JP5538715B2 - 網膜組織染色組成物、網膜組織の染色方法 - Google Patents
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Description
該生物試料の網膜組織に暴露することにより、少なくとも網膜の視細胞層を染色可能な蛍光性の化合物を含むことを特徴とし、
前記化合物が一般式(I)または一般式(II)で表される構造を部分骨格にもつ色素化合物、特に実施形態として一般式(I)で表される構造を部分骨格にもつ色素化合物である事を特徴とする網膜組織染色組成物:
Aは、下記一般式(III)〜(IX)で表わされる骨格構造を示し;
一般式(IV)中、R12〜R13は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、R14〜R16は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、ハロゲン原子、またはアミノ基を表し、
一般式(V)中、R17〜R18は各々独立してアルキル基、またはアルコキシ基を表し、R19〜R20は各々独立してアルキル基、アルコキシ基、水酸基、またはシアノ基を表し、R21は、ヘテロ環基、または−CH=C(R22)(R23)を表し、R22〜R23は各々独立して水素原子、シアノ基、ヘテロ環基、カルボン酸基、またはカルボン酸エステル基を表し、R1とR17、R2とR18、R22とR23は各々独立して互いに結合して環を形成しても良く、
一般式(VI)中、R24は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、
一般式(VII)中、R25は酸素原子、硫黄原子、または−N(R27)を表し、R26は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはスルホン酸基を表す。R27は水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、
一般式(VIII)中、R28は水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、
一般式(IX)中、R29は水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、
一般式(III)〜(IX)中、*は一般式(I)の窒素原子との結合部分である。]、
Aはまた、下記一般式(X)で表わされる骨格構造で表される骨格構造を示し;
一般式(II)中、R3〜R4は各々独立して水素原子、シアノ基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、スルホン酸基、またはヘテロ環基を表し、R3とR4は互いに結合して環を形成しても良く、R5は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、
R3およびR4の一方が水素原子、他方が一般式(XI)で表されるヘテロ環基を示し、
一般式(II)中で表されるR3とR4が互いに結合して形成される環は、下記一般式(XII)〜(XV)で表され;
一般式(XIII)中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、または−N(R52)−を表し、R45は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、R46は硫黄原子、酸素原子、=NR53、ヘテロ環、またはジシアノメチレン基を表し、R52及びR53は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、
一般式(XIV)中、R47は硫黄原子、酸素原子、3位に置換基を有する2−チオキソチアゾリジン−4−オン、R48は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表し、
一般式(XV)中、R49〜R50は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基を表し、R51は酸素原子、または硫黄原子を表し、]、
Bは、下記一般式(XVI)〜(XVIII)で表わされる骨格構造を示し;
一般式(XVII)中、R60は水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、R61〜R64は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基、ヘテロ環基、アミノ基、またはハロゲン原子を表し、又、R61とR62、R62とR63、またはR63とR64は互いに結合して環を形成しても良く、Q3は硫黄原子、酸素原子、−C(R65)(R66)−、−CH=CH−、または−N(R67)−を表し、R65〜R67は水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、
一般式(XVIII)中、R68〜R69は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基を表し、R70は酸素原子、または硫黄原子を表す。]、であることを特徴とする。
本発明の網膜組織染色組成物で染色可能な生物試料としては、特に限定されるものではないが、例えば、脊椎動物としては、トラフグ、クサフグ、ミドリフグ、メダカ、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類、アフリカツメガエル等の両生類、ニワトリ、ウズラ等の鳥類、ラット、マウス、ハムスター等の小動物、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の大動物、サル、チンパンジー、ヒト等が挙げられる。これら生物試料の個体、またはその一部を取り出した組織試料や組織ブロック、または組織切片等に含まれる網膜組織を染色することが出来る。生物試料としては、人を除外してもよい。
