1H, d), 2.27-2.12 (3H, m), 1.82 (1H, d), 1.60 (2H, d), 1.52 (1H, d), 1.46-1.34 (2H, m), 1.31-1.05 (2H, m), 1.00-0.87 (1H, m), 0.92 (3H, d), 0.80-0.64 (2H, m), 0.59 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例55(ジアステレオマー1/エナンチオマー2):
Rt 14.28 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 99 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.27 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例56(ジアステレオマー2/エナンチオマー1):
Rt 5.82 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.1-11.8 (1H, 幅広い s), 7.85 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 7.32-7.22 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.48-3.35 (1H, m), 2.93 (1H, d), 2.25-2.15 (1H, m), 2.12 (2H, t), 1.79 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.57 (2H, t), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.11 (2H, m), 1.07-0.96 (1H, m), 0.91 (3H, d), 0.79-0.62 (2H, m), 0.59 (3H, d).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例57(ジアステレオマー2/エナンチオマー2):
Rt 9.89 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel カラム: 上記参照)
収量: 100 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.53 分; m/z = 520 (M+H)+.
3−{3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.64 分; m/z = 528 (M+H)+.
3−{3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体1−4)
Rt 6.81 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 49 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例60(異性体2):
Rt 7.51 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 24 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (1H, s), 10.02 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.52-7.35 (7H, m), 7.31 (2H, d), 7.14 (1H, t), 6.86 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.36 (1H, d), 2.74 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.23-2.10 (1H, m), 1.21-1.07 (1H, m), 0.96 (3H, d), 0.94-0.79 (1H, m), 0.74 (3H, t).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例61(異性体3):
Rt 8.20 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 44 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (1H, s), 10.02 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.35 (7H, m), 7.31 (2H, d), 7.14 (1H, t), 6.86 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.33 (1H, d), 2.73 (2H, t), 2.47 (2H, t), 2.24-2.10 (1H, m), 1.59-1.46 (1H, m), 1.27-1.10 (1H, m), 0.90 (3H, t), 0.61 (3H, d).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 528 (M+H)+.
実施例62(異性体4):
Rt 9.42 分; 純度 >99%; >99% ee (Daicel AD-H カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 528 (M+H)+.
4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.18 分; m/z = 540 (M+H)+.
4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体1−4)
Rt 9.91 分; 純度 >99%; >97.5% ee (カラム: 上記参照)
収量: 17 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.65 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例65(異性体2):
Rt 11.26 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.60 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例66(異性体3):
Rt 12.27 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 34 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.65 分; m/z = 540 (M+H)+.
実施例67(異性体4):
Rt 12.94 分; 純度 >99%; >98% ee (カラム: 上記参照)
収量: 35 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (1H, s), 9.49 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.36 (5H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 7.04 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.49 (1H, d), 3.25-3.18 (1H, m), 3.09 (2H, t), 3.00 (2H, d), 2.22-2.08 (1H, m), 1.62-1.48 (1H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 0.92 (3H, t), 0.61 (3H, d).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.66 分; m/z = 540 (M+H)+.
4−{[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分 and 2.52 分; m/z = 520 (M+H)+.
4−{[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(異性体1−7)
Rt 4.71 分; 純度 >95% (カラム: 上記参照)
収量: 19 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.03 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例70(異性体2):
Rt 5.18 分; 純度 >88% (カラム: 上記参照)
収量: 5 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例71(異性体3):
Rt 5.79 分; 純度 >93% (カラム: 上記参照)
収量: 5 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例72(異性体4):
Rt 6.92 分; 純度 >99% (カラム: 上記参照)
収量: 55 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.4-11.6 (1H, 幅広い s), 7.95 (1H, t), 7.76 (2H, d), 7.53-7.39 (3H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.09 (1H, d), 3.04-2.91 (1H, m), 2.78-2.64 (1H, m), 2.40-2.28 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.54-1.29 (6H, m), 1.18-0.98 (3H, m), 0.86 (3H, t), 0.55 (3H, d).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例73(異性体5):
Rt 7.92 分; 純度 >97.5% (カラム: 上記参照)
収量: 41 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例74(異性体6):
Rt 9.33 分; 純度 >99% (カラム: 上記参照)
収量: 88 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.07 分; m/z = 520 (M+H)+.
実施例75(異性体7):
Rt 9.62 分; 純度 >93% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.08 分; m/z = 520 (M+H)+.
