JP5537104B2

JP5537104B2 - Antiemetic

Info

Publication number: JP5537104B2
Application number: JP2009214983A
Authority: JP
Inventors: 賢治繁田; 周平三枝; 美恵子石川
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2009-09-16
Filing date: 2009-09-16
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2029-09-16
Also published as: JP2011063539A

Description

本発明は、グラニセトロンを含む注射剤であって、悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための注射剤に関する（以下、当該注射剤を「制吐剤」ということがある）。より詳細には、ｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について材質を一定の範囲に限定することにより安定性に優れる製剤を提供するものである。 The present invention relates to a injection containing granisetron relates injections for use in the treatment and / or prevention of nausea and vomiting (hereinafter, the injection may be referred to as "antiemetic"). More specifically, the present invention provides a preparation having excellent stability by limiting the pH to a certain range and limiting the material of the plastic container to a certain range.

がん化学療法およびがん放射線療法によって引き起こされる悪心・嘔吐は、食事・水分摂取量低下による脱水、電解質バランス異常、体重減少、栄養状態低下等患者のＱＯＬを大きく低下させる最も苦痛の強い症状である。また、がん化学療法およびがん放射線療法を継続するためにも、この悪心・嘔吐を最小限にコントロールすることが重要である。従って、これら治療に伴う悪心・嘔吐を最小限にコントロールする目的で、５−ＨＴ_３受容体拮抗型制吐剤の予防的および治療的投与を中心とした制吐療法が行われている。特にがん化学療法では、投与される抗癌剤の種類・量により催吐作用の強さを分類し、各々対応する制吐療法を示したガイドラインがＡＳＣＯ（ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ）やＮＣＣＮ（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ）より出され、制吐療法の重要性に対する認識が増すとともに、標準化が進んでいる。また、通院により治療を受けたいという患者ニーズと制吐療法を含む支持療法の確立・進歩に伴い、がん化学療法は、患者通院による外来の形態で実施される例が増している。 Nausea / vomiting caused by cancer chemotherapy and cancer radiotherapy is the most painful symptom that greatly reduces the patient's QOL, such as dehydration due to decreased dietary and water intake, abnormal electrolyte balance, weight loss, and poor nutritional status. is there. It is also important to minimize this nausea and vomiting in order to continue cancer chemotherapy and radiation therapy. Therefore, for the purpose of minimizing nausea and vomiting associated with these treatments, antiemetic therapy centered on prophylactic and therapeutic administration of 5-HT ₃ receptor antagonistic antiemetics has been performed. Particularly in cancer chemotherapy, the strength of emetic action is classified according to the type and amount of anticancer drug to be administered, and guidelines showing the corresponding antiemetic therapy are ASCO (American Society of Clinical Oncology) and NCCN (National Comprehensive Cancer). Network), and the recognition of the importance of antiemetic therapy is increasing and standardization is progressing. In addition, with the needs of patients who wish to receive treatment at hospital visits and the establishment and advancement of supportive care including antiemetic therapy, cancer chemotherapy is increasingly being implemented in outpatient forms by patient visits.

