JP5520361B2 - Delivery of modulators of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear - Google Patents
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本発明は、耳鳴のような内耳障害を治療すべく内耳に薬剤を送達するためのデバイスおよび方法に関する。とくに、本発明は、L-グルタメート媒介神経伝達(MGMN)のモジュレーターの使用に関する。具体的には、本発明は、アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオネート(AMPA)レセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる聴覚損失を引き起こすことなく過剰のNMDAレセプター媒介シグナルを抑制するように内耳の正円窓ニッシェにN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターアンタゴニストを送達することに関する。とくに、本発明は、耳鳴を治療すべく内耳の正円窓ニッシェにD-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート(D-AP5)、ジゾシルピン(MK 801)、7-クロロキヌレネート(7-CK)、およびガシクリジン(GK-11)(ただし、これらに限定されるものではない)のようなNMDAレセプターアンタゴニストを送達することを包含する。 The present invention relates to devices and methods for delivering drugs to the inner ear to treat inner ear disorders such as tinnitus. In particular, the present invention relates to the use of modulators of L-glutamate mediated neurotransmission (MGMN). Specifically, the present invention relates to excess NMDA receptor mediated without causing hearing loss associated with suppression of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) receptor mediated signals. It relates to delivering an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist to the round window niche of the inner ear so as to suppress the signal. In particular, the present invention relates to D-2-amino-5-phosphonopentanoate (D-AP5), dizocilpine (MK 801), 7-chloroquinurenate (D-AP5), a round window niche of the inner ear to treat tinnitus. 7-CK), and delivery of NMDA receptor antagonists such as, but not limited to, gacyclidine (GK-11).
いくつかの傷害、たとえば、感染症、血管障害、または十分な強度および持続時間の音は、耳に損傷を与えて、一時的または永久的な聴力損失を引き起こすであろう。聴力損失は、軽度のものから重度のものまでありうる。また、外音が存在しないときに頭の中で生じる鳴響音、轟音、有声摩擦音、または叩音などが認知される耳鳴のような症状に関連することもある。反復される音の過剰刺激または他の傷害は、生涯にわたり累積されて、現時点では治療できない永久的な損傷を引き起こす可能性がある。聴覚障害は、個人のコミュニケーション能力に大きな影響を及ぼし、軽度の障害でさえも、一般大衆の生活の質に悪影響を及ぼしかねない。残念ながら、そのような聴力損失は予防可能ではあっても、我々の環境は騒音が多くなってきているので、ますます多くの人々が危険に晒されるようになっている。 Some injuries, such as infections, vascular disorders, or sound of sufficient intensity and duration, will damage the ear and cause temporary or permanent hearing loss. Hearing loss can range from mild to severe. It may also be related to symptoms such as tinnitus in which reverberant sounds, stuttering, voiced frictional sounds, or tapping sounds that occur in the head when no external sound is present. Repeated sound overstimulation or other injuries can accumulate throughout life and cause permanent damage that cannot be treated at this time. Hearing impairments have a major impact on an individual's ability to communicate, and even minor impairments can adversely affect the quality of life of the general public. Unfortunately, even though such hearing loss is preventable, our environment is becoming noisy and more and more people are at risk.
L-グルタメート(グルタメート)は、聴覚系で最も重要な求心性神経伝達物質であり、基底膜の機械的変位を一次聴覚求心性神経繊維の活性に変換するために蝸牛の感覚内有毛細胞(IHC)により使用される(総説に関しては、たとえば、Puel (1995) Neurobiol 47:449-476を参照されたい)。グルタメートが迅速興奮性シナプス伝達時に相互作用する向イオン性レセプターには、アゴニスト、すなわち、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオネート(AMPA)、およびカイネート（カイニン酸）に対する感受性にちなんで命名された3つのタイプのレセプターが包含される。グルタメートはまた、向代謝性レセプター(すなわち、細胞内生化学的カスケードに連動された活性化を受けるレセプター)を介して作用することもできる。遺伝子発現、免疫細胞化学、およびin situハイブリダイゼーションによるグルタメートレセプターの分析から、一次聴覚神経細胞がNMDA (NR1およびNR2A-D)、AMPA (GluR2-4)、およびカイネート (GluR5-7) レセプターサブユニット、ならびに高親和性カイネート結合タンパク質(KA1およびKA2)を発現することが示された(Puel (1995) supra)。このことから、これらのレセプターはすべて一次聴覚神経細胞上に共存することが示唆される。 L-glutamate (glutamate) is the most important afferent neurotransmitter in the auditory system, and it converts the mechanical displacement of the basement membrane into the activity of primary auditory afferent nerve fibers (cochlear sensory hair cells ( (See, for example, Puel (1995) Neurobiol 47: 449-476 for a review). The ionotropic receptors with which glutamate interacts during rapid excitatory synaptic transmission include agonists, namely N-methyl-D-aspartate (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole Included are three types of receptors named for their sensitivity to propionate (AMPA) and kainate (kainic acid). Glutamate can also act through metabotropic receptors (ie, receptors that undergo activation linked to an intracellular biochemical cascade). Analysis of glutamate receptors by gene expression, immunocytochemistry, and in situ hybridization reveals that primary auditory neurons are NMDA (NR1 and NR2A-D), AMPA (GluR2-4), and kainate (GluR5-7) receptor subunits And was shown to express high affinity kainate binding proteins (KA1 and KA2) (Puel (1995) supra). This suggests that all these receptors coexist on primary auditory neurons.
迅速興奮性に加えて、グルタメートはまた、蝸牛におけるニューロン変性の一形態である興奮毒性に関与する。この興奮毒性は、たとえば、蝸牛においてグルタメートが大量に放出されたときにまたはリサイクルが不完全であるときに起こりうる。蝸牛興奮毒性は、虚血または騒音により誘発される突発性難聴さらには耳鳴に関与する(Pujol et al. (1999) Ann N Y Acad Sci. 884:249-54; Pujol et al. (1992) NeuroReport 3:299-302; Puel et al. (1994) J. Comp. Neurol. 341:241-256; Puel (1995), supra)。 In addition to rapid excitability, glutamate is also involved in excitotoxicity, a form of neuronal degeneration in the cochlea. This excitotoxicity can occur, for example, when large amounts of glutamate are released in the cochlea or when recycling is incomplete. Cochlear excitotoxicity is involved in sudden hearing loss and tinnitus induced by ischemia or noise (Pujol et al. (1999) Ann NY Acad Sci. 884: 249-54; Pujol et al. (1992) NeuroReport 3 : 299-302; Puel et al. (1994) J. Comp. Neurol. 341: 241-256; Puel (1995), supra).
興奮毒性は、一般的には、二段階機序により特性付けることができる。第一段階では、グルタメートは、カチオン透過性である向イオン性グルタメートレセプターの過剰活性化を引き起こす。これは、過剰イオン透過、浸透圧性腫脹、フリーラジカル生成、およびニューロン死の原因となる。グルタメート興奮毒性の第二段階(強力かつ/または反復的な傷害の後で起こる可能性がある)は、Ca2+の進入が引き金となって起こる代謝事象のカスケードよりなる。これは、螺旋神経節におけるニューロン死の原因となる。新シナプス形成および機能回復は、NMDAおよび向代謝性グルタメートレセプターのアップレギュレーションを伴う。 Excitotoxicity can generally be characterized by a two-step mechanism. In the first stage, glutamate causes overactivation of the ionic glutamate receptor, which is cation permeable. This causes excessive ion permeation, osmotic swelling, free radical generation, and neuronal death. The second stage of glutamate excitotoxicity (which may occur after strong and / or repetitive injury) consists of a cascade of metabolic events triggered by Ca2 + entry. This causes neuronal death in the spiral ganglion. Neosynapse formation and functional recovery are accompanied by upregulation of NMDA and metabotropic glutamate receptors.
興奮毒性の予防については、向イオン性グルタメートレセプターの種々のアンタゴニストを用いて研究されてきた。グルタメートのアンタゴニストであるキヌレネートを蝸牛内灌流させると、モルモットにおいて音により誘発されるシナプス損傷が防止される(Puel et al. (1998) NeuroReport 9:2109-2114)。AMPAレセプターの拮抗作用により、たとえば、選択的AMPAレセプターアンタゴニストの蝸牛内注入により、蝸牛におけるグルタメート(グルタミン酸)の興奮毒性作用を阻止することができる。AMPA灌流の前にまたはそれと同時に6,7-ジニトロキノキサリン-2,3-ジオン (DNQX)の蝸牛内灌流を10分間行うことにより、放射状樹状突起腫脹の発生のほとんどが防止された(Puel et al., (1991), supra)。DNQXとD-AP5(NMDAレセプターアンタゴニストであるD-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート)の両方を蝸牛内灌流させると、放射状樹状突起はすべて、AMPA灌流からほぼ完全に保護される(Puel et al. (1994) J. Comp Neurol 341:241-256)。しかしながら、診療室で蝸牛内灌流法を用いることは、蝸牛に永久的な損傷を与えるおそれがあるので、非現実的であり、総合的に考えるとヒトでは受け入れがたい。グルタメート活性をモジュレートする化合物を全身送達すると、とくに、内耳の治療を行うのに十分な投与量で全身送達すると、記憶喪失や昏迷のような重篤な副作用を生じる。 The prevention of excitotoxicity has been studied using various antagonists of the counterionic glutamate receptor. Perfusion of the glutamate antagonist quinurenate in the cochlea prevents sound-induced synaptic damage in guinea pigs (Puel et al. (1998) NeuroReport 9: 2109-2114). The AMPA receptor antagonism can block the excitotoxic effect of glutamate (glutamic acid) in the cochlea, for example, by intracochlear injection of a selective AMPA receptor antagonist. Intracochlear perfusion of 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX) for 10 minutes before or simultaneously with AMPA perfusion prevented most of the occurrence of radial dendritic swelling (Puel et al. al., (1991), supra). When both DNQX and D-AP5 (NMDA receptor antagonist D-2-amino-5-phosphonopentanoate) are perfused in the cochlea, all radial dendrites are almost completely protected from AMPA perfusion (Puel et al. (1994) J. Comp Neurol 341: 241-256). However, the use of cochlear perfusion in the clinic is impractical and may be unacceptable for humans when considered comprehensively, as it may cause permanent damage to the cochlea. Systemic delivery of a compound that modulates glutamate activity results in severe side effects such as memory loss and stupor, especially when delivered systemically at a dosage sufficient to treat the inner ear.
以上から明らかなように、聴力損失や関連症状(たとえば耳鳴)のような内耳障害の効果的かつ実用的な臨床治療を行うためのデバイスおよび方法が、非常に必要とされている。本発明は、この問題に対処する。 As is apparent from the foregoing, there is a great need for devices and methods for effective and practical clinical treatment of inner ear disorders such as hearing loss and related symptoms (eg tinnitus). The present invention addresses this problem.
本発明は、耳鳴のような内耳障害を治療すべくグルタメート媒介神経伝達を改変する作用物質を中耳を介して内耳に局所送達するためのおよび内耳に送達するための方法およびデバイスを特徴とする。 The invention features methods and devices for delivering locally to and through the middle ear agents that modify glutamate-mediated neurotransmission to treat inner ear disorders such as tinnitus. .
一実施形態では、本発明は、直接的に、作用物質を感覚有毛細胞と相互作用させてグルタメート放出を低減させるかもしくはニューロンと相互作用させてシナプス伝達を減少させることにより、または間接的に、結果としてシナプス伝達を低減させる内生要因をモジュレートすることにより(たとえば、ドーパミンアゴニストを投与することにより)、シナプス伝達をモジュレートする作用物質を、内耳に送達することを包含する。 In one embodiment, the present invention is directed to directly interacting an agent with sensory hair cells to reduce glutamate release or interacting with neurons to reduce synaptic transmission or indirectly. Delivering an agent that modulates synaptic transmission to the inner ear by modulating endogenous factors that result in reduced synaptic transmission (eg, by administering a dopamine agonist).
他の関連実施形態では、本発明は、直接的に、グルタメートレセプターと相互作用させてグルタメート結合を低減させることにより(たとえば、1種以上の向イオン性レセプターへのグルタメート結合を低減させるかもしくはNMDAレセプターのようなグルタメートレセプターに対するアンタゴニストとして作用させることにより)、または間接的に、結果としてグルタメートレセプターへのグルタメート結合を低減させる内生要因をモジュレートすることにより(たとえば、PCP部位のグリシン部位をモジュレートすることにより)、シナプス後部グルタメート媒介神経伝達を改変する作用物質を、送達することを包含する。 In other related embodiments, the present invention directly interacts with a glutamate receptor to reduce glutamate binding (e.g., reduce glutamate binding to one or more counterionic receptors or NMDA). By acting as an antagonist to a glutamate receptor, such as a receptor), or indirectly by modulating endogenous factors that result in reduced glutamate binding to the glutamate receptor (e.g., modulating the glycine site of the PCP site). Delivery) of agents that alter post-synaptic glutamate-mediated neurotransmission.
サリチレートの投与により耳鳴を引き起こす動物モデルを作製した。このモデルでは、過剰シグナリングは、AMPAレセプターではなくNMDAレセプターにより媒介される。本発明では、特異的NMDAレセプターアンタゴニストを用いて過剰シグナルを阻止することにより耳鳴を治療する。 An animal model that causes tinnitus by administration of salicylate was prepared. In this model, excessive signaling is mediated by NMDA receptors rather than AMPA receptors. In the present invention, tinnitus is treated by blocking excess signal with specific NMDA receptor antagonists.
とくに、本発明は、耳鳴を治療すべく内耳の正円窓ニッシェにまたはその近傍にD-AP5(特異的NMDAアンタゴニストであるD-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート)(Clin Med J (Engl) 2002 Jan;115(1):89-93)、ジゾシルピン(MK 801)(J Neurotrauma 2000 Nov;17(11):1079-93)、7-クロロキヌレネートまたはガシクリジン(GK-11)(Curr Opin Investig Drugs 2001 Jun, 2(6):814-9)(ただし、これらに限定されるものではない)のようなNMDAレセプターアンタゴニストを送達することを包含する。本方法によれば、耳鳴を引き起こす過剰NMDAレセプター媒介シグナルは、AMPAレセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる望ましからぬ聴力損失を引き起こすことなく抑制される。 In particular, the present invention relates to D-AP5 (a specific NMDA antagonist, D-2-amino-5-phosphonopentanoate) (Clin Med J) at or near the round window niche of the inner ear to treat tinnitus. (Engl) 2002 Jan; 115 (1): 89-93), dizocilpine (MK 801) (J Neurotrauma 2000 Nov; 17 (11): 1079-93), 7-chloroquinurenate or gacyclidine (GK-11) Delivery of NMDA receptor antagonists such as, but not limited to, (Curr Opin Investig Drugs 2001 Jun, 2 (6): 814-9). According to this method, excess NMDA receptor-mediated signals that cause tinnitus are suppressed without causing undesired hearing loss associated with suppression of AMPA receptor-mediated signals.
本発明の利点の1つは、内耳に薬剤を直接送達することにより、グルタメート媒介神経伝達物質のモジュレーターの全身送達に関連付けられうる毒性および副作用(たとえば、記憶喪失または昏迷)の可能性が回避されることである。 One advantage of the present invention is that the delivery of the drug directly to the inner ear avoids the possibility of toxicity and side effects (e.g. memory loss or stupor) that can be associated with systemic delivery of glutamate-mediated neurotransmitter modulators. Is Rukoto.
一態様において、本発明は、正円窓膜を横切って作用物質を灌流させて内耳におけるグルタメート媒介神経伝達をモジュレートする作用物質を送達することにより内耳障害を治療することを特徴とする。 In one aspect, the invention features treating an inner ear disorder by perfusing the agent across the round window membrane to deliver an agent that modulates glutamate-mediated neurotransmission in the inner ear.
本発明の他の利点は、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターがNMDA特異的レセプターである場合、これらの薬剤は、グルタメート活性の他の非NMDA特異的レセプターモジュレーターよりも聴力損失の形態の毒性が少ないことである。 Another advantage of the present invention is that when the modulator of glutamate-mediated neurotransmission is an NMDA-specific receptor, these agents are less toxic in a form of hearing loss than other non-NMDA-specific receptor modulators of glutamate activity. It is.