本発明の網膜組織染色組成物が染色できる網膜組織は、特に限定されるものではないが、網膜色素上皮層、視細胞層、外境界膜、外顆粒層、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層、神経線維層、および内境界膜等が挙げられる。これら網膜組織の疾患状態組織、疾患による新生組織や癌組織、生物種類・発生段階・発生異常等によって前記と異なる網膜組織が存在する場合は、それらの組織も本発明の網膜組織に含むことができる。
本発明において、網膜組織染色剤を網膜組織に暴露するとは、生物試料の網膜組織や、その一部を取り出した組織試料や組織ブロック、または組織切片等について、その状態からさらに切開や網膜組織または網膜組織に連絡する組織への針刺し等、該当する組織に外科的な損傷を与える事なく染色する事である。
本発明の網膜組織染色組成物に含まれる化合物は、少なくとも網膜の視細胞層が染色可能であることを特徴とする。
一般式(IV)中、R12〜R13は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。R14〜R16は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、ハロゲン原子、またはアミノ基を表す。
一般式(II)中、R3〜R4は各々独立して水素原子、アルケニル基、シアノ基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、スルホン酸基、アシル基またはヘテロ環基を表す。R3とR4は互いに結合して環を形成しても良い。R5は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。
R44は、化合物の合成の容易さからアルキル基、アリール基、カルボン酸基、またはアミノ基が好ましく、アルキル基、またはカルボン酸基が特に好ましい。
R68〜R69は、更に置換基を有していてもよく、色素化合物の保存安定性を著しく阻害するものでなければ特に限定されるものではない。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、またはtert−ブチル基等のアルキル基;フェニル基、またはナフチル基等のアリール基;メトキシ基、エトキシ基、またはブトキシ基等のアルコキシ基;フェノキシ基、またはナフチルオキシ基等のアリールオキシ基;チオメチル基、チオエチル基、チオプロピル基、チオブチル基、またはチオフェニル基等のアルキルスルファニル基;メチルアミノ基、またはブチルアミノ基等のモノ置換アミノ基;ジメチルアミノ基、N−エチル−N−フェニルアミノ基、またはジフェニルアミノ基等のジ置換アミノ基;アセチル基、ベンゾイル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、またはカルバモイル基等のアシル基;スルホン酸基、スルホン酸エステル基、またはスルファモイル基等のスルホニル基;ピリジル基、トリアジニル基、またはベンゾチアゾリル基等のヘテロ環基;ニトロ基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等のハロゲン原子;ポリエチレングリコール基;4級アンモニウム塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩等の塩類等が挙げられる。これらの置換基で水溶性を向上させる性質のある置換基を有する事が好ましく、これらに限定されるわけではないが、例えば、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリエチレングリコール基、カルボン酸塩、スルホン酸塩が特に好ましい。
本発明にかかる一般式(I)〜(XVIII)から構成される色素化合物は、市販品を容易に入手する事が可能である。また、各々公知の方法により容易に合成する事も出来る。例えば、一般式(I)中、Aが一般式(III)で表わされる色素化合物の場合は、例えば、特開2008−94897号公報等を参考にして容易に合成することが出来る。また、一般式(I)中、Aが一般式(V)及び(VII)で表わされる色素化合物の場合は、例えば、特開2001−315437号公報に記載の方法で合成することが出来る。一方、一般式(II)中、Bが一般式(XVI)で表される色素化合物は、例えば、Chem.Comm.,24巻,3036−3037頁(2003)等により容易に合成することができる。
本発明の網膜組織染色組成物は放射性核種で標識されたプローブとして用いることも可能である。
本発明の眼内組織用染色組成物に含まれる化合物の濃度は、網膜組織を検出する事が出来れば特に限定されるものではないが、標的とする部位や使用される化合物によって適宜調節される。通常は0.001ng/mL以上、100μg/mL以下の濃度で用いられ、より好ましくは0.001ng/mL以上、10μg/mL以下、より好ましくは0.001ng/mL以上、5μg/mL以下の濃度で用いられる。
本発明における網膜組織染色組成物に含まれる化合物は、下記に示す試験方法を行って、最大輝度値の比(La/Lb)が3以上である事が好ましい。本発明に用いられる化合物を選択するための試験方法の詳細を以下に示す。
本発明の網膜組織の染色方法は、前記一般式(I)〜(XVIII)で表される色素化合物を少なくとも1種類含む網膜組織用染色剤を用いて行うことが出来る。生きた生物個体の眼内組織を染色するとは、染色組成物が眼組織の切開や、眼組織または眼組織に連絡する組織への針刺し等の外科的損傷なく染色することである。
本発明の観察方法は、本発明の網膜組織染色組成物を用いる事を特徴とする。その測定及び検出方法は当業者には公知の方法を用いて行われる。
ゼブラフィッシュ7日胚の稚魚を、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝溶液中で1時間放置して、固定した。次に、ウェルから稚魚を取り出し、5%低温融解アガロースゲルに包埋し、リニアスライサー(堂阪イーエム社製)を用いて眼組織の切片を作成し、スライドガラスに載せた。作製した切片に、色素化合物2を1mg/mLで溶解したDMSO溶液を蒸留水に1μg/mLになるよう加えて作成した染色液を1時間暴露し、蒸留水で3回洗浄し、染色を行った。次に、共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて切片試料の眼組織の観察を行った。