制吐療法を行う場合、５−ＨＴ_３受容体拮抗型制吐剤、特にグラニセトロンは、点滴静脈注射により投与されることが多く、その際には医療現場で静注用製剤を生理食塩液等に希釈調製されていたが、希釈調製作業は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、医療従事者の大きな負担となっていた。このような状況を鑑み、近年、予め生理食塩液に希釈しプラスチックバッグに充填された希釈タイプのグラニセトロン製剤が市販されるに至っている。
しかし、グラニセトロンを点滴静脈注射により投与する際の多くは、さらにデキサメタゾンの併用が先述のガイドラインで推奨されており、そのため先述の希釈タイプのグラニセトロン製剤を使用する場合であっても、医療現場において用時デキサメタゾンを混合して投与されている。混合操作は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、依然、医療従事者の負担は大きい。そのため、グラニセトロン注射剤に予めデキサメタゾンが配合された安定な注射剤および点滴静注用製剤の開発が望まれていた。特許文献１には、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物について記載されているが、薬剤成分の安定性は言及されておらず、また、特に薬剤成分の安定性を維持することが難しい注射剤および点滴静注用製剤を安定に供給する方法についての記載はない。したがって、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の注射剤、点滴静注用製剤は実用化されるに至っていない。 In the case of antiemetic therapy, 5-HT ₃ receptor antagonist antiemetics, especially granisetron, are often administered by intravenous drip injection. Although diluted preparation has been carried out, the dilution preparation work is cumbersome and requires utmost care so that bacteria and foreign substances are not mixed in, and this has been a heavy burden on medical personnel. In view of such a situation, in recent years, a diluted type granisetron preparation previously diluted in physiological saline and filled in a plastic bag has been put on the market.
However, in many cases of intravenous administration of granisetron, the combined use of dexamethasone is recommended in the above-mentioned guidelines, so even if the diluted type granisetron preparation described above is used, it is used in the medical field. Sometimes dexamethasone is administered in combination. The mixing operation is complicated and requires utmost care so that bacteria and foreign substances are not mixed in, so the burden on the medical staff is still large. Therefore, it has been desired to develop a stable injection and an intravenous infusion preparation in which dexamethasone is previously mixed with granisetron injection. Patent Document 1 describes a pharmaceutical composition containing granisetron and dexamethasone, but does not mention the stability of the drug component, and in particular, it is difficult to maintain the stability of the drug component and There is no description of a method for stably supplying a preparation for intravenous infusion. Therefore, granisetron and dexamethasone-containing injections and intravenous infusion preparations have not been put to practical use.

特許第３５２１１４３号公報Japanese Patent No. 3521143

本発明の目的は、上述の状況に鑑みてなされたもので、グラニセトロンが配合されているか、またはグラニセトロンとデキサメタゾンが配合されている注射剤であり、プラスチック製容器に充填されており、且つ、製造時および保存時の安定性に優れた悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための注射剤を提供することにある。本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出すに至った。 The object of the present invention has been made in view of the above situation, and is an injection containing granisetron or granisetron and dexamethasone, filled in a plastic container, and manufactured. An object of the present invention is to provide an injection for use in the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, which has excellent stability during time and storage. As a result of intensive studies from the above object, the present inventors have found that the stability of the preparation is excellent when the pH of the preparation is within a certain range and the plastic container is limited to certain conditions.

本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、
（１）グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤。
（２）前記注射剤はさらにデキサメタゾンを含むことを特徴とする上記（１）に記載の制吐剤。
（３）前記グラニセトロンが０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の制吐剤。
（４）前記デキサメタゾンが０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（２）または（３）に記載の制吐剤。
（５）加熱滅菌されている上記（１）〜（４）のいずれかに記載の制吐剤。
（６）前記環状オレフィン系樹脂は環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマーである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（７）前記プラスチック製容器は環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるものである上記（１）〜（６）のいずれかに記載の制吐剤。
（８）前記プラスチック製容器は内表面にパリレンコーティングが施されているものである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（９）前記（１）〜（８）の制吐剤が脱酸素剤とともに酸素非透過性の外装材に収納されている制吐剤包装体。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that the stability of the preparation is excellent if the pH of the preparation is within a certain range and the plastic container is limited to certain conditions. The invention has been reached.
That is, the present invention
(1) An injection containing granisetron, the pH of which is adjusted to a range of 6.8 to 8.5, and a plastic container made of a sheet containing a cyclic olefin resin in its structure or parylene on the inner surface An antiemetic for use in the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, characterized by being filled in a plastic container to which a coating is applied.
(2) The antiemetic according to (1), wherein the injection further contains dexamethasone.
(3) The antiemetic according to (1) or (2) above, wherein the granisetron is 0.01 mg / mL to 0.15 mg / mL.
(4) The antiemetic according to (2) or (3) above, wherein the dexamethasone is 0.04 mg / mL to 1.20 mg / mL.
(5) The antiemetic according to any one of (1) to (4), which is heat sterilized.
(6) The antiemetic according to any one of (1) to (5), wherein the cyclic olefin-based resin is a cyclic olefin polymer or a cyclic olefin copolymer.
(7) The antiemetic according to any one of (1) to (6), wherein the plastic container is made of a sheet containing a cyclic olefin resin.
(8) The antiemetic according to any one of (1) to (5), wherein the plastic container has a parylene coating on the inner surface.
(9) An antiemetic packaging body in which the antiemetic of the above (1) to (8) is housed in an oxygen-impermeable exterior material together with an oxygen scavenger.