他の利点は、本発明を用いることによりグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを比較的少量で正確かつ精密に所定の期間にわたり送達できることである。長期薬剤送達デバイスを用いれば、患者による定期的投与の必要がなくなるので、指定の治療的レジメンでの患者のコンプライアンスが向上し、とくに、症状の発生前における指定の予防的レジメンでのコンプライアンスが向上する。これは、そのような投薬でのコンプライアンスがより困難である集団、たとえば、幼児および高齢者では、とくに有用である。 Another advantage is that by using the present invention, modulators of glutamate-mediated neurotransmission can be delivered accurately and precisely over a given period of time in relatively small amounts. Long-term drug delivery devices eliminate the need for regular dosing by the patient, improving patient compliance with the specified therapeutic regimen, especially with the specified prophylactic regime before the onset of symptoms To do. This is particularly useful in populations that are more difficult to comply with such medications, such as infants and the elderly.
本発明の他の利点は、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを、内耳障害の治療のためにそのような化合物の長期使用が可能になるような確度および精度でかつ少量で内耳に送達できることである。 Another advantage of the present invention is that modulators of glutamate-mediated neurotransmission can be delivered to the inner ear in a small amount with accuracy and precision that allows long-term use of such compounds for the treatment of inner ear disorders.
さらなる利点は、治療上有効な用量のグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを、中耳および/または内耳の易損傷構造部の障害または傷害が最小限に抑えられるように比較的低い体積速度で、たとえば、約0.01μl/日〜2ml/日で送達できることである。 A further advantage is that a therapeutically effective dose of a modulator of glutamate-mediated neurotransmission can be achieved at a relatively low volumetric rate such that damage or injury to the easily damaged structures of the middle ear and / or inner ear is minimized, e.g. It can be delivered at about 0.01 μl / day to 2 ml / day.
本発明のこれらのおよび他の目的、利点、および特徴は、以下により完全に記載されている手順および組成物の詳細を読めば、当業者には自明なものとなるであろう。 These and other objects, advantages, and features of the present invention will be apparent to those of ordinary skill in the art upon reading the details of the procedures and compositions described more fully below.
内耳障害を治療するための本発明のデバイスおよび方法について説明する前に、本発明が、記載されている特定の手順、デバイス、治療用製剤、および症候群に限定されるものではないことを理解しなければならない。なぜなら、当然ながら、それらはさまざまな形をとりうるからである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態について説明することを目的としたものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解しなければならない。 Before describing the devices and methods of the present invention for treating inner ear disorders, it is understood that the present invention is not limited to the specific procedures, devices, therapeutic formulations, and syndromes described. There must be. Of course, they can take many forms. Also, the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is intended to limit the scope of the invention which is limited only by the appended claims. It must be understood that it is not a thing.
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上明らかに異なる場合を除いて、単数形は、複数形の指示対象を包含することに留意しなければならない。したがって、たとえば、「薬剤送達デバイス」への言及は、複数のそのようなデバイスを包含し、「送達方法」への言及は、当業者に公知の等価な複数のステップおよび方法への言及を包含し、他の場合も同様である。 It should be noted that as used in this specification and the appended claims, the singular includes the plural referent unless the context clearly differs. Thus, for example, reference to “a drug delivery device” includes a plurality of such devices, and reference to “a delivery method” includes references to equivalent steps and methods known to those skilled in the art. The same applies to other cases.
別段の定義がないかぎり、本明細書で使用されている科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同一の意味を有する。本発明を実施または試験するにあたり本明細書に記載のものと類似したまたは等価な任意の方法、デバイス、および材料を使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料を次に記載する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any methods, devices and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods, devices and materials are now described.
本明細書中に挙げられた刊行物はすべて、本明細書に記載の発明に関連して使用しうる刊行物中に記載の組成物および手順を説明および開示する目的で参照により本明細書に組み入れられるものとする。本明細書中で論じられている刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示が提供されているにすぎない。先行発明に基づいてそのような開示に先行する権利が本発明に与えられないことを容認するものと解釈すべきではない。 All publications mentioned in this specification are herein incorporated by reference for the purpose of illustrating and disclosing the compositions and procedures described in the publications that may be used in connection with the invention described herein. Shall be incorporated. The publications discussed herein are provided solely for their disclosure prior to the filing date of the present application. It should not be construed as an admission that the invention is not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention.
定義
本明細書中で使用される「異常なグルタメート媒介神経伝達により引き起こされる内耳障害」という用語は、グルタメートレセプターの過剰刺激または過少刺激に起因する症状、たとえば、耳鳴、虚血により誘発される突発性難聴、騒音により誘発される突発性難聴などに関連付けられる。
Definitions As used herein, the term “inner ear disorder caused by abnormal glutamate-mediated neurotransmission” refers to symptoms caused by overstimulation or understimulation of glutamate receptors, eg, tinnitus, sudden onset of ischemia This is associated with sexual deafness, sudden deafness caused by noise, and the like.
「被験者」という用語は、内耳障害の治療が望まれる任意の被験者、一般的には哺乳動物(たとえば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、有蹄動物、ブタなど)を意味する。 The term “subject” means any subject, generally a mammal (eg, human, dog, cat, horse, cow, ungulate, pig, etc.) for which treatment of an inner ear disorder is desired.
CAPという頭字語は、マイクロボルト単位の複合活動電位を意味する。 The acronym CAP means the combined action potential in microvolts.
「埋植部位」という用語は、薬剤送達デバイスが導入配置される被験者の体内部位に関連付けるべく使用される。 The term “implantation site” is used to relate to a body site of a subject into which a drug delivery device is introduced.
「グルタメート媒介神経伝達をモジュレートする作用物質」、「グルタメート媒介神経伝達のモジュレーター」、「グルタメート神経調節剤」という用語は、グルタメート放出(グルタメート媒介神経伝達のシナプス前部モジュレーター)またはグルタメートレセプターへのグルタメートの結合活性(グルタメート媒介神経伝達のシナプス後部モジュレーター)を増大または減少させるように直接的または間接的のいずれかで作用する作用物質を包含するものとする。 The terms `` agents that modulate glutamate-mediated neurotransmission '', `` modulators of glutamate-mediated neurotransmission '', `` glutamate neuromodulators '' refer to glutamate release (presynaptic modulators of glutamate-mediated neurotransmission) or glutamate receptors Agents that act either directly or indirectly to increase or decrease glutamate binding activity (a postsynaptic modulator of glutamate-mediated neurotransmission) are intended to be included.
ある化合物を他の化合物の「誘導体」と呼ぶことは、もとになる化合物から誘導体が調製されたかまたは調製された可能性がありかつコア構造成分を共有することを意味する。 Reference to one compound as a “derivative” of another compound means that the derivative has been or may have been prepared from the underlying compound and shares the core structural components.
「類似体」とは、構造的かつ機能的に他の化合物に関連する化合物であり；化合物および類似体は、高い構造類似性を共有しかつ類似の生物学的機能を有し、そして異性体を包含する。 An “analog” is a compound that is structurally and functionally related to another compound; compounds and analogs share high structural similarity and have similar biological functions, and isomers Is included.
「医薬組成物」とは、薬剤(以下に定義する)を含有する混合物である。 A “pharmaceutical composition” is a mixture containing a drug (defined below).
「製剤」(または「薬剤製剤」)という用語は、製薬上許容される賦形剤または担体(たとえば、溶剤、具体的には、水、リン酸緩衝食塩水、または他の許容しうる物質)と併用された任意の薬剤を意味する。製剤は、グルタメート媒介神経伝達をモジュレートする1種以上の作用物質(薬剤)、たとえば、NMDAレセプターアンタゴニスト、AMPAレセプターアンタゴニスト、およびカイネート（カイニン酸）レセプターアンタゴニスト、または該タイプの2つ以上のレセプターに作用する成分を含みうる。 The term “formulation” (or “pharmaceutical formulation”) refers to a pharmaceutically acceptable excipient or carrier (eg, a solvent, specifically water, phosphate buffered saline, or other acceptable substance). Means any drug used in combination. The formulation is directed to one or more agents (drugs) that modulate glutamate-mediated neurotransmission, such as NMDA receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, and kainate (kainic acid) receptor antagonists, or more than one receptor of that type. It can contain active ingredients.
「治療上有効な量」という用語は、所望の治療効果を促進するのに有効である治療剤の量または治療剤の送達速度を意味する。一般的には、本発明は、内耳における異常なグルタメート媒介神経伝達により引き起こされる症状を患っているかまたはそのような症状に関連付けられる健康状態の危険性のある被験者(たとえば、許容できないほど高いグルタメート媒介神経伝達活性により被験者の一時的または永久的聴力損失を誘発するのに十分なレベルであると思われる騒音性外傷性傷害に晒される被験者)においてそのような症状を軽減することを包含する。 The term “therapeutically effective amount” means the amount of therapeutic agent or the rate of delivery of the therapeutic agent that is effective to promote the desired therapeutic effect. In general, the present invention relates to subjects suffering from or at risk for a health condition associated with abnormal glutamate-mediated neurotransmission in the inner ear (e.g., unacceptably high glutamate-mediated Alleviation of such symptoms in subjects who are exposed to noisy traumatic injuries that are believed to be at a level sufficient to induce temporary or permanent hearing loss in the subject through neurotransmission activity.
「持続放出」という用語は、「ボーラス」放出とは対照的に、長期間にわたる(薬剤の)放出を意味する。持続放出は、たとえば、少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、またはそれよりも長い期間にわたりうる。 The term “sustained release” means a prolonged (drug) release as opposed to a “bolus” release. Sustained release can be, for example, over a period of at least 12 hours, at least 24 hours, at least 2 weeks, at least 1 month, at least 3 months, or longer.
「薬剤送達デバイス」という用語は、薬剤を収容かつ放出するための任意の手段に関連付けられる。ここで、薬剤は、被験者に放出される。薬剤送達デバイスは、カテーテルを包含しうる。この場合、薬剤は、カテーテルを通って送達される。収容手段は、壁付き容器内への収容に限定されるものではく、非注射用デバイス(ポンプなど)および注射用デバイス、たとえば、ゲル、粘性材料もしくは半固体材料、またはさらには液体をはじめとする任意のタイプの収容デバイスであってよい。薬剤送達デバイスは、5つの主要なグループ、すなわち、吸入デバイス、経口デバイス、経皮デバイス、非経口デバイス、および坐剤デバイスに分けられる。吸入デバイスとしては、ガス化、ミスト化、乳化、および微細スプレー化気管支吸入器(経鼻吸入器を含む)が挙げられ；経口デバイスとしては、ほとんどの場合、丸剤が挙げられ；一方、経皮デバイスとしては、ほとんどの場合、貼付剤が挙げられる。非経口デバイスには、2つのサブグループ、すなわち、注射用デバイスおよび非注射用デバイスが包含される。非注射用デバイスは、一般的には、「インプラント」または「非注射用インプラント」と呼ばれ、たとえば、固体生分解性ポリマーおよびポンプ(たとえば、浸透圧ポンプ、生分解性インプラント、電気拡散システム、電気浸透圧システム、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、気泡ポンプ、圧電ポンプ)が挙げられる。注射用デバイスは、注射されて散逸し薬剤をすべて一度に放出するボーラス注射剤および注射部位に別個に残存し時間をかけて薬剤を放出するデポ剤に分けられる。デポ剤としては、たとえば、油剤、ゲル剤、液体ポリマー剤および非ポリマー剤、ならびにマイクロスフェア剤が挙げられる。本発明の薬剤送達デバイスは、デバイスから標的部位に薬剤を送達するためのカテーテルに装着することが可能である。また、薬剤送達デバイスとしてカテーテルを利用することも可能である。すなわち、本質的には薬剤送達端の少なくとも一方に開口を有するチューブ(ただし、ほとんどの場合、薬剤を送り込むときに圧力を平衡化させるべく他端にも開口を有する)である密閉カテーテルに薬剤を充填し、薬剤がカテーテルから正円窓ニッシェに流入するように薬剤送達端を正円窓ニッシェ中に着座させた状態で、たとえば鼓膜を貫通して、耳に挿入することが可能である。薬剤が正円窓を介して吸収され、より多くの薬剤が薬剤送達端を通ってカテーテル本体から抜き出される際、この流れは、毛管作用により達成されうる。多くの薬剤送達デバイスが、Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (1999), Edith Mathiowitz (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.に記載されている。 The term “drug delivery device” is associated with any means for containing and releasing a drug. Here, the drug is released to the subject. The drug delivery device can include a catheter. In this case, the drug is delivered through the catheter. The containment means is not limited to containment in a walled container, including non-injection devices (such as pumps) and injection devices such as gels, viscous or semi-solid materials, or even liquids. It can be any type of containment device. Drug delivery devices are divided into five main groups: inhalation devices, oral devices, transdermal devices, parenteral devices, and suppository devices. Inhalation devices include gasified, misted, emulsified, and microsprayed bronchial inhalers (including nasal inhalers); oral devices most often include pills; In most cases, the skin device includes a patch. Parenteral devices include two subgroups: injection devices and non-injection devices. Non-injectable devices are commonly referred to as “implants” or “non-injectable implants” and include, for example, solid biodegradable polymers and pumps (eg, osmotic pumps, biodegradable implants, electrical diffusion systems, Electroosmotic pressure system, vapor pressure pump, electrolytic pump, bubble pump, piezoelectric pump). Injectable devices are divided into bolus injections that are injected to dissipate and release the drug all at once and depots that remain separately at the injection site and release the drug over time. Depot agents include, for example, oil agents, gel agents, liquid polymer agents and non-polymer agents, and microsphere agents. The drug delivery device of the present invention can be attached to a catheter for delivering drug from the device to a target site. It is also possible to utilize a catheter as a drug delivery device. That is, the drug is placed in a sealed catheter that is essentially a tube having an opening at at least one of the drug delivery ends (although in most cases there is also an opening at the other end to balance the pressure when the drug is delivered). It can be inserted and inserted into the ear, for example through the tympanic membrane, with the drug delivery end seated in the round window niche so that the drug flows from the catheter into the round window niche. This flow can be achieved by capillary action as the drug is absorbed through the round window and more drug is withdrawn from the catheter body through the drug delivery end. A number of drug delivery devices are described in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (1999), Edith Mathiowitz (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.
本明細書中で使用される「薬剤」という用語は、動物の生理を変化させることが意図される任意の物質に関連付けられる。 As used herein, the term “agent” relates to any substance that is intended to alter the physiology of an animal.
「剤形」という用語は、薬剤プラス薬剤送達デバイスに関連付けられる。 The term “dosage form” is associated with a drug plus drug delivery device.
薬剤の「パターン化」または「一時的」送達とは、たとえば、増加する、減少する、実質的に一定している、または脈打つ速度もしくは速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬剤の量もしくは単位時間に対する薬剤製剤の体積)で予想どおりに変化するように薬剤を送達することを意味する。 “Patterned” or “temporary” delivery of a drug is, for example, an increasing, decreasing, substantially constant or pulsing rate or rate range (eg, the amount of drug per unit time or unit time). Means to deliver the drug so that it changes as expected.
「実質的に連続」という表現は、一般的には、あらかじめ選択された薬剤送達時間(たとえば、ボーラス注射に関連付けられる時間と対比して)にわたり中断されないことを意味する。 The expression “substantially continuous” generally means uninterrupted over a preselected drug delivery time (eg, as compared to the time associated with a bolus injection).
本明細書中で使用される「治療する」、「治療」などの用語は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることに関連付けられる。効果は、健康状態もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防するという意味で予防的であってもよく、かつ/または疾患および/もしくは疾患に帰属しうる有害作用を部分的にもしくは完全に治癒または抑制するという意味で治療的であってもよい。本明細書中で使用される「治療」は、動物、とくにヒトにおける内耳障害(たとえば、聴力損失、耳鳴などが挙げられるが、これらに限定されるものではない)の治療をすべて包含し、たとえば、(a)罹患する可能性があるがその時点では症候が表れていない被験者において内耳障害の発生を防止すること；(b)内耳障害を阻害すること、たとえば、聴力損失もしくは耳鳴または他のそのような疾患もしくは障害の進行を停止させること；あるいは(c)疾患を軽減させること、すなわち、疾患の退行および/または改善を引き起こすことが挙げられる。 As used herein, the terms “treat”, “treatment” and the like are associated with obtaining a desired pharmacological and / or physiological effect. The effect may be prophylactic in the sense of completely or partially preventing the health condition or its symptoms and / or partially or completely cure the disease and / or adverse effects that can be attributed to the disease. Or it may be therapeutic in the sense of suppression. “Treatment” as used herein includes all treatments of inner ear disorders (eg, including but not limited to hearing loss, tinnitus, etc.) in animals, particularly humans, such as (A) preventing the occurrence of inner ear disorders in subjects who may be affected but not symptomatic at that time; (b) inhibiting inner ear disorders such as hearing loss or tinnitus or other such Stopping the progression of such diseases or disorders; or (c) alleviating the disease, i.e. causing regression and / or amelioration of the disease.