3−{2−メチル−3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.13 分; m/z = 542 (M+H)+.
3−{2−メチル−3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体1−4)
Rt 7.72 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:2ml/分;UV検出:220nm;温度:45℃]
収量:69mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.4-11.8 (1H, 幅広い s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.42 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.06-6.91 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.45 (1H, d), 2.76 (2H, t), 2.40 (2H, t), 2.22-2.09 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.30-1.09 (1H, m), 1.01 (3H, d), 0.96-0.81 (1H, m), 0.76 (3H, t).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例78(異性体2):
Rt 8.53 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 66 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例79(異性体3):
Rt 8.84 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
実施例80(異性体4):
Rt 8.43 分; 純度 >99%; >98% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 37 mg
LC-MS (方法 7): Rt = 2.62 分; m/z = 542 (M+H)+.
2−メチル−4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.13 分; m/z = 542 (M+H)+.
2−メチル−4−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(異性体1−7)
Rt 7.89 分; 純度 >94% (カラム: 上記参照)
収量: 16 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例83(異性体2):
Rt 8.42 分; 純度 >98.5% (カラム: 上記参照)
収量: 84 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例84(異性体3):
Rt 9.22 分; 純度 >98% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例85(異性体4):
Rt 11.61 分; 純度 >96.5% (カラム: 上記参照)
収量: 25 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例86(異性体5):
Rt 13.40 分; 純度 >97.3% (カラム: 上記参照)
収量: 66 mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.6-11.9 (1H, 幅広い s), 9.46 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.45 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.32 (3H, d), 7.04 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.49 (1H, d), 3.34-3.20 (2H, m), 2.75-2.61 (2H, m), 2.22-2.07 (1H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.31-1.15 (1H, m), 1.23 (3H, s), 0.92 (3H, t), 0.62 (3H, d).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例87(異性体6):
Rt 14.78 分; 純度 >97.2% (カラム: 上記参照)
収量: 14 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
実施例88(異性体7):
Rt 16.60 分; 純度 >95.5% (カラム: 上記参照)
収量: 52 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.32 分; m/z = 554 (M+H)+.
3−{2−メチル−3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ヘキサノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体の混合物)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.40 分; m/z = 556 (M+H)+.
3−{2−メチル−3−[(3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ヘキサノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体1−4)
Rt 12.02 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)80:20(v/v);流速:2ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]
収量:94mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 7.38 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.05-6.92 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.40 (1H, d), 2.76 (2H, t), 2.41 (2H, t), 2.29-2.16 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.59-1.40 (2H, m), 1.34-1.18 (2H, m), 0.89 (3H, t), 0.63 (3H, d).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例91(異性体2):
Rt 15.06 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 95 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例92(異性体3):
Rt 16.42 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 32 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
実施例93(異性体4):
Rt 13.57 分; 純度 >99%; >99% ee (分析カラム: 上記参照)
収量: 40 mg
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分; m/z = 556 (M+H)+.
(2E)−3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}プロプ−2−エン酸(エナンチオマー1)
エチル(2E)−3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}プロプ−2−エノエート(実施例174A)827mg(1.461mmol)を、ジオキサン/水(3:1v/v)28mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液2.2mlを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を1N塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物780mg(理論値の95%)を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.52 分; m/z = 538 (M+H)+.
3−{4−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; m/z = 540 (M+H)+.
3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(エナンチオマー1)
1N水酸化ナトリウム水溶液11.05mlを、ジオキサン/水(4:1v/v)195ml中のエチル3−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]フェニル}プロパノエート(実施例180A)4.18g(7.363mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで1N塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで濾過した。活性炭を濾液に添加し、混合物を還流で加熱し、Tonsilで濾過した。減圧下での濃縮により、表題化合物3.20g(理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.36 分; m/z = 540 (M+H)+.
4−{[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸(異性体1)
2M水酸化ナトリウム水溶液0.55ml(1.11mmol)を、ジオキサン3ml中のエチル4−{[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート(実施例127A)31mg(55μmol)の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで1回抽出した。次いで、水相を1M塩酸でpH2に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を乾燥するまで除去した。これにより、表題化合物25mg(47μmol、理論値の85%)を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.97 (1H, 幅広い s), 7.93-7.90 (1H, t), 7.77-7.75 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.32-7.25 (4H, m), 4.90 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.62-3.59 (1H, m), 3.15-3.13 (1H, d), 2.97-2.90 (1H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.08-2.02 (1H, m), 1.84-0.78 (17H, m).
