JP5539735B2 - ウイルス感染の予防又は治療のための化合物とその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年2月28日に出願された米国仮出願第60/891,954号の優先権を主張する。この出願の全教示は、参照することにより全体が本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物、組成及び方法を開示し説明するが、以下で説明する実施形態は、特定の化合物、合成方法又は用途に限定されるものではなく、当然に、様々であることが理解される。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態について説明することのみを目的とし、限定を意図するものではないことも理解される。
本明細書には、細胞へのウイルス感染を防ぐか、又は感染の確率を減少させる化合物が記載されている。本発明の一実施形態は、式I含む化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルである。
X‐L‐Y (I)
式中、Xは糖類の残基を含み;
Lは平面状親水基を含むリンカーを含み;そして
Yは平面状疎水性基を含み、Yは直接又は間接的にLに結合している。
Lはプリン又はピリミジンを含み;
Yはアリール基を含む。
1つの実施形態では、上で説明した化合物のすべてが医薬組成物に製剤化できる。これらの医薬組成物は、当技術分野で公知の技術を用いて準備できる。1つの実施形態では、この組成物は、本明細書に記載された化合物と薬学的に許容できる担体を混合することによって調製できる。
ウイルス感染の予防又は治療に関連するさまざまな適用において本明細書に記載した化合物と医薬組成物が使用できる。感染細胞からのウイルスを防ぐための方法には、上で定義された式X‐L‐Y(I)を含む化合物とウイルス又は既に感染した細胞との接触が含まれる。
a.手順1
DMF(10mL)に溶解した3‐O‐トリフルオロメチルスルフォニルエストロン(972mg,2.41mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。トリメチルシリルアセチレン(0.68mL,4.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(279mg,0.24mmol)、ヨウ化銅(I)(93mg,0.48mmol)及びトリエチルアミン(0.67mL,4.82mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。次いで混合物を水(100mL)とEtOAc(200mL)に注ぎ、有機層を水(4×100mL)、0.1M Na2EDTA溶液(2×100ml)、水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PhMe中1%から4%EtOAc)にかけ、無色固体の表記の生産物を得た。収量は、790mg(94%)、1H NMR(CDCl3):0.26(s,9H),0.94(s,3H),1.40‐1.71(m,6H),1.96‐2.58(m,7H),2.86‐2.95(m,2H),7.21‐7.30(m,3H)であった。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(1.23g,3.9mmol)をアルゴン存在下で撹拌した3‐(トリメリルシリルエチニル)エストロン(697mg,1.95mmol)溶液に加えた。混合物を、室温で4時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PhMe中5%から7%EtOAc)にかけ、オフホワイト固体の表記の生産物を得た。収量は530mg(98%)、1H NMR(CDCl3):0.94(s,3H),1.41‐1.72(m,6H),1.95‐2.59(m,7H),2.88‐2.96(m,2H),3.04(s,1H),7.24‐7.33(m,3H)であった。
DMF(10mL)に溶解した3‐エチニルエストロン(61mg,0.215mmol)及び3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐ヨード‐2’‐デオキシウリジン(117mg,0.196mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23mg,0.02mmol)、ヨウ化銅(I)(4mg,0.04mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL,0.39mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)とEtOAc(200mL)に注ぎ、有機層を水(4×100mL)、0.1M Na2EDTA溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PhMe中10%EtOAc)にかけ、黄色固体の表記の生産物を得た。