概観
本発明は、中耳〜内耳の膜(たとえば、正円窓膜または鐙骨底の輪状靭帯)を貫通する拡散によりグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを内耳に送達できること、さらには、そのような送達がグルタメート媒介神経伝達を弱めるのに有効であることを発見したことに基づく。とくに、本発明者らは、AMPAレセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる望ましからぬ聴力損失を引き起こすことなく過剰のNMDAレセプター媒介シグナル(ある特定の場合には耳鳴を引き起こす)を抑制するように、NMDAレセプターアンタゴニスト(たとえば、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、またはガシクリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない)を内耳の正円窓ニッシェに送達しうることを見いだした。
Overview The present invention is capable of delivering a modulator of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear by diffusion through the middle-inner ear membrane (e.g., round window membrane or radial ligament at the base of the radius), and such delivery Is found to be effective in attenuating glutamate-mediated neurotransmission. In particular, we have suppressed excessive NMDA receptor-mediated signals (causing tinnitus in certain cases) without causing undesired hearing loss associated with suppression of AMPA receptor-mediated signals. We found that NMDA receptor antagonists (e.g., but not limited to D-AP5, MK801, 7-chloroquinurenate, or gacyclidine) can be delivered to the round window niche of the inner ear. It was.
理論に固守するものではないが、正円窓膜を横切ってグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを送達することは、グルタメート媒介神経伝達に関連付けられる活動電位およびカルシウム流入を弱めるのに有効である。グルタメート媒介神経伝達を弱める結果として、グルタメートレセプターの過剰刺激が回避または軽減され、グルタメート活性の増大に通常関連付けられる症状が低減される(たとえば、聴覚の保持が可能であったり、耳鳴症状が低減されたりするなど)。神経伝達を弱めるために使用される薬剤がNMDAレセプター媒介シグナルを特異的に阻害する薬剤であるならば、AMPAレセプター媒介シグナルまたは他のレセプターにより媒介されるシグナルの阻害に関連付けられる望ましくない作用、たとえば聴力損失を回避することができる。 Without being bound by theory, delivering a modulator of glutamate-mediated neurotransmission across the round window membrane is effective in attenuating the action potential and calcium influx associated with glutamate-mediated neurotransmission. As a result of weakening glutamate-mediated neurotransmission, overstimulation of glutamate receptors is avoided or reduced and symptoms usually associated with increased glutamate activity are reduced (e.g., hearing retention or tinnitus symptoms are reduced). Etc.) If the agent used to attenuate neurotransmission is an agent that specifically inhibits NMDA receptor-mediated signals, undesirable effects associated with inhibition of AMPA receptor-mediated signals or signals mediated by other receptors, such as Hearing loss can be avoided.
したがって、以上を考慮して、本発明に係るグルタメート媒介神経伝達のモジュレーションをさまざまな方法で達成することができる。たとえば、グルタメート放出を減少させるようにシナプス前部でグルタメート媒介神経伝達をモジュレートすることにより、グルタメートレセプターの刺激を減少させることができる。グルタメート放出を減少させるように作用する作用物質を投与することにより、シナプス前部のグルタメート神経モジュレーションを直接達成することができる。1種以上のグルタメートレセプターと相互作用する作用物質(たとえば、レセプターへの結合に関してグルタメートと競合するか、グルタメートに対するレセプターの親和性もしくはアビジチーに影響を及ぼすようにレセプターに結合するか、またはグルタメート結合および刺激に利用可能なグルタメートレセプターを他の方法で減少させる作用物質)を投与することにより、シナプス後部のグルタメート神経モジュレーションを直接達成することができる。結果としてグルタメートレセプターへのグルタメートの結合に影響を及ぼす内生要因のレベルを増大させる作用物質を投与することにより(たとえば、ドーパミンアゴニストを投与することにより)、シナプス後部のグルタメート神経モジュレーションを間接的に達成することができる。 Thus, in view of the above, modulation of glutamate-mediated neurotransmission according to the present invention can be achieved in various ways. For example, glutamate receptor stimulation can be reduced by modulating glutamate-mediated neurotransmission at the presynaptic to reduce glutamate release. By administering an agent that acts to reduce glutamate release, presynaptic glutamate neuromodulation can be achieved directly. Agents that interact with one or more glutamate receptors (e.g., compete with glutamate for binding to the receptor, bind to the receptor to affect the affinity or avidity of the receptor for glutamate, or glutamate binding and By administering agents that otherwise reduce the glutamate receptors available for stimulation, post-synaptic glutamate neuromodulation can be achieved directly. As a result, by administering an agent that increases the level of endogenous factors that affect the binding of glutamate to the glutamate receptor (e.g., by administering a dopamine agonist), the post-synaptic glutamate neuromodulation is indirectly Can be achieved.
他の選択肢として、グルタメートレセプターの刺激を増大させることにより、たとえば、グルタメートの放出の増大を直接的もしくは間接的に引き起こすか(シナプス前部のモジュレーション)またはグルタメートレセプターの刺激の増大を直接的もしくは間接的に引き起こすことにより、グルタメート媒介神経伝達をモジュレートすることができる。 Other options include increasing glutamate receptor stimulation, e.g., directly or indirectly causing increased glutamate release (modulation of presynaptic) or directly or indirectly increasing glutamate receptor stimulation. Can cause glutamate-mediated neurotransmission to be modulated.
グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターの所望の効果の有効性が完全でなくてもよいことに留意されたい。たとえば、グルタメートレセプター刺激の減少が望まれる場合、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、グルタメート活性を完全に阻止するものでなくてもよく、全体的にグルタメートの神経伝達刺激活性を減少させるものであってもよい。グルタメート媒介神経伝達を完全にブロッキングすると、少なくとも一時的な聴力損失を生じる可能性がある(すなわち、グルタメート媒介神経伝達が存在しなければ、聴覚神経が刺激されないので聴覚の感じは失われる)。グルタメート媒介神経伝達のブロッキングの結果としての一時的聴力損失が、永久的聴力損失を生じるおそれのある刺激への暴露に対する保護作用を提供しうる場合を除いて、グルタメート媒介神経伝達を完全にブロッキングすることは一般的には望ましくない。 Note that the effectiveness of the desired effect of the modulator of glutamate-mediated neurotransmission may not be complete. For example, if a decrease in glutamate receptor stimulation is desired, the modulator of glutamate-mediated neurotransmission may not completely block glutamate activity, and may decrease glutamate neurotransmission stimulation activity overall. Also good. Completely blocking glutamate-mediated neurotransmission can result in at least temporary hearing loss (ie, if there is no glutamate-mediated neurotransmission, auditory nerves are not stimulated and auditory feeling is lost). Fully block glutamate-mediated neurotransmission unless temporary hearing loss as a result of blocking glutamate-mediated neurotransmission may provide protection against exposure to stimuli that may cause permanent hearing loss That is generally undesirable.
グルタメート神経調節剤および製剤
本発明の製剤は、グルタメート放出の前または後の活性によりグルタメート媒介神経伝達の直接的または間接的モジュレーターとして作用する作用物質を含むであろう。そのような作用物質としては、向イオン性グルタメートレセプター(たとえば、NMDAレセプター、AMPAレセプター、もしくはカイネートレセプター)または向代謝性レセプター(たとえば、mGluR1、3〜5、7、8)へのグルタメートの結合を直接的もしくは間接的に減少させる作用物質を挙げることができるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。さらなる作用物質としては、シナプス前部へのグルタメート放出を直接的もしくは間接的に減少させる作用物質が挙げられる。内耳の治療において本発明で使用するのに好適なグルタメートアンタゴニスト、ステロイド、および抗酸化剤の総説については、Simpson and Davies, (Trends Pharmacol Sci 20, 12 (1999)を参照されたい。
Glutamate Neuromodulators and Formulations The formulations of the present invention will include an agent that acts as a direct or indirect modulator of glutamate-mediated neurotransmission by activity before or after glutamate release. Such agents include glutamate binding to a counterionic glutamate receptor (eg, NMDA receptor, AMPA receptor, or kainate receptor) or a metabotropic receptor (eg, mGluR1, 3-5, 7, 8). However, the present invention is not limited to these agents. Additional agents include agents that directly or indirectly reduce glutamate release into the presynaptic region. For a review of suitable glutamate antagonists, steroids, and antioxidants for use in the present invention in the treatment of the inner ear, see Simpson and Davies, (
代表的な作用物質としては、NMDA特異的グルタメートアンタゴニスト、たとえば、D-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート(D-AP5)、ジゾシルピン(MK 801)、7-クロロキヌレネート(7-CK)、およびガシクリジン(GK-11)が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。NMDAアンタゴニストのうち、ガシクリジンは好ましい化合物の1つであると考えられる。本発明に使用しうる作用物質としては、アセチルコリン、GABA、ドーパミン、エンケファリン、ダイノルフィン、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドのような神経伝達物質または神経モジュレーターに影響を及ぼす薬剤を含めて、外側遠心性神経の作用を模擬またはブロッキングする薬剤を挙げることもできる。このほか、リルゾール、デキストロメトルファンのようなナトリウムチャネル活性に作用する薬剤はすべて、耳鳴のような内耳障害を本発明に従って治療すべく使用可能である。 Representative agents include NMDA specific glutamate antagonists such as D-2-amino-5-phosphonopentanoate (D-AP5), dizocilpine (MK 801), 7-chloroquinurenate (7- CK) and gacyclidine (GK-11), but are not necessarily limited thereto. Of the NMDA antagonists, gacyclidine is considered to be one of the preferred compounds. Agents that can be used in the present invention include agents that affect neurotransmitters or neuromodulators such as acetylcholine, GABA, dopamine, enkephalin, dynorphin, and calcitonin gene-related peptides, including those of outer efferent nerves. Mention may also be made of drugs that simulate or block the action. In addition, any drug that acts on sodium channel activity, such as riluzole and dextromethorphan, can be used to treat inner ear disorders such as tinnitus according to the present invention.
本発明に使用しうる化合物の代表的な構造および誘導体または類似体を以下に記す。本発明に有用な誘導体または類似体は、種々の位置で追加のまたは代りの置換基(-R)を含有しうる。この場合、そのような置換基は、任意の適切な基から選択可能である。当業者であれば、立体障害効果を最小限に抑えて官能性を保持するように置換基の電荷およびサイズおよび位置を考慮して置換基を選択することができる。たとえば、置換基は、水素またはハロゲンならびに6個までの炭素原子の無置換型もしくは置換型のアルキル、アルケニル、およびアルキニルよりなる群から個別に選択可能である。 Representative structures and derivatives or analogs of compounds that can be used in the present invention are described below. Derivatives or analogs useful in the present invention may contain additional or alternative substituents (—R) at various positions. In this case, such substituents can be selected from any suitable group. One skilled in the art can select substituents taking into account the charge and size and position of the substituents to minimize steric hindrance effects and retain functionality. For example, the substituents can be individually selected from the group consisting of hydrogen or halogen and unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, and alkynyl of up to 6 carbon atoms.
D-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート(D-AP5)は、以下の化学構造を有する。
本発明に有用なD-AP5の誘導体または類似体は、以下に示されるように種々の位置で追加のまたは代りの置換基(-R)を含有しうる。
7-クロロキヌレネート(7-CK)は、以下の化学構造を有する。
本発明に有用な7-CKの誘導体または類似体は、以下に示されるように種々の位置で追加のまたは代りの置換基(-R)基を含有しうる。
ジゾシルピン(MK 801)は、以下の化学構造を有する。
本発明に有用なMK 801の誘導体または類似体は、以下に示されるように種々の位置で追加のまたは代りの置換基(-R)基を含有しうる。
ガシクリジン(GK-11)は、以下の化学構造(2つのラセミ体構造が示されている)を有する。
本発明に有用なガシクリジンの誘導体または類似体は、以下に示されるように種々の位置で追加のまたは代りの置換基(-R)基を含有しうる。
上記の作用物質は本発明に係る送達に利用可能であるが、本明細書に提供される開示を読めば、本発明の範囲に包含される変更形態が当業者に自明なものとなろう。 While the agents described above can be used for delivery according to the present invention, modifications within the scope of the present invention will be apparent to those of skill in the art upon reading the disclosure provided herein.
送達されるグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、併用療法(たとえば、薬剤相互作用の電位)、被験者の年齢、障害の重症度、被験者の症状の再発など(ただし、これらに限定されるものではない)をはじめとするさまざまな因子により異なる可能性がある。 Modulators of glutamate-mediated neurotransmission delivered include (but are not limited to) combination therapy (e.g. drug interaction potential), subject age, severity of disorder, recurrence of subject symptoms, etc. May vary depending on various factors, including
グルタメート媒介神経伝達をモジュレートする作用物質は、中耳〜内耳の膜を横切って送達するのに適合したさまざまな製剤のうちのいずれの製剤としても提供することができるが、ただし、そのような製剤は安定でなければならない(すなわち、体温において許容できない量まで分解されるものであってはならない)。製剤中の作用物質の濃度は、約0.1重量%〜約50または75重量%の範囲で変化させうる。作用物質は、中耳〜内耳の膜構造体を横切って作用物質を送達および拡散させるのに好適な任意の形態、たとえば、固体剤、半固体剤、ゲル剤、液体剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、浸透圧投与製剤、拡散投与製剤、被侵食性製剤などで提供することができる。一実施形態では、製剤は、内耳の正円窓ニッシェの近傍に挿入されたカテーテルに連結された埋植可能なポンプ、たとえば、浸透圧ポンプを用いて送達するのに好適である。 The agent that modulates glutamate-mediated neurotransmission can be provided as any of a variety of formulations adapted for delivery across the middle-inner ear membrane, provided that such The formulation must be stable (ie it must not degrade to an unacceptable amount at body temperature). The concentration of the agent in the formulation can vary from about 0.1% to about 50 or 75% by weight. The agent can be in any form suitable for delivering and diffusing the agent across the middle-inner ear membrane structure, eg, solid, semi-solid, gel, liquid, suspension, emulsion , Osmotic dosage formulations, diffusion dosage formulations, erodible formulations and the like. In one embodiment, the formulation is suitable for delivery using an implantable pump, such as an osmotic pump, coupled to a catheter inserted in the vicinity of the round window niche of the inner ear.
医薬等級の有機もしくは無機担体、賦形剤、および/または希釈剤を製剤に組み込むことができる。好適な組成物を提供するために、製剤は、場合により、緩衝液、たとえば、生理学的pH値のリン酸ナトリウム緩衝液、生理食塩水、またはその両方(すなわち、リン酸緩衝食塩水)を含みうる。好適な賦形剤は、デキストロース、グリセロール、アルコール(たとえば、エタノール)など、ならびにそれらの1種以上と、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルホキシド(DMSO)、有機物などと、の組合せを含みうる。さらに、所望により、組成物は、疎水性もしくは水性の界面活性剤、分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、等張化剤、pH緩衝剤、溶解促進剤、安定化剤、防腐剤、および医薬調製物の配合に利用される他の典型的な補助添加剤を含みうる。本発明に有用な製剤中に存在しうる代表的なさらなる活性成分としては、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、またはガシクリジンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。 Pharmaceutical grade organic or inorganic carriers, excipients, and / or diluents can be incorporated into the formulation. To provide a suitable composition, the formulation optionally includes a buffer, e.g., sodium phosphate buffer at physiological pH values, saline, or both (i.e., phosphate buffered saline). sell. Suitable excipients include dextrose, glycerol, alcohols (e.g., ethanol) and the like, as well as one or more thereof, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl sulfoxide (DMSO), organics, and the like , May be included. In addition, if desired, the composition may comprise a hydrophobic or aqueous surfactant, dispersant, wetting or emulsifying agent, isotonic agent, pH buffering agent, solubility enhancer, stabilizing agent, preservative, and pharmaceutical preparation. Other typical auxiliary additives utilized in the formulation of can be included. Representative additional active ingredients that may be present in formulations useful in the present invention can include, but are not limited to, D-AP5, MK 801, 7-chloroquinurenate, or gacyclidine. Absent.
グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、製剤中に溶液、サスペンジョン、および/または沈殿物として提供することができる。 The modulator of glutamate-mediated neurotransmission can be provided as a solution, suspension, and / or precipitate in the formulation.
本発明に係る治療になじみやすい健康状態
一般的には、本発明に係る製剤を投与すれば、グルタメートレセプターの過剰刺激により引き起こされる内耳障害、たとえば、グルタメートの異常に増大された放出に起因する内耳障害および/または異常に増大されたグルタメートレセプター活性を誘発するグルタメートレセプターシグナリングの欠陥に起因する内耳障害を治療することができる(たとえば、予防的にまたは発生後に)。とくに興味深いのは、長期療法が必要となる可能性のある内耳障害、たとえば、療法が、数日間(たとえば、約3日間〜10日間)から、数週間(たとえば、約2週間もしくは4週間〜6週間)まで、数ヶ月間または数年間まで、被験者の残存寿命を含む期間までにわたる治療を必要とする慢性および/または持続性内耳障害(たとえば、耳鳴)の管理である。現在のところ疾患または症状を患っていないがそのような疾患または症状に罹患しやすい被験者は、本発明のデバイスおよび方法を用いる予防的管理の恩恵をとくに受ける可能性がある。本発明に係る療法になじみやすい内耳障害には、比較的症状のない期間が交互に現れる長期エピソードまたは重症度がさまざまである実質的に絶え間ない症状が包含されうる。
Health conditions that are amenable to treatment according to the present invention Generally, administration of a formulation according to the present invention results in inner ear disorders caused by overstimulation of glutamate receptors, for example inner ear caused by abnormally increased release of glutamate Inner ear disorders resulting from disorders and / or defects in glutamate receptor signaling that induce abnormally increased glutamate receptor activity can be treated (eg, prophylactically or post-occurrence). Of particular interest are inner ear disorders that may require long-term therapy, for example, therapy from several days (e.g., about 3-10 days) to several weeks (e.g., about 2 weeks or 4 weeks-6). Management of chronic and / or persistent inner ear disorders (eg tinnitus) that require treatment for up to a week), months or years, up to a period that includes the remaining life of the subject. Subjects who are not currently suffering from a disease or condition but are susceptible to such a disease or condition may particularly benefit from prophylactic management using the devices and methods of the present invention. Inner ear disorders that are amenable to therapy according to the present invention may include long-term episodes with alternating periods of relatively no symptoms or virtually constant symptoms of varying severity.
本発明に係る管理になじみやすい症状、疾患、障害、および生理反応の特定例としては、耳鳴、蝸牛虚血、騒音暴露、老人性難聴による聴力損失が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。 Specific examples of symptoms, diseases, disorders, and physiological responses that are amenable to management according to the present invention include tinnitus, cochlear ischemia, noise exposure, hearing loss due to presbycusis, but are not necessarily limited to these is not.
本発明に係るグルタメート神経調節剤の送達
一般的には、グルタメート媒介神経伝達モジュレーター製剤は、中耳を介する内耳への送達に適合しうる体積速度で、かつ異常なグルタメート媒介神経伝達(たとえば、グルタメートレセプターの過剰刺激)により引き起こされる障害の管理に治療上有効な用量で、送達される。
Delivery of glutamate neuromodulators according to the present invention Generally, glutamate-mediated neurotransmission modulator formulations have a volumetric rate that is compatible with delivery to the inner ear via the middle ear and abnormal glutamate-mediated neurotransmission (e.g., glutamate Delivered in a therapeutically effective dose for the management of disorders caused by receptor overstimulation.
一般的には、本発明に係るグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターの投与は、数時間(たとえば、2時間、12時間、もしくは24時間〜48時間、またはそれ以上)から、数日間(たとえば、2〜5日間またはそれ以上)まで、数ヶ月間または数年間までにわたり、持続させうる。典型的には、送達は、数日間(1、2、7、14日間)から約1ヶ月間〜約3ヶ月間もしくは6ヶ月間もしくは9ヶ月間もしくは約12ヶ月間またはそれ以上までの期間にわたり継続させうる。グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、たとえば、約2時間〜約72時間、約4時間〜約36時間、約12時間〜約24時間、約2日間〜約30日間、約5日間〜約20日間、約7日間以上、約10日間以上、約100日間以上、約1週間〜約4週間、約1ヶ月間〜約24ヶ月間、約2ヶ月間〜約12ヶ月間、約3ヶ月間〜約9ヶ月間、約1ヶ月間以上、約2ヶ月間以上、もしくは約6ヶ月間以上の期間；または必要に応じてこれらの範囲内で増加分を含む他の期間にわたり個体に投与しうる。特定の実施形態では、製剤は、デバイスへの再アクセスを必要とすることなくかつ/またはデバイスの再充填を必要とすることなくあらかじめ選択された時間にわたり被験者に送達される。これらの実施形態では、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを高濃度で有する製剤は、とくに興味深い。 In general, administration of a modulator of glutamate-mediated neurotransmission according to the present invention may range from several hours (e.g., 2 hours, 12 hours, or 24 hours to 48 hours, or more) to several days (e.g., 2 to Up to 5 days or more), up to several months or years. Typically, delivery is from a period of several days (1, 2, 7, 14 days) to about 1 month to about 3 months or 6 months or 9 months or about 12 months or longer. Can continue. The modulator of glutamate-mediated neurotransmission can be, for example, about 2 hours to about 72 hours, about 4 hours to about 36 hours, about 12 hours to about 24 hours, about 2 days to about 30 days, about 5 days to about 20 days, About 7 days or more, about 10 days or more, about 100 days or more, about 1 week to about 4 weeks, about 1 month to about 24 months, about 2 months to about 12 months, about 3 months to about 9 Individuals may be administered for a period of months, about 1 month or more, about 2 months or more, or about 6 months or more; or other periods within these ranges, including increments as needed. In certain embodiments, the formulation is delivered to the subject over a preselected time without requiring re-access to the device and / or without requiring refilling of the device. In these embodiments, formulations with high concentrations of glutamate-mediated neurotransmission modulators are of particular interest.
好ましくは、本発明の製剤の送達は、パターン化方式で、実質的に連続方式で、または実質的に一定したあらかじめ選択された速度もしくは速度範囲(たとえば、単位時間あたりの作用物質の量もしくは単位時間に対する製剤の体積)で行われる。好ましくは、作用物質は、約0.01μl/日〜約2ml/日、好ましくは約0.04μl/日〜約1ml/日、一般的には約0.2μl/日〜約0.5ml/日、典型的には約2.0μl/日〜約0.25ml/日の低体積速度で送達される。 Preferably, delivery of the formulations of the present invention is performed in a patterned manner, in a substantially continuous manner, or in a substantially constant preselected rate or rate range (e.g., amount or unit of agent per unit time). The volume of the formulation over time). Preferably, the agent is about 0.01 μl / day to about 2 ml / day, preferably about 0.04 μl / day to about 1 ml / day, generally about 0.2 μl / day to about 0.5 ml / day, typically Is delivered at a low volumetric rate of about 2.0 μl / day to about 0.25 ml / day.
長期投薬は被験者に好都合であり、しかも長期用量の投与は簡単でありかつ患者の健康上許容されるのであれば外来患者を対象に行うことができる(送達を達成する方法については、以下でより詳細に述べる)。長期送達はまた、患者のコンプライアンスを向上させるとともに、より正確な投与を提供しうる(たとえば、制御放出薬剤送達デバイスを使用した場合)。埋植された薬剤送達デバイス(たとえば、浸透圧ポンプ)は、皮膚の反復破壊および/または投与口の維持を必要とする外部ポンプまたは他の方法に関連付けられる感染症のリスクを低減させるという点で、さらなる利点を有する。 Long-term dosing is convenient for the subject and can be administered to outpatients if the long-term dose is simple and the patient's health is acceptable (see below for how to achieve delivery). Details). Long-term delivery can also improve patient compliance and provide more accurate dosing (eg, when using a controlled release drug delivery device). Implanted drug delivery devices (e.g., osmotic pumps) in that they reduce the risk of infection associated with external pumps or other methods that require repeated skin destruction and / or maintenance of the dosing port. Have further advantages.
一実施形態では、薬剤送達デバイスは、中耳〜内耳の膜への(たとえば、正円窓膜または鐙骨底の輪状靭帯への)あらかじめ選択された速度における実質的に連続した作用物質の送達を提供する。この実施形態では、作用物質は、約0.1μg/時〜約200μg/時、通常は約0.25μg/時または3μg/時〜約85μg/時、典型的には約5μg/時〜約100μg/時の速度で送達可能である。特定の代表的実施形態では、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、約0.1μg/時、0.25μg/時、1μg/時から、一般的には約200μg/時までの速度で送達される。 In one embodiment, the drug delivery device delivers a substantially continuous agent at a preselected rate to the membrane of the middle ear to the inner ear (e.g., to the round window membrane or the annulus ligament at the base of the radius). I will provide a. In this embodiment, the agent is about 0.1 μg / hour to about 200 μg / hour, usually about 0.25 μg / hour or 3 μg / hour to about 85 μg / hour, typically about 5 μg / hour to about 100 μg / hour. Can be delivered at a rate of In certain exemplary embodiments, the modulator of glutamate-mediated neurotransmission is delivered at a rate of about 0.1 μg / hr, 0.25 μg / hr, 1 μg / hr, generally up to about 200 μg / hr.
当業者であれば、グルタメート媒介神経伝達の特定のモジュレーターの適正量を、たとえば、これらの薬剤の相対効力および動物モデルにおける有効性に基づいて、容易に決定することができる。送達される薬剤の実際の用量は、選択される使用薬剤の効力および他の性質(たとえば、親水性、正円窓膜を横切る拡散速度など)のようなさまざまな因子によって異なるであろう。 One skilled in the art can readily determine the appropriate amount of a particular modulator of glutamate-mediated neurotransmission based on, for example, the relative potency of these agents and their effectiveness in animal models. The actual dose of drug delivered will depend on various factors such as the potency and other properties of the drug used (eg, hydrophilicity, rate of diffusion across the round window membrane, etc.).
本発明に係る内耳へのグルタメート神経調節剤の送達は、さまざまな方法で達成することができる。これらには、作用物質を含む溶液または他の担体を中耳に充填することが包含される。たとえば、Shea (1997) Otolaryngol Clin North Am. 30(6):1051-9を参照されたい。また、作用物質を含むゼラチンまたはGelfoamTMを挿入することにより作用物質の送達を達成することも可能である。たとえば、Silverstein (1984) Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112:44 8; Lundman et al. (1992) Otolaryngol 112:524; Nedzelski et al. (1993) Am. J. Otol. 14:278-82; Silverstein et al. (1996) Ear Nose Throat J 75:468-88; Ramsay et al. (1996) Otolaryngol. 116:39; Ruan et al. (1997) Hear Res 114:169; Wanamaker et al. (1998) Am. J. Otology 19:170; Arriaga et al. (1998) Laryngoscope 108:1682-5; およびHusmann et al. (1998) Hear Res 125:109を参照されたい。また、作用物質と混合されたヒアルロナンまたはヒアルロン酸を挿入することにより作用物質の送達を達成することも可能である。たとえば、WO 97/38698; Silverstein et al. (1998) Am J Otol. 19(2):196 201を参照されたい; 内耳への作用物質の送達におけるフィブリングルーまたは他のフィブリン系媒体の使用については、たとえば、Balough et al. (1998) Otolaryngol. Head Neck Surg. 119:427-31; Park et al. (1997) Laryngoscope 107:1378-81を参照されたい。 Delivery of glutamate neuromodulators to the inner ear according to the present invention can be accomplished in various ways. These include filling the middle ear with a solution or other carrier containing the agent. See, for example, Shea (1997) Otolaryngol Clin North Am. 30 (6): 1051-9. It is also possible to achieve delivery of the agent by inserting gelatin or Gelfoam ™ containing the agent. For example, Silverstein (1984) Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112: 44 8; Lundman et al. (1992) Otolaryngol 112: 524; Nedzelski et al. (1993) Am. J. Otol. 14: 278-82; Silverstein et al. (1996) Ear Nose Throat J 75: 468-88; Ramsay et al. (1996) Otolaryngol. 116: 39; Ruan et al. (1997) Hear Res 114: 169; Wanamaker et al. (1998) Am. See J. Otology 19: 170; Arriaga et al. (1998) Laryngoscope 108: 1682-5; and Husmann et al. (1998) Hear Res 125: 109. It is also possible to achieve delivery of the agent by inserting hyaluronan or hyaluronic acid mixed with the agent. See, for example, WO 97/38698; Silverstein et al. (1998) Am J Otol. 19 (2): 196 201; for the use of fibrin glue or other fibrin-based media in the delivery of agents to the inner ear. See, for example, Balough et al. (1998) Otolaryngol. Head Neck Surg. 119: 427-31; Park et al. (1997) Laryngoscope 107: 1378-81.
本発明に係る内耳へのグルタメート神経調節剤の送達は、IntraEAR(登録商標) Round Window μ-CathTM製品およびRound Window E-CathTM製品を用いて達成することができる。これらの製品は、両方とも、FDAおよびEuropean CE Markの承認に基づいて販売許可を得ている。Round Window μ-CathTM製品およびRound Window E-CathTM製品は、さまざまな耳障害を治療すべく医師が使用してきた中耳の正円窓膜への制御流体送達を可能にする独自設計のデュアルおよびトリプルルーメンマイクロカテーテルである。これらのカテーテルは、外科医が中耳の正円窓ニッシェへの固定を行えるように設計された独自のチップを特徴とする。これらのカテーテルは、何週間にもわたり所定の位置に放置することができ、内耳に治療流体を連続送達すべくシリンジまたはポンプ(たとえば、Disetronic Medical Systems製のもの)に連結することができる。デュアルルーメン設計を用いれば、治療医師は、空気または流体の圧力を増大させることなく流体の添加および除去を行ったりまたはデバイスのフラッシングを行ったりすることができる。医師が耳の活動に関連する電気シグナルを記録できるように、E-Cath設計には、さらなる電極が組み込まれている。そのようなInnerEarカテーテルは、米国特許第6,045,528号; 同第5,421,818号; 同第5,476,446号; および同第5,474,529号に記載されている。これらはすべて、参照により本明細書に明示的に組み入れられるものとする。そのようなカテーテルは、以下に記載の薬剤送達デバイスに連結して使用することができる。 Delivery of glutamate neuromodulators to the inner ear according to the present invention can be accomplished using IntraEAR® Round Window μ-Cath ™ products and Round Window E-Cath ™ products. Both of these products are licensed under FDA and European CE Mark approval. Round Window μ-Cath TM and Round Window E-Cath TM products are uniquely designed duals that enable controlled fluid delivery to the round window membrane of the middle ear that physicians have used to treat a variety of ear disorders And triple lumen microcatheter. These catheters feature a unique tip designed to allow the surgeon to secure the middle ear round window niche. These catheters can be left in place for weeks and can be coupled to a syringe or pump (eg, from Disetronic Medical Systems) for continuous delivery of treatment fluid to the inner ear. With the dual lumen design, the treating physician can add and remove fluids or flush the device without increasing air or fluid pressure. Additional electrodes are built into the E-Cath design so that the physician can record electrical signals related to ear activity. Such InnerEar catheters are described in US Pat. Nos. 6,045,528; 5,421,818; 5,476,446; and 5,474,529. All of which are hereby expressly incorporated by reference. Such a catheter can be used in conjunction with the drug delivery device described below.
制御放出デバイスを用いる薬剤の送達
一般的には、本発明で使用するのに好適な薬剤放出方法またはデバイスは、薬剤製剤を保持するための薬剤リザーバーまたは薬剤を保持することのできる他のなんらかの基材もしくはマトリックス(たとえば、ポリマー、結合固体など)を含む。薬剤放出デバイスは、正円窓または他の中耳〜内耳の膜を横切る内耳中への薬剤の灌流を容易にするように、当技術分野で公知のかつ正円窓への薬剤の送達に好適なさまざまな埋植可能な薬剤送達システムのいずれからも選択することができる。
Delivery of Drugs Using Controlled Release Devices In general, drug release methods or devices suitable for use in the present invention include drug reservoirs for holding drug formulations or any other group capable of holding drugs. Contains a material or matrix (eg, polymer, bonded solid, etc.) The drug release device is well known in the art and suitable for delivery of drugs to the round window to facilitate perfusion of the drug into the round window or other inner ear-inner ear across the inner ear membrane A variety of implantable drug delivery systems can be selected.