LC-MS (方法 10): Rt = 2.09 分; m/z = 531 (M+H)+.
1−(3−{[{4−[(3−クロロ−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}(シクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量:93mg
Rt 7.83 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.15 分; m/z = 520 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 1.77 (dd, 1H), 1.41-1.68 (m, 4H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 0.78 (d, 2H).
収量:85mg
Rt 9.17 分; 純度 >99%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.15 分; m/z = 520 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 4H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 0.78 (d, 2H).
3−{2−メチル−3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4yl)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体1および2)
収量:37mg
Rt 6.59 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 582 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 6.92-7.07 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.79 (d, 3H).
[α]D 20 = +64.0°, c = 0.420, メタノール.
収量:35mg
Rt 7.25 分; 純度 >99%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 582 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.36 (d, 2H), 6.92-7.07 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.79 (d, 3H).
[α]D 20 = -62.6°, c = 0.420, メタノール.
3−{3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}ブタノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸(異性体1−4)
収量:26mg
Rt 6.63 分; 純度 >98.5%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.16 分; m/z = 568 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.32-7.54 (m, 10H), 7.15 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 0.78 (d, 3H).
収量:11mg
Rt 6.36 分; 純度 >95%; >97% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 568 (M+H)+.
収量:19mg
Rt 7.06 分; 純度 >96%; >96% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.34 分; m/z = 568 (M+H)+.
収量:22mg
Rt 7.82 分; 純度 >90%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
1−{3−[(シクロペンチル{4−[(3−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量:94mg
Rt 8.74 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 500 (M+H)+.
収量:84mg
Rt 10.46 分; 純度 >99%; >98% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)65:35(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.09 分; m/z = 500 (M+H)+.
3−(3−{[シクロペンチル(4−{[6−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリダジン−1(6H)−イル]メチル}フェニル)アセチル]アミノ}−2−メチルフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1および2)
収量:94mg
Rt 9.32 分; 純度 >92.5%; >99% ee
[カラム: Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.29 分; m/z = 542 (M+H)+.
収量:84mg
Rt 7.84 分; 純度 >98%; >96% ee
[カラム: Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.29 分; m/z = 542 (M+H)+.
1−(3−{[シクロペンチル(4−{[6−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリダジン−1(6H)−イル]メチル}フェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量:67mg
Rt 6.58 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 554 (M+H)+.
収量:60mg
Rt 8.10 分; 純度 >99%; >97.5% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC-MS (方法 11): Rt = 1.38 分; m/z = 554 (M+H)+.
室温で、問題のtert−ブチルエステルを、1,4−ジオキサン中の4N塩化水素ガス溶液に溶解し(約0.05ないし0.2mol/l)、室温で2−6時間撹拌した。次いで、反応混合物を凍結し(約−76℃)、高真空下で凍結乾燥した。必要であれば、生成物を分取RP−HPLCにより精製した(移動相:アセトニトリル/水グラジエント)。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC-MS (方法 15): Rt = 1.27 分; m/z = 566 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.05 (br. s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.54-7.35 (m, 7 H), 7.31 (d, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.38 (d, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 1.85-1.21 (m, 6 H), 1.09 (q, 3 H), 1.02-0.93 (m, 1 H), 0.81-0.74 (m, 2 H).
[α]D 20 = +28.0°, c = 0.570, クロロホルム.
0℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸(TFA)を、ジクロロメタン中の問題のtert−ブチルエステルの溶液(濃度0.1ないし1.0mol/l;さらに、場合により水1滴)に、約2:1ないし1:2(v/v)のジクロロメタン/TFA比に達するまで、滴下して添加した。混合物を室温で1−18時間撹拌し(必要に応じて、完全な変換が達成されるまで、40℃まで温めた)、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、必要であれば、水/アセトニトリル混合物からの結晶化により、または、分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水グラジエント)により、精製した。
20eq.のトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中の問題のtert−ブチルエステルの溶液に添加した(約0.1mol/l)。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、水および酢酸エチルの混合物(1:1v/v)に添加した。有機相を水で3回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。必要に応じて、得られた生成物を分取RP−HPLCにより精製した。
1−{3−[(シクロペンチル{4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル)アミノ]−5−フルオロベンジル}シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量:30mg
LC-MS (方法 15): Rt = 1.30 分; m/z = 584 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.67-7.83 (m, 2 H), 7.41-7.54 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.35 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.78-4.94 (m, 4 H), 2.80 (s, 2 H), 1.71-1.84 (m, 1 H), 1.17-1.70 (m, 6 H), 1.09-1.16 (m, 2 H), 0.96 (dd, 1 H), 0.77-0.87 (m, 2 H).