収量は79mg(54%)、1H NMR(CDCl3):0.85(s,3H),0.92‐1.18(m,28H),1.33‐1.62(m,6H),1.73‐1.81(m,1H),1.93‐2.52(m,8H),2.84‐2.97(m,2H),3.55‐3.84(m,1H),4.23‐4.29(s,2H),6.14(t,1H,J=6.6Hz),7.20(s,1H),7.32(d,1H,J=8.25),7.42(d,1H,J=8.25),8.33(s,1H)であった。
3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐(エストロン‐3‐イルエチニル)‐2’‐デオキシウリジン(70mg,0.093mmol)をTHF(1mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(46μL,0.28mmol)で処理した。混合物を室温で24時間保持し、形成された沈殿を遠心によって分離した。固体をTHF‐MeOHから再結晶し、無色の表記化合物を得た。収量は44mg(94%)、1H NMR (CDCl3):0.85(s,3H),1.35‐1.64(m,6H),1.75‐1.84(m,1H),1.93‐2.49(m,8H),2.81‐2.97(m,2H),3.56‐3.85(m,3H),4.23‐4.29(s,2H),6.14(t,1H,J=6.6Hz),7.20(s,1H),7.32(d,1H,J=8.25),7.42(d,1H,J=8.25),8.34(s,1H)であった。
DMF(7mL)に溶解した3‐エチニルエストロン(100mg,0.36mmol)及び3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐ヨード‐アラビノ‐ウリジン(197mg,0.32mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38mg,0.032mmol)、ヨウ化銅(I)(7mg,0.064mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL,0.64mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)とEtOAc(200mL)に注ぎ、有機層を水(4×100ml)、0.1M Na2EDTA溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PhMe中20%Me2CO)にかけ、黄色固体の表記の生産物を得た。収量は70mg(29%)であり、1H NMR(CDCl3):0.85(s,3H),0.92‐1.17(m,28H),1.35‐1.64(m,6H),1.74‐1.82(m,1H),1.92‐2.49(m,6H),2.81‐2.89(m,2H),3.66‐3.89(m,1H),3.88‐4.16(m,5H),6.08(d,1H,J=6.41Hz),7.17(s,1H),7.20(d,1H,J=8.25),7.33(d,1H,J=8.25),7.66(s,1H),11.7(br.s)であった。
3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐(エストロン‐3‐イルエチニル)‐アラビノ‐ウリジン(70mg,0.091mmol)をTHF(1mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(44μL,0.27mmol)で処理した。混合物を室温で24時間保持し、形成された沈殿を遠心によって分離した。無色固体。収量は41mg(87%)、1H NMR(CDCl3):0.85(s,3H),1.31‐1.62(m,6H),1.74‐1.83(m,1H),1.90‐2.51(m,6H),2.80‐2.90(m,2H),3.66‐3.89(m,2H),3.91‐4.13(m,6H),6.08(d,1H,J=6.41Hz),7.17(s,1H),7.20(d,1H,J=8.25),7.33(d,1H,J=8.25),7.62(s,1H),11.5(br.s)であった。