特定の実施形態では、送達デバイスは、長期間にわたる製剤の送達に適合したデバイスである。そのような送達デバイスは、数時間〜数週間またはそれ以上にわたる製剤の投与に適合したものでありうる。薬剤送達は、聴力損失、耳鳴、または他の内耳障害に対する治療または予防を提供する。一般的には、グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターは、少なくとも1週間、もしくは少なくとも数週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、またはそれ以上にわたり個体に投与される。 In certain embodiments, the delivery device is a device adapted for delivery of the formulation over an extended period of time. Such a delivery device may be adapted for administration of the formulation over a period of hours to weeks or longer. Drug delivery provides treatment or prevention for hearing loss, tinnitus, or other inner ear disorders. In general, modulators of glutamate-mediated neurotransmission are administered to an individual for at least 1 week, or at least several weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 6 months, 1 year, or longer .
本発明の薬剤放出デバイスは、拡散システム、対流システム、または侵食システム(たとえば、侵食に基づいたシステム)に依拠しうる。たとえば、薬剤放出デバイスは、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧破裂マトリックスでありうる。この場合、たとえば、薬剤はポリマー中に組み込まれ、ポリマーは、薬剤含浸高分子材料(たとえば、生分解性の薬剤含浸高分子材料)の分解と同時に薬剤製剤の放出を提供する。他の実施形態では、薬剤放出デバイスは、電気拡散システム、電解ポンプ、気泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解システムなどに依拠する。 The drug delivery device of the present invention may rely on a diffusion system, a convection system, or an erosion system (eg, an erosion-based system). For example, the drug release device can be an osmotic pump, an electroosmotic pump, a vapor pressure pump, or an osmotic burst matrix. In this case, for example, the drug is incorporated into the polymer, which provides for the release of the drug formulation simultaneously with the degradation of the drug-impregnated polymeric material (eg, biodegradable drug-impregnated polymeric material). In other embodiments, the drug delivery device relies on an electrical diffusion system, electrolytic pump, bubble pump, piezoelectric pump, hydrolysis system, and the like.
薬剤送達カテーテルまたは他の送達デバイスを制御放出デバイスに連結して使用した場合、毛管作用の結果として、薬剤放出デバイスから生成される圧力の結果として、拡散により、電気拡散により、またはデバイスおよび/もしくはカテーテル(たとえば、先に述べたIntraEAR(登録商標)カテーテル)を介する電気浸透圧により、制御放出デバイスのリザーバーから正円窓膜まで薬剤送達カテーテルを介して薬剤を送達することができる。 When a drug delivery catheter or other delivery device is used in conjunction with a controlled release device, as a result of capillary action, as a result of pressure generated from the drug release device, by diffusion, by electrical diffusion, or by device and / or Electroosmotic pressure through a catheter (eg, the IntraEAR® catheter described above) can deliver the drug through the drug delivery catheter from the reservoir of the controlled release device to the round window membrane.
薬剤送達デバイスは、一般的には、治療上必要とされるような量および濃度で薬剤製剤を移送することが可能であり、埋植および送達の持続期間にわたり生体過程による攻撃から製剤を十分に保護しなければならない。したがって、外面は、好ましくは、使用時に受けるおそれのある応力下で無制御にその内容物が排出されないように、漏洩、亀裂、破損、または歪みのリスクを減少させる性質を有する材料で作製される。薬剤リザーバーは、生体適合性(たとえば、被験者の生体または体液に対して実質的に非反応性)でなければならない。 Drug delivery devices are generally capable of transporting drug formulations in amounts and concentrations as required therapeutically, and sufficiently remove the formulation from attack by biological processes over the duration of implantation and delivery. Must be protected. Thus, the outer surface is preferably made of a material that has the property of reducing the risk of leakage, cracking, breakage, or distortion so that its contents are not uncontrolledly discharged under stresses that may be experienced during use. . The drug reservoir must be biocompatible (eg, substantially non-responsive to the subject's body or body fluid).
好適な材料は、当技術分野で周知である。たとえば、リザーバー材料は、非反応性ポリマーまたは生体適合性の金属もしくは合金を含みうる。好適なポリマーとしては、アクリロニトリルポリマー類、たとえば、アクリロニトリルブタジエンポリマーなど; ハロゲン化ポリマー類、たとえば、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとヘキサフルオロプロピレンとのコポリマー; ポリエチレンビニルアセテート(EVA)、ポリイミド; ポリスルホン; ポリカーボネート; ポリエチレン; ポリプロピレン; ポリビニルクロリドアクリルコポリマー; ポリカーボネート-アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン; ポリスチレン; セルロース系ポリマー類; などが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。さらなる代表的ポリマーについては、Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, Ohioに記載されている。 Suitable materials are well known in the art. For example, the reservoir material can comprise a non-reactive polymer or a biocompatible metal or alloy. Suitable polymers include acrylonitrile polymers such as acrylonitrile butadiene polymers; halogenated polymers such as polytetrafluoroethylene, polyurethane, polychlorotrifluoroethylene, copolymers of tetrafluoroethylene and hexafluoropropylene; polyethylene vinyl Acetate (EVA), polyimide; polysulfone; polycarbonate; polyethylene; polypropylene; polyvinyl chloride acrylic copolymer; polycarbonate-acrylonitrile-butadiene-styrene; polystyrene; cellulosic polymers; . Additional representative polymers are described in the Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, Ohio.
薬剤放出デバイスのリザーバーで使用するのに好適な金属材料としては、ステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金、およびそれらの合金; 金メッキされた合金鉄; 白金メッキされたチタン、ステンレス鋼、タンタル、金、およびそれらの合金ならびに他の合金鉄; コバルトクロム合金; ならびに窒化チタンでコーティングされたステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金、およびそれらの合金が挙げられる。 Suitable metal materials for use in drug release device reservoirs include stainless steel, titanium, platinum, tantalum, gold, and alloys thereof; gold-plated alloy iron; platinized titanium, stainless steel, tantalum, Gold, and their alloys and other alloy irons; cobalt chromium alloys; and titanium steel coated stainless steel, titanium, platinum, tantalum, gold, and alloys thereof.
高分子マトリックスに使用される代表的な材料としては、生体安定性ポリマーおよび生分解性ポリマーを含めて、生体適合性ポリマーが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。代表的な生体安定性ポリマーとしては、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエステル、ポリエチレン-クロロトリフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFEまたは「TeflonTM」)、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキシド-ポリスチレン、ポリ-a-クロロ-p-キシレン、ポリメチルペンテン、ポリスルホンおよび他の関連する生体安定性ポリマーが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。代表的な生分解性ポリマーとしては、ポリアンヒドリド類、シクロデキストラン類、ポリ乳酸-グリコール酸、ポリオルトエステル類、n-ビニルアルコール、ポリエチレンオキシド/ポリエチレンテレフタレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、および他の関連する生体吸収性ポリマー類が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。 Exemplary materials used for the polymeric matrix include, but are not necessarily limited to, biocompatible polymers, including biostable polymers and biodegradable polymers. Typical biostable polymers include silicone, polyurethane, polyether urethane, polyether urethane urea, polyamide, polyacetal, polyester, polyethylene-chlorotrifluoroethylene, polytetrafluoroethylene (PTFE or “Teflon ™ ”), styrene These include but are not necessarily limited to butadiene rubber, polyethylene, polypropylene, polyphenylene oxide-polystyrene, poly-a-chloro-p-xylene, polymethylpentene, polysulfone and other related biostable polymers. . Representative biodegradable polymers include polyanhydrides, cyclodextrans, polylactic acid-glycolic acid, polyorthoesters, n-vinyl alcohol, polyethylene oxide / polyethylene terephthalate, polyglycolic acid, polylactic acid, and other Related bioabsorbable polymers include, but are not necessarily limited to these.
他の周知の薬剤送達デバイスは、注射可能な生分解性持続放出デバイスの「デポ剤」である。これは、一般的には、コンテナー化されておらず、薬剤のリザーバーとして作用することが可能であり、そしてそれから薬剤が放出される。デポ剤は、高分子材料および非高分子材料を含み、固体、液体、または半固体の形態をとりうる。たとえば、本発明で使用されるデポ剤は、高粘度液体、たとえば、非高分子非水溶性液体担体材料、具体的には、スクロースアセテートイソブチレート(SAIB)または米国特許第5,747,058号および同第5,968,542号(これらは両方とも参照により本明細書に明示的に組み入れられるものとする)に記載されている他の化合物でありうる。参考文献については、一般に"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery" 1999, John Wiley & Sons Inc刊, Edith Mathiowitz編を参照されたい。SAIBは、たとえば、1種以上の溶剤、具体的には、限定されるものではないが、ベンジルベンゾエート、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、またはそれらの混合物のような非ヒドロキシル溶剤を用いて製剤化しうる。特定の実施形態では、エタノール、メタノール、またはグリセロールのような溶剤を使用することが望ましいであろう。製剤をスプレー剤として投与する場合、噴射剤を添加することが可能である。溶剤は、約5%〜約50%の溶剤比率でSAIBに添加することができる。 Another well-known drug delivery device is the “depot” of an injectable biodegradable sustained release device. This is generally not containerized and can act as a reservoir for the drug, from which the drug is released. Depots include polymeric and non-polymeric materials and can take the form of solids, liquids, or semi-solids. For example, the depot used in the present invention is a high viscosity liquid, such as a non-polymer water-insoluble liquid carrier material, specifically sucrose acetate isobutyrate (SAIB) or US Pat. No. 5,747,058 and May be other compounds described in US Pat. No. 5,968,542, both of which are expressly incorporated herein by reference. For references, see generally “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery” 1999, published by John Wiley & Sons Inc, edited by Edith Mathiowitz. SAIB is, for example, one or more solvents such as, but not limited to, benzyl benzoate, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures thereof. Can be formulated with any non-hydroxyl solvent. In certain embodiments, it may be desirable to use a solvent such as ethanol, methanol, or glycerol. Propellants can be added when the formulation is administered as a spray. Solvents can be added to SAIB at a solvent ratio of about 5% to about 50%.
本発明に従って内耳に薬剤を制御送達するための代表的なデバイスについては、PCT公開WO 00/33775号に記載されている。このデバイスは、一般的には、1種以上の治療剤を含む担体媒質材料を含んでなる薬剤送達ユニットを備える。担体媒質材料は、制御された形で時間をかけて作用物質を放出するように設計され、正円窓ニッシェ中にデバイスの少なくとも一部分を配置するように形状およびサイズが設定される。 An exemplary device for controlled delivery of drugs to the inner ear according to the present invention is described in PCT Publication WO 00/33775. The device generally comprises a drug delivery unit comprising a carrier medium material that includes one or more therapeutic agents. The carrier medium material is designed to release the agent over time in a controlled manner, and is shaped and sized to place at least a portion of the device in a round window niche.
機械的または電気機械的インフュージョンポンプに基づく薬剤放出デバイスもまた、一般的には正円窓膜に薬剤を送達するように埋植され、機能しうる形で連結されたカテーテルと併用して、本発明で使用するのに好適でありうる。そのようなデバイスの例としては、たとえば米国特許第4,692,147号; 同第4,360,019号; 同第4,487,603号; 同第4,360,019号; 同第4,725,852号などに記載されているものが挙げられる。一般的には、本発明の薬剤送達方法は、さまざまな再充填可能かつ交換不能なポンプシステムのいずれを用いても達成することができる。一般的には、ポンプおよび他の対流システムが好ましい。なぜなら、それらは、一般に、経時的により一貫性のある制御放出を行うからである。浸透圧ポンプは、より一貫性のある制御放出および比較的小さいサイズの利点を兼ね備えているので、とくに好ましい。浸透圧ポンプのうち、DUROSTM浸透圧ポンプがとくに好ましい(たとえば、WO 97/27840ならびに米国特許第5,985,305号および同第5,728,396号を参照されたい)。 Drug release devices based on mechanical or electromechanical infusion pumps are also typically used in conjunction with a catheter that is implanted and functionally connected to deliver the drug to the round window membrane, It may be suitable for use in the present invention. Examples of such devices include those described in US Pat. Nos. 4,692,147; 4,360,019; 4,487,603; 4,360,019; 4,725,852, and the like. In general, the drug delivery method of the present invention can be accomplished using any of a variety of refillable and non-replaceable pump systems. In general, pumps and other convection systems are preferred. This is because they generally provide a more consistent controlled release over time. Osmotic pumps are particularly preferred because they combine the advantages of more consistent controlled release and relatively small size. Of the osmotic pumps, the DUROS ™ osmotic pump is particularly preferred (see, eg, WO 97/27840 and US Pat. Nos. 5,985,305 and 5,728,396).
一実施形態では、薬剤放出デバイスは、浸透圧駆動デバイスの形態の連続薬剤放出デバイスである。好ましい浸透圧駆動薬剤放出システムは、約0.1μg/時〜約200μg/時の範囲の速度で薬剤の放出を提供することができるとともに、約0.25μl/日〜約100μl/日(すなわち、約0.0004μl/時〜約4μl/時)、好ましくは約0.04μl/日〜約10μl/日間、一般的には約0.2μl/日〜約5μl/日、典型的には約0.5μl/日〜約1μl/日の体積速度で送達することができるシステムである。一実施形態では、体積/時間供給速度は、実質的に一定である(たとえば、送達は、一般的には、前述の時間にわたり前述の体積の±約5%〜10%の速度、たとえば、約〜の体積速度で行われる。)
一般的には、本発明で使用するのに好適な薬剤送達デバイスは、たとえば約0.1μg/時〜約200μg/時の低用量で、好ましくはたとえば1日あたりナノリットル〜マイクロリットル程度の低体積速度で、薬剤を送達できるものである。一実施形態では、24時間にわたり約80μl/時の送達を行うことにより約0.01μl/日〜約2ml/日の体積速度が達成される。その24時間にわたる送達速度は、その間にわたり±約5%〜10%変動する。本発明で使用するのに好適な代表的な浸透圧駆動デバイスとしては、米国特許第3,760,984号; 同第3,845,770号; 同第3,916,899号; 同第3,923,426号; 同第3,987,790号; 同第3,995,631号; 同第3,916,899号; 同第4,016,880号; 同第4,036,228号; 同第4,111,202号; 同第4,111,203号; 同第4,203,440号; 同第4,203,442号; 同第4,210,139号; 同第4,327,725号; 同第4,627,850号; 同第4,865,845号; 同第5,057,318号; 同第5,059,423号; 同第5,112,614号; 同第5,137,727号; 同第5,234,692号; 同第5,234,693号; 同第5,728,396号; などに記載されているものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
In one embodiment, the drug release device is a continuous drug release device in the form of an osmotic drive device. Preferred osmotically driven drug release systems can provide drug release at a rate in the range of about 0.1 μg / hr to about 200 μg / hr and can be from about 0.25 μl / day to about 100 μl / day (ie, about 0.0004). μl / hr to about 4 μl / hr), preferably about 0.04 μl / day to about 10 μl / day, generally about 0.2 μl / day to about 5 μl / day, typically about 0.5 μl / day to about 1 μl A system that can be delivered at a volumetric rate per day. In one embodiment, the volume / hour delivery rate is substantially constant (e.g., delivery is generally at a rate of about ± 5% to 10% of the volume over the time period described above, e.g., about Done at a volumetric velocity of ~)
In general, drug delivery devices suitable for use in the present invention are low doses, such as from about 0.1 μg / hr to about 200 μg / hr, preferably as low as about nanoliter to microliter per day, for example. The drug can be delivered at a rate. In one embodiment, a volume rate of about 0.01 μl / day to about 2 ml / day is achieved by delivering about 80 μl / hour for 24 hours. The delivery rate over 24 hours varies by about ± 5% to 10% over that time. Representative osmotic drive devices suitable for use in the present invention include U.S. Pat.Nos. 3,760,984; 3,845,770; 3,916,899; 3,923,426; 3,987,790; 3,995,631; No. 3,916,899; No. 4,016,880; No. 4,036,228; No. 4,111,202; No. 4,111,203; No. 4,203,440; No. 4,203,442; No. 4,210,139; No. 4,327,725; No. 4,627,850; No. 4,865,845; No. 5,057,318; No. 5,059,423; No. 5,112,614; No. 5,137,727; No. 5,234,692; No. 5,234,693; No. 5,728,396; However, it is not necessarily limited to these.