[α]D 20 = -26°, c = 0.28, クロロホルム.
収量:32mg(わずかに混入あり)
LC-MS (方法 15): Rt = 1.30 分; m/z = 584 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.67-7.83 (m, 2 H), 7.41-7.54 (m, 5 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.35 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.78-4.94 (m, 4 H), 2.80 (s, 2 H), 1.71-1.84 (m, 1 H), 1.17-1.70 (m, 6 H), 1.09-1.16 (m, 2 H), 0.96 (dd, 1 H), 0.77-0.87 (m, 2 H).
[α]D 20 = +23°, c = 0.26, クロロホルム.
1−(3−{[(3,3−ジフルオロシクロペンチル){4−[(5−オキソ−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3,4−オキサジアジン−4−イル)メチル]フェニル}アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(異性体1−4)
収量:15mg
Rt 9.61 分; chem. 純度 >99%; 異性体的純度:1.2%の異性体2が混入
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
収量:12mg
Rt 8.68 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
収量:15mg
Rt 10.28 分; chem. 純度 >99%; 異性体的純度:10.9%の異性体1および3.8%の異性体2
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
収量:19mg
Rt 7.96 分; 純度 >99%; >99% ee
[カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
LC-MS (方法 15): Rt = 1.22 分; m/z = 602 (M+H)+.
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる:
B−1. インビトロの血管弛緩効果:
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、3mm幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ0.3mmの特別なワイヤー(Remanium(登録商標))からなる各々一対の三角形のフックに、輪を1つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液(37℃であり、カルボゲンでガス処理され、以下の組成:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2x2H2O 1mM;MgSO4x7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%を有する)を含む5mlの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
ニトロプルシドナトリウムの有無およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾロ−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)の有無のもとで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Tween20をサンプルバッファーに添加することにより得る(最終濃度0.5%)。
表2:実施例103によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激(n倍)
本発明による化合物の細胞の作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
本発明による化合物の代表的な結果を、表3に列挙する:
表3:CHOレポーター細胞におけるインビトロでのsGC活性化活性
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激時に、GTPをcGMPおよびピロリン酸(PPi)に変換する。PPiは、下記のアッセイを利用して検出される。アッセイで産生されるシグナルは、反応が進行するにつれて増加し、与えられた刺激下でのsGC酵素活性の尺度として役立つ。
購入できる Data Sciences International DSI, USA の遠隔測定システムを、下記の覚醒SHラットの測定に用いる。
そのシステムは、3つの主要部からなる:(1)埋込式伝達装置、(2)受信装置これは、マルチプレクサを介して(3)データ取得コンピューターに連結している。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
被験物質を、各場合で動物の群(n=6)に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、0.5%濃度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
24匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASFより、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (16)
- 式(I)
環Aは、窒素を介して結合している5員ないし7員の飽和または部分不飽和オキソ置換アザ複素環を表し、
それは、
(i)環構成員としてN、OおよびSからなる群からの1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
(ii)フッ素、塩素、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環およびフェニルからなる群から選択されるラジカルにより置換されているか、または、ベンゾ縮合しており
{ここで、フェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい}、
そして、
(iii)フッ素、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環およびフェニルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるさらなるラジカルによりさらに置換されていてもよく
{ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい}、
R1は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、それらの各々は、シアノ、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C3−C7)−シクロアルケニルを表し、それらの各々は、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
L1は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
L2は、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、エテン−1,2−ジイルまたはプロペン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
pは、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表す
(ここで、基−CR4AR4B−が2個存在する場合、R4AおよびR4Bの個々の意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい)}
の基を表し、
Mは、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMは、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、O、S、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する]
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
R9は、水素を表すか、上記のR8の意味を有し、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
そして、
R11は、水素、フッ素または塩素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、6個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C4−C6)−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよく、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、シアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより、そして、6個までのフッ素により、置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C4−C6)−シクロアルケニルを表し、これらの各々は、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
オキセタニルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよく、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、0、1または2の数を表し、
Dは、OまたはSを表し
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、または、N、OおよびSからなる群から2個までの環内ヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリーレンを表し、ここで、フェニレンおよびヘテロアリーレンは、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
Eは、CH2またはCH2CH2を表し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を形成する、
請求項1または請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、トリフルオロメチル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、水素、フッ素または塩素を表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよく、
L1が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、1または2の数を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素または塩素を表す}
の基を形成する、