DMF(10mL)に溶解した2‐エチニルピレン(345mg,1.53mmol)及び3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐ヨード‐2’‐デオキシウリジン(758mg,1.27mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(147mg,0.127mmol)、ヨウ化銅(I)(48mg,0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.35mL,2.54mmol)を加え、混合物を24時間撹拌した。次いで、混合物を水(100mL)とEtOAc(200mL)に注ぎ、有機層を水(4×100mL)、0.1M Na2EDTA溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中0%から5%EtOAc)にかけ、黄色固体の表記の生産物を得た。収量は402mg(49%)、1H NMR(CDCl3):0.90‐1.17(m,28H),2.19‐2.34(m,2H),3.64‐3.78(m,2H),3.84‐3.92(m,1H),4.30‐4.37(m,1H),6.22(t,1H,J=6.42Hz),8.09‐8.49(m,9H),8.62(s,1H),11.8(br.s)であった。
THF(1mL)に3’,5’‐O‐テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル‐5‐(ピレン‐2‐イルエチニル)‐2’‐デオキシウリジン(200mg,0.29mmol)を溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.14mL,0.86mmol)で処理した。混合物を室温で24時間保持し、沈殿をフィルターで分離した。固体をEtOHから再結晶し、無色の化合物を産生した。収量は、74mg(56%)、1H NMR(CDCl3):2.19‐2.34(m,2H),3.64‐3.76(m,2H),3.84‐3.91(m,1H),4.29‐4.34(m,1H),5.23‐5.32(m,2H),6.22(t,1H,J=6.42Hz),8.09‐8.48(m,9H),8.62(s,1H),11.9(br.s)であった。
DMF(10mL)に溶解した5‐ヨード‐5’‐O‐ピバロイル‐2’,3’‐ジデオキシウリジン(442mg,1mmol)及び3‐ペリレニルアセチレン(345mg,1.25mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。次に、Pd(PPh3)4(115mg,0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)及びEt3N(0.278mL,2mmol)を加え、フラスコにアルゴンを満たし再度脱気し、混合物を周囲温度で43時間撹拌した。混合物を300mLのEtOAcで希釈し、200mLの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。0から2%のEtOH/CHCl3勾配を用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、クロマトグラフィー上で均一な(Rf0.28,5%EtOH/CHCl3)オレンジ色の泡沫生産物を得た(545mg,96%)。1H‐NMR(DMSO‐d6):11.85(s,1H,NH),8.44(d,1Η,J7.8),8.39‐8.35(m,3Η),8.32(d,IH,J8.2)(ペリレニル),8.06(s,1H,H‐6),7.83‐7.81(m,2H),7.69‐7.60(m,2H),7.58‐7.53(m,2H)(ペリレニル),6.00(dd,1H,J1’2’α6.9J1’2’β4.6,H‐1’),4.37‐4.34(m,1H,H‐4’),4.32‐4.26(m,2H,H‐5’),2.42‐2.36(m,1H,H‐2’),2.17‐2.12(m,1H,H‐2’),2.06‐2.00(m,1H,H‐3’),1.90‐1.83(m,1H,H‐3’),1.17(s,9H,1Bu)であった。
80mLのMeOHに懸濁した5‐(ペリレン‐3‐イルエチニル)‐5’‐O‐ピバロイル‐2’,3’‐ジデオキシウリジン(350mg,0.613mmol)に固体のKOH(310mg,5.517mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸で中和し、MeOHを用いて減圧下で2回濃縮し、粗生産物を得た。粗生産物は0から3%のEtOH/CHCl3勾配を用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製され、クロマトグラフィー上で均一な(Rf0.46,37.5%アセトン/CHCl3)オレンジ色の固体生産物を得た(130mg,43%)。1H‐NMR(DMSO‐d6):11.74(s,1H,NH),8.76(s,1Η,Η‐6),8.45(d,1H,J7.7),8.41‐8.38(m,2H),8.36(d,1H,J7.7),8.30(d,1H,J7.7),7.71‐7.54(m,6H)(ペリレニル),5.99‐5.98(m,1H,H‐1’),5.35(br.s,1H,OH),4.15‐4.10(m,1Η,Η‐4’),3.70(app.d,1H,H‐5’),3.63(app.d,1H,H‐5’),2.38‐2.31(m,1H,H‐2’),2.17‐2.13(m,1H,H‐2’),2.01‐1.94(m,1H,H‐3’),1.91‐1.86(m,1H,H‐3’)であった。
