JP5524192B2 - タンパク質の取り込みが少ないシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ - Google Patents

Description

本発明は、タンパク質の取り込みが少ないシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ、及びかかるコンタクトレンズを作製する方法に関する。

コンタクトレンズを用いて、視力を向上させられることが知られている。ヒドロゲルコンタクトレンズは今日非常に一般的であり、硬質材料で作製されたコンタクトレンズより快適であることが多い。

シリコーンヒドロゲルから作製されるコンタクトレンズが開示されている。しかし、一部のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、従来のレンズより多くのタンパク質を取り込む。コーティングされていないシリコーンヒドロゲルレンズのタンパク質取り込み量は、水抽出を試みた場合も増加する。

幾つかの既に開示されている方法は、水のみを用いていた。しかし、これら以前のプロセスは、不所望の成分を抽出するために非常に長時間の水浸出及び／又は高温を用いていた。これらレンズのタンパク質の取り込みは測定されなかった。

アルコールを用いる浸出工程を介してシリコーンヒドロゲルレンズから不所望の不純物を除去するプロセスが開示されている。シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのアルコールによる抽出は、一般に、水抽出したレンズと比べてタンパク質の取り込みが減少する。アルコールは、眼を刺激する恐れがあるため、コンタクトレンズから完全に除去しなければならない。アルコールを処分するために行わなくてはならない特別な取扱工程により、製造工程がより高価なものになる。更に、有機溶液の使用は、例えば安全上の問題、製造ラインの作業中止時間が増加する危険性、離型溶液の高いコスト、及び有機溶媒に関連する健康上の危険を含む欠点を呈する場合がある。

したがって、アルコール抽出以外の、シリコーンヒドロゲルレンズのタンパク質取り込みを減少させる方法が依然として必要とされている。

本発明は、少なくとも１種のシリコーン含有化合物と、タンパク質取り込みを減少させる量の少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物と、を含む反応性混合物から形成されるシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。本発明は更に、タンパク質取り込みを減少させる量の少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を含むシリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させることを含む、コンタクトレンズへのタンパク質沈着を低減する方法に関する。

驚くべきことに、コンタクトレンズを作製する反応混合物に少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を組み込むことにより、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズにおけるタンパク質の取り込みを低減できることが見出されている。従来では、コンタクトレンズをコーティングすることにより、又はレンズをアルコール等の溶媒で抽出することにより、コンタクトレンズへのタンパク質の沈着を減少している。しかし、コーティングは、均一に適用することが困難である場合があり、追加の製造工程及び設備を必要とする。別個の抽出工程もまた、追加の設備及び高価な溶媒の使用を必要とし、特殊な取扱を必要とする場合がある。本発明は、タンパク質の沈着を実質的に低減する簡単な方法を提供する。

タンパク質取り込み低減化合物は、反応混合物に含まれたとき又は反応混合物と接触したとき、反応混合物中の少なくとも１種の成分の反応速度を低下させ、幾つかの実施形態では、「より速く反応する」成分の反応速度を低下させて、成分をより均質に反応させる化合物である。タンパク質取り込み低減化合物の分類としては、阻害剤（又はラジカルスカベンジャー）、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、これらの組み合わせ及び類似するもの等が挙げられる。

フリーラジカル反応阻害剤は、成長ラジカルと速やかに反応して、鎖を終結させる安定なラジカル種を生成する化合物である。阻害剤の分類としては、キノン、置換フェノール、二級芳香族アミン、ラクトン、及びニトロ化合物が挙げられる。阻害剤の具体例としては、ＢＨＴ、ＭＥＨＱ、ヒドロキシアミン、ベンゾフラノン誘導体、分子酸素、ビタミンＥ、一酸化窒素／二酸化窒素混合物（その場で窒素酸化物を形成する）、並びにこれらの混合物及び組み合わせ等が挙げられる。本発明の１つの実施形態では、タンパク質取り込み低減化合物は、少なくとも１種の阻害剤を含む。

連鎖移動剤の分類の例としては、アルキルチオール、ジチオカルボン酸エステル、これらの組み合わせ及び類似するもの等が挙げられる。制御フリーラジカル反応開始剤の例としては、窒素酸化物媒介重合（ＮＭＰ）（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．Ｍｏａｄ ａｎｄ Ｓｏｌｏｍｏｎ，ｐｇｓ ４７２〜４７９に開示されているものを含む）、低分子量活性化有機ハロゲン化物を含む原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．Ｍｏａｄ ａｎｄ Ｓｏｌｏｍｏｎ，ｐｇｓ ４８８〜８９ ａｎｄ ４９２〜４９７に開示されているものを含む）、チオカルボニルチオ剤を含む及び可逆的付加開裂（連鎖）移動（ＲＡＦＴ）重合（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．Ｍｏａｄ ａｎｄ Ｓｏｌｏｍｏｎ，ｐｇｓ ５０８〜５１４に開示されているものを含む）が挙げられる。制御フリーラジカル反応開始剤が用いられる場合、それらは反応開始系の一部又は全てとして用いられる。

タンパク質は、本明細書で使用するとき、涙液膜を含む眼の中に一般的に見られるタンパク質を含む。これらのタンパク質は、活性タンパク質及び変性タンパク質の両方を含む。涙液膜中に一般的に見られるタンパク質の例としては、リゾチーム、ラクトフェリン、リポカリン、糖タンパク質、アルブミン、ＩｇＨＣ、ＩｇＬＣ、これらの組み合わせ等が挙げられる。幾つかの実施形態では、変性タンパク質の取り込みが減少する。リゾチーム及びラクトフェリン（活性型）等の幾つかのタンパク質は、コンタクトレンズの装着に関して中立又は正の効果を有すると考えられている。幾つかの実施形態では、リゾチーム及ラクトフェリン以外のタンパク質の取り込みが減少し、幾つかの実施形態では、約５μｇ／レンズ未満に減少する。「タンパク質の取り込みを減少させるのに有効な量」は、前記有効な量未満のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、コンタクトレンズによる涙様流体からの少なくとも１つのタンパク質の取り込みを少なくとも約１０％減少させるのに十分なタンパク質取り込み低減化合物の量である。他の実施形態では、ラクトフェリン及びリゾチーム以外のタンパク質の取り込みは、意図的に添加されたタンパク質低減化合物を含まないレンズに比べて、少なくとも約１０％、幾つかの実施形態では少なくとも約２０％減少する。他の実施形態では、全てのタンパク質の取り込みは、意図的に添加されたタンパク質低減化合物を含まないレンズに比べて、少なくとも約１０％、幾つかの実施形態では少なくとも約２０％減少する。

タンパク質取り込み低減化合物は、レンズの合計タンパク質取り込み量を約１５μｇ／レンズ未満、幾つかの実施形態では約１０μｇ／レンズ未満にするのに十分な量含まれる。用いられる又は含まれるタンパク質取り込み低減化合物の量は、タンパク質取り込み低減化合物の効率、タンパク質取り込み低減化合物の眼に対する適合性、及びタンパク質取り込み低減化合物の濃度を含む多数の要因に依存する。タンパク質取り込み低減化合物の効率は、低濃度及び高濃度の本発明の両方に影響を与え得る。例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が唯一のタンパク質取り込み低減化合物であるとき、約６００ｐｐｍ未満のＢＨＴ濃度ではタンパク質の取り込みはほとんど減少しない。しかし、タンパク質取り込み低減化合物のモル濃度が反応開始剤のモル濃度より高いと、所望の水準の硬化が起こるのを防ぐことができる。したがって、タンパク質取り込み低減化合物は、約６００ｐｐｍ超であるが、ポリマーの完全な硬化を防ぐ量又はコンタクトレンズの使用者の眼に定置されたとき完成レンズが眼に不快感を与える量未満の量で、反応混合物中に組み込まれるべきである。