以上述べたように、本発明の制吐用の注射剤は、グラニセトロンが予め配合されているか、またはグラニセトロンとデキサメタゾンが予め配合されているため、用時に煩雑な混合操作を必要とせず、それに伴い細菌や異物の混入の可能性をなくすことができる。また、環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーディングが施されているシートからなるプラスチック製容器を用いることで、軽量かつ破損の恐れがなく、廃棄性に優れ、製造時および保存時の薬剤成分の安定性に優れる。さらに、プラスチック製容器の形状をバッグ形状とした場合には、通気針を必要とせず安全に投与することができる。 As described above, the antiemetic injection of the present invention is pre-blended with granisetron , or pre-blended with granisetron and dexamethasone, so that no complicated mixing operation is required during use. The possibility of contamination with bacteria and foreign substances can be eliminated. In addition, by using a plastic container made of a sheet containing a cyclic olefin-based resin or a plastic container made of a sheet whose inner surface is parylene-coded, it is lightweight, has no risk of breakage, has excellent disposal properties, and is manufactured. Excellent stability of drug components during and storage. Further, when the plastic container has a bag shape, it can be safely administered without the need for a vent needle.

以下、本発明の制吐剤を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明に使用するグラニセトロンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のグラニセトロンは、塩酸塩である。
本発明の制吐剤はデキサメタゾンを含んでいても良い。デキサメタゾンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、リン酸二ナトリウム、メタスルホ安息香酸二ナトリウム、酢酸、パルミチン酸、プロピオン酸、吉草酸などのエステルが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のデキサメタゾンの形態は、リン酸エステル二ナトリウムである。
さらに、本発明の制吐剤には、遅発性の悪心・嘔吐を最小限にコントロールするために、ＮＫ１受容体拮抗薬、例えばアプレピタントを配合することができる。具体的には、本発明の制吐剤の薬液中に配合、またはアプレピタントを液剤または粉剤として用時連通可能な別室に収容することができる。 Hereinafter, although the antiemetic agent of this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
Granisetron used in the present invention is not particularly limited as long as it is in a pharmaceutically acceptable form. Specifically, hydrochloride, sulfate, phosphate, citrate, fumarate, maleate, etc. Is mentioned. In the present invention, the more preferred form of granisetron is hydrochloride.
The antiemetic of the present invention may contain dexamethasone. Dexamethasone is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable form, and specific examples include disodium phosphate, disodium metasulfobenzoate, acetic acid, palmitic acid, propionic acid, valeric acid and the like. . In the present invention, a more preferable form of dexamethasone is disodium phosphate.
Further, the antiemetic of the present invention can be mixed with an NK1 receptor antagonist such as aprepitant in order to control late nausea / vomiting to a minimum. Specifically, it can be mixed in the antiemetic drug solution of the present invention, or aprepitant can be housed in a separate chamber where it can be communicated as a liquid or powder.