10mLのDMFに溶解した5‐ヨード‐3’,5’‐O‐(テトライソプロピルジシロキサン‐l,3‐ジイル)‐アラビノ‐ウリジン(612mg,1mmol)及び3‐ペリレニルアセチレン(373mg,1.35mmol)を真空とアルゴン間を交互することによって3回脱気した。次に、Pd(PPh3)4(115mg,0.1mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)及びEt3N(0.278mL,2mmol)を加え、フラスコにアルゴンを満たし再度脱気し、混合物を周囲温度で43時間撹拌した。混合物を300mLのCHCl3で希釈し、200mLの水で3回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、再度CHCl3を用いて2回濃縮した。0から3%のEtOH/CHCl3勾配を用いたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製によって、クロマトグラフィー上で均一な(Rf0.6,10%EtOH/CHCl3)オレンジ色の泡沫生産物を得た(245mg,32%)。1H‐NMR(DMSO‐d6):11.89(s,1H,NH),8.46(d,1Η,J7.3),8.43‐8.34(m,3Η),8.26(d,1H,J8.2),7.84(t,2H,J7.3)(ペリレニル),7.81(s,1H,H‐6),7.69‐7.64(m,2H),7.57(t,2H,J7.8)(ペリレニル),6.12(d,1H,J6.4,H‐1’),6.12(d,1H,J6.0,H‐2’),4.39(app.q,1H,H‐4’),4.14(app.t,1H,H‐3’),4.08(app.d,1H,H‐5’),3.93(app.d,1H,H‐5’),3.75(br.d,1H,OH),1.07‐0.95(m,28Η,iPr)であった。
0.8mLのTHFに溶解した5‐(ペリレン‐3‐イルエチニル)‐3’,5’‐O‐(テトライソプロピルジシロキサン‐1,3‐ジイル)‐アラビノ‐ウリジン(220mg,0.289mmol)に純粋なEt3N・HF(0.118mL,0.723mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次いで、生産物を沈殿させるために少量のメタノールを加え、フィルターで分離し、乾燥した。オレンジ色の固体(100mg,67%)で、Rf0.30(10%EtOH/CHCl3)であった。1H‐NMR(DMSO‐d6):12.00‐11.00(br.s,1H,NH),8.46(d,1Η,J7.7),8.43‐8.38(m,2Η),8.36(d,1H,J7.7),8.30(d,1H,J8.33)(ペリレニル),8.26(s,1H,H‐6),7.84(t,2H,J7.0),7.73(d,1H,J7.7),7.69(t,1H,J7.7),7.57(t,2H,J7.7)(ペリレニル),6.07(d,1H,J3.9,H‐1’),5.77‐5.68(br.s,1H),5.60‐5.48(br.s,1H),5.32‐5.20(br.s,1H)(OH),4.12‐4.09(app.s,1Η),4.03‐3.98(ap.s,1Η)(Η‐2’,H‐4’),3.82(app.d,1H,H‐5’),3.74‐3.67(m,2H,H‐3’,5’)であった。
ヌクレオシド又はヌクレオチド誘導体は、通常、ウイルスDNAポリメラーゼをターゲットとすることによってHSV‐1 DNAの複製を阻害する。両親媒性のヌクレオシド誘導体がウイルスDNAの複製又はウイルス遺伝子の発現のどちらを抑制したかを確認するために、両親媒性のヌクレオシド誘導体がHSV‐1 DNAの蓄積を抑制する能力を調べた。1細胞当たり5プラークユニット(PFU)の野生型のHSV‐1を、Vero細胞に1時間感染またはモック感染(M)させ、洗浄し、薬物を含まない(ND)培養液、400μMのホスホノ酢酸(PAA)、又は代表的な両親媒性のヌクレオシド誘導体であるdUYll(11)2μMを含む培養液を加えた(図4)。感染後1時間、5時間、18時間又は24時間(hpi)で細胞を回収し、DNAを単離して、アガロース電気泳動によって分離し、ニトロセルロース膜に転写し、HSV‐1の6kbのBamK断片を用いてハイブリダイゼーションを行った。サザンブロット分析(図1)は、感染後1時間、5時間、18時間と24時間の細胞内ウイルスDNAレベルを示している。dUYllはいずれの試験でもウイルスDNAの複製を阻害しなかった。