また例としてＢＨＴを用いると、ＢＨＴは約２０００ｐｐｍ超の浸出可能な濃度でコンタクトレンズに含まれるとき、眼に不快感を与える場合がある。眼の不快感としては、コンタクトレンズの装着時の灼熱感又は刺痛感が挙げられ、いずれにおいても数秒間から数分間続く場合がある。成分により引き起こされる眼の不快感の量は、成分の化学構造及び完成レンズ中における浸出可能な濃度により変動する。ＢＨＴが本発明におけるタンパク質取り込み低減化合物として用いられるとき、ＢＨＴは、完成レンズ中に約３０００ｐｐｍ未満、幾つかの実施形態では約２０００ｐｐｍ以下、幾つかの実施形態では約１０００ｐｐｍ未満の濃度で存在すべきである。

完成レンズ中に存在するタンパク質取り込み低減化合物の量は、用いられる成分中のタンパク質取り込み低減化合物の濃度、反応混合物に添加されるタンパク質取り込み低減化合物の量、及び用いられる抽出条件に依存する。ＢＨＴが本発明におけるタンパク質取り込み低減化合物として用いられ、アルコール抽出が用いられるとき、反応混合物中に存在するＢＨＴの量は、反応混合物及び希釈剤の最高約２重量％、幾つかの実施形態では最高約１重量％、他の実施形態では最高約０．５重量％の範囲であってもよい。しかし、水抽出が用いられるとき、反応混合物中のＢＨＴ濃度は、約５０００ｐｐｍ未満、幾つかの実施形態では約３０００ｐｐｍ以下、幾つかの実施形態では約１５００ｐｐｍ未満である。

酸素はまた、タンパク質取り込み低減化合物の一部として用いてもよい。反応混合物中の酸素の量は、Ｊｅｎｃｏ ９２５０酸素分析計等の酸素分析計を用いて測定することができる。好適な量の酸素としては、タンパク質の取り込みを低減するのに十分であるが、レンズの品質又は性質に負の影響を与えるには不十分な量の酸素が挙げられる。反応混合物中の溶存酸素の好適は量としては、約１〜約６ｐｐｍの量が挙げられる。酸素は、反応混合物を成形型に充填する前にレンズの成形型を酸素に曝露することにより導入することができる。成形型は、最高約２０％ Ｏ_２、幾つかの実施形態では約１０〜約２０％ Ｏ_２の酸素レベルに、１分間、幾つかの実施形態では約１分間〜約１０分間、他の実施形態では１分間〜５分間の曝露時間曝露してもよい。好適な曝露時間は、選択される成形型の材料によって、本明細書に開示される時間とは異なってもよい。よって、Ｚｅｏｎｏｒより酸素透過率が高い成形型の材料では、５分間未満の時間が望ましい場合がある。

本発明の反応混合物は、本発明のコンタクトレンズを形成するための全成分（反応性及び非反応性）を含む。本発明の反応混合物は、少なくとも１種のシリコーン含有成分を含み、親水性成分、湿潤剤、光開始剤、架橋剤、ＵＶ遮断剤、着色剤、調光化合物、薬剤化合物及び栄養補給化合物、抗微生物化合物及び抗真菌化合物、色味剤、離型助剤、希釈剤、並びにそれらに類似するもの等を含む他の既知の成分を含有してもよい。

成分という用語は、モノマー、マクロマー、及びプレポリマーを含む。「モノマー」とは、高分子量化合物、ポリマー、マクロマー、又はプレポリマーに重合可能な低分子量化合物を指す。「マクロマー」という用語は、本明細書で使用するとき、高分子量重合可能化合物を指す。プレポリマーは、更に重合可能な部分的に重合されたモノマーである。

「シリコーン含有成分」は、モノマー、マクロマー、又はプレポリマー中に少なくとも１つの［−Ｓｉ−Ｏ−］ユニットを含むものである。１つの実施例では、全Ｓｉ及び付帯するＯは、シリコーン含有成分中に、シリコーン含有成分の合計分子量の約２０重量％超の量で、別の実施形態では３０重量％超の量で存在する。有用なシリコーン含有成分は、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルアミド、及びスチリル官能基等の重合性官能基を含む。本発明で有用なシリコーン含有成分の例は、米国特許第３，８０８，１７８号、同第４，１２０，５７０号、同第４，１３６，２５０号、同第４，１５３，６４１号、同第４，７４０，５３３号、同第５，０３４，４６１号、及び同第５，０７０，２１５号、並びに欧州特許第０８０５３９号に認めることができる。これらの参照は、オレフィン性シリコーン含有構成成分の多くの例を開示している。

ほとんど全てのシリコーン含有成分を含んでもよいが、約８２７．４ｋＰａ（１２０ｐｓｉ）未満の弾性率が望ましい本発明の１つの実施形態では、レンズの配合で用いられるシリコーン成分の質量分率の大部分が重合性官能基を１つだけ含むべきである（「一官能性シリコーン含有成分」）。この実施形態では、酸素透過率及び弾性率の所望のバランスを保証するために、１つ超の重合性官能基を有する（「多官能性成分」）全ての成分が、１０ｍｍｏｌ／１００ｇ反応性成分以下、好ましくは７ｍｍｏｌ／１００ｇ以下の反応性成分を占めることが好ましい。

好適なシリコーン含有成分は、式Ｉの化合物を含む。

式中、Ｒ^１は、独立して、一価反応基、一価アルキル基、又は一価アリール基から選択され、前述のいずれかは、ヒドロキシ、アミノ、オキサ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルコキシ、アミド、カルバメート、カーボネート、ハロゲン、又はこれらの組み合わせから選択される官能性を更に含んでもよく、１〜１００個のＳｉ−Ｏの反復単位を含む一価シロキサン鎖は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキサ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルコキシ、アミド、カルバメート、ハロゲン、又はこれらの組み合わせから選択される官能性を更に含んでもよく、
式中、ｂ＝０〜５００であり、ｂが０以外のときに、ｂは、表示値と同等のモードを有する分布であると理解され、
少なくとも１つのＲ^１は、一価反応基を含み、いくつかの実施形態では、１個〜３個のＲ^１は、一価反応基を含む。

本明細書で使用される「反応性基」は、フリーラジカル及び／又はカチオン重合を受け得る基である。フリーラジカル反応性基の非限定例としては、（メタ）アクリレート、スチリル、ビニル、ビニルエーテル、Ｃ_１〜６アルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、Ｃ_１〜６アルキル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルアミド、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルケニルフェニル、Ｃ_２〜１２アルケニルナフチル、Ｃ_２〜６アルケニルフェニルＣ_１〜６アルキル、Ｏ−ビニルカルバメート及びＯ−ビニルカルボネートが挙げられる。カチオン反応性基の非限定例としては、ビニルエーテル又はエポキシド基及びこれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態では、フリーラジカル反応性基は、（メタ）アクリレート、アクリロキシ、（メタ）アクリルアミド、及びそれらの混合物を含む。

好適な一価アルキル基及びアリール基としては、置換及び非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−ヒドロキシプロピル、プロポキシプロピル、ポリエチレンオキシプロピル、これらの組み合わせ等の非置換の一価Ｃ_１〜Ｃ_１６アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基が挙げられる。１つの実施形態では、ｂはゼロであり、１個のＲ^１は、一価の反応性基であり、少なくとも３個のＲ^１は、１〜１６個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択され、別の実施形態では、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。本発明のシリコーン成分の非限定例としては、２−メチル−、２−ヒドロキシ−３−［３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキザニル］プロポキシ］プロピルエステル（「ＳｉＧＭＡ」）、
２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピルオキシプロピル−トリ（トリメチルシロキシ）シラン、
３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（「ＴＲＩＳ」）、
３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、及び
３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。