本発明の制吐剤には、浸透圧比を約１に調整する目的で医薬上許容される電解質を配合することができる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが挙げられ、これらを単独または組合わせて配合することができる。 In the antiemetic of the present invention, a pharmaceutically acceptable electrolyte can be blended for the purpose of adjusting the osmotic pressure ratio to about 1. Specifically, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium lactate, sodium citrate, sodium chloride, sodium sulfate, potassium chloride, potassium iodide, diphosphate Potassium hydrogen, dipotassium hydrogen phosphate, potassium lactate, potassium citrate, potassium acetate, calcium lactate, sodium glycerophosphate, potassium glycerophosphate, calcium glycerophosphate, calcium gluconate, calcium chloride, calcium citrate, magnesium chloride, magnesium sulfate, Magnesium acetate, zinc chloride, zinc sulfate, iron sulfate, ferrous chloride, ferric chloride, iron gluconate, copper sulfate, manganese sulfate and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.

本発明の制吐剤のｐＨは、６．８〜８．５に調整される。より好ましくは、ｐＨは、７．０〜８．５に調整される。本発明で用いるｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。具体的には、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。
また、本発明の制吐剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定剤として添加できる。
本発明において、制吐剤の薬液の調製法は、注射剤調製の常法に従う。 The pH of the antiemetic of the present invention is adjusted to 6.8 to 8.5. More preferably, the pH is adjusted to 7.0-8.5. The pH adjuster used in the present invention is not limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Specifically, citric acid, acetic acid, tartaric acid, carbonic acid, lactic acid, fumaric acid, propionic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and their compounds, adipic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, succinic acid, potassium hydroxide, water One or more selected from calcium oxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, maleic acid, malic acid and the like can be mixed.
In addition, sulfites such as sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium thiosulfate and the like can be added to the antiemetic of the present invention as a stabilizer.
In the present invention, the method for preparing the antiemetic drug solution follows the conventional method for preparing an injection.

このようにして得られた制吐剤の薬液は、その構成に環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填される。具体的には、制吐剤の薬液が充填されるプラスチック製容器のシートは、環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シート、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シート、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレン製のシートの内表面にパリレンコーティングを施したものなどが挙げられる。環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シートの場合、内表面から環状オレフィン系樹脂の層までの距離が短いほどより好ましい。また、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シートの場合、環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物における環状オレフィン系樹脂の比率が高いほどより好ましい。また、プラスチック製容器は柔軟であることが好ましく、その形状は、通気針を使用することなくそのまま点滴静脈注射できるバッグ形状がより好ましい。 The thus obtained antiemetic drug solution is filled in a plastic container composed of a sheet containing a cyclic olefin-based resin or a plastic container whose inner surface is coated with parylene coating. Specifically, a plastic container sheet filled with an antiemetic drug solution is a multilayer sheet including a layer of a cyclic olefin resin, and the innermost layer is composed of a cyclic olefin resin and a resin such as polypropylene and / or polyethylene. Examples include a multilayer sheet as a mixture, and a polypropylene and / or polyethylene sheet having a parylene coating on the inner surface thereof. In the case of a multilayer sheet including a cyclic olefin-based resin layer, the shorter the distance from the inner surface to the cyclic olefin-based resin layer, the more preferable. In the case of a multilayer sheet in which the innermost layer is a mixture of a cyclic olefin resin and a resin such as polypropylene and / or polyethylene, the cyclic olefin resin in the mixture of the cyclic olefin resin and a resin such as polypropylene and / or polyethylene A higher ratio is more preferable. The plastic container is preferably flexible, and the shape thereof is more preferably a bag shape that can be infused intravenously as it is without using a ventilation needle.