感染力とプラークアッセイ(図3)によりウイルス感染におけるdUY11の阻害特性が明らかとなった。HSV‐1接種液を2μMのdUY11(各パネルの左半分)又はDMSO媒体(各パネルの右半分)と共に0分間又は5分間、37℃で培養した。図(上のパネル)で示すように、処理したHSV‐1を0.5、5、50、500、5,000又は50,000PFUでVero細胞に感染させ、洗浄し、5%のウシ胎児血清(FBS)と2%のメチルセルロース(MC)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を加えた。一番右のパネルに示されたサンプルは、dUY11非存在下で、未処理のウイルスを感染させ、2μMのdUY11を添加した1%MCを含むDMEM‐5%FBSを加えた(ポスト吸着)。dUYl1はウイルス感染力を阻害するが、ウイルス複製には影響がない。
構造活性相関(SAR)試験には、抗ウイルス薬の発見において良好なモデルである単純ヘルペスウイルス1型(HSV‐1)の感染力における両親媒性、剛性及び分子形状の影響を調べることを適用した。図4は試験化合物の化学構造と三次元構造の直交図を示している。図5は異なる両親媒性ヌクレオシド誘導体の濃度に対してプロットしたHSV‐1の感染力の線グラフを示す。HSV‐1 KOS(200PFU)を0、2、7、20、70又は200μMのdUY2(黒丸)、dUY3(白い正方形)、dUY11(黒三角形)(A);dUY4(黒三角形)、dUY5(黒丸)、dUY6(白い正方形)、dUY8(白丸)(B);又は、dUY7(白丸)、dUY9(黒い正方形)、dUYl(白三角形)、aUYl(黒丸)(C)と共に、370Cで5分間インキュベートした。次に、事前に処理したウイルスをVero細胞に1時間感染させ、5%FBSと2%MCを添加した培養液で洗浄し、浸した。横軸の最大値は、(A)では70μM、(B)と(C)では200μMである。dUYll(C)で前処理されたウイルスの感染力の割合は、このスケールの軸に近すぎてほとんど見えない。エラーバーは3つ以上の実験の範囲を示している。剛性平面の疎水性部分を持つ逆円錐形の化合物間において、疎水性部分のサイズの減少は活性を低下させた(dUYll対dUY2,dUY3;図5A)。同じ大きさの疎水性誘導体をもつ化合物の活性は、逆円錐形状を弱める疎水性部分内の回転の柔軟性又は非平面性によって低下した(dUYl1対dUY4、dUY5、dUY6、dUY8;図5A,5B)。活性は、膜に逆円錐が適切に位置することを妨げるリンカー又は中心の疎水性部分内の2つの極性基によって壊された(dUY7,dUY9;図5C)。また、活性は1つの極性基によって阻害されたが、親水性部分の極性を上げることによって回復した(aUYl対dUYl;図5C)。疎水性部分の平面性と剛性と同様に両親媒性と逆円錐形は抗ウイルス活性のために重要である。
図6は、dUYll濃度に対してHSV‐1感染力をプロットした線グラフである。HSV‐1 KOS(200PFU)を0,2,7,20,70,200又は700nMのdUY11とともに37℃で5分間インキュベートした。次に、そのようにして前処理したウイルスをVero細胞に1時間感染させ、5%FBS及び2%MCを添加した培養液で洗浄し、浸した。HSV‐1感染を50%阻害するdUY11濃度(IC50)は、グラフから20nMと算出された。エラーバーは10個の実験の範囲を示している。dUYllは、培養液中、ナノモル濃度範囲の低濃度で活性を示し、IC50は20nMであった。
2つのシリーズの実験は、dUYl1には細胞傷害又は細胞増殖抑制の作用がないことを明らかにした。最初の実験では、72時間の処理のうちdUYllを添加した新しい培養液に30分間だけ置き換えた。しかしながら、dUYllが細胞膜に局在していることが後で発見された(図9)。その結果、細胞膜あたりのdUYll分子の数は各細胞複製周期の後に半分減少すると考えられる。したがって、細胞毒性の分析を再度行い、24時間(これらの細胞のおよその倍加時間)ごとにdUYllを含む新しい培養液を加え、合計72時間曝露した。