別の実施形態では、ｂは、２〜２０、３〜１５、又は幾つかの実施形態では、３〜１０であり、少なくとも１つの末端Ｒ^１は、一価の反応基を含み、残りのＲ^１は、１〜１６個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択され、別の実施形態では、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。更に別の実施形態では、ｂは３〜１５であり、１つの末端Ｒ^１は、一価の反応基を含み、これはヒドロキシル、エーテル、又はこれらの組み合わせ等の少なくとも１つの親水基で更に置換されてもよく、他の末端Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基を含み、残りのＲ^１は、１〜３個の炭素原子を有する一価アルキル基を含む。本実施形態のシリコーン成分の非限定的例としては、（モノ−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピル）−プロピルエーテル終端ポリジメチルシロキサン（４００〜１０００ＭＷ））（「ＨＯ−ｍＰＤＭＳ」）、モノメタクリルオキシプロピル終端モノ−ｎ−ブチル終端ポリジメチルシロキサン（８００〜１０００ＭＷ）、（「ｍＰＤＭＳ」）が挙げられる。

別の実施形態では、ｂは、５〜４００、又は１０〜３００であり、両方の末端Ｒ^１は、一価の反応基を含み、残りのＲ^１は、独立して、炭素原子間のエーテル結合を有することもあり、ハロゲンを更に含んでよく、１〜１８個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。

他の実施形態では、１〜４個のＲ^１が、下式のビニルカーボネート又はビニルカルバメートを含む。

式中、Ｙは、Ｏ−、Ｓ−又はＮＨ−を意味する。
Ｒは、水素又はメチルを意味し、ｑは、１、２、３、又は４であり、ｂは１〜５０である。

シリコーン含有ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマーとしては、具体的には、１，３−ビス［４−（ビニルオキシカルボニルオキシ）ブト−１−イル］テトラメチル−ジシロキサン、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル−［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルメチルビニルカーボネートが挙げられ、

約２００以下の弾性率を有する生物医学的デバイスが所望される場合、１個のＲ^１のみが一価の反応性基を含むものとし、残りのＲ^１基のうちの２個以下は、一価シロキサン基を含む。

シリコーンヒドロゲルレンズが望ましい１つの実施形態では、本発明のレンズは、ポリマーが作製される反応性モノマー成分の総重量に基づき、少なくとも約２０重量％、幾つかの実施形態では約２０〜７０重量％のシリコーン含有成分を含む、反応性混合物から作製される。

別のクラスのシリコーン含有成分は、次の式のポリウレタンマクロマーを含む。
式ＩＶ〜ＶＩ
（^＊Ｄ^＊Ａ^＊Ｄ^＊Ｇ）_ａ ^＊Ｄ^＊Ｄ^＊Ｅ^１、
Ｅ（^＊Ｄ^＊Ｇ^＊Ｄ^＊Ａ）_ａ ^＊Ｄ^＊Ｇ^＊Ｄ^＊Ｅ^１又は
Ｅ（^＊Ｄ^＊Ａ^＊Ｄ^＊Ｇ）_ａ ^＊Ｄ^＊Ａ^＊Ｄ^＊Ｅ^１
式中、
Ｄは、炭素原子を６〜３０個有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、
Ｇは、炭素原子を１〜４０個有するアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、これらは、主鎖中にエーテル、チオ又はアミン結合を含有してよい。
^＊は、ウレタン又はウレイド結合を意味し、
_ａは、少なくとも１であり、
Ａは、次の式の２価重合ラジカルを意味する。

Ｒ^１１は、独立して、アルキル又は１〜１０の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル基を意味し、これは炭素原子間にエーテル結合を含んでよく、ｙは、少なくとも１であり、ｐは、４００〜１０，０００の部分重量を提供し、Ｅ及びＥ^１は、それぞれ独立して、次の式に示される重合性不飽和有機ラジカルを意味する。

式中、Ｒ^１２は、水素又はメチルであり、Ｒ^１３は、水素、炭素原子を１〜６個有するアルキルラジカル、又は−ＣＯ−Ｙ−Ｒ^１５ラジカルで、Ｙは−Ｏ−、Ｙ−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ^１４は、１〜１２個の炭素原子を有する二価ラジカルであり、Ｘは、−ＣＯ−又は−ＯＣＯ−を意味し、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＨ−を意味し、Ａｒは、６〜３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味し、ｗは０〜６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。

１つの実施形態において、シリコーン含有構成成分は、次の式で表されるポリウレタンマクロマーを含む。

Ｒ^１６は、イソホロンジイソシアネートのジラジカルなどのイソシアネート基除去後のジイソシアネートのジラジカルである。別の好適なシリコーン含有マクロマーは、フルオロエーテル、ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン、イソホロンジイソシアネート及びイソシアネートエチルメタクリレートの反応によって形成される式Ｘ（式中、ｘ＋ｙは１０〜３０の範囲内の数字である）の化合物である。

本発明での使用に好適な他のシリコーン含有成分には、ポリシロキサン、ポリアルキレンエーテル、ジイソシアネート、ポリフッ化炭化水素、ポリフッ化エーテル及びポリサッカライド基を含有するマクロマーなど、国際公開第９６／３１７９２号に記述されているものが挙げられる。好適なシリコーン含有構成成分の別の分類としては、米国特許第５，３１４，９６０号、同第５，３３１，０６７号、同第５，２４４，９８１号、同第５，３７１，１４７号、及び同第６，３６７，９２９号に開示されるような、ＧＴＰを介して作製されるシリコーン含有マクロマーが挙げられる。米国特許第５，３２１，１０８号、同第５，３８７，６６２号、及び同第５，５３９，０１６号は、末端ジフルオロ置換炭素原子に結合した水素原子を有する極性フッ素化グラフト又は側基を有するポリシロキサンについて記述している。米国特許公開第２００２／００１６３８３号は、エーテル並びにポリエーテル及びポリシロキサニル基を含有するシロキサニルリンケージ及び架橋可能なモノマーを含有する親水性のシロキサニルメタクリレートを記載している。前述のポリシロキサンのいずれもまた、本発明のシリコーン含有成分として使用することができる。

反応混合物はまた、少なくとも１つの親水性成分を含んでもよい。親水性モノマーは、ヒドロゲルを作製するのに有用であることが知られている親水性モノマーのいずれであってもよい。

好適な親水性モノマーの１つの分類としては、アクリル又はビニル含有モノマーが挙げられる。かかる親水性モノマーは、それ自体架橋剤として用いることもできるが、１つ超の重合性官能基を有する親水性モノマーを用いる場合、その濃度は所望の弾性率を有するコンタクトレンズを提供するために上で論じたように限定されるべきである。「ビニル型」又は「ビニル含有」モノマーという用語は、ビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ_２）を有するモノマーを指し、一般的に反応性が高い。かかる親水性ビニル含有モノマーは、比較的容易に重合することが知られている。

Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸、及びアクリル酸等の、「アクリル型」又は「アクリル含有」モノマーは、アクリル基：（ＣＨ_２＝ＣＲＣＯＸ）（式中ＲはＨ又はＣＨ_３であり、ＸはＯ又はＮである）を有するモノマーであり、これはまた容易に重合することが知られている。

本発明のシリコーンヒドロゲルに組み込んでもよい親水性ビニル含有モノマーとしては、Ｎ−ビニルアミド、Ｎ−ビニルラクタム（例えばＮＶＰ）、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド等のモノマーが挙げられ、ＮＶＰが好ましい。