本発明において用いられる環状オレフィン系樹脂は、環状オレフィンポリマー、あるいは環状オレフィンコポリマー等が例示される。
本発明において用いられるパリレンコーティングを形成するパリレンとは、パラキシリレン系ポリマーの総称であり、ポリパラキシリレン（パリレンＮ）、ポリモノクロロパラキシリレン（パリレンＣ）、ポリジクロロp−キシリレン（パリレンＤ）、ポリテトラフルオロパラキシリレン（パリレンＦ）等が例示される。 Examples of the cyclic olefin resin used in the present invention include a cyclic olefin polymer or a cyclic olefin copolymer.
The parylene forming the parylene coating used in the present invention is a general term for paraxylylene-based polymers, such as polyparaxylylene (parylene N), polymonochloroparaxylylene (parylene C), polydichloro p-xylylene (parylene D). And polytetrafluoroparaxylylene (parylene F).

本発明において、制吐剤の薬液の上記プラスチック製容器への充填・収容は、常法に従って行うことができ、薬液を大気下または不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓（ゴム栓取付）し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法で行うことができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。なお、本発明においては、加熱滅菌と同等の効果を示す他の滅菌手段、あるいは滅菌に代えて無菌充填による充填・収容を行うこともできる。
さらに、本発明の制吐剤の酸化などの変質を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない酸素非透過性の外装容器で包装することができる。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびバイタロン（（株）常盤産業製）などが挙げられる。本発明の制吐剤の包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等のガスバリア層を有する一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。 In the present invention, filling and containing the antiemetic drug solution into the plastic container can be performed according to a conventional method, filling the chemical solution in the air or in an inert gas atmosphere, plugging (attaching a rubber plug), The method of heat sterilization is mentioned. The heat sterilization method can be performed by a known method such as high-pressure steam sterilization, hot water sterilization, or hot water shower sterilization. Also, the operating conditions of the sterilization method, such as sterilization time and sterilization temperature, can be the same as the normal sterilization operating conditions of this type. Furthermore, the heat sterilization can be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen as necessary. In the present invention, other sterilization means exhibiting the same effect as heat sterilization, or filling / accommodating by aseptic filling instead of sterilization can be performed.
Furthermore, in order to reliably prevent alteration such as oxidation of the antiemetic agent of the present invention, the container can be packaged with an oxygen-impermeable outer container that does not substantially transmit oxygen together with the oxygen absorber. Various known oxygen scavengers can be used. Commercially available products include AGELESS (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), Modulan (Nippon Kayaku Co., Ltd.) and Vitalon (Tokiban Sangyo Co., Ltd.). As the material of the outer container that does not substantially transmit oxygen suitable for packaging of the antiemetic of the present invention, various commonly used materials having a gas barrier layer such as an ethylene / vinyl alcohol copolymer, an aluminum foil, and an aluminum vapor-deposited film are used. A film sheet of material can be used.

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン３３．６ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１５９．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（１）とした。
以上のようにして調製した溶液（１）１００ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
なお、各表中、ＣＯＰは環状オレフィンポリマー、ＣＯＣは環状オレフィンコポリマー、ＰＰはポリプロピレン、ＰＥはポリエチレンを示す。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
Example 1
Sodium chloride 27.0g, sodium hydrogen phosphate 0.36g, citric acid 0.12g, sodium citrate 0.30g, sodium hydrogen sulfite 0.24g, granisetron hydrochloride 33.6mg and dexamethasone sodium phosphate 159.0mg for injection Dissolved in distilled water to 3 L, adjusted to pH 7.5 using a small amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid as a pH regulator, and then filtered through a cellulose acetate membrane filter to obtain Solution (1).
100 mL of the solution (1) prepared as described above was filled in a plastic container (100 mL capacity) composed of each film sheet shown in Table 1, and sealed, and then high pressure steam sterilization was performed by introducing nitrogen gas. Furthermore, the container was sealed in an oxygen-impermeable outer packaging material (aluminum vapor-deposited film, manufactured by Dai Nippon Printing Co., Ltd.) together with one oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) to obtain an antiemetic agent. .
In each table, COP represents a cyclic olefin polymer, COC represents a cyclic olefin copolymer, PP represents polypropylene, and PE represents polyethylene.

