JP5547966B2 - 持続放出用の賦形剤及びその使用 - Google Patents
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Description
原則として、この賦形剤組成物中のセルロースエーテルは、親水性で、且つ、以下に記載の規準を満足させるものであれば、任意の形態のものであってよい。
「カルボキシメチルデンプン」という用語は、「デンプンエーテル」及び「デンプングリコール酸」という用語と同義であるとみなされる。この明細書及び特許請求の範囲を通じ、それに関連するナトリウム対イオンと併せて、この用語を便宜上SSGと略す。
本発明の賦形剤の相乗効果に至るために、セルロースエーテルとカルボキシメチルデンプンとを、直接圧縮、乾式及び湿式の造粒技術(低せん断、高せん断及び流動床の工程を非限定的に含む)など当技術分野で公知の錠剤化法を用いて、徐放又は持続放出用の錠剤中の活性成分(複数も)と組み合わせてよい。活性成分の放出は、本発明の親水性マトリックス混合物を用いた錠剤製造方法に影響されず、活性成分自体の親水性/疎水性の性質の影響も受けない。
架橋したSSG及び架橋していないSSGの調製
(a)反応条件
文献[Yoneyaら、「POCl3で処理した架橋したジャガイモデンプンが、DSC、流体力学的特性及び顆粒サイズに及ぼす影響(Influence of cross−linked potato starch treated with POCl3 on DSC,rheological properties and granule size)」、Carbohydrate Polymer、2003、55、447〜457]に報告されている方法により調製した天然の架橋していないジャガイモデンプン(Solani Amylum、Avebe製、オランダ)120グラム又は等量の架橋したジャガイモデンプンを、90%エタノール380g中に分散させ、次いで、撹拌しながら、脱ミネラル水17.5グラム、SMCA(モノクロロ酢酸ナトリウム)17.5グラム及び水酸化ナトリウムペレット7.5gを加えた。この反応混合物を、撹拌しながら30分以内に70℃に温めた。反応混合物を70℃で6時間、さらに撹拌した。続いて反応混合物を50℃に冷却してから、90%エタノール中の3.3%HCl 47グラムをゆっくり加えて、反応混合物中の残存NaOHを中和させた。最終生成物のpHは、pH5.5〜7.0の範囲で制御した。
Buchner漏斗を用いて、中和した懸濁液を濾過した後、得られたSSGの塊を、90%エタノール380グラム中に分散させ、45℃で15分間撹拌してから、Buchner漏斗を用いてこの懸濁液を濾過した。上述の洗浄及び濾過の工程を繰り返した。使用前に、流動床乾燥装置を用いて60℃で10分間、塊状の最終生成物を乾燥させた。
HPMC/SSG混合物中のSSGの、DSと溶解速度との間の関係
(a)HPMC/SSG混合物を含有する錠剤の製剤
SSGのDS(実施例1に記載の要領で調製)が活性成分の溶解速度に及ぼす効果をテストするために、以下の処方を用いてHPMC/SSGを含有する錠剤を作製し、デンプングリコール酸ナトリウムの置換度を変化させた錠剤3セット(DS=0.2/0.3/0.4)を形成した:
・20% 酒石酸メトプロロール(活性成分)(Fagron、ドイツ)、
・39% 乳糖(DCL14、DMV−Fonterra Excipients製、ドイツ)、
・20% HPMC−W、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロース(Walocel HM15.000PA2208、Wolff Cellulosics製、ドイツ)、
・20% 実施例1により調製した、置換度の異なる(DS=0.2、0.3及び0.4)実質的に架橋していないデンプングリコール酸ナトリウム、
・0.5% コロイド状シリカ(Aerosil200、Degussa製)、及び
・0.5% ステアリン酸マグネシウム(BUFA、オランダ)。
これらの成分を乾燥ブレンドして均質な混合物を得た。処方量は混合物全体の重量比(%)で表す。
前述の成分及びその量を用いて上述の製剤を対照としても調製したが、但し、HPMC−W 20%とSSG20%とを混合する代わりに、ここではHPMC−W(Walocel HM15000PA2208、Wolff Cellulosics製、ドイツ)40%を用いた。
斜角のついた直径9mmの丸平型パンチを備えたKorsch EK0偏心プレス機を用い、圧縮力10kNで乾燥混合物を圧縮して、250mg錠剤を作製した。錠剤は、粉末混合物250mgを計量してからこの材料を金型中に入れることにより、1個ずつ作製した。