感染前に両親媒性ヌクレオシド誘導体をHSV‐1ウイルスに前処理することによって感染は阻害された。したがって、これらのヌクレオシドは、例えば、細胞へのウイルスの結合を妨げることによってHSV‐1の感染力を阻害するかもしれない。あるいはまた、それらは細胞外ウイルスを破壊するのかもしれない(すなわち、殺ウイルス活性を持つ)。溶解したウイルスは細胞と結合しない。dUYl1で前処理されたHSV‐1ウイルスの結合性を評価した。図11は、HSV‐1の結合性(A)と感染力(B)を示す棒グラフとイメージ画像である。併行した試験では、[35]S‐メチオニンで標識(2.5×105PFUで、約4×105cpm)したHSV‐1 KOS(A)又は、非標識のHSV‐1 KOS(B)を、薬物なし(白棒)、7μMのdUYll(縞棒)又は100μg/mlヘパリン(黒棒)を用いて37℃で5分間、前処理した。次に、サンプルを氷で冷却した。サンプルを、薬物なし、7μMのdUYll又は100μg/mlヘパリンを添加した冷却無血清培地で希釈した(1:20,1:100)。そのようして前処理したウイルスをVero細胞に4℃で1時間感染させ、冷却した培養液で3回洗浄し、溶解した。結合したウイルスは液体シンチレーションによって定量化した。エラーバーは3つの実験の範囲を表す(A)。これらの結果に基づき、7μMのdUYllは感染を抑制した(図11B)が、ウイルス結合は阻害しなかった(図11A)。
dUYllのターゲットがいくらかの保存された糖タンパクを有するウイルス間で保存されているかどうかを調べるために、HSVウイルス2型(HSV‐2)の2つの株におけるdUY11活性をテストした。ひとつ目は臨床的に単離された株であり、もう1つは実験室で適応させた株である(それぞれ、株186と株333)。dUYllのターゲットが遠縁のエンベロープウイルスのみに保存されているかどうかを調べるために、dUYll活性を水疱性口内炎ウイルス(VSV)及びシンドビス(SIN)でテストした。VSVとSINはHSV‐1又はHSV‐2で保存されていることが知られている糖タンパクがないRNAウイルスである。また、VSVとSINの糖タンパクはHSV‐1又はHSV‐2の糖タンパクとは異なった受容体を認識する。VSVのGタンパクは特異的な脂質であるホスファチジルセリンを認識し、結合する。一方、SINの糖タンパクはありふれた表面タンパクである高親和性ラミニン受容体に結合する。HSV‐1又はHSV‐2と異なり、VSVとSINは細胞膜と融合することにより取り込まれ、融合糖タンパク内での低いpHにより立体構造変換が誘導される。これらの立体構造変換により融合ペプチドが現れ、次に、融合ペプチドはターゲット膜に挿入され、ウイルスエンベロープ膜と細胞膜間の融合が誘引される。
ウイルスの取り込みにはウイルスエンベロープと細胞膜の2つの脂質二重膜間の融合が必要である。ウイルスをdUY11で前処理したときにウイルス感染が阻害された。したがって、このことはウイルスエンベロープがターゲットであることを示している。しかしながら、細胞膜もターゲットであるかもしれない。このシナリオにおいてdUYl1で前処理したウイルスは細胞膜内のターゲット部位に薬剤を輸送するであろう。そして、前処理した細胞は前処理したウイルスに比べてより効率的に感染を阻害するはずである。
両親媒性化合物がウイルス膜と同様に細胞に挿入されるなら、それらは処理された細胞によって産生される子孫ウイルスの感染も阻害するかもしれない。図9はdUY11で処理され、膜の色素(PKH26)で染色されたモック感染細胞を示す。確かに、dUY11は細胞突起にはないが、原形質膜と細胞内膜に分布している。このことはdUY11が膜輸送を阻害しないことを示している。したがって、感染後に前記の化合物によって処理された感染細胞によって産生されたウイルスは未処理の細胞によって産生されるウイルスと同じようには、感染しないはずである。図16Aは、両親媒性ヌクレオシド誘導体で24時間処理した細胞によって産生されるウイルスの感染力低下を示し、薬物濃度に対してプロットした線グラフである。Vero細胞に3PFU/細胞の感染効率(MOI)でHSV‐1 KOSを感染させた。ウイルス接種源を除去した後、感染細胞を0,0.125,0.25,0.5,0.75,1,1.05,1.5,1.75又は2μMのdUYllで処理した。感染後24時間に細胞を回収し、ウイルス感染を標準のプラークアッセイによって評価した。エラーバーは3つ以上の実験の範囲を表す。dUY11存在下で産生されたウイルスは、未処理の細胞によって産生されたウイルスに比べて8桁低い感染力であった(図16A)。再度実験を行ったが、感染細胞へのdUY11の曝露をウイルス接種源の除去直後1時間だけに制限した(図16B)。細胞にHSV‐1を感染させ、感染細胞にdUYllをエンベロープ糖タンパクが発現する前である1時間だけ加えた。次に、感染細胞を薬物なしで22時間インキュベートし、子孫ウイルスの感染力を評価した。dUY11処理細胞から出芽したウイルスは、未処理の細胞から出芽したウイルスに比べて6桁低い感染力であった(図16B;IC50,3.9μM)。したがって、dUYllは膜脂質などウイルスに組み込まれている既存の細胞因子と相互作用する。