薬剤送達カテーテルを用いる送達
いくつかの実施形態では、たとえば、埋植部位と所望の送達部位が同一でない状態で、薬剤送達デバイスを備えた薬剤送達カテーテルを提供することが望ましいであろう。薬剤送達カテーテルは、一般的には、薬剤送達デバイスの薬剤放出デバイスに関連付けられる第1の端(すなわち「近位」端)と、所望の送達部位に薬剤含有製剤を送達するための第2の端(すなわち「遠位」端)と、を有する実質的に中空の細長い部材である。薬剤送達カテーテルを使用する場合、薬剤送達カテーテルのルーメンを薬剤送達デバイス中の薬剤リザーバーに連通した状態にすることにより、薬剤リザーバー中に含まれる製剤が薬剤送達カテーテル中を移動して、正円窓膜に作用物質を送達するように配置されたカテーテルの送達出口から送出されるように、薬剤送達カテーテルの第1の端を機能しうる形で薬剤送達デバイスに連結することができる。一実施形態では、正円窓膜に作用物質が送達されるように、カテーテルを少なくとも部分的に正円窓ニッシェ内に配置する。
Delivery using a drug delivery catheter In some embodiments, it may be desirable to provide a drug delivery catheter with a drug delivery device, for example, where the implant site and the desired delivery site are not identical. A drug delivery catheter generally has a first end (ie, a “proximal” end) associated with the drug release device of the drug delivery device and a second for delivering the drug-containing formulation to the desired delivery site. A substantially hollow elongate member having an end (or "distal" end). When using a drug delivery catheter, the formulation contained in the drug reservoir moves through the drug delivery catheter by communicating the lumen of the drug delivery catheter with the drug reservoir in the drug delivery device, thereby creating a round window. The first end of the drug delivery catheter can be operably coupled to a drug delivery device for delivery from a delivery outlet of a catheter positioned to deliver the agent to the membrane. In one embodiment, the catheter is positioned at least partially within the round window niche so that the agent is delivered to the round window membrane.
カテーテルの本体は、薬剤製剤の漏れのない送達の提供に適合した直径を有するようにルーメンを規定する。薬剤送達デバイスが対流により薬剤を送出する場合(たとえば、浸透圧薬剤送達システムの場合)、薬剤放出システムのリザーバーから延びるカテーテルルーメンのサイズは、Theeuwes (1975) J. Pharm. Sci. 64:1987-91に記載されているように設計することができる。 The body of the catheter defines a lumen having a diameter adapted to provide a leak-free delivery of the drug formulation. When the drug delivery device delivers the drug by convection (eg, in the case of an osmotic drug delivery system), the size of the catheter lumen extending from the reservoir of the drug release system is determined by Theeuwes (1975) J. Pharm. Sci. 64: 1987- It can be designed as described in 91.
カテーテルの本体は、任意の形状(たとえば、湾曲形状、実質的に直線形状、テーパー形状など)をとりうる。薬剤送達カテーテルの遠位端は、1つもしくは複数の開口を有しうる。 The body of the catheter can take any shape (eg, curved, substantially straight, tapered, etc.). The distal end of the drug delivery catheter may have one or more openings.
薬剤送達カテーテルは、さまざまな好適な材料のいずれからも作製可能である。上述したような制御薬剤放出デバイスの作製に使用するのに好適な不浸透性材料は、一般的には、薬剤送達カテーテルの作製に使用するのに好適な材料である。代表的な材料としては、ポリマー類; 金属類; ガラス類; ポリオレフィン類(高密度ポリエチレン(HDPE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、線状低密度ポリエチレン(LLDPE)、ポリプロピレン(PP)など); ナイロン類; ポリエチレンテレフタレート; シリコーン類; ウレタン類; 液晶ポリマー類; PEBAX(登録商標); HYTREL(登録商標); TEFLON(登録商標); ペルフルオロエチレン (PFE)ペルフルオロアルコキシ樹脂類(PFA); ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA); ポリマー、金属、および/またはガラスのマルチラミネート; ニチノール; などが挙げられる。 The drug delivery catheter can be made from any of a variety of suitable materials. Impermeable materials suitable for use in making a controlled drug release device as described above are generally suitable materials for use in making a drug delivery catheter. Typical materials include polymers; metals; glasses; polyolefins (high density polyethylene (HDPE), low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (LLDPE), polypropylene (PP), etc.); nylon Polyethylene terephthalate; Silicones; Urethanes; Liquid crystal polymers; PEBAX®; HYTREL®; TEFLON®; Perfluoroethylene (PFE) Perfluoroalkoxy resins (PFA); Poly (methyl methacrylate) ) (PMMA); polymer, metal, and / or glass multilaminate; Nitinol;
薬剤送達カテーテルの配置を容易にするためにかつ/またはカテーテルに他の望ましい特性を付与するために、薬剤送達カテーテルは、さらなる材料または作用物質(たとえば、外部または内部のカテーテル本体表面(複数も可)上のコーティング)を含みうる。たとえば、薬剤送達カテーテルの内壁および/または外壁に銀のコーティングを施すか、さもなければ抗微生物剤のコーティングを施すか、または抗微生物剤で処理することにより、埋植および薬剤送達の部位における感染症のリスクをさらに低減させることができる。 In order to facilitate placement of the drug delivery catheter and / or to impart other desirable properties to the catheter, the drug delivery catheter may include additional materials or agents (e.g., external or internal catheter body surface (s)). ) Overcoating). For example, infection at the site of implantation and drug delivery by applying a silver coating to the inner wall and / or outer wall of the drug delivery catheter, or by applying an antimicrobial agent treatment or treatment with an antimicrobial agent The risk of symptoms can be further reduced.
一実施形態では、薬剤送達カテーテルを薬剤含有製剤でプライミングする。たとえば、埋植前に薬剤を実質的に前充填する。薬剤送達カテーテルのプライミングを行うと、送達スタートアップ時間、すなわち、薬剤送達デバイスから薬剤送達カテーテルの遠位端への薬剤の移動に関連する時間が低減される。 In one embodiment, the drug delivery catheter is primed with a drug-containing formulation. For example, the drug is substantially pre-filled before implantation. Priming the drug delivery catheter reduces the delivery start-up time, ie the time associated with the movement of the drug from the drug delivery device to the distal end of the drug delivery catheter.
本発明に使用されるデバイス
中耳〜内耳の膜(たとえば、正円窓膜または鐙骨底の輪状靭帯を横切って灌流させるための正円窓ニッシェ)へのグルタメート神経調節剤の送達は、米国特許第5,421,818号に記載されているような送達デバイスを用いて達成することができる。この特許には、治療剤用のリザーバーと、種々の実施形態において、たとえば正円窓膜に流体材料を送達してから内耳中に拡散させる流体移送手段(たとえば、細孔、半透膜など)と、を含む種々の治療システムが記載されている。他の実施形態では、デバイスは、複数のリザーバー部分と、たとえば、標準的な顕微外科技術を用いて内リンパ嚢および内リンパ管に埋植するように設計されたマルチプルステム部分と、を含む。さらに他の実施形態では、装置は、液体医薬物質を内部に保持するためのリザーバー部分と、第1および第2のステムと、を含む。第2のステムは、リザーバー部分から内耳に医薬物質を送達することができるように、第1のステムを、たとえば、鐙骨底/輪状靭帯に形成された開口内に存在させて、患者の鼓膜の外側の外耳道内に存在させることができる。
Delivery of glutamate neuromodulators to the device middle-inner ear membranes used in the present invention (e.g., round window membrane or round window niche for perfusion across the radial ligament of the rib base) This can be achieved using a delivery device as described in patent 5,421,818. This patent includes a reservoir for a therapeutic agent and, in various embodiments, fluid transfer means (eg, pores, semi-permeable membranes, etc.) that deliver fluid material to the round window membrane and then diffuse into the inner ear. And various treatment systems are described. In other embodiments, the device includes a plurality of reservoir portions and multiple stem portions designed to be implanted in endolymphatic sac and endolymphatic vessels using, for example, standard microsurgical techniques. In still other embodiments, the device includes a reservoir portion for holding a liquid pharmaceutical substance therein, and first and second stems. The second stem can be delivered to the inner ear from the reservoir portion so that the first stem is present, for example, in an opening formed in the base / annular ligament of the patient. Can be present in the outer ear canal of the outside.
本発明で使用するのに好適な他のデバイスについては、米国特許第6,045,528号に記載されている。この特許に記載されているデバイスは、カバー部材に連結された1つ以上の流体移送管を含み、カバー部材は、正円窓ニッシェの上にまたは少なくとも部分的にその内部に配置することができ、いくつかの実施形態では正円窓ニッシェ内に耐液性流体受容ゾーンを形成する。カバー部材は、プレート状構造であってもよいし、圧縮性材料を含むものであってもよい。 Other devices suitable for use with the present invention are described in US Pat. No. 6,045,528. The device described in this patent includes one or more fluid transfer tubes coupled to a cover member, which can be disposed on or at least partially within the round window niche. In some embodiments, a liquid-resistant fluid receiving zone is formed in the round window niche. The cover member may have a plate-like structure or may include a compressible material.
PCT公開WO 00/04854号には、本発明で使用するのに好適な他のデバイスが記載されている。そのデバイスは、貫通する1つ以上の通路を含む流体移送管を備える。膨張性ブラダーを管に装着し、少なくとも部分的に耳の内部腔(たとえば、正円窓ニッシェ)内に挿入すべくサイズを設定する。膨張時、ブラダーが内部腔の内部側壁に係合してブラダーおよび管の一部分が内部腔内に固定されるので、内部腔へのおよび内部腔からの流体の移送が可能になる。 PCT Publication WO 00/04854 describes other devices suitable for use in the present invention. The device includes a fluid transfer tube that includes one or more passages therethrough. An inflatable bladder is attached to the tube and sized to be inserted at least partially into the inner lumen of the ear (eg, round window niche). Upon inflation, the bladder engages the inner sidewall of the inner cavity and a portion of the bladder and tube is secured within the inner cavity, allowing fluid transfer to and from the inner cavity.
埋植部位および送達部位
特定の実施形態では、当技術分野で周知の方法およびデバイスを用いて、任意の好適な埋植部位に薬剤送達デバイスを埋植することができる。埋植部位としては、真皮下、皮下、筋肉内、または被験者の生体内の他の好適な部位、たとえば、耳の近傍（たとえば、耳の外耳道の後ろ）の皮下部位が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。皮下埋植部位は、薬剤送達デバイスの埋植および除去が便利に行えるので好ましい。送達部位から離れた埋植部位の薬剤送達デバイスからの薬剤の送達は、カテーテルを備えた薬剤送達デバイスを提供することにより達成することができる。
Implantation Site and Delivery Site In certain embodiments, the drug delivery device can be implanted at any suitable implantation site using methods and devices well known in the art. Implanted sites include subdermal, subcutaneous, intramuscular, or other suitable sites in the subject's body, such as subcutaneous sites near the ear (eg, behind the ear canal) It is not limited to. Subcutaneous implantation sites are preferred because they allow for convenient implantation and removal of the drug delivery device. Delivery of the drug from the drug delivery device at the implantation site remote from the delivery site can be accomplished by providing a drug delivery device with a catheter.
薬剤送達デバイスは、完全にまたは少なくとも部分的に耳の内部腔内に存在しうるが、好ましい実施形態では、少なくとも部分的に正円窓ニッシェ内に存在する。たとえば、正円窓膜から離間して配置されるか、または膜に当接させてかつ/もしくは隣接させて配置される。 The drug delivery device may be completely or at least partially within the inner lumen of the ear, but in a preferred embodiment is at least partially within the round window niche. For example, it is disposed away from the round window membrane, or is disposed in contact with and / or adjacent to the membrane.
中耳〜内耳の膜に作用物質を送達すべく、多種多様な方法を用いて、作用物質または作用物質を含むデバイスを耳に挿入することができる。たとえば、鼓膜を介して中耳に作用物質製剤を注射することができるとともに、作用物質製剤と中耳〜内耳の膜との接触を容易にするために、たとえば、特別に正円窓ニッシェ内に配置することが可能である。代わりに、作用物質を中耳に送達すべく中耳に、またはより直接的に正円窓膜構造体に、薬剤送達デバイスを挿入することができる。他の実施形態では、薬剤送達デバイスを中耳の外部に配置し、薬剤送達デバイスに機能しうる形で装着されたカテーテルまたは他の薬剤送達管により、デバイスのリザーバーから中耳に、たとえば、正円窓膜に、薬剤を送達する。 A variety of methods can be used to insert an agent or device containing an agent into the ear to deliver the agent to the middle-inner ear membrane. For example, an agent formulation can be injected into the middle ear via the tympanic membrane and to facilitate contact between the agent formulation and the middle-inner ear membrane, for example, specially in a round window niche It is possible to arrange. Alternatively, the drug delivery device can be inserted into the middle ear to deliver the agent to the middle ear, or more directly into the round window membrane structure. In other embodiments, the drug delivery device is placed external to the middle ear and the catheter or other drug delivery tube operably attached to the drug delivery device causes the device's reservoir to the middle ear, eg, positive The drug is delivered to the round window membrane.
薬剤送達デバイスの挿入は、鼓膜を貫通してまたは鼓膜下にデバイスまたはデバイスの一部分を通すことにより(従来設計の適切な顕微外科器具を用いて)、達成することができる。鼓膜は、好ましくは、薬剤送達デバイスまたはそれの一部分を貫通させうる切開を有する。あるいは、デバイスまたはその一部分を外耳道鼓膜弁の下で中耳に挿入することができる。薬剤送達デバイスの適切な方向付けおよび/または挿入は、たとえば、Arenbergらに付与された米国特許第5,419,312号に開示されているタイプの従来の手術用顕微鏡または耳科内視鏡装置を用いて、達成することができる。 Insertion of the drug delivery device can be accomplished by passing the device or a portion of the device through the eardrum or under the eardrum (using a suitable microsurgical instrument of conventional design). The tympanic membrane preferably has an incision that can penetrate the drug delivery device or a portion thereof. Alternatively, the device or a portion thereof can be inserted into the middle ear under the ear canal tympanic valve. Proper orientation and / or insertion of the drug delivery device can be achieved using, for example, a conventional surgical microscope or otoscope device of the type disclosed in U.S. Pat.No. 5,419,312 to Arenberg et al. Can be achieved.
薬剤送達デバイスの配置は、デバイスからの薬剤が中耳〜内耳の膜の少なくとも一部分に接触するように行われる。医学用途に通常使用されるタイプの充填材料を耳内で利用することにより、耳の内部腔内のその所望の位置に薬剤送達デバイスを固定することができる。作用物質は、正円窓膜に達したときに薬剤送達デバイスから放出され、中耳と内耳の境界を提供する膜または他の構造体を通って内耳中に移動する。 The placement of the drug delivery device is such that the drug from the device contacts at least a portion of the middle-inner ear membrane. By utilizing in the ear a filling material of the type normally used for medical applications, the drug delivery device can be secured in its desired location within the inner lumen of the ear. When the agent reaches the round window membrane, it is released from the drug delivery device and travels through the membrane or other structure that provides the interface between the middle ear and the inner ear into the inner ear.
一般に、薬剤送達システムおよび方法は、次のような多くの利点および能力を提供する: (1)正円窓膜を介して内耳中に治療剤が反復的かつ持続的に送達される; (2)安全にかつ直接に内耳に多種多様な治療剤(たとえば、医薬調剤)が送達される; (3)過度に侵襲的な外科的手順を用いることなく効果的な薬剤送達が達成される; および(4)複雑な医学的手順、モニタリングを用いることなく、かつ患者の不快感を伴うことなく、患者の内耳中に治療剤を送達する単純化された方法が用いられる。 In general, drug delivery systems and methods offer many advantages and capabilities: (1) The therapeutic agent is delivered repeatedly and continuously into the inner ear through the round window membrane; (2 A) a wide variety of therapeutic agents (e.g., pharmaceutical preparations) are delivered safely and directly to the inner ear; (3) effective drug delivery is achieved without the use of overly invasive surgical procedures; and (4) A simplified method is used to deliver the therapeutic agent into the patient's inner ear without using complex medical procedures, monitoring, and without patient discomfort.