（比較例１）
実施例１において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 1)
An antiemetic was obtained by repeating exactly the same operation as in Example 1, except that a plastic container (100 mL capacity) made of the film α sheet shown in Table 2 in Example 1 was filled.

（実施例２）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン２０１．０ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１８９．６ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（２）とした。
以上のようにして調製した溶液（２）５０ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。 (Example 2)
Sodium chloride 27.0g, sodium hydrogen phosphate 0.36g, citric acid 0.12g, sodium citrate 0.30g, sodium hydrogen sulfite 0.24g, granisetron hydrochloride 201.0mg and dexamethasone sodium phosphate 189.6mg for injection Dissolved in distilled water to 3 L, adjusted to pH 8.0 using a small amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid as a pH regulator, and then filtered through a cellulose acetate membrane filter to obtain a solution (2).
50 mL of the solution (2) prepared as described above was filled in a plastic container (50 mL capacity) made of each film sheet shown in Table 1, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization treatment by introducing nitrogen gas. Furthermore, the container was sealed in an oxygen-impermeable outer packaging material (aluminum vapor-deposited film, manufactured by Dai Nippon Printing Co., Ltd.) together with one oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) to obtain an antiemetic agent. .

（比較例２）
実施例２において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例２と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 2)
An antiemetic was obtained by repeating exactly the same operation as in Example 2, except that a plastic container (50 mL capacity) made of the film α sheet shown in Table 2 in Example 2 was filled.

（実施例３）
塩化ナトリウム９．０ｇ、クエン酸０．０４ｇ、および塩酸グラニセトロン２２．４ｍｇを注射用蒸留水に溶解し１Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（３）とした。
以上のようにして調製した溶液（３）５０ｍＬを表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。 (Example 3)
After dissolving 9.0 g of sodium chloride, 0.04 g of citric acid, and 22.4 mg of granisetron hydrochloride in distilled water for injection to make 1 L, and adjusting the pH to 8.5 using a small amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid as a pH regulator, It filtered with the cellulose acetate membrane filter, and was set as the solution (3).
50 mL of the solution (3) prepared as described above was filled into a plastic container (50 mL capacity) made of the film A sheet shown in Table 1, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization treatment by introducing nitrogen gas. Furthermore, the container was sealed in an oxygen-impermeable outer packaging material (aluminum vapor-deposited film, manufactured by Dai Nippon Printing Co., Ltd.) together with one oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) to obtain an antiemetic agent. .

（比較例３）
実施例３において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例３と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 3)
An antiemetic was obtained by repeating exactly the same operation as in Example 3, except that a plastic container (50 mL capacity) made of the film α sheet shown in Table 2 in Example 3 was filled.

（実施例４）
塩化ナトリウム１８．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．２４ｇ、クエン酸０．０８ｇ、クエン酸ナトリウム０．２０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．１６ｇ、塩酸グラニセトロン４４．８ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム３４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し２Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（４）とした。
以上のようにして調製した溶液（４）５０ｍＬを表３記載のフィルムＥシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。 Example 4
Sodium chloride 18.0g, sodium hydrogen phosphate 0.24g, citric acid 0.08g, sodium citrate 0.20g, sodium hydrogen sulfite 0.16g, granisetron hydrochloride 44.8mg and dexamethasone sodium phosphate 348.0mg for injection Dissolved in distilled water to 2 L, adjusted to pH 8.0 using a small amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid as a pH regulator, and then filtered through a cellulose acetate membrane filter to obtain Solution (4).
50 mL of the solution (4) prepared as described above was filled in a plastic container (50 mL capacity) made of the film E sheet shown in Table 3, and sealed, and then high pressure steam sterilization was performed by introducing nitrogen gas. Furthermore, the container was sealed in an oxygen-impermeable outer packaging material (aluminum vapor-deposited film, manufactured by Dai Nippon Printing Co., Ltd.) together with one oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) to obtain an antiemetic agent. .