実施例1の色素化合物2を表1に記載の色素化合物に変更した以外は、実施例1と同様の操作を行い、観察を行った。
実施例1の色素化合物1を、表1に記載のように、色素化合物なし、または、エオシンに変更した以外は、実施例1と同様の操作を行い、観察を行った。
前記実施例1〜50、および、前記比較例1〜2について、染色性(◎:組織が強く染色される、○:網膜組織の染色が確認される、×:染色されない)及び、染色部位(1:視細胞層が強く染色される、2:網膜組織が全体的に可視化されている、L:硝子体が染色されている)を評価した。
<実施例51>
ゼブラフィッシュ7日胚(7dpf)の稚魚の眼球を4%パラフォルムアルデヒド(PFA)のPBS溶液で固定後、30%スクロースのPBS溶液で置換し、ティッシュー・テック社製OCT compoundで包埋して液体窒素で凍結させた。凍結サンプルをクライオスタット(サクラファインテック社製 ティッシュー・テック クライオ3)で7μmに薄切りし、MASコートスライドグラス(松浪硝子工業社製)上に伸展させ、ゼブラフィッシュ眼球組織切片スライドを得た。スライドグラスをブロッキング溶液(ナカライ社製 Blocking one)で室温下、30分間処理し、PBSで希釈した抗Zpr−1抗体(赤、緑の錐体細胞を染色する)を一次抗体としてスライドガラスにマウントし、4℃で12時間処理した。次に、スライドグラスをPBSで10分3回洗浄し、二次抗体(Alexa488−抗マウスIgG抗体)と1μg/mLの化合物5をPBSに希釈してスライドガラスに1時間、室温でマウントした。スライドグラスをPBSで10分3回洗浄し、Fluoromount G(Southem Biotechnology社製)をマウントしてカバーグラスをかけた。得られたゼブラフィッシュ眼球組織切片の染色スライドを共焦点顕微鏡で観察を行った。
実施例51で使用した一次抗体を抗Zpr−3抗体(桿体細胞を染色する)に変えた以外は実施例51と同様の操作を行い、ゼブラフィッシュ眼球組織切片の染色スライドを作製し、共焦点顕微鏡で観察を行った。
実施例51のゼブラフィッシュ組織切片スライドを、ヒト正常網膜組織切片スライド(US Biomax社製)に変え、一次抗体を抗mGluR5抗体(錐体細胞を染色する)、二次抗体をAlexa488−抗ウサギIgG抗体に変えた以外は実施例51と同様の操作を行い、ヒト正常網膜組織切片の染色スライドを作製し、共焦点顕微鏡で観察を行った。
実施例51では、視細胞層において化合物5とZpr−1抗体の染色像は重ならなかったが(図5)、実施例52では、視細胞層において化合物5とZpr−3抗体の染色像が一部重なった。このことは、化合物5は視細胞層への染色性を持つが、視細胞層中で赤と緑の錐体細胞は染色しない事を示している。一方、実施例52の結果から、化合物5は桿体細胞及び、青または紫外線の錐体細胞の少なくとも一種類以上の細胞種類を染色していることが示されている。このことから、化合物5は視細胞層中の細胞種類を選択的に染色していることが確認された。
Claims (12)
- 生物試料の網膜組織を識別可能に蛍光染色するための染色組成物であって、
該生物試料の網膜組織に暴露することにより、少なくとも網膜の視細胞層を染色可能な蛍光性の化合物を含むことを特徴とし、
前記化合物が
- 前記化合物が、桿体細胞、および波長領域に対する感度が異なる複数種の錐体細胞から選択される少なくとも一種の細胞を選択的に染色することを特徴とする請求項1に記載の網膜組織染色組成物。
- 前記化合物が0.001ng/mL以上、100μg/mL以下の濃度で含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の網膜組織染色組成物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の網膜組織染色組成物と、ヒトを除く生物の網膜組織とを接触させる工程を有する、網膜組織の染色方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載の網膜組織染色組成物と、生物試料の個体から取り出した組織試料、組織ブロック、または組織切片に含まれる網膜細胞とを接触させる工程を有する、網膜組織の染色方法。
- 網膜色素上皮層、視細胞層、外境界膜、外顆粒層、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層、神経線維層、および内境界膜から選択される少なくとも1つの層を染色することを特徴とする、請求項4または5に記載の網膜組織の染色方法。
- 桿体細胞および、波長領域に対する感度が異なる複数種の錐体細胞から選択される少なくとも一種の細胞を選択的に染色することを特徴とする、請求項4から6のいずれかに記載の網膜組織の染色方法。
- 生物試料の網膜組織を外科的損傷なく染色する事を特徴とする、請求項4から7のいずれかに記載の網膜組織の染色方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載の網膜組織染色組成物の少なくとも一種を含む複数種の染色組成物を用いる、眼球または眼球の一部を単離した眼組織、眼球を含む組織切片、およびヒトを除く生物の眼組織から選択される眼組織の多重染色方法。
- 前記複数の染色組成物が少なくとも一種の抗体を含む事を特徴とする、請求項9に記載の多重染色方法。
- 励起光を照射し、蛍光を観察する工程を含むことを特徴とする、請求項4から10のいずれかに記載の網膜組織の染色方法で染色した網膜組織のイメージング方法。
- 請求項11に記載の網膜組織のイメージング方法を用いた、生物試料の網膜の状態の評価方法。
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