方法および材料
ヒト内耳の動物モデル
体重約250g〜300gの成体モルモットを用いて実験を行った。動物をウレタン(1.4g/kg、腹腔内)で麻酔し、人工呼吸を行った。2時間ごとに、または肢に加えられた圧力に応答して動物がその肢を引っ込めた場合にはより頻繁に、追加用量のウレタン(0.35g/kg、腹腔内)を投与した。直腸温を約38.5±1℃に保持し、EKG電極を用いて心拍数(正常範囲260〜330回/分)をモニタリングした。鼓室輪の近傍で外耳道を切開して鼓膜を露出させ、障害物のまったくない状態で音が鼓膜に達するようにした。実験の終了時、過量のペントバルビトンナトリウムを心臓内注射することにより、動物を安楽死させた。
Methods and materials
Experiments were performed using adult guinea pig animal models weighing approximately 250g~300g human inner ear. The animals were anesthetized with urethane (1.4 g / kg, ip) and ventilated. Additional doses of urethane (0.35 g / kg, ip) were administered every 2 hours or more frequently when the animals retracted their limbs in response to pressure applied to the limbs. The rectal temperature was maintained at about 38.5 ± 1 ° C., and the heart rate (normal range 260-330 times / min) was monitored using an EKG electrode. The ear canal was incised in the vicinity of the tympanic ring to expose the eardrum so that the sound reached the eardrum without any obstructions. At the end of the experiment, the animals were euthanized by intracardiac injection of an overdose of pentobarbitone sodium.
蝸牛内灌流
Puel 1995 Neurobiology 47:449-476に記載されているように一般的に蝸牛内灌流法を行った。簡潔に述べると、蝸牛を下方表面に露出させて中耳筋を切断した後、鼓室階中に設けた穴を介して2.5マイクロリットル/分の速度で選択された薬剤の10分間灌流を行い、前庭階中に設けた穴を介して蝸牛から薬剤を流出させた。測定は、プラセボの灌流の前後および段階的に増加させた濃度の作用物質の灌流の後で行った。それぞれの実験の終了時、人工の外リンパでカニューレをフラッシングし、作用物質の作用の可逆性を評価した。人工の外リンパ溶液は、以下の組成を有していた: 1.37 mM NaCl; 5 mM KCl; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 1 mM NaHCO3; 11mMグルコース、pH7.4、容量オスモル濃度(302±4.2 mosmol/kg H2O)。それぞれの実験グループで5〜10匹のモルモットを使用した。
Cochlear perfusion
Intracochlear perfusion was generally performed as described in Puel 1995 Neurobiology 47: 449-476. Briefly, after exposing the cochlea to the lower surface and cutting the middle ear muscle, perfuse the selected drug for 10 minutes at a rate of 2.5 microliters / minute through the hole provided in the tympanic floor, The drug was drained from the cochlea through a hole in the vestibule floor. Measurements were taken before and after placebo perfusion and after perfusion of increasing concentrations of the agent. At the end of each experiment, the cannula was flushed with an artificial perilymph to assess the reversibility of the agent's action. The artificial perilymph solution had the following composition: 1.37 mM NaCl; 5 mM KCl; 2 mM CaCl 2 ; 1 mM MgCl 2 ; 1 mM NaHCO 3 ; 11 mM glucose, pH 7.4, osmolarity ( 302 ± 4.2 mosmol / kg H 2 O). Five to ten guinea pigs were used in each experimental group.
1〜1000マイクロモルの範囲の最終濃度になるように水中に溶解させることによりD-AP5およびMK 801を製剤化し、1〜100マイクロモルの最終濃度になるように100% DMSO中に7-クロロキヌレネート(chlorokinurenate)およびガシクリジンを溶解させた。 Formulate D-AP5 and MK 801 by dissolving in water to a final concentration in the range of 1-1000 micromolar and 7-chloro in 100% DMSO to a final concentration of 1-100 micromolar. Chinolenate and gacyclidine were dissolved.
正円窓膜を横切る灌流
AlzetTM Osmotic Pumpに装着された動物用RWE-CathTMを用いて毎時1μlの薬剤溶液速度で14日間まで正円窓膜に薬剤を送達することにより、内耳への長時間送達モデルを提供した。蝸牛内灌流実験で、CAP振幅の変化、CAP潜伏時間の増大、CM振幅の減少のいずれをも引き起こさなかった最高濃度で、AlzetTM Osmotic Pumpをプライミングした。
Perfusion across the round window membrane
A long-term delivery model to the inner ear was provided by delivering the drug to the round window membrane for up to 14 days at a drug solution rate of 1 μl / hr using an animal RWE-Cath ™ attached to an Alzet ™ Osmotic Pump. In a cochlear perfusion experiment, the Alzet ™ Osmotic Pump was primed at the highest concentration that did not cause any change in CAP amplitude, increase in CAP latency, or decrease in CM amplitude.
意味のある有益な効果を提供するが、CAP振幅、CAP潜伏時間の変化を引き起こさず、CM振幅を減少させることもない作用物質の最高濃度を決定するように、実験を行った。薬剤の濃度がCAP振幅の変化、CAP潜伏時間の増大、またはCM振幅の減少を引き起こした場合、より低い濃度(より低い流量ではない)を試験した。薬剤の濃度がCAP振幅の変化、CAP潜伏時間の増大、CM振幅の減少のいずれをも引き起こさなかった場合、より高い濃度(より高い流量ではない)を試験した。それぞれの実験グループで5匹のモルモットを使用した。 Experiments were conducted to determine the highest concentration of an agent that provided a meaningful beneficial effect but did not cause changes in CAP amplitude, CAP latency, and did not decrease CM amplitude. A lower concentration (not lower flow rate) was tested if the concentration of the drug caused a change in CAP amplitude, an increase in CAP latency, or a decrease in CM amplitude. Higher concentrations (not higher flow rates) were tested when the drug concentration did not cause any change in CAP amplitude, increased CAP latency, or decreased CM amplitude. Five guinea pigs were used in each experimental group.
刺激および記録方法
任意関数ジェネレーター(LeCroy Instrument type 9100R)により毎秒10回のレートでトーンバースト(1ミリ秒の上昇/下降時間、9ミリ秒の持続時間)を発生させた。Bruel and Kjaerマイクロホン(4134型)を介して閉鎖系で聴覚刺激の増幅および送達を行った。トーンバースト強度を変化させることにより(5dBステップで0〜100 dB SPL(音圧レベル))、強度振幅関数を得た。蝸牛の基底回転の前庭階中に設けられた第3の穴の中に配置されたテフロン（登録商標）のコーティング(先端を除く)の施された銀電極から、聴覚神経の複合活動電位(CAP:N1-P1)、N1潜伏時間、蝸牛マイクロホン電位(CM)、および加重電位(SP)を記録した。電位を増幅し(Tektronic TM 503、利得1000)、平均し(256個のサンプル)、Pentium（登録商標） PCコンピューターに保存した。A/Dコンバーターのサンプリング速度は50kHzであり、ダイナミックレンジは12ビット、1レコードあたりのサンプル数は1024個であった。CAPの閾値は、測定可能な応答(1 microVolt)を引き起こすのに必要とされるdB SPLとして定義した。
Stimulus and recording method An arbitrary function generator (LeCroy Instrument type 9100R) generated tone bursts (1 millisecond rise / fall time, 9 millisecond duration) at a rate of 10 times per second. Amplification and delivery of auditory stimuli was performed in a closed system via a Bruel and Kjaer microphone (type 4134). By changing the tone burst intensity (0-100 dB SPL (sound pressure level) in 5 dB steps), the intensity amplitude function was obtained. From the silver electrode with the Teflon coating (excluding the tip) placed in the third hole in the vestibular floor of the cochlear basal rotation, the complex action potential of the auditory nerve (CAP : N 1 -P 1 ), N 1 latency, cochlear microphone potential (CM), and weighted potential (SP) were recorded. The potential was amplified (Tektronic ™ 503, gain 1000), averaged (256 samples), and stored on a Pentium® PC computer. The sampling rate of the A / D converter was 50 kHz, the dynamic range was 12 bits, and the number of samples per record was 1024. The CAP threshold was defined as the dB SPL required to cause a measurable response (1 microVolt).
統計解析
分散分析(ANOVA)およびNewmann-Keuls多重範囲検定を用いて、作用物質効果の有意性(p<0,05)を決定した。データは平均±標準誤差として表現される。
Statistical effects analysis of variance (ANOVA) and Newmann-Keuls multiple range test were used to determine the significance of the agent effect (p <0,05). Data are expressed as mean ± standard error.
サリチレート耳鳴モデル
サリチレート(アスピリンの活性成分)は、ヒトにおいて耳鳴を誘発するので、聴覚科学において特別な関心が払われている。サリチレートの存在下で聴覚神経繊維の発射レートを測定することにより、耳鳴を治療する作用物質の効力を試験した。
Salicylate tinnitus model Salicylate (the active ingredient of aspirin) is of particular interest in auditory science because it induces tinnitus in humans. The efficacy of agents treating tinnitus was tested by measuring the firing rate of auditory nerve fibers in the presence of salicylate.
蝸牛中への薬剤の直接適用時に聴覚神経から単一ユニット応答を記録する方法については、すでに他で報告されている(J. Ruel, C. Chen, R. Pujol, R. P. Bobbin, J. L. Puel, J Physiol. 518, 667, 1999)。簡潔に述べると、基底回転鼓室階中に設けられた穴に配置されたマルチバレル灌流ピペット(ASI Instruments)を用いて蝸牛中に試験溶液を適用し、頂端に設けられた穴(直径0.2mm)を介して蝸牛から流出させた。後窩到達法を用いて蝸牛神経を露出させた。ガラスマイクロ電極を用いて、単一の聴覚神経繊維から細胞外活動電位を記録した。単一ユニットを分離した後、10秒間かけて自発活性を平均した。次に、3回/秒で提示される200ミリ秒のトーンバーストを用いてコンピューター制御閾値トラッキングプログラムにより、ユニットの同調曲線を決定した。閾値基準は、10スパイク/秒の差、すなわち、トーン(200ミリ秒)計数間隔と非トーン(200ミリ秒)計数間隔との間で2スパイクの差であった。プログラムにより特徴振動数(CF)を決定し、CF閾値よりも10dB高い位置のバンド幅でCFを割った値として定義されるQ10dBを測定することにより繊維の振動数同調を決定した。 Methods for recording single unit responses from the auditory nerve during direct application of drugs into the cochlea have already been reported elsewhere (J. Ruel, C. Chen, R. Pujol, RP Bobbin, JL Puel, J Physiol. 518, 667, 1999). Briefly, the test solution was applied in the cochlea using a multi-barrel perfusion pipette (ASI Instruments) placed in a hole provided in the basal rotational tympanic floor and a hole (0.2 mm in diameter) provided in the apex. Spilled from the cochlea. The cochlear nerve was exposed using the retroposterior approach. Extracellular action potentials were recorded from single auditory nerve fibers using glass microelectrodes. After separating single units, spontaneous activity was averaged over 10 seconds. The unit's tuning curve was then determined by a computer controlled threshold tracking program using a 200 millisecond tone burst presented at 3 times / second. The threshold criterion was a difference of 10 spikes / second, ie, a difference of 2 spikes between the tone (200 ms) count interval and the non-tone (200 ms) count interval. The characteristic frequency (CF) was determined by the program, and the frequency tuning of the fiber was determined by measuring Q10dB, defined as the value of CF divided by the bandwidth at 10dB above the CF threshold.
活動電位の開始における重要なステップは、感覚内有毛細胞により放出される内因性神経伝達物質グルタメート(Glu)によるシナプス後部レセプターの活性化である(他の文献(J. Ruel, C. Chen, R. Pujol, R. P. Bobbin, J. L. Puel, J Physiol. 518, 667, 1999))。アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾール-プロピオネート(AMPA)レセプターに作用することにより、ナトリウムサリチレートが迅速な蝸牛シナプス神経伝達をモジュレートするという仮説が提案された。図1bに示されるように、50μMのAMPAアンタゴニスト(agonist)GYKI 53784(Neuropharm. 30 1959-1973, 2000)によりAMPAレセプターをブロッキングすることにより、自発活性およびナトリウムサリチレートまたは音によって誘発される誘発活性の両方がブロッキングされた。他の可能性は、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターに及ぼすサリチレートの作用であった。10μM MK 801、50μMガシクリジン、50μM 7-クロロキヌレン酸(7-CK)の蝸牛内灌流はいずれも、聴覚繊維の自発活性に影響を及ぼさなかったが、NMDAアンタゴニストはナトリウムサリチレートにより誘発された神経興奮を抑制した(図1 c)。したがって、聴覚神経活性に及ぼすナトリウムサリチレートの興奮作用は、蝸牛NMDAの活性化を必要とする。 An important step in the initiation of action potentials is the activation of the postsynaptic receptor by the endogenous neurotransmitter glutamate (Glu) released by sensory endothelium (see other literature (J. Ruel, C. Chen, R. Pujol, RP Bobbin, JL Puel, J Physiol. 518, 667, 1999)). The hypothesis that sodium salicylate modulates rapid cochlear synaptic neurotransmission by acting on the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) receptor was proposed. Spontaneous activity and induction induced by sodium salicylate or sound by blocking the AMPA receptor with 50 μM AMPA antagonist GYKI 53784 (Neuropharm. 30 1959-1973, 2000), as shown in FIG. Both activities were blocked. Another possibility was the effect of salicylate on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. Intracochlear perfusion of 10 μM MK 801, 50 μM gacyclidine, 50 μM 7-chloroquinurenic acid (7-CK) did not affect the spontaneous activity of the auditory fiber, whereas NMDA antagonists were induced by sodium salicylate. Excitement was suppressed (Fig. 1c). Thus, the excitatory effect of sodium salicylate on auditory nerve activity requires the activation of cochlear NMDA.
実施例1: リルゾールの短時間蝸牛内灌流および長時間正円窓灌流の作用の比較
短時間蝸牛内灌流(AICP)はヒトにおいては実用的でないので、本発明者らは、正円窓蝸牛灌流(RWCP)を介して安全かつ治療的な効果を達成しうるかを調べた。
Example 1: Comparison of the effects of short-term cochlear perfusion and long-term round window perfusion of riluzole Short- time cochlear perfusion (AICP) is not practical in humans, so we We investigated whether safe and therapeutic effects could be achieved via (RWCP).
短時間蝸牛内灌流および長時間正円窓灌流の作用の比較を行った。結果を図2に示す。これらのグラフは、8kHzのトーンバースト刺激の強度の関数としてCAPの平均振幅を表している。5匹の別個の動物から平均閾値を算出した。リルゾールの短時間蝸牛内適用および長時間正円窓適用がいずれも用量依存的にCAPの振幅を減少させることに注目されたい。しかしながら、薬剤を正円窓に適用した場合、作用は1/10の効力であった。試験の目標は、蝸牛の通常機能に及ぼす短時間蝸牛内灌流(AICP)の作用と長時間正円窓灌流(CRWP)の作用とを比較することであった。これらのグラフ(図2)は、8kHzのトーンバースト刺激の強度の関数としてCAPの平均振幅を表している。5匹の別個の動物から平均閾値を算出した。グラフAは、リルゾールの短時間蝸牛内窓適用がCAPの振幅を減少させたことを示している。グラフBは、リルゾールの長時間正円窓適用もまた用量依存性的にCAPの振幅を減少させたことを示している。CAPに対して同一の効果を得るには、濃度を10倍に増大させる必要があることに注目されたい。この実験から、リルゾールが正円窓膜を横切る長時間灌流の後で内耳中においてその活性を保持すると結論付けることができる。 The effects of short-time cochlear perfusion and long-time round window perfusion were compared. The result is shown in figure 2. These graphs represent the average amplitude of the CAP as a function of the intensity of the 8 kHz tone burst stimulus. The mean threshold was calculated from 5 separate animals. Note that both short-term intracochlear and long-round round window applications of riluzole reduce CAP amplitude in a dose-dependent manner. However, when the drug was applied to the round window, the effect was 1/10 the potency. The goal of the study was to compare the effects of short time cochlear perfusion (AICP) and long time round window perfusion (CRWP) on the normal function of the cochlea. These graphs (FIG. 2) represent the average amplitude of CAP as a function of the intensity of the 8 kHz tone burst stimulus. The mean threshold was calculated from 5 separate animals. Graph A shows that application of riluzole for a short time in the cochlear window reduced the amplitude of CAP. Graph B shows that long-time round window application of riluzole also reduced the amplitude of CAP in a dose-dependent manner. Note that the concentration needs to be increased 10-fold to achieve the same effect on CAP. From this experiment it can be concluded that riluzole retains its activity in the inner ear after prolonged perfusion across the round window membrane.