請求項1、請求項2または請求項4に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R9は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素またはメチルを表し、
R2が、水素、フッ素または塩素を表し、
R3が、(C3−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、6個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
(C3−C6)−シクロアルキル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを表し、これらの各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより、また、4個までのフッ素により、置換されていてもよく、
L1が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレン、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルまたはエテン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
##は、基Mへの結合点を示し、
mは、0または1の数を表し、
nは、1または2の数を表し、
そして、
R4AおよびR4Bは、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
の基を表し、
Mが、フェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレンまたはイソオキサゾリレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表し、これらの各々は、フッ素およびメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R6は、水素、フッ素または塩素を表す}
の基を形成する、
請求項1、請求項3および請求項5のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
R8は、トリフルオロメチルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
そして、
R9は、水素を表すか、または、上記のR8の意味を有する}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、プロパン−2−イル、ブタン−2−イル、ペンタン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−1−イル、シクロペンチルまたは3,3−ジフルオロシクロペンチルを表し、
L1が、結合を表すか、または、メチレンを表し、
L2が、結合を表すか、または、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−1,2−ジイルを表すか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
##は、基Mへの結合点を示す}
の基を表し、
Mが、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、または、シクロヘキサン−1,3−ジイルまたはシクロヘキサン−1,4−ジイルを表すか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素またはメチルを表し、
そして、
R6は、水素またはフッ素を表す}
の基を形成する、
請求項1、請求項2、請求項4および請求項6のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
環Aが、式
*は、分子の残りの部分への結合点を示し、
そして、
R10AおよびR10Bは、相互に独立して、水素またはフッ素を表す}
のオキソ置換アザ複素環を表し、
R1が、水素を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、プロパン−2−イル、ブタン−2−イル、ペンタン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−1−イル、シクロペンチルまたは3,3−ジフルオロシクロペンチルを表し、
L1は、結合を表し、
L2は、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、これらの各々は、2個までのメチルにより置換されていてもよいか、または、エテン−1,2−ジイルを表すか、
または、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
そして、
##は、基Mへの結合点を示す}
の基を表し、
Mが、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよいか、
または、
L2およびMが、相互に結合して、一体となって、式
#は、カルボン酸の基への結合点を示し、
###は、基L1への結合点を示し、
R5は、水素またはメチルを表し、
そして、
R6は、水素またはフッ素を表す}
の基を形成する、
請求項1、請求項3、請求項5および請求項7のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、先ず、式(II)
そして、T1は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
そして、Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いて、式(IV)
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、元素の臭素またはN−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式(V)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VI)
の化合物と反応させ、式(VII)
の化合物を得、次いで、(VII)中のエステルラジカルT1を塩基性または酸性条件下で除去し、次いで、得られる式(VIII)
のカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、または対応する塩化カルボニルの中間体を介して、塩基の存在下、式(IX)
そして、T2は、(C1−C4)−アルキルを表す)
のアミンとカップリングし、式(X)
の化合物を得、次いで、(X)中のエステルラジカルT2を、さらなる塩基性または酸性加溶媒分解により除去し、式(I)のカルボン酸を得、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物を、1種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、NO供給源、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項14または請求項15に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102008018675.9 | 2008-04-14 | ||
DE102008018675A DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2008-04-14 | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
PCT/EP2009/002510 WO2009127338A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-04-06 | Oxo-heterocyclisch substituierte carbonsäure-derivate und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011517688A JP2011517688A (ja) | 2011-06-16 |
JP5564488B2 true JP5564488B2 (ja) | 2014-07-30 |
Family
ID=40790669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011504348A Expired - Fee Related JP5564488B2 (ja) | 2008-04-14 | 2009-04-06 | オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8987256B2 (ja) |
EP (1) | EP2268625B1 (ja) |
JP (1) | JP5564488B2 (ja) |
KR (1) | KR20100132075A (ja) |
CN (1) | CN102083803B (ja) |
CA (1) | CA2721098C (ja) |
DE (1) | DE102008018675A1 (ja) |
ES (1) | ES2384309T3 (ja) |
HK (1) | HK1155168A1 (ja) |
WO (1) | WO2009127338A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102009012314A1 (de) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
BR112013013663A2 (pt) | 2010-12-07 | 2016-09-06 | Bayer Ip Gmbh | ácidos 1-benzilcicloalquilcarboxílicos substituídos e sua utilização |
DE102011007272A1 (de) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
TW201625586A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 環己烯-1-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625584A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625601A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 噻吩-2-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
BR112017012844A2 (pt) | 2014-12-18 | 2018-04-10 | Bayer Pharma AG | piridil-cicloalquil-ácidos carboxílicos substituídos, composições que os contêm e seus usos médicos |
WO2016177660A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc) |
FI3325013T4 (fi) | 2015-07-23 | 2023-10-11 | Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö | |
EP3525778A1 (de) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