本発明に用いることができる他の親水モノマーは、重合性二重結合を含有する官能基で置換された末端ヒドロキシル基１個以上を有するポリオキシエチレンポリオールを含む。例としては、イソシアナトエチルメタクリレート（「ＩＥＭ」）、メタクリル酸無水物、塩化メタクリロイル、塩化ビニルベンゾイル等のエンドキャッピング基１モル当量以上と反応し、カーバメート又はエステル基等の結合部分によって、ポリエチレンポリオールに結合した１つ以上の末端重合性オレフィン基を有するポリエチレンポリオールを生成するポリエチレングリコール、エトキシル化アルキルグルコシド及びエトキシル化ビスフェノールＡが挙げられる。

更なる例は、米国特許第５，０７０，２１５号に開示されている親水ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマー、米国特許第４，１９０，２７７号に開示されている親水オキサゾロンモノマーである。他の適切な親水モノマーは、当業者に明らかになる。

１つの実施形態では、親水性は、ＤＭＡ、ＨＥＭＡ、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ＮＶＰ、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸及びアクリル酸等の少なくとも１つの親水性モノマーを含み、ＤＭＡが最も好ましい。

親水性モノマーは、所望の性質の特定のバランスによって広範な量で存在してもよい。全ての反応性成分に基づいて最高約５０重量％、好ましくは約５〜約５０重量％の親水性モノマーの量が許容可能である。例えば、１つの実施形態では、本発明のレンズは、少なくとも約２５％、別の実施形態では約３０〜約７０％の水含量を含む。これらの実施形態では、親水性モノマーは、約２０〜約５０重量％の量含まれてもよい。

本発明のコンタクトレンズを形成するために用いられる反応混合物中に存在し得る他の成分としては、米国特許第６，３６７，９２９号、国際公開第０３／２２３２１号、同第０３／２２３２２号に開示されているもの等の湿潤剤、米国特許出願公開第２００３／１６２，８６２号及び同第２００３／２００３／１２５，４９８号に開示されているもの等の適合化成分、紫外線吸収成分、薬剤、抗微生物化合物、共重合性及び非重合性染料、離型剤、反応性色味剤、色素、これらの組み合わせ、及びそれらに類似するもの等が挙げられる。

反応混合物には、重合触媒が含まれてもよい。重合開始剤は、過酸化ラウリル、過酸化ベンゾイル、過炭酸イソプロピル、アゾビスイソブチロニトリル等の、中程度の高温でフリーラジカルを発生させる化合物、及び、芳香族アルファ−ヒドロキシケトンや、アルコキシオキシベンゾイン、アセトフェノン、酸化アシルフォスフィン、酸化ビスアシルフォスフィン、三級アミン＋ジケトン、これらの混合物などの光開始剤系を含む。光開始剤の具体例は、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン、酸化ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４−４−トリメチルペンチルフォスフィン（ＤＭＢＡＰＯ）、酸化ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルフォスフィン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９）、酸化２，４，６−トリメチルベンジルジフェニルフォスフィン及び酸化２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルフォスフィン、ベンゾインメチルエステル、及びカンファーキノンとエチル４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾエートの組み合わせである。市販の可視光開始剤系としては、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ １７００、Ｉｒｇａｃｕｒｅ １８００、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ １８５０（全てＣｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）及びＬｕｃｉｒｉｎ ＴＰＯ開始剤（ＢＡＳＦ社から入手可能）が挙げられる市販の紫外線光重合開始剤としては、Ｄａｒｏｃｕｒ １１７３及びＤａｒｏｃｕｒ ２９５９（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が挙げられる。用いることができるこれらの及び他の光開始剤は、Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩＩ，Ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｃａｔｉｏｎｉｃ ＆ Ａｎｉｏｎｉｃ Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｊ．Ｖ．Ｃｒｉｖｅｌｌｏ ＆ Ｋ．Ｄｉｅｔｌｉｋｅｒ；ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇ．Ｂｒａｄｌｅｙ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９９８に開示されている。この開始剤は、反応混合物の光重合を開始するための有効量、例えば、反応性モノマーの１００重量部に対し、約０．１〜約２重量部で反応混合物中に使用される。反応混合物の重合は、使用する重合開始剤に応じて熱又は可視光又はＵＶ光又は他の手段を適切に選択して開始できる。或いは、例えば電子線を使用して、光重合開始剤を使用することなく開始することができる。しかし、光重合開始剤を使用するとき、好ましい開始剤は、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルフォスフィンオキシド（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９（登録商標）、又は１−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトンとビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４−４−トリメチルペンチルホスフィンオキシド（ＤＭＢＡＰＯ）との組み合わせ等の酸化ビスアシルフォスフィンであり、別の実施形態では、重合開始法は可視光活性化を介する。好ましい反応開始剤は、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルフォスフィンオキシド（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９（登録商標））である。

反応性成分（シリコーン含有成分、親水性モノマー、湿潤剤、及びレンズを形成するために反応する他の成分）を、希釈剤とともに又は希釈剤を用いずに混合して反応混合物を形成する。

１つの実施形態では、反応条件で反応混合物中の非極性成分を可溶化するのに十分低い極性を有する希釈剤が用いられる。本発明の希釈剤の極性を特徴付ける１つの方法は、Ｈａｎｓｅｎ溶解度パラメータδｐを介する。特定の実施形態では、δｐは約１０未満、好ましくは約６未満である。好適な希釈剤は、米国特許出願第６０／４５２８９８号及び米国特許第６，０２０，４４５号に更に開示されている。

好適な希釈剤の分類としては、限定されないが、２〜２０個の炭素原子を有するアルコール、一級アミンに由来する１０〜２０個の炭素原子を有するアミド、エーテル、ポリエーテル、３〜１０個の炭素原子を有するケトン、及び８〜２０個の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。全ての溶媒について、炭素数が増加するにつれて、極性部分の数も増加して所望の水準の水混和性をもたらすことができる。幾つかの実施態様では、一級及び三級アルコールが好ましい。好ましい分類は、炭素４〜２０個を有するアルコール及び炭素原子１０〜２０個を有するカルボン酸を含む。

１つの実施形態では、希釈剤は、水にある程度溶解する希釈剤から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも約３％の希釈剤が水混和性である。水溶性希釈剤の例としては、１−オクタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、２−オクタノール、３−メチル−３−ペンタノール、２−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、エタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、デカン酸、オクタン酸、ドデカン酸、１−エトキシ−２−プロパノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール、ＥＨ−５（Ｅｔｈｏｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）、２，３，６，７−テトラヒドロキシ−２，３，６，７−テトラメチルオクタン、９−（１−メチルエチル）−２，５，８，１０，１３，１６−ヘキサオキサヘプタデカン、３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメトキシ−１−テトラデカノール、これらの混合物、及びそれらに類似するもの等が挙げられる。

本発明の反応混合物は、回転成形及び静電成形を含む、コンタクトレンズの生産において反応混合物の成形のための任意の既知のプロセスを介して硬化されてもよい。回転成形の方法は、米国特許第３，４０８，４２９号及び第３，６６０，５４５号に開示され、静電成形の方法は、米国特許第４，１１３，２２４号及び第４，１９７，２６６号に開示されている。１つの実施形態では、本発明のコンタクトレンズは、シリコーンヒドロゲルの直接成形により形成され、これは経済的であり、水和レンズの最終形状を正確に制御することを可能にする。この方法では、反応混合物を所望のシリコーンヒドロゲルの最終形状を有する成形型、即ち水膨潤ポリマー中に定置し、反応混合物をモノマーが重合する条件に供し、それにより所望の最終製品のおおよその形状のポリマーを作製する。