錠剤の放出プロファイルを定量するために、USP装置2を用いて、50rpmで撹拌した脱イオン水900mL中で溶解テストを実施した。酒石酸メトプロロールの放出プロファイルを追跡するために、波長222nmでの紫外線分光法を用いて、溶解媒体から定期的に取り出した試料を分析した。酒石酸メトプロロールを含有する錠剤の薬物放出(溶解)プロファイルを、経時的に放出された対象薬物量の比率(%)として得る。
表1:錠剤の経時的な溶解
上で使用した親油性薬物の酒石酸メトプロロールの代わりに、水中での溶解性がpHに依存するテオフィリンを用いた場合の溶解プロファイルについても同様の結果が得られた。
SSGの架橋度が薬物放出プロファイルに及ぼす効果
(a)架橋度の異なる架橋したSSGの調製
実施例1に記載の方法により、架橋度の異なるSSGを調製した。特定のSSGにおける架橋度(XL、%)を、以下のように定義した:
XL(%)=(CL/CL最大)*100%
このとき、CLは対応するSSGの調製に使用した架橋剤の量を表し、CL最大=0.3%(デンプンの量(重量)に基づく)は、崩壊剤として適した高度に架橋したSSGを調製するために伝統的に使用されているクロスリンカーPOCl3の量である[Yoneyaら、「POCl3で処理した架橋したジャガイモデンプンが、DSC、流体力学的特性及び顆粒サイズに及ぼす影響(Influence of cross−linked potato starch treated with POCl3 on DSC,rheological properties and granule size)」、Carbohydrate Polymer、2003、55、447〜457を参照]。このような架橋したSSG崩壊剤は、実施例4(a)に記載の方法を用いて測定したとおり、約9〜15mlの沈降体積を呈する。ばらつきは、架橋剤(この特定の事例ではPOCl3)の種類によるものと考えられる。
SSGの架橋が溶解プロファイルに及ぼす効果を調べるために、以下の処方を用いて錠剤を作製し、さまざまな架橋度のデンプングリコール酸ナトリウムを有する錠剤6セットを形成した(XL=0%、4.8%、9.6%、14.6%、36.5%及び100%)。XLが100%のデンプングリコール酸ナトリウムは、Yoneyaらによる前述の発表論文中で試験されているものと同等のものである。
・20% 酒石酸メトプロロール(Fagron、ドイツ)、
・49% 乳糖(DCL14、DMV−Fonterra Excipients製、ドイツ)、
・15% HPMC−W(Walocel HM4.000PA2208(Wolff Cellulosics、(DE)))、
・15% 実施例1により調製した、置換度が0.3の実質的に架橋していないデンプングリコール酸ナトリウム、
・0.5% コロイド状シリカ(Aerosil200、Degussa製、ドイツ)、及び
・0.5% ステアリン酸マグネシウム(BUFA、オランダ)。
実施例2c及び2dで述べた手順により、錠剤の調製及び分析を実施した。6種類の異なる処方の錠剤の平均溶解率の結果を表2にまとめた。
表2:錠剤の経時的な溶解
SSG単独の沈降、溶解及び架橋の関係
(a)SSG単独の沈降体積の定量
架橋度の異なるSSGを含有する錠剤の沈降体積を、以下の方法により定量した:対応するSSGそれぞれ0.25gを、脱イオン水100mLを入れた100mlのメスシリンダー中で混合し、24時間放置した後に測定した。沈降体積は、目で見えるゲル形成に一致する。
t50%は、対応するSSGを用いて製剤した錠剤から活性成分の50%が放出される時点として定義される。そのため、t50%は、実施例3(c)で得られたデータから内挿した。
表3:SSGの架橋が沈降体積及びt50%に及ぼす影響
*測定可能な相分離は見られない(SSGは、体積を測定する連続体全体(100ml)にわたって完全に溶解又は分散する。)
表3に示すように、架橋したSSGの沈降体積は、架橋度が増すに従って減る。徐放又は持続放出の能力は、SSGのXLが14.6%以下、沈降体積が81ml超であるとき、劇的に向上した。
SSG/HPMCの沈降、溶解及び架橋の関係
実施例4(a)の沈降テストを繰り返したが、ここでは、XL=18.5%のSSG、XL=12.9%のSSG及びXL=0%のSSGについて、異なる量のHPMCが存在する場合(HPMCを含有しない対照を含む)の沈降体積を定量した。対照については、SSG源として市販のPrimojel(登録商標)及びExplotab(登録商標)を用い、HPMCを含有しない場合及びHPMCと組み合わせた場合のXL=100%のSSGの効果も実証した。