（比較例４）
実施例４において表４記載のフィルムβシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 4)
An antiemetic was obtained by repeating exactly the same operation as in Example 4 except that the plastic container (50 mL capacity) made of the film β sheet shown in Table 4 in Example 4 was filled.

（実施例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを７．０としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Example 5)
The same operation as in Example 4 was repeated except that the pH of the solution (4) was 7.0 in Example 4 and the plastic container (50 mL capacity) made of the film A sheet shown in Table 1 was filled. An antiemetic was obtained.

（比較例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．９としたことおよび表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 5)
The same operation as in Example 4 was repeated except that the pH of the solution (4) was 6.9 in Example 4 and the plastic container (50 mL capacity) made of the film α sheet shown in Table 2 was filled. An antiemetic was obtained.

（比較例６）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．７としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 6)
The same operation as in Example 4 was repeated except that the pH of the solution (4) was 6.7 in Example 4 and the plastic container (50 mL capacity) made of the film A sheet shown in Table 1 was filled. An antiemetic was obtained.

（実施例６）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン６７．２ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム９４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．６とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（５）とした。
以上のようにして調製した溶液（５）１００ｍＬを表５記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。 (Example 6)
Sodium chloride 27.0g, sodium hydrogen phosphate 0.36g, citric acid 0.12g, sodium citrate 0.30g, sodium hydrogen sulfite 0.24g, granisetron hydrochloride 67.2mg and dexamethasone sodium phosphate 948.0mg for injection It was dissolved in distilled water to make 3 L, and the pH was adjusted to 7.6 using a small amount of sodium hydroxide and hydrochloric acid as a pH regulator, followed by filtration with a cellulose acetate membrane filter to obtain a solution (5).
100 mL of the solution (5) prepared as described above was filled in a plastic container (100 mL capacity) composed of each film sheet shown in Table 5, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization treatment by introducing nitrogen gas. Furthermore, the container was sealed in an oxygen-impermeable outer packaging material (aluminum vapor-deposited film, manufactured by Dai Nippon Printing Co., Ltd.) together with one oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) to obtain an antiemetic agent. .

（比較例７）
実施例６において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例６と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。 (Comparative Example 7)
An antiemetic was obtained by repeating exactly the same operation as in Example 6, except that a plastic container (100 mL capacity) made of the film α sheet shown in Table 2 in Example 6 was filled.

（試験例１）
上記実施例１〜６、比較例１〜７ついて、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤の塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１〜６および比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例１〜５および７の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
なお、本明細書における塩酸グラニセトロン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３００ｎｍ）。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：５００倍に薄めたリン酸／アセトニトリル／ヘキシルアミン混液（８００：２００：１）に、トリエチルアミンを加えてｐＨ７．５に調整。 (Test Example 1)
About the said Examples 1-6 and Comparative Examples 1-7, the granisetron hydrochloride content of the preparation liquid before sterilization and the antiemetic immediately after manufacture was measured by the liquid chromatography. As a result, the granisetron hydrochloride content of Examples 1 to 6 and Comparative Example 6 was 90% or more with respect to the content of the prepared solution before sterilization. On the other hand, the contents of granisetron hydrochloride in Comparative Examples 1 to 5 and 7 were less than 90% in the residual ratio with respect to the content of the prepared solution before sterilization.
In addition, the measurement conditions of the liquid chromatography at the time of measuring the granisetron hydrochloride content in this specification are as follows.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 300 nm).
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Mobile phase: Triethylamine was added to a phosphoric acid / acetonitrile / hexylamine mixture (800: 200: 1) diluted to 500 times to adjust to pH 7.5.