硬化後、レンズを抽出に供し、未反応成分を除去し、レンズをレンズ成形型から取り外す。抽出は、アルコール等の有機溶媒等の従来の抽出流体を用いて行ってもよく、水溶液を用いて抽出してもよい。

水溶液は、水を含む溶液である。１つの実施形態では、本発明の水溶液は、少なくとも約３０重量％の水、幾つかの実施形態では少なくとも約５０重量％の水、幾つかの実施形態では少なくとも約７０重量％の水、他の実施形態では少なくとも約９０重量％の水を含む。水溶液はまた、離型剤、湿潤剤、スリップ剤、薬剤成分及び栄養補給成分、これらの組み合わせ等の更なる水溶性成分を含んでもよい。離型剤は、水と組み合わせたとき、離型剤を含まない水溶液を用いてかかるレンズを取り外すのに必要な時間と比べて、コンタクトレンズを成形型から取り外すのに必要な時間を短縮する化合物又は化合物の混合物である。１つの実施形態では、水溶液は、約１０重量％未満、他の実施形態では約５重量％未満の、イソプロピルアルコール等の有機溶媒を含み、別の実施形態では有機溶媒を含まない。これらの実施形態では、水溶液は、精製、再利用、又は特殊な廃棄手順等の特殊な取扱を必要としない。

種々の実施形態では、抽出は、例えばレンズの水溶液への浸漬、又はレンズの水溶液流への曝露を介して達成することができる。種々の実施形態では、抽出はまた、例えば、水溶液の加熱、水溶液の撹拌、水溶液中の離型助剤の濃度をレンズを離型させるのに十分な濃度に上昇させる、レンズの機械的又は超音波による撹拌、及びレンズから未反応成分の適切な除去を促進するのに十分な濃度に水溶液に少なくとも１種の浸出補助剤を組み込む、のうちの１つ以上を含んでもよい。

抽出は、レンズを特定の期間固定タンク内に収容されている溶液中に浸漬するバッチプロセス、又はレンズを水溶液の連続流に曝露する縦型プロセス等であるが、これらに限定されない種々の実施により行うことができる。

幾つかの実施形態において、水溶液は、レンズの浸出及び成形型部分からのレンズの取り外しを更に円滑にするために、熱交換器若しくは他の加熱装置で加熱することができる。例えば、加熱には、ヒドロゲルレンズ及びレンズが付着する成形型部分を加熱された水溶液中に浸漬している間、沸点まで、水溶液の温度を上昇させることを含むことができる。他の実施形態には、水溶液の温度を制御循環させることを含むことができる。

幾つかの実施形態はまた、浸出及び取り外しを円滑にするために物理的な揺動の適用を含むこともできる。例えば、レンズが付着するレンズ成形型部分は、振動、又は水溶液中で前後運動させることもできる。他の実施形態には、超音波を水溶液に通すことが含まれてもよい。

これらの及び他の類似プロセスにより、許容可能なレンズの離型手段を提供することができる。

本明細書に使用されるとき、「成形型から取り外す」とは、レンズが、成形型から完全に分離した状態、又は穏やかな振動によって取り外すか、若しくは綿棒を用いて押し外すことができるように、ほんの軽く付着した状態のいずれかであることを意味する。本発明のプロセスでは、用いられる条件は、１時間未満９９℃未満の温度を含む。

驚くべきことに、少なくとも１種のタンパク質低減化合物を含むと、水抽出を用いるときレンズの成形型から外れる取り外される能力が改善されることが見出されている。少なくとも１種のタンパク質低減化合物を含む反応混合物から形成されるレンズは、前側曲線成形型からより容易に取り外され、縁部の引き裂け又は一部欠損等の縁部に関する欠陥が少ない。幾つかの実施形態では、縁部に関する欠陥が少なくとも約２０％減少する。幾つかの実施形態では、縁部に関する欠陥を減少させるために、少なくとも１種のタンパク質低減化合物を反応混合物に添加し、後側曲線を反応混合物を含有する前側曲線に配置する前にレンズの成形型を酸素に曝露することと組み合わせる。タンパク質低減化合物の種類及び量は、上記の通りである。好適な曝露時間も上記で開示されている。

本発明のレンズは、最低限の後処理を必要とする。後処理は、処理の任意部分であり、溶液交換及び抽出を含むが、滅菌、保存、及び平衡化は含まない。後処理を含む実施形態では、後処理は、約６時間未満、幾つかの実施形態では約４時間未満、約２時間未満、ときに約１時間未満の時間、水溶液を用いて実施される。

処理されたレンズは、オートクレーブ等であるがこれに限定されない既知の手段により滅菌してもよい。

本明細書に記載する試験は全て、ある程度の特有の試験誤差を有することが理解されよう。したがって、本明細書に報告する結果は、絶対数として解釈されるべきではなく、具体的な試験の精度に基づく数値範囲である。

本発明を説明するために以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらの実施例は本発明を実施する方法を提案することのみを目的としたものである。コンタクトレンズ及び他の専門分野の当業者であれば、本発明を実施する他の方法を見出すことが可能である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。

以下の実施例では以下の略号を使用する。

アルブミン原液：ＰＢＳで１／２０に希釈して５０μｇ／ｍＬのアルブミン原液を提供する１ｍｇ／ｍＬアルブミン溶液
涙様流体（ＴＬＦ）緩衝溶液

涙様流体緩衝溶液（ＴＬＦ緩衝液）は、カルシウム及びマグネシウム（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８６６２）を含むＰＢＳに重炭酸ナトリウム０．１３７ｇ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ８８７５）及びＤ−ブドウ糖０．０１ｇ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ５４００）を加えて調製した。ＴＬＦ緩衝液は、成分が完全に溶解するまで（約５分）室温で攪拌した。

脂質原液は、ＴＬＦ緩衝液中に以下の脂質を混合し、透明となるまで約１時間、約６０℃で攪拌を続けることによって調製した。

脂質原液（０．１ｍＬ）は、ムチン（ウシ顎下腺ムチン（Ｓｉｇｍａ，Ｍ３８９５、タイプ１−Ｓ））０．０１５ｇとともに混合した。ＴＬＦ緩衝液の３つの１ｍＬ分液を、脂質ムチン混合物に加えた。溶液は、全ての構成成分が溶液となるまで（約１時間）攪拌した。ＴＬＦ緩衝液は、１００ｍＬとなるように適量加え、十分に混合した。

以下の成分は、リストの順序に従って、１つずつ、上で調製した脂質ムチン混合物１００ｍＬに加えた。全添加時間は、約１時間であった。

得られた溶液を一晩、４℃に放置した。ｐＨは、１Ｎ塩酸で７．４に調整した。溶液を濾過し、使用前に−２０℃で保存した。

実施例全体を通して、強度は、ＩＬ １４００Ａ放射計及びＸＲＬ １４０Ａセンサを用いて測定する。

比較例１
表１に列挙する反応成分及び希釈剤（ｔ−アミルアルコール）を、全成分が溶解するまで、約２３℃で、少なくとも約３時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量％として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量％である。用いられたｍＰＤＭＳは、後にＢＨＴについて分析され、約１０，０００ｐｐｍのＢＨＴを含有することが見出された。用いたＤＭＡ及びＳｉＧＭＡは、後にＭｅＨＱについて分析され、それぞれ約４００ｐｐｍ及び１００ｐｐｍのＭｅＨＱを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し（Ｚｅｏｎ，Ｃｏｒｐ．から得られるＺｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒから作製される前側曲線及び後側曲線）、ＴＬＤＫ ３０Ｗ／０３ランプを用いて以下の条件で照射した。約６０℃で約３０秒間、３ｍＷ／ｃｍ^２（３％Ｏ_２未満）、及び約７０℃で約４分間、約５ｍＷ／ｃｍ^２（３％Ｏ_２未満）。成形型を、８００℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるＩＲヒーター（Ｓｕｒｆａｃｅｉｇｎｉｔｅｒ，ＬＬＣ，ｍｏｄｅｌ ＲＣ−０５２）からの熱に３秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下のように水和した。周囲温度にて約１５分間１００％ＤＩ水中、２５℃にて約１５分間７０：３０のＩＰＡ：ＤＩ水中、周囲温度にて１５分間１００％ＤＩ水中。

レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、１２１℃で２０分間滅菌した。

比較例２
表１に列挙する反応成分及び希釈剤（ｔ−アミルアルコール）を、全成分が溶解するまで、約２３℃で、少なくとも約３時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量％として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量％である。用いられたｍＰＤＭＳは、後にＢＨＴについて分析され、約１０，０００ｐｐｍのＢＨＴを含有することが見出された。用いたＤＭＡ及びＳｉＧＭＡは、後にＭｅＨＱについて分析され、それぞれ約４００ｐｐｍ及び１００ｐｐｍのＭｅＱＨを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し（Ｚｅｏｎ，Ｃｏｒｐ．から得られるＺｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒから作製される前側曲線及び５５：４５ Ｚｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒ：ポリプロピレンブレンドから作製される後側曲線）、ＴＬＤＫ ３０Ｗ／０３ランプを用いて以下の条件で照射した。約５０℃で約３０秒間、１．５ｍＷ／ｃｍ^２（１％ Ｏ_２未満）、及び約７０℃で約４．５分間、約５ｍＷ／ｃｍ^２（３％ Ｏ_２未満）。成形型を、８００℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるＩＲヒーター（Ｓｕｒｆａｃｅｉｇｎｉｔｅｒ，ＬＬＣ，ｍｏｄｅｌ ＲＣ−０５２）からの熱に３秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でＤＩ水中で水和した。１０℃で６分間、９０℃で約６分間、及び４５℃で約６分間。

レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、１２１℃で２０分間滅菌した。

比較例１〜２で作製されたレンズを、方法１を用いてタンパク質の取り込みについて評価した。

方法１：毎日インキュベーション法
レンズを、（それぞれの試験したレンズについて６回繰り返し）パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い（１ウェルに１レンズ）２４ウエルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、０．３ｍＬのＴＬＦを収容していた。

レンズを、１日に５時間回転撹拌させながら３５℃でＴＬＦ中にてインキュベートした。各ＴＬＦ中インキュベーション後、レンズを２４ウェル細胞培養クラスタから取り出し、完全水分プラス多目的溶液に一晩浸した。実施例に列挙した間隔で前記手順を毎日繰り返した。培養期間の最後に、タンパク質取り込みを、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む３つの別々のバイアル瓶中で試験レンズを３回すすいだ後に測定した。

タンパク質取り込みは、メーカーが提供する説明書に従って、ビシンコニン酸法法（ＱＱＰ−ＢＣＡキット、Ｓｉｇｍａ）を使用して行った。標準曲線は、ＱＰ−ＢＣＡキットに含まれるアルブミン溶液を使用して作成した。

２４ウエルプレートを標識して、下の表２に示すように、アルブミン原液をＰＢＳに加えることによってアルブミン標準を調製した。

ＱＰ−ＢＣＡ試薬は、Ｓｉｇｍａ ＱＰ−ＢＣＡキット説明書に示されるように、ＱＡ試薬２５部をＱＢ試薬２５部及びＱＣ試薬（硫酸第２銅）１部とともに混合することで新たに調製した。サンプル／標準中のＰＢＳのそれぞれの量に対して等量のＱＰ−ＢＣＡ試薬が必要とされるので、標準サンプルに加えて、全ての対照及び試験レンズサンプルに、提供するために十分な試薬を調製する。

等量のＱＰ−ＢＣＡ試薬（ＰＢＳ、１ｍＬ中のレンズに対して１ｍＬ）をそれぞれのサンプルに加える。

標準、レンズ、及び溶液サンプルを、６０℃で１時間インキュベートし、サンプルを５〜１０分間冷却する。溶液の５６２ｎｍにおける吸光度を分光光度計を使用して測定する。

方法２：連続インキュベーション法
レンズを、（それぞれの試験レンズについて６回繰り返し）パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い（１ウェルに１レンズ）２４ウェルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、１ｍＬのＴＬＦを収容していた。

レンズを、実施例に列挙した間隔で回転撹拌しながら３５℃で１ｍＬのＴＬＦ中でインキュベートした。ＴＬＦ溶液は、２４時間毎に交換した。培養期間の最後に、タンパク質摂取を、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む３つの別々のバイアル瓶中、試験レンズを３回すすいだ後に測定した。タンパク質の取り込み測定は、上記と同じ手順に従ってビシンコニン酸法を用いて実施した。

（実施例１〜１６）
表１に列挙する反応成分及び希釈剤（ｔ−アミルアルコール）と、ＢＨＴ及びＭＥＨＱ（表４に列挙する全濃度）を、成分が溶解するまで約２３℃で少なくとも約３時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量％として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量％である。反応混合物に添加する前にＢＨＴをｍＰＤＭＳから取り除いた（約１３ｐｐｍ ＢＨＴの濃度に）。示したＢＨＴ及びＭｅＨＱの濃度は、ｍＰＤＭＳ、ＳｉＧＭＡ、及びＤＭＡ等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、添加したＢＨＴ及びＭｅＨＱとを含む、存在する全濃度である。

充填前に、成形型を表４に示す時間、開放空気環境に曝露した。開放環境（空気）中で、反応混合物を、表４（％はＺｅｏｎｏｒ：ポリプロピレンブレンド中のＺｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒの％）に示す基本曲線組成物、及び５５：４５ Ｚｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒ：ポリプロピレンブレンドから作製される後側曲線を有する熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置した。充填された成形型に、ＴＬＤＫ ３０Ｗ／０３ランプを用いて、以下の条件で照射した。約６０℃で約２５秒間２ｍＷ／ｃｍ^２、及び約８０℃で約５分間約４ｍＷ／ｃｍ^２（３％ Ｏ_２未満）。成形型を、８００℃の温度に設定し、ＩＲヒーター（Ｓｕｒｆａｃｅｉｇｎｉｔｅｒ，ＬＬＣ，ｍｏｄｅｌ ＲＣ−０５２）からの熱に３秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でＤＩ水中で水和した。５℃で６分間、９０℃で約６分間、及び４５℃で約６分間。

レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、１２１℃で２０分間滅菌した。

３日間、６日間、および１０日間にわたって、比較例１で記載されたように方法１を用いてタンパク質の取り込みを測定した。その結果を表４に示す。

表４から、ＢＨＴ、ＭｅＨＱのいずれかの濃度の増加、又は成形型の酸素への曝露によりタンパク質の取り込みが減少することが分かる。阻害剤の最高全濃度を有する実施例（実施例１６及び１３）が、最低タンパク質沈着を示した。表４はまた、成形型の組成（ＢＣ％−基本曲線におけるＺｅｏｎｏｒ ％）及び硬化前の成形型における反応混合物の滞在時間はタンパク質の取り込みに影響を与えないことを示す。