表4:HPMCが存在する場合又は存在しない場合の沈降体積
SSG:HPMC比率の効果
(a)SSG:HPMC比率が3:1から1:3にわたり異なる製剤
以下のように、5種類の錠剤製剤を調製した:
・20% 酒石酸メトプロロール(Fagron、ドイツ)、
・39% 乳糖(DCL14、DMV−Fonterra Excipients製、ドイツ)、
・0.5% コロイド状シリカ(Aerosil200、Degussa製、ドイツ)、
・0.5% ステアリン酸マグネシウム(BUFA、オランダ)、及び
・40% 異なる比率で
・HPMC(Metolose90H4.000 2208、信越化学工業株式会社製、日本)と
・実施例1により調製した架橋していないSSG(DS=0.3)と
を含有するポリマーの合計。
試験したHPMCとSSGとの比率は、1:0、3:1、1:1、1:3及び0:1であった。
実施例2(c)及び2(d)に記載の手順により、上述の処方から錠剤を調製し、分析した。錠剤6個の溶解率の平均結果を表5に示す。
表5:錠剤の経時的な溶解
ポリマーの含有量が異なる場合の溶解プロファイル
(a)製剤中に30〜40%のポリマー性賦形剤を含有する錠剤の製剤
以下の錠剤製剤を調製した:
・20% 酒石酸メトプロロール(Fagron、ドイツ)、
・59〜39% 乳糖(DCL14、DMV−Fonterra Excipients製、ドイツ)、
・0.5% コロイド状シリカ(Aerosil200、Degussa製、ドイツ)、
・0.5% ステアリン酸マグネシウム(BUFA、オランダ)、並びに
・30〜40% ポリマー
・HPMC(Metolose90H4.000 2208、信越化学工業株式会社製、日本)及び
・実施例1により調製した架橋していないSSG(DS=0.3)。
HPMC:SSGの重量比は1:1であった。
結果を、HPMC単独の場合の結果と比較した(重量比HPMC:SSG=1:0)。
実施例2(c)及び2(d)に記載の手順により、錠剤を調製し、分析した。錠剤6個の溶解率の平均結果を表6に示す。
表6:錠剤の経時的な溶解
粘性の異なるHPMCの効果
(a)粘性の異なるHPMCを含有する錠剤の製剤
粘性が高めのHPMCを用いた場合にもこの混合物は相乗効果を呈することを示すために、以下の処方を用いた:
・20% 酒石酸メトプロロール(Fagron、ドイツ)、
・39% 乳糖(DCL14、DMV−Fonterra Excipients製、ドイツ)、
・20% 以下から選択されたHPMC−W
・Walocel HM4,000PA2208、
・Walocel HM15,000PA2208(両方ともWolff Cellulosics製、ドイツ)、
・20% 実施例1により調製した架橋していないSSG(DS=0.3)、
・0.5% コロイド状シリカ(Aerosil200、Degussa製、ドイツ)、及び
・0.5% ステアリン酸マグネシウム(BUFA、オランダ)。
これらの成分をブレンドして均質な混合物を得た。
Claims (7)
- 実質的に架橋していないカルボキシメチルデンプンと、親水性の非イオン性セルロースエーテルとを含有する徐放又は持続放出用の賦形剤組成物であって、脱イオン水100ml中の該組成物0.25gが、25℃にて15分間、6080Gでの遠心分離に供された場合、24時間後25℃で60ml超の沈降体積を呈する、上記組成物。
- 前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項1に記載の賦形剤組成物。
- 前記セルロースエーテルとカルボキシメチルデンプンとが、9:1から1:3の間の重量比で存在する、請求項1又は2に記載の賦形剤組成物。
- 前記カルボキシメチルデンプンの置換度が0.1〜0.5の範囲である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の賦形剤組成物。
- 1種又は複数種の活性成分をさらに含有する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の賦形剤組成物を含有する徐放又は持続放出用の錠剤製剤。
- 前記カルボキシメチルデンプンとセルロースエーテルとが、錠剤の総重量を基準にして10〜60重量%の量で共に存在する、請求項5に記載の錠剤。
- 徐放又は持続放出用の製剤中における、請求項1から4までのいずれか一項に記載の賦形剤組成物の使用。
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