本明細書に記載された両親媒性ヌクレオシド誘導体が、ウイルス伝播を阻害するかどうかを確認するために、性行為伝染ウイルス(HSV‐2)を用いた膣感染症モデルを使用した。1群5匹のマウスに70μMのdUY11又は溶媒に曝露した103又は3×l03のHSV‐2ウイルスを膣内に感染させた(図18A‐E及び図19A‐B)。図18A‐Eは、ウイルス排出、平均臨床スコア又は相対重量、溶媒(白い正方形)又はdUY11(黒い正方形)に曝露した1,000(点線)又は3,000(実線)のHSV‐2ウイルスを感染させた徴候マウス及び死亡マウスの累積数を示している。図19A‐Bは、すべての感染マウスの膣、会陰部位及び肛門の写真を示している。図19Aは、溶媒(左のパネル)又はdUY11(右のパネル)に曝露した3,000のHSV‐2ウイルスで感染させたマウスを示している。図19Bは、溶媒(左のパネル)又はdUY11(右のパネル)に曝露した1,000のHSV‐2ウイルスで感染させたマウスを示している。溶媒に曝露したウイルスを感染させたすべてのマウスが、感染後2〜4日目に104未満のウイルスを排出し、8日目まで低いレベルで推移し、明らかな感染の臨床的徴候が認められた(図18A‐D)。3×l03のウイルスを感染させた5匹すべてのマウス及び103のウイルスを感染させたマウスのうち3匹が病気の進行のため7〜9日目に安楽死させなければならなかった(図18Eと19A‐B)。dUYllに曝露した103又は3×l03のいずれかのウイルスを感染させた10匹のマウスは、すべて感染性ウイルスの排出は検出されず、臨床的徴候も認められなかった。したがって、dUYllはHSV‐2の膣感染を防御する。
Claims (20)
- 式Iの化合物であって、
式中、Yは3個以上のアリール環を有する縮合されたアリール基であるか、又は、
該化合物の薬学的に許容できる塩。 - 前記アリール基が以下の構造を有し、
該アリール基が置換されるか、又は非置換である請求項1に記載の化合物。 - Yが以下の化学式のアリール基であって、
該アリール基が置換されるか、又は非置換である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 局所用組成物である請求項4に記載の組成物。
- 感染細胞からのウイルスを防ぐための薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1型、2型(HSV‐1,HSV‐2)、インフルエンザウイルス、HIV、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)、エプスタイン‐バールウイルス(EBV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、カポシ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、水疱瘡ウイルス(VZV)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ポックスウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、ハンタウイルス、ブニヤウイルス、リフトバレー出血熱ウイルス、シンノンブレウイルスを含むアレナウイルス、狂犬病ウイルス、東部、西部及びベネズエラ脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、日本及びセントルイス脳炎ウイルス、コロナウイルス、又は風疹ウイルスである請求項6に記載の使用。
- 前記ウイルスが、SARSウイルスである請求項6に記載の使用。
- 前記ウイルスがエンベロープウイルスである請求項6に記載の使用。
- 被験体の感染からウイルスを防ぐための薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が、感染部位又は感染の可能性のある部位に適用される請求項10に記載の使用。
- 前記化合物が、前記被験体の前記感染部位に局所的に適用される請求項10に記載の使用。
- 前記ウイルスが、性行為感染症に由来する請求項10に記載の使用。
- 前記ウイルスが、呼吸器疾患に由来する請求項10に記載の使用。
- ウイルスに感染した被験体を治療する薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が前記被験体に経口で投与される請求項15に記載の使用。
- 前記化合物が前記被験体に非経口で投与される請求項15に記載の使用。
- 被験体の感染から環境中のウイルスを防ぐための薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ウイルスを不活性化するための薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不活性化された前記ウイルスをワクチンとして被験体に投与できる請求項19に記載の使用。
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