（実施例１７〜２５）
以下の変更を除いて比較例１を繰り返した。ｍＰＤＭＳを反応混合物に添加する前に除去し、ＢＨＴ濃度を約１００ｐｐｍにし、追加の阻害剤を反応混合物に添加し、成形型を両方とも以下の表５に列挙するように２４０秒間又は２０秒間Ｏ_２に曝露し、レンズを以下の条件下でＤＩ水中で水和した。約２２℃で約７分間、約９０℃で約７分間、及び２８℃で約７分間。示したＢＨＴ及びＭｅＨＱの濃度は、ｍＰＤＭＳ、ＳｉＧＭＡ、及びＤＭＡ等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、反応混合物に直接添加したＢＨＴ及びＭｅＨＱとを含む、存在する全濃度である。

８日間毎日インキュベーションした後（方法１）及び５日間連続インキュベーションした後（方法２）、レンズをタンパク質の取り込みについて評価した。またレンズを上記のようにタンパク質の取り込みについて評価した。結果を以下の表５に示す。

８日間（一晩洗浄付）及び５日間の連続インキュベーションで得られたタンパク質の取り込みに関するデータ間に統計的な差はなかった。ＭｅＨＱ濃度及びＢＨＴ濃度を増加させたレンズは、合計タンパク質の取り込みが減少した。低濃度のＭｅＨＱ（６００−ｐｐｍ）では、ＢＨＴの増加は、高濃度のＭｅＨＱ（１６００−ｐｐｍ）よりもタンパク質の取り込み減少に対してより大きな効果を有していた。全阻害剤濃度を〜１７００−ｐｐｍを超えて増加させると、全タンパク質の取り込みに有意な効果は見られなかった。

（実施例２６〜２９）
表１に列挙した反応成分及び希釈剤（ｔ−アミルアルコール）、及び追加のＭＥＨＱ（表６に列挙した量）を、成分が溶解するまで約２３℃で少なくとも約３時間撹拌又は回転させながら一緒に混合したが、これらの実施例では、反応混合物への添加前に、以下の成分を取り除いてそれぞれの阻害剤濃度にした。

ｍＰＤＭＳは、約１００ｐｐｍの［ＢＨＴ］になるよう取り除いた、
ＳｉＧＭＡは、約１００ｐｐｍの［ＭｅＨＱ］になるよう取り除いた、用いたＤＭＡは４００ｐｐｍの［ＭｅＨＱ］を有していた。したがって、製剤中の阻害剤の基本濃度は５００ｐｐｍであった。反応成分は、全反応性成分の重量％として報告し、希釈剤は、最終反応混合物の重量％である。充填前に、成形型を周囲温度にて３分間酸素に曝露し、表６に示す％Ｏ_２に曝露した。反応混合物をＮ_２下で、熱可塑性コンタクトレンズ成形型（５５：４５ Ｚｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒ：ポリプロピレンブレンドから選択されるＺｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒ前側曲線及び後側曲線）中に定置した。充填された成形型に、ＴＬＤＫ ３０Ｗ／０３ランプを用いて、以下の条件で照射した。約５０℃で約３０秒間１．５ｍＷ／ｃｍ^２、及び約７０℃で約４．５分約０．５％ Ｏ_２未満及び約５ｍＷ／ｃｍ^２（３％ Ｏ_２未満）。成形型を、８００℃の温度に設定し、ＩＲヒーター（Ｓｕｒｆａｃｅｉｇｎｉｔｅｒ，ＬＬＣ，ｍｏｄｅｌ ＲＣ−０５２）からの熱に３秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でＤＩ水中で水和した。２５℃で７分間、９０℃で約７分間、及び２０℃で約７分間。

レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、１２１℃で２０分間滅菌した。

タンパク質の取り込みを、６日後に比較例１（方法１）に記載のように測定し、結果を表６に示す。

ＰＵ＝タンパク質の取り込み
^＊ＳＤ＝標準偏差、タンパク質の取り込み（μｇ／レンズ）

表６の結果は、充填前に成形型を曝露する酸素の割合が増加すると、得られるレンズのタンパク質の取り込みが減少することを明らかに示す（実施例２６は実施例２７に比べて５μｇ／レンズ減少、実施例２８は、実施例２９に比べて４μｇ／レンズの減少を示す）。４０％を超える減少は、実施例２６と実施例２８、実施例２７と実施例２９との比較により分かるように、ＭｅＨＱ濃度を１５０ｐｐｍから３５０ｐｐｍに増加させることにより達成された。

（実施例３０〜３３）
第２の領域における硬化強度を０．５ｍＷ／ｃｍ^２に低下させたことを除いて、実施例２６〜２９を繰り返した。結果を以下の表７に示す。

（実施例３４〜３５）
水和条件を以下のようにしたことを除いて実施例３０及び３２を繰り返した。全て周囲温度で表７に示すように３０分間１００％のＤＩ、３０分間７０％のＩＰＡ、３０分間１００％のＤＩ。結果を以下の表７に示す。

ＰＵ＝タンパク質の取り込み
^＊ＳＤ＝標準偏差、タンパク質の取り込み（μｇ／レンズ）

（実施例３６〜３９）
反応混合物を添加する前にｍＰＤＭＳを取り除いて、ＢＨＴ濃度を約１３ｐｐｍにし、両方のＭｅＨＱ合計濃度が１６ｐｐｍになるようＳｉＧＭＡ及びＤＭＡを取り除いたことを除いて、比較例２のようにコンタクトレンズを作製した。実施例３８〜３９では、追加のＢＨＴ及びＭｅＨＱを添加し、表８に示す全ＢＨＴ及びＭｅＨＱ濃度を得た。充填前に１８０秒間５％のＯ_２に成形型を曝露し、レンズを硬化させ、成形型から外し、ＤＩ水で抽出し、実施例２に記載のように成形型から外した。成形型から外した後レンズを検査し、許容可能なレンズの収率（引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない）を表８に示す。

（実施例４０〜４４）
以下を除いて比較例２のように（除去することなくモノマーを用い、製造業者から提示された阻害剤を含む）コンタクトレンズを作製した。
−成形型を３分間以下の表９に列挙する割合の酸素に曝露した、
−ＩＲヒーターに曝露する前に、Ａｅｒｏｆｌｅｘスリーブ気泡絶縁材を備えるＶｏｒｔｅｘ Ｔｕｂｅ ｎｏｚｚｌｅｓ（ＥｘＡｉｒにより作製）を用いてレンズを加圧空気流による冷却プロセスに供した（＜１０℃）（Ｊｏｕｌｅ Ｔｈｏｍｓｏｎ効果）、
レンズを以下の条件を用いて抽出した。周囲温度にて約３０分間１００％ ＤＩ水、周囲温度にて約３０分間７０：３０ ＩＰＡ：ＤＩ、及び１２０分間周囲温度にて約５０ｐｐｍのメチルセルロースを含むパッキング溶液。パッキング溶液／ＭＣ ５０ｐｐｍ溶液中の１０Ｘハイライターで成形型から外した後、レンズを主導で検査し、許容可能なレンズの収率（引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない）を表９に示す。

（実施例４５〜５３）
表１０に列挙する反応成分（５５重量％）及び希釈剤（希釈剤及び最終反応混合物の重量％に基づいて４５重量％）を、全成分が溶解するまで、約２３℃で少なくとも約３時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応性成分は全反応性成分の重量％として報告する。実施例４５、４８、及び５１は、任意の追加の阻害剤を添加することなくモノマー中に存在するＭｅＨＱ及びＢＨＴの量を示す。追加のＢＨＴ及びＭｅＨＱを実施例４６〜４７、４９〜５０、及び５２〜５３に添加し、表１０に示す全ＢＨＴ及びＭｅＨＱ濃度を得た。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し（Ｚｅｏｎ，Ｃｏｒｐ．から得られるＺｅｏｎｏｒ（登録商標）１０６０Ｒから選択される前側曲線及び後側曲線）、これを表１１に列挙する濃度で一晩Ｏ_２に曝露し、ＴＬＤＫ ３０Ｗ／０３ランプを用いて、以下の条件で照射した。約６５℃で約２５分間１．８ｍＷ／ｃｍ^２、及び表１１に列挙した酸素濃度。