CN108191849B (zh) * | 2016-12-08 | 2021-01-08 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用 |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
EP3498298A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer AG | The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi) |
WO2019211081A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
MX2020012230A (es) | 2018-05-15 | 2021-01-29 | Bayer Ag | Uso de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sensibilizacion de las fibras nerviosas. |
CN110526898A (zh) * | 2018-05-25 | 2019-12-03 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
US11508483B2 (en) | 2018-05-30 | 2022-11-22 | Adverio Pharma Gmbh | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
US20220128561A1 (en) | 2019-01-17 | 2022-04-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc) |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2023237577A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5041453A (en) | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
DE4301900A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Bayer Ag | 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate |
US5401745A (en) * | 1993-03-19 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
AU782404B2 (en) | 1999-04-28 | 2005-07-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands |
YU72201A (sh) | 1999-04-28 | 2005-07-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi |
AU7446600A (en) | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Japan Energy Corporation | Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines |
TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
JP2003513064A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ユニバーシティ カレッジ ロンドン | 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター |
CA2410647C (en) | 2000-05-29 | 2010-02-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropanoic acid derivatives |
AU2001278771A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containingthe same as the active ingredient |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE60139025D1 (de) | 2000-12-28 | 2009-07-30 | Takeda Pharmaceutical | Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
EP1394154A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-18 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID |
US7244861B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-07-17 | Eisai Co., Ltd. | Benzene compound and salt thereof |
US7371777B2 (en) | 2001-08-17 | 2008-05-13 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic compound and PPAR agonist |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
US7368578B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-05-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Five-membered heterocyclic compounds |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
-
2008
- 2008-04-14 DE DE102008018675A patent/DE102008018675A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-06 CN CN200980121861.2A patent/CN102083803B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-06 ES ES09732141T patent/ES2384309T3/es active Active
- 2009-04-06 CA CA2721098A patent/CA2721098C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-06 EP EP09732141A patent/EP2268625B1/de not_active Not-in-force
- 2009-04-06 KR KR1020107025399A patent/KR20100132075A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-06 JP JP2011504348A patent/JP5564488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-06 WO PCT/EP2009/002510 patent/WO2009127338A1/de active Application Filing
- 2009-04-06 US US12/937,995 patent/US8987256B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-07 HK HK11109448.6A patent/HK1155168A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102083803A (zh) | 2011-06-01 |
CA2721098A1 (en) | 2009-10-22 |
ES2384309T3 (es) | 2012-07-03 |
DE102008018675A1 (de) | 2009-10-15 |
EP2268625A1 (de) | 2011-01-05 |
US8987256B2 (en) | 2015-03-24 |
JP2011517688A (ja) | 2011-06-16 |
WO2009127338A1 (de) | 2009-10-22 |
WO2009127338A8 (de) | 2010-10-28 |
CA2721098C (en) | 2016-08-23 |
HK1155168A1 (en) | 2012-05-11 |
US20110034450A1 (en) | 2011-02-10 |
KR20100132075A (ko) | 2010-12-16 |
EP2268625B1 (de) | 2012-05-16 |
CN102083803B (zh) | 2015-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5564488B2 (ja) | オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 | |
JP5911950B2 (ja) | 分枝状3−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用 | |
JP5989660B2 (ja) | 置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 | |
EP2406215B1 (de) | Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung | |
TWI487519B (zh) | 經取代之3-苯基丙酸及其用途 | |
DE102010062544A1 (de) | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung | |
DE102011006974A1 (de) | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120404 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130304 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131112 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140122 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140129 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140512 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140603 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5564488 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |