JP5525261B2 - Mtp阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸誘導体 - Google Patents
Mtp阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
テロールの濃度が高くなることがアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患を発症する危険因子であると認識されている。
Aは、−CH2−または−(C=O)−であり、
Xは、
nは、2または3の整数であり、
R5は、水素またはC1−4アルキルであり、
R6は、水素またはC1−4アルキルであり、
R1は、NR7R8またはOR9であり、かつ
各R7およびR8は、独立して、
水素、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
R7とR8がR7とR8を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R10は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
R11は、水素またはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
R13は、水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
R9は、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル;各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13、C1−4アルキルCONR12R13またはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2bおよびR2cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R3a、R3bおよびR3cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R4は、フェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2、3または5個の置換基で置換されているフェニル;または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がC1−4アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩、N−オキサイドおよび立体化学異性体形態物のファミリーに関する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
C1−4アルキルは、炭素原子数が1から4の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチル−エチル、2−メチルプロピルなどを定義するものであり、
C1−6アルキルは、これにC1−4アルキルおよび炭素原子数が5または6の高級同族体、例えば2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
C1−8アルキルは、これにC1−6アルキルおよび炭素原子数が7から8の高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロC1−4アルキルは、ポリハロ置換C1−4アルキル、特に1から4個のハロゲン原子で置換されているC1−4アルキル(本明細書の上で定義した如き)、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
C3−8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
C3−8シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称であり、
C3−8アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が3から8の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニル、2−ペンテニル、2−オクテニルなどを定義するものであり、
C3−8アルキニルは、三重結合を1個含有する炭素原子数が3から8の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニル、2−ペンチニル、2−オクチニルなどを定義するものである。
前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
a)Xが基(a−1)を表しかつnが2であるか、或は
b)Xが基(a−1)を表しかつnが3であるか、或は
c)Xが基(a−2)を表すか、或は
d)Xが基(a−4)を表すか、或は
e)Xが基(a−5)を表すか、或は
f)R2a=R3a、R2b=R3bおよびR2c=R3c、特にR2a=R3a=H、R2b=R3b=HおよびR2c=R3c=Hであるか、或は
g)Aが−(C=O)−であるか、或は
h)Aが−CH2−であるか、或は
i)R1がNR7R8でありかつ各R7およびR8が独立して水素;C1−8アルキル;各々がヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR10R11、CONR12R13、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1または2個の置換基で置換されているC1−8アルキル;またはアリールから選択されるか、或は
j)R1がNR7R8でありかつR7とR8がR7とR8を持つ窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはC1
−4アルキルオキシカルボニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
k)R1がOR9でありかつR9がC1−8アルキルまたはC3−8アルケニルであるか、或は
l)R4がフェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシまたはポリハロC1−4アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニル;または各々が場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニルまたはピリダジニルから選択されるヘテロアリールである。
A2およびXが式(I)で表される化合物で定義した通りである式(XVII)で表される中間体からR1がNR7R8を表す式(I)で表される化合物であるとして定義する式(I−c)で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知のN−アシル化方法でH−NR7R8を反応体として用いることで実施可能である。
うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物は、また、肥満症またはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、より一般的にはアテローム性動脈硬化症に関連した障害、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病などに苦しむ患者を予防または治療する目的でも使用可能である。本化合物はアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらしかつアテローム性動脈硬化症の臨床的結果、特に罹患率および死亡率を抑制する能力を有する。
のは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤(切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含)、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ1杯、テーブルスプーン1杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた:「ACN」はアセトニトリルを表し、「DCM」はジクロロメタンを表し、「DMF」はN,N−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを表しそして「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表す。
(実施例A.1)
発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて処理した後、その粗化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:100%のCH2Cl2から3%のCH3OH/CH2Cl2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(21)を7.14g得た。
18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液、相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(24)を3.01g得た。
100のCH3OH/CH2Cl2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(29)を1.6g得た。
(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体(32)を2.01g得た。
(実施例B.1)
中間体(2)(0.0001モル)とポリスチレン−カルボジイミド(1.90ミリモル/g)樹脂(0.0002モル、0.105g)、ポリスチレン−N−メチルモルホリンHL(3.80ミリモル/g)樹脂(0.0005モル、0.132g)、中間体(19)(0.00015モル)をDCM(1ml)に入れることで生じさせた溶液および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.0015モル、0.020g)をTHF(1ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。過剰量のHOBTを除去する目的でポリスチレン−重炭酸塩(5.8ミリモル/g)樹脂(0.0005モル、0.086g)を捕捉剤として加えた。その反応混合物を2時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物(1)を得た。
中間体(19)(0.025モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた溶液にDMF(3滴)を加えた後、塩化チオニル(0.1モル)を加えた。その反応混合物を撹拌しながら1時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。DCMを加えた後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をDCM(100ml)に溶解させた後、中間体(7)(0.025モル)に続いてNaHCO3水溶液(50ml)を加えた。その反応混合物を室温で4時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に高性能液クロ(Chiralpak AD)(溶離剤:ヘキサン/エタノールを80/20)を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。2生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々をDIPE下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物(25)を4.84gおよび化合物(26)を4.72g得た。
中間体(19)(0.025モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた溶液を塩化チオニル(0.1モル)と一緒にして撹拌しながら1時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。新鮮なDCMを加えた後、余分な塩化チオニルを蒸発で除去した。その残留物をDCM(50ml)に溶解させた後、その結果として得た溶液を中間体(9)(0.025モル)をDCM(50ml)に入れることで生じさせた混合物に加えた。NaHCO3水溶液(50ml)を加えた後の反応混合物を室温で2時間撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層を希HClで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物にHPLC精製(Chiral相AD)(溶離剤:ヘキサン/エタノールを60/40)を用いた分離を受けさせて鏡像異性体を得ることで化合物(27)を5.02gおよび化合物(28)を5.05g得た。
中間体(26)(1g;0.0030モル)をDCM(15ml)に溶解させた。その溶液に塩化チオニル(0.54ml;0.0075モル)を滴下した後、DMFを数滴加えた。その反応物を1時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物にDCM(15ml)を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。その粗混合物をDCM(15ml)に溶解させた後、最初に中間体(9)(0.003モル)に続いて飽和NaHCO3水溶液(15ml)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物(34)を1.6g得た。
化合物(38)(0.00297モル)をTHF(20ml)に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.070g)を加えた。その混合物を氷浴で0℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム(0.00297モル)を加えた。冷却を4時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、HCl(1N)で反応を消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:(CH2Cl2/CH3OH)を99/1から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/CH3OHに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残
留物をDCMに再び溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、その固体を乾燥させることで化合物(29)を0.016g得た
a)化合物(34)(0.0030モル)をTHF(20ml)に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.00006モル)を加えた。その混合物を氷浴で0℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム(0.003モル)を加えた。冷却を4時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、HCl(1N)で反応を消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:(DCM/MeOH)を99/1から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/CH3OHに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ[Shandon
Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]で精製した。2相もしくは3相の可動相を用いた勾配をかけた[相A:水中0.25%のNH4HCO3;相B:CH3OH(任意);相C:CH3CN]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、白色の固体を乾燥させることでトランス−4−{[3−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−メチル−カルバモイル}−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(中間体(35))を得た。
b)中間体(35)(0.000199モル、0.100g)を無水DCM(2ml)に溶解させた。次に、その混合物に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(1.2当量、0.032g)、N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩(1.2当量、0.046g)および塩酸3−アミノプロピオン酸メチル(3当量、0.083g)およびN−エチル−N−(1−メチル−エチル)−2−プロパンアミン(10当量、0.329ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的塩酸3−アミノプロピオン酸メチル(3当量、0.083g)を加えた後の混合物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー(100%のCH2Cl2から2%のCH3OH/CH2Cl2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(31)を得た。
中間体(19)(0.00376モル、1.22g)を無水DCM(20ml)に溶解させた。次に、その混合物にHOBt(0.00451モル、0.733g)、塩酸1−エチル−3−(3’−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(0.00451モル、1.04g)および中間体(24)(0.00451モル)およびDIPEA(0.0376モル、7.4ml)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的中間体(24)(0.00451モル)を加えた後の混合物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%のCH2Cl2から1/20のCH3OH/CH2Cl2)で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物(45)を得た。
も含めた。
一般的手順A
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に明記しない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。このMS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。0.02秒のドウェル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.6ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが100%から6.5分かけてAが1%でBが49%でCが50%にし、1分かけてAが1%でBが99%にしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。
用いた注入体積は10μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いた逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)を流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相(可動相A:95/5のH2O/メタノール中0.1%の蟻酸;可動相B:メタノール)を用いてAが95%でBが5%から1.3分かけてAが5%でBが95%にして0.2分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は0.5μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、Chromolith(4.6x25mm)を用いた逆相HPLCを流量を3ml/分にして実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いてAが96%でBが2%でCが2%から0.9分かけてBが49%でCが49%にし、0.3分かけてBが100%にして0.2分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は2μlであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
旋光の測定を偏光計を用いて実施した。[α」D 20は、ナトリウムのD線の波長(5
89nm)の光を用いて20℃の温度で測定した旋光度を示す。実際の値の後方に、旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
C.1.アポB分泌の量化
HepG2細胞を24穴プレートに入れたウシ胎仔血清含有量が10%のMEM Rega 3中で培養した。集密度が70%の時に培地を交換した後、試験化合物または担体(DMSO、0.4%の最終濃度)を加えた。インキュベーションを24時間実施した後、前記培地をエッペンドルフ管に移し、そして遠心分離で透明にした。その上澄み液にいずれかのアポBに対するヤギ抗体を加えた後、その混合物を8℃に24時間維持した。次に、ウサギ抗−ヤギ抗体を加えた後、免疫複合体を8℃で24時間かけて沈澱させた。その免疫沈澱物を1320gの遠心分離に25分間かけることで沈澱させた後、Mopsを40mM、NaH2PO4を40mM、NaFを100mM、DTTを0.2mM、EDTAを5mM、EGTAを5mM、Triton−X−100を1%、デオキシコール酸ナトリウム(DOC)を0.5%、SDSを0.1%、ロイペプチンを0.2μMおよびPMSFを0.2μM含有する緩衝液で2回洗浄した。その沈澱物が示す放射能を液体シンチレーション計数で量化した。使用が容易なように通常はIC50値をpIC50値(=−log IC50値)に変換しそしてそれを表C−1に要約する。
MTP活性の測定をJ.R.WetterauおよびD.B.ZilversmitがChemistry and Physics of Lipids、38、205−222(1985)に記述した検定と同様な検定を用いて実施した。供与体および受容体ベシクルを調製する目的で、適切な脂質をクロロホルムに入れてガラス試験管に入れた後、N2流下で乾燥させた。その乾燥させた脂質に、Tris−HCl(pH7.5)を15mM、EDTAを1mM、NaClを40mM、NaN3を0.02%含有する緩衝液(
検定用緩衝液)を加えた。その混合物を短時間渦巻き撹拌した後、脂質を氷上で20分間水和させた。次に、浴音波処理(Branson 2200)を室温で最大で15分間実施することでベシクルの調製を実施した。あらゆるベシクル調製物にブチル化ヒドロキシトルエンを0.1%の濃度で入れた。そのような脂質転移検定用混合物は、1.5mlのミクロ遠心分離管の中に総体積が675μlになるように供与体ベシクル(ホスファチジルコリンが40ナノモルでカルジオリピンが7.5モル%でグリセロールトリ[1−14C]−オレエートが0.25モル%)、受容体ベシクル(ホスファチジルコリンが240ナノモル)およびBSAを5mg含有していた。試験化合物をDMSOに加えて溶解させた(最終濃度が0.13%)。予備インキュベーションを37℃で5分間実施した後、MTPを100μlの透析用緩衝液に入れて添加することで反応を開始させた。15mMのTris−HCl(pH7.5)、1mMのEDTA、0.02%のNaN3に入れて前以て平衡状態にしておいた400μlのDEAE−52セルロースを添加することで反応を停止させた(1:1、体積/体積)。その混合物を4分間撹拌した後、エッペンドルフ遠心分離装置(4℃)を用いた遠心分離に最大速度で2分間かけることでDEAE−52と結合した供与体ベシクルを沈澱させた。受容体リポソームが入っている上澄み液の一定分量の計数を実施した後、その[14C]カウント数を用いて、トリグリセリドが供与体から受容体ベシクルに転移したパーセントを計算した。
Claims (13)
- 式(I)
Aは、−CH2−または−(C=O)−であり、
Xは、
nは、2または3の整数であり、
R5は、水素またはC1−4アルキルであり、
R6は、水素またはC1−4アルキルであり、
R1は、NR7R8またはOR9であり、かつ
各R7およびR8は、独立して、
水素、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
R7とR8がR7とR8を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R10は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
R11は、水素またはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
R13は、水素、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
R9は、
C1−8アルキル、
各々がハロ、シアノ、C3−8シクロアルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ポリハロC1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、−OR10、−NR10R11、−CONR12R13、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−8アルキル、
C3−8シクロアルキル、
C3−8シクロアルケニル、
C3−8アルケニル、
C3−8アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル;各々がC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1から5個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13、C1−4アルキルCONR12R13またはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、NR10R11、C1−4アルキルNR10R11、CONR12R13またはC1−4アルキルCONR12R13から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2bおよびR2cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R3a、R3bおよびR3cは、互いに独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシまたはC1−4アルキルオキシカルボニルから選択され、
R4は、フェニル;各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、C1−4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2、3または5個の置換基で置換されているフェニル;または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がC1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がC1−4アルキルまたはハロから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩、これのN−オキサイドまたはこれの立体化学異性体形態物。 - Aが−(C=O)−である請求項1記載の化合物。
- R1がNR7R8である請求項1記載の化合物。
- R1がOR9である請求項1記載の化合物。
- R2a=R3a、R2b=R3bおよびR2c=R3cである請求項1記載の化合物。
- Aが−(C=O)−を表し、R1がOR9でありかつR9がC1−6アルキルまたはC3−8アルケニルであり、R2a、R3a、R2b、R3b、R2cおよびR3cが水素であり、R4がフェニル、C1−4アルキルオキシ置換フェニル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ置換ピリジニルまたはC1−4アルキルオキシ置換ピリジニルを表しそしてXが基(a−1)を表しかつR5が水素でありそしてR6が水素またはC1−4アルキルである請求項1記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から6のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項7記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項1から6のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
- 薬剤として用いるための請求項1から6のいずれか記載の化合物。
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