実施例2: 大きい騒音により誘発される聴覚障害に及ぼすリルゾールの保護作用
すでに示されたように、リルゾールの短時間蝸牛灌流は、騒音により誘発される聴力損失の後で聴覚を回復する(Wang et al., Neuroscience 2002, 111,635-648)。大きい騒音により誘発される聴覚障害に及ぼすリルゾールの保護作用を調べるために、実験を行った。結果を図3に示す。この図は、連続音に30分間暴露した2日後に測定されたCAPオーディオグラム(音の振動数の関数としての閾値変動)を示している。6kHzの連続トーンに暴露する前および暴露した2日後の記録値の差として、閾値変動を算出した。人工の外リンパの存在下で120dBのSPLに30分間暴露した後で記録した閾値変動を示す(赤色の曲線、対照)。蝸牛中に直接適用した場合(青色曲線、intra)または正円窓に適用した場合(緑色の曲線、RW)のいずれにおいても、100μMリルゾールが明瞭な保護作用を示すことに注目されたい。文字「n」は、試験動物の数を表す。
Example 2: Protective effect of riluzole on hearing impairment induced by loud noise As previously shown, short-term cochlear perfusion of riluzole restores hearing after noise-induced hearing loss (Wang et al. al., Neuroscience 2002, 111,635-648). An experiment was conducted to investigate the protective effect of riluzole on hearing impairment induced by loud noise. The results are shown in Figure 3. This figure shows a CAP audiogram (threshold variation as a function of sound frequency) measured 2 days after 30 minutes exposure to continuous sound. The threshold variation was calculated as the difference between the recorded values before and after 2 days of exposure to a 6 kHz continuous tone. Shown is the threshold variation recorded after 30 minutes exposure to 120 dB SPL in the presence of artificial perilymph (red curve, control). Note that 100 μM riluzole shows a clear protective effect either when applied directly in the cochlea (blue curve, intra) or when applied to the round window (green curve, RW). The letter “n” represents the number of test animals.
実験の目標は、リルゾールが正円窓膜上に適用されたときに騒音性傷害から内耳を保護するのに有効であることを実証することであった。人工の外リンパのみを含有する浸透圧ミニポンプを対照動物に埋植した。120dB SPLの純音(6kHz、30分間)への短時間(20分間以内)暴露により、音暴露の2日後に50〜60 dBの永久閾値変動を生じた(Wang et al., Neuroscience, in press参照)。100μMリルゾールを蝸牛中に適用したとき、閾値の明瞭な回復が観測された。リルゾールを正円窓に適用したときにも、同一の効果が得られた。この実験から、正円窓膜へのリルゾールの灌流が、騒音性傷害から内耳を保護するのに有効であると結論付けることができる。 The goal of the experiment was to demonstrate that riluzole is effective in protecting the inner ear from noise injury when applied on a round window membrane. An osmotic minipump containing only artificial perilymph was implanted in control animals. Short-term (within 20 minutes) exposure to 120 dB SPL pure tone (6 kHz, 30 minutes) produced a permanent threshold variation of 50-60 dB after 2 days of sound exposure (see Wang et al., Neuroscience, in press) ). A clear recovery of the threshold was observed when 100 μM riluzole was applied in the cochlea. The same effect was obtained when riluzole was applied to a round window. From this experiment, it can be concluded that perfusion of riluzole into the round window membrane is effective in protecting the inner ear from noisy injury.
実施例3: サリチレートにより誘発される興奮に及ぼすグルタメートアンタゴニストの灌流の効果
灌流グルタメートアンタゴニストがサリチレートにより誘発される興奮を抑制する能力を調べるために、実験を行った。結果を図4に示す。
Example 3: Effect of perfusion of glutamate antagonist on excitability induced by salicylate An experiment was conducted to examine the ability of perfused glutamate antagonists to suppress excitability induced by salicylate. The results are shown in FIG.
図4Aは、8kHzにおける8スパイク/秒の自発レートの聴覚神経繊維コーディングにより最初の記録を行って得られた結果を示している。100μMのインドメタシンを含有する対照の人工の外リンパ (AP)の蝸牛内灌流(白抜きのバー)は、聴覚神経繊維の自発活性を変化させなかった。これに対して、5mMのナトリウムサリチレートの適用(NaSal; 黒色のバー)は、聴覚神経繊維の自発発射を可逆的に増大させた。 FIG. 4A shows the results obtained with the initial recording by auditory nerve fiber coding with a spontaneous rate of 8 spikes / second at 8 kHz. Intracochlear perfusion of control artificial perilymph (AP) containing 100 μM indomethacin (open bars) did not alter the spontaneous activity of auditory nerve fibers. In contrast, application of 5 mM sodium salicylate (NaSal; black bar) reversibly increased spontaneous firing of auditory nerve fibers.
図4Bは、9kHzにおける7スパイク/秒の自発レート活性の神経繊維コーディングにより得られた結果を示している。50μMのAMPAアゴニストGYKI 53784(Neuropharm. 30 1959-1973, 2000)によるAMPAレセプターのブロッキング(白抜きのバー)では、自発活性および5mM NaSalにより誘発された活性(黒色のバー)の両方が阻止された。 FIG. 4B shows the results obtained with neural fiber coding with a spontaneous rate activity of 7 spikes / second at 9 kHz. Blocking AMPA receptors (open bars) with 50 μM AMPA agonist GYKI 53784 (Neuropharm. 30 1959-1973, 2000) blocked both spontaneous activity and activity induced by 5 mM NaSal (black bars). .
図4Cは、7,5kHzにおける5スパイク/秒の自発レートの神経繊維コーディングにより得られた結果を示している。ナトリウムサリチレートは、連続的に適用した。NMDAアンタゴニスト7 CK(50μM、n=5)の反復適用(白抜きのバー)では、NaSalにより誘発された聴覚神経の神経興奮は抑制されたが、繊維の自発活性は抑制されなかった。 FIG. 4C shows the results obtained with nerve fiber coding with a spontaneous rate of 5 spikes / second at 7,5 kHz. Sodium salicylate was applied continuously. Repeated application of NMDA antagonist 7 CK (50 μM, n = 5) (open bars) suppressed auditory nerve excitation induced by NaSal, but not fiber spontaneous activity.
10μM MK 801およびGK-11でも、類似の結果が得られた。したがって、聴覚神経活性に及ぼすナトリウムサリチレートの興奮作用は、AMPAレセプターではなく蝸牛NMDAの活性化を必要とする。この実験から、グルタメートアンタゴニストの灌流がサリチレートにより誘発される聴覚神経の興奮を抑制したと結論付けることができる。 Similar results were obtained with 10 μM MK 801 and GK-11. Thus, the excitatory effect of sodium salicylate on auditory nerve activity requires activation of cochlear NMDA but not AMPA receptors. From this experiment it can be concluded that perfusion of glutamate antagonists suppressed auditory nerve excitement induced by salicylate.
実施例4: サリチレートにより誘発される耳鳴に及ぼすNMDAアンタゴニストの効果
聴覚神経繊維に及ぼすナトリウムサリチレートの興奮作用が耳鳴の知覚を引き起こすことを確認するために、能動的回避動作に基づいて、ラットにおいて行動モデルを設計した。3秒間の持続時間の10kHzのトーンバーストよりなる条件刺激に応答するように、動物を訓練した。実験を行って得られた結果を図5に示す。
Example 4: Effect of NMDA antagonists on salicylate-induced tinnitus To confirm that the excitatory effect of sodium salicylate on auditory nerve fibers causes perception of tinnitus, based on active avoidance behavior, rats A behavioral model was designed. The animals were trained to respond to a conditioned stimulus consisting of a 10 kHz tone burst with a duration of 3 seconds. The results obtained from the experiment are shown in FIG.
図5Aは、2日目〜5日目にサリチレートを送達したときの音に対する陽性応答の数を音に暴露された全体を基準にしたパーセント(スコア%)vs日数単位の期間として表した結果を示している。
Figure 5A shows the number of positive responses to sound when delivering salicylate from
図5Bは、2日目〜5日目にサリチレートを送達したときの音なしにおける応答(偽陽性)の数を表した結果を示している。この行動パラダイムを用いた場合、生理食塩溶液による処理(4日間毎日腹腔内注射)では、スコアも偽陽性の数も変化しなかった。これとは対照的に、ナトリウムサリチレート処理(300mg/kg/日で4日間毎日腹腔内注射)では、スコアの可逆的な減少および偽陽性の数の劇的な増加を生じた。 FIG. 5B shows the results representing the number of responses (false positives) without sound when delivering salicylate on days 2-5. Using this behavioral paradigm, treatment with saline solution (daily intraperitoneal injection for 4 days) did not change either the score or the number of false positives. In contrast, sodium salicylate treatment (daily ip injection for 4 days at 300 mg / kg / day) resulted in a reversible decrease in score and a dramatic increase in the number of false positives.
図5Cは、サリチレート処理前(0日目)、処理中(3日目および4日目)、処理後(6日目)に記録された行動訓練済み動物における複合活動電位(CAP)オーディオグラムの結果を示している。正円窓に長期埋植された電極を用いて、毎秒10回のレートで提示される上昇/下降時間1ミリ秒および持続時間9ミリ秒のトーンバーストに対して、CAP閾値を測定した。サリチレート処理(300mg/kg/日で4日間毎日腹腔内注射)により、2〜26kHzの振動数範囲にわたり30dBの聴力損失を生じた。 FIG.5C shows composite action potential (CAP) audiograms in behavior-trained animals recorded before (day 0), during (days 3 and 4), and after treatment (day 6). Results are shown. CAP thresholds were measured for tone bursts with a rise / fall time of 1 ms and a duration of 9 ms presented at a rate of 10 times per second using electrodes implanted in the round window for a long time. Salicylate treatment (daily intraperitoneal injection for 4 days at 300 mg / kg / day) resulted in 30 dB hearing loss over the frequency range of 2 to 26 kHz.
図5Dは、サリチレート処理前、処理中、および処理後の10kHzにおけるCAP閾値変動を示している。0日目の聴覚閾値とそれぞれの日の聴覚閾値と間のdB差としてCAP閾値変動を算出した。聴力損失による変化を回避するために、行動応答を引き起こす音の強度をCAP閾値変動の関数として調整した。
FIG. 5D shows the CAP threshold variation at 10 kHz before, during and after salicylate processing. The CAP threshold variation was calculated as the dB difference between the
図5Eは、2日目〜5日目にサリチレートを送達した場合にスコアの有意な減少が観測されなかったことを示している。 FIG. 5E shows that no significant decrease in score was observed when salicylate was delivered on days 2-5.
図5Fは、サリチレート処理後に偽陽性応答が依然として残存していたことを示している。これは、ナトリウムサリチレート処理中の偽陽性応答の数の増加が聴力損失に起因するものではなく耳鳴の発生に起因するものであったことを示している。正円窓に配置されたゲルフォームを用いて蝸牛の流体中に薬剤を適用した。(G)スコアが変化しなかったことに留意されたい。これとは対照的に、50μMの7-CKの正円窓適用では、偽陽性応答の発生が阻止された。これらの知見は、ナトリウムサリチレートにより耳鳴を誘発するのに蝸牛NMDAレセプターの活性化が必要であることを示唆する。この実験から、NMDAアンタゴニストの正円窓灌流がサリチレートにより誘発される耳鳴を抑制すると結論付けることができる。 FIG. 5F shows that a false positive response still remained after salicylate treatment. This indicates that the increase in the number of false positive responses during sodium salicylate treatment was not due to hearing loss but to the occurrence of tinnitus. The drug was applied into the cochlea fluid using gel foam placed in a round window. (G) Note that the score did not change. In contrast, application of 50 μM 7-CK round window prevented the generation of false positive responses. These findings suggest that cochlear NMDA receptor activation is required to induce tinnitus with sodium salicylate. From this experiment it can be concluded that round window perfusion of NMDA antagonists suppresses tinnitus induced by salicylate.
実施例4: サリチレートにより誘発される耳鳴に及ぼすNMDAアンタゴニストの効果の比較
サリチレートが蝸牛NMDAレセプターを介して偽陽性を誘発するという仮説を立証するために、我々は、両耳の正円窓に配置されたゲルフォームを用いて外リンパ流体中に他のNMDAアンタゴニストを適用した。対照の人工の外リンパの局所適用は、スコアの減少にも(図6)、サリチレートにより誘発される偽陽性応答の数の増大にも(図6)、影響を及ぼさなかった。これとは対照的に、10μMのMK 801; 50μMの7-CKまたは50μMのガシクリジンの局所適用は、サリチレートにより誘発される偽陽性応答の発生を大幅に減少させ、スコアの減少は、依然として不変のままであった(図6)。4日目における対照の人工の外リンパ動物(偽陽性数6.2±0.86)と比較したとき、偽陽性応答の数は、MK 801、7-CK、およびガシクリジンについて、それぞれ、0.7±0.21; 0.7±0.26、および1±0.21に減少した(図5C)。全体的にみて、これらの結果は、サリチレートがNMDAレセプターの活性化を介して蝸牛の迅速なシナプス伝達に作用し、耳鳴の発生の原因になっているという証拠を提供する。
Example 4: Comparison of the effects of NMDA antagonists on tinnitus induced by salicylate To prove the hypothesis that salicylate induces false positives via the cochlear NMDA receptor, we placed in the round window of both ears Other NMDA antagonists were applied in the perilymph fluid using the gel foam. Topical application of control artificial perilymph had no effect on either decreasing scores (Figure 6) or increasing the number of false positive responses induced by salicylate (Figure 6). In contrast, topical application of 10 μM MK 801; 50 μM 7-CK or 50 μM gacyclidine significantly reduces the occurrence of salicylate-induced false positive responses, and the decrease in score is still unchanged. Remained (FIG. 6). When compared to control artificial perilymph animals on day 4 (number of false positives 6.2 ± 0.86), the number of false positive responses was 0.7 ± 0.21; 0.7 ± 0.2 for MK 801, 7-CK, and gacyclidine, respectively. It decreased to 0.26 and 1 ± 0.21 (FIG. 5C). Overall, these results provide evidence that salicylate acts on rapid synaptic transmission in the cochlea through activation of NMDA receptors, causing the occurrence of tinnitus.
結論
以上の実験から、NMDAレセプターにより媒介される異常なグルタメート媒介神経伝達によってヒトの耳鳴が生成され、そのような耳鳴を治療するためにNMDAレセプターアンタゴニストを使用しうると結論付けることができる。本開示は、特異的NMDAレセプターアンタゴニストが、AMPAレセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる望ましからぬ聴力損失を引き起こすことなく、サリチレートにより誘発される耳鳴を阻止することを示唆する。そのようなNMDAアンタゴニストとしては、(限定されるものではないが)D-AP5(D-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート)、ジゾシルピン(MK 801)、7-クロロキヌレネート、またはガシクリジン(GK-11)が挙げられる。そのような治療は、内耳の正円窓ニッシェへのまたはその近傍への送達、たとえば、中耳〜内耳の膜へのまたは鐙骨底の輪状靭帯への送達を含む。そのような薬剤の類似体および誘導体も同様に使用可能である。
CONCLUSION From the above experiments, it can be concluded that abnormal glutamate-mediated neurotransmission mediated by NMDA receptors produces human tinnitus and that NMDA receptor antagonists can be used to treat such tinnitus. The present disclosure suggests that specific NMDA receptor antagonists block salicylate-induced tinnitus without causing unwanted hearing loss associated with suppression of AMPA receptor-mediated signals. Such NMDA antagonists include (but are not limited to) D-AP5 (D-2-amino-5-phosphonopentanoate), dizocilpine (MK 801), 7-chloroquinurenate, or An example is gacyclidine (GK-11). Such treatment includes delivery to or near the round window niche of the inner ear, for example, delivery to the middle-inner ear membrane or to the annular ligaments of the rib floor. Analogues and derivatives of such drugs can be used as well.
本発明の好ましい実施形態について本明細書中で説明してきたので、当業者であれば、それらに対する好適な変更を行いうると予想されるが、そうした変更は、本発明の範囲内に包含される。たとえば、本発明は、使用される代表的な組成物または利用される構築材料に関して、限定されるものではない。これに関連して、本発明は、以下の特許請求の範囲だけに従って解釈されるものとする。 While preferred embodiments of the present invention have been described herein, one of ordinary skill in the art would be able to make suitable changes thereto, which are within the scope of the present invention. . For example, the present invention is not limited with respect to the representative composition used or the building material utilized. In this regard, the invention is to be construed in accordance with the only claims that follow.
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