（試験例２）
上記実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７について、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤のリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７のリン酸デキサメタゾン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
なお、本明細書におけるリン酸デキサメタゾン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）。
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／メタノール混液（１：１）。 (Test Example 2)
For the above Examples 1, 2, 5 and 6, and Comparative Examples 1, 2 and 5-7, the dexamethasone phosphate content of the preparation solution before sterilization and the antiemetic immediately after production was measured by liquid chromatography. As a result, the dexamethasone phosphate contents of Examples 1, 2, 5 and 6, and Comparative Examples 1, 2, and 5 to 7 were all at a residual rate of 90% or more with respect to the contents of the prepared solution before sterilization.
In addition, the measurement conditions of liquid chromatography at the time of measuring dexamethasone phosphate content in the present specification are as follows.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 254 nm).
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.0 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Mobile phase: 0.02 mol / L potassium dihydrogen phosphate reagent / methanol mixture (1: 1).

（試験例３）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。 (Test Example 3)
The antiemetics of Examples 1 and 2 were stored at 60 ° C. for 1 week, and then the granisetron hydrochloride content was measured by liquid chromatography. As a result, the content of granisetron hydrochloride in Examples 1 and 2 was 90% or more with respect to the content of the prepared solution before sterilization.

（試験例４）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。 (Test Example 4)
The antiemetics of Examples 1 and 2 were stored at 60 ° C. for 1 week, and the dexamethasone phosphate content was measured by liquid chromatography. As a result, the content of dexamethasone phosphate in Examples 1 and 2 was 90% or more with respect to the content of the preparation solution before sterilization.

（試験例５）
上記実施例３、５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例３、５および６、比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。 (Test Example 5)
The antiemetics of Examples 3, 5 and 6 and Comparative Example 6 were stored at 60 ° C. for 3 weeks, and the granisetron hydrochloride content was measured by liquid chromatography. As a result, the contents of granisetron hydrochloride in Examples 3, 5 and 6 and Comparative Example 6 were all 90% or more with respect to the content of the prepared solution before sterilization.

（試験例６）
上記実施例５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例５および６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
上記実施例１〜６および比較例1〜７に示した本発明にかかる制吐剤の試験例１〜６をまとめたものを表６に示す。 (Test Example 6)
The antiemetics of Examples 5 and 6 and Comparative Example 6 were stored at 60 ° C. for 3 weeks, and then the dexamethasone phosphate content was measured by liquid chromatography. As a result, the content of dexamethasone phosphate in Examples 5 and 6 was 90% or more with respect to the content of the preparation solution before sterilization. On the other hand, the content of dexamethasone phosphate in Comparative Example 6 was less than 90% in the residual ratio with respect to the content of the preparation solution before sterilization.
Table 6 shows a summary of Test Examples 1 to 6 of the antiemetic according to the present invention shown in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 7.

＊）滅菌前の調製液の含量に対する塩酸グラニセトロンの残存率（％）
＊＊）滅菌前の調製液の含量に対するリン酸デキサメタゾンの残存率（％）

*) Residual rate of granisetron hydrochloride relative to the content of the pre-sterilized solution (%)
**) Residual rate of dexamethasone phosphate relative to the content of the pre-sterilized preparation solution (%)

Claims

グラニセトロンを含む水溶液が容器に充填されている注射剤であって、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填され、高圧蒸気滅菌されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための注射剤。 A injections aqueous solution containing granisetron is filled in a container, filling the plastic container Parylene coating is applied to a plastic container or the inner surface made of sheet containing a cyclic olefin resin to its configuration An injection for use in the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, characterized by being autoclaved and autoclaved .

さらにデキサメタゾンを含む請求項１に記載の注射剤。 The injection according to claim 1, further comprising dexamethasone .

グラニセトロンの含有量が０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の注射剤。 The injection according to claim 1 or 2, wherein the granisetron content is 0.01 mg / mL to 0.15 mg / mL.

デキサメタゾンの含有量が０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬである請求項２または３に記載の注射剤。 The injection according to claim 2 or 3, wherein the content of dexamethasone is 0.04 mg / mL to 1.20 mg / mL.