レンズを手で成形型から外し、約２０〜３０分間約９０℃で１００％ ＤＩに放出した。レンズをパッキング溶液のジャーに移し、周囲温度にてジャーローラー上に定置した。３０分後、パッキング溶液を交換し、更に３０分間ジャーをローラー上に戻した。レンズを、パッキング溶液の入ったバイアル中に入れ、１２１℃で２０分間滅菌した。

比較例１に記載したように７日後タンパク質の取り込みを測定し、その結果を表１１に示す。

〔実施の態様〕
（１） シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのタンパク質の取り込みを低減するプロセスであって、タンパク質の取り込みを低減するのに有効な量の少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を反応混合物に組み込むことと、成形型中の前記反応混合物を硬化させて前記コンタクトレンズを形成することと、少なくとも１種の水溶液を用いて前記成形型から前記レンズを取り外すことと、を含む、プロセス。
（２） 前記タンパク質取り込み低減化合物が、阻害剤、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様１に記載のプロセス。
（３） 前記タンパク質取り込み低減化合物が、少なくとも１種の阻害剤を含む、実施態様２に記載のプロセス。
（４） 前記少なくとも１種の阻害剤が、キノン、置換フェノール、アリールアミン、ニトロ化合物、酸素、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様３に記載のプロセス。
（５） 前記少なくとも１種の阻害剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、Ｏ_２、ビタミンＥ、一酸化窒素／二酸化窒素混合物、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様３に記載のプロセス。
（６） 前記タンパク質取り込み低減化合物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、Ｏ_２、及びこれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも１種の阻害物質を含む、実施態様３に記載のプロセス。
（７） 前記コンタクトレンズがコーティングされていない、実施態様１に記載のプロセス。
（８） 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記レンズ中に、眼に不快感を与える量より少ない量で存在する、実施態様１に記載のプロセス。
（９） 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約６００ｐｐｍ〜約２重量％の量で存在する、実施態様１に記載のプロセス。
（１０） 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約８００ｐｐｍ〜約１重量％の量で存在する、実施態様１に記載のプロセス。

（１１） 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約１５００ｐｐｍ〜約５０００ｐｐｍの量で存在する、実施態様１に記載のプロセス。
（１２） 前記プロセスが、前記成形型に前記反応混合物を充填する前に、前記成形型を酸素に曝露することを更に含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１３） 前記成形型が、少なくとも約１分間の曝露時間中、最高約２０％ Ｏ_２の酸素濃度に曝露される、実施態様１２に記載のプロセス。
（１４） 前記水溶液が、少なくとも約５０重量％の水を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１５） 前記水溶液が、少なくとも約７０重量％の水を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１６） 前記シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記有効な量より少ない少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、少なくとも約１０％の涙液様流体由来の少なくとも１種のタンパク質の取り込み低減を示す、実施態様１に記載のプロセス。
（１７） 前記少なくとも１種のタンパク質が、少なくとも１種の変性タンパク質を含む、実施態様１６に記載のプロセス。
（１８） 前記少なくとも１種のタンパク質が、ラクトフェリン及びリゾチーム以外の少なくとも１種のタンパク質を含む、実施態様１６に記載のプロセス。
（１９） 前記タンパク質の取り込みの低減が、少なくとも約２０％である、実施態様１６に記載のプロセス。
（２０） 全タンパク質の取り込みが、少なくとも約１０％減少する、実施態様１６に記載のプロセス。

（２１） 前記コンタクトレンズが、約１５μｇ／レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、実施態様１に記載のプロセス。
（２２） 前記コンタクトレンズが、約１０μｇ／レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、実施態様１に記載のプロセス。
（２３） シリコーンヒドロゲル反応混合物中の全成分に基づいて約６００ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍの少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を含む前記シリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
前記コンタクトレンズを、実質的に揮発性有機溶媒を含まない水溶液と接触させて、前記コンタクトレンズ中の不純物の濃度を、眼に不快感を与える濃度を下回る濃度に低減することと、を含む、プロセス。

Claims (22)

1. シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのタンパク質の取り込みを低減するプロセスであって、タンパク質の取り込みを低減するのに有効な量の少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を反応混合物に組み込むことと、成形型中の前記反応混合物を硬化させて前記コンタクトレンズを形成することと、少なくとも１種の水溶液を用いて前記成形型から前記レンズを取り外すことと、を含み、
   前記有効な量は、前記少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて６００ｐｐｍ〜２０，０００ｐｐｍの量で存在する量である、但し、前記少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物がブチル化ヒドロキシトルエンを含む場合には、前記反応混合物は、２，０００ｐｐｍ以下のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、プロセス。
2. 前記タンパク質取り込み低減化合物が、阻害剤、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記タンパク質取り込み低減化合物が、少なくとも１種の阻害剤を含む、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記少なくとも１種の阻害剤が、キノン、置換フェノール、アリールアミン、ニトロ化合物、酸素、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
5. 前記少なくとも１種の阻害剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、Ｏ_２、ビタミンＥ、一酸化窒素／二酸化窒素混合物、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
6. 前記タンパク質取り込み低減化合物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、Ｏ_２、及びこれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも１種の阻害剤を含む、請求項３に記載のプロセス。
7. 前記コンタクトレンズがコーティングされていない、請求項１に記載のプロセス。
8. 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記レンズ中に、眼に不快感を与える量より少ない量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
9. 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて８００ｐｐｍ〜１重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
10. 前記少なくとも１種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて１５００ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍの量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
11. 前記プロセスが、前記成形型に前記反応混合物を充填する前に、前記成形型を酸素に曝露することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
12. 前記成形型が、少なくとも１分間の曝露時間中、最高２０％ Ｏ_２の酸素濃度に曝露される、請求項１１に記載のプロセス。
13. 前記水溶液が、少なくとも５０重量％の水を含む、請求項１に記載のプロセス。
14. 前記水溶液が、少なくとも７０重量％の水を含む、請求項１に記載のプロセス。
15. 前記シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記有効な量より少ない少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、少なくとも１０％の涙液様流体由来の少なくとも１種のタンパク質の取り込み低減を示す、請求項１に記載のプロセス。
16. 前記少なくとも１種のタンパク質が、少なくとも１種の変性タンパク質を含む、請求項１５に記載のプロセス。
17. 前記少なくとも１種のタンパク質が、ラクトフェリン及びリゾチーム以外の少なくとも１種のタンパク質を含む、請求項１５に記載のプロセス。
18. 前記タンパク質の取り込みの低減が、少なくとも２０％である、請求項１５に記載のプロセス。
19. 全タンパク質の取り込みが、少なくとも１０％減少する、請求項１５に記載のプロセス。
20. 前記コンタクトレンズが、１５μｇ／レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、請求項１に記載のプロセス。
21. 前記コンタクトレンズが、１０μｇ／レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、請求項１に記載のプロセス。
22. シリコーンヒドロゲル反応混合物中の全成分に基づいて６００ｐｐｍ〜２０，０００ｐｐｍの少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物を含む前記シリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
    前記コンタクトレンズを、実質的に揮発性有機溶媒を含まない水溶液と接触させて、前記コンタクトレンズ中の不純物の濃度を、眼に不快感を与える濃度を下回る濃度に低減することと、を含む、但し、前記少なくとも１種のタンパク質取り込み低減化合物がブチル化ヒドロキシトルエンを含む場合には、前記反応混合物は、２０００ｐｐｍ未満のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、プロセス。