JP5510635B2 - Lipid histidine gelling agent - Google Patents
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Description
本発明は、Ｎ−脂質ヒスチジンから成るゲル化剤、該ゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー、及びゲル化剤又はファイバーと溶媒、具体的には、水、水溶液、アルコール、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド、又はアルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル若しくはグリセライドのいずれかと水との混合溶媒、
とからなるゲル又はヒドロゲルに関する。
本発明のＮ−脂質ヒスチジンは、化粧品、寒天等のゲル状食料品及び医薬品製剤等をはじめとする各種ゲル状基材の製造においてゲル化剤として特に好適に利用できる。また、該Ｎ−脂質ヒスチジンから得られたヒドロゲルは、化粧品、（ソフト）コンタクトレンズ、及びコンタクトレンズのケア関連製品、紙おむつ及び芳香剤などの日用品用途、乾燥地農業用途、クロマトグラフィーなどの分析化学用途、医療・薬学用途、並びにタンパク質の担持体、細胞培養関連基材及びバイオリアクター等の生化学分野用途等各種機能性材料として好適である。
The present invention relates to a gelling agent comprising N-lipid histidine, a fiber formed by self-assembly of the gelling agent, and a gelling agent or fiber and solvent, specifically water, aqueous solution, alcohol, alcohol solution , Hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, fatty acid, higher fatty acid ester, glyceride, or alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, fatty acid, higher fatty acid ester or glyceride and water Mixed solvent of,
A gel or hydrogel comprising
The N-lipid histidine of the present invention can be particularly suitably used as a gelling agent in the production of various gel-like substrates such as cosmetics, gel foods such as agar and pharmaceutical preparations. The hydrogel obtained from the N-lipid histidine is used in cosmetics, (soft) contact lenses, contact lens care-related products, daily diapers and fragrances and other daily necessities, dryland agricultural applications, and analytical chemistry such as chromatography. It is suitable as various functional materials such as uses, medical / pharmaceutical uses, protein carriers, cell culture-related substrates and bioreactor applications.
ヒドロゲルは水を溶媒とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、アガロースなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルを挙げることができる。
Hydrogel is useful as a highly biocompatible gel because it uses water as a solvent, and is used in a wide range of fields, including paper diapers, cosmetics, and fragrances for daily necessities.
Examples of conventional hydrogels include natural polymer gels such as agarose and synthetic polymer gels in which polymer chains such as acrylamide gel are crosslinked by chemical covalent bonds.
近年、ヒドロゲルに物質保持性能、外部刺激応答性能、さらには環境に配慮して生分解性能等の各種機能を付与させた機能性ゲルが注目されており、前記天然又は合成高分子ゲルに共重合反応を用いて機能性分子を組み入れることにより、様々な機能発現の試みがなされている。 In recent years, functional gels in which various functions such as substance retention performance, external stimulus response performance, and biodegradation performance have been given attention to the hydrogel have been attracting attention, and copolymerized with the natural or synthetic polymer gel. Various functional expression attempts have been made by incorporating functional molecules using reactions.
このように新たな機能をヒドロゲルに付与するには、ゲルのナノ構造やその表面構造を詳細に検討する必要があるが、上述の共重合反応を用いた機能性分子の組み入れ方法では、機能性基の導入率に限界があること及び精密分子設計が難しいという問題がある。さらに未反応の残存物質の安全性の問題、ひいてはゲル調製が非常に煩雑であるという様々な課題を有している。 In order to impart a new function to the hydrogel in this way, it is necessary to examine the nanostructure of the gel and its surface structure in detail. There are problems that the introduction rate of groups is limited and that precise molecular design is difficult. Furthermore, there are various problems that the safety of the unreacted residual substance and the gel preparation are very complicated.
こうした従来の「トップダウン型」の機能性材料の開発に対し、物質の最少単位である原子又は分子を集合させ、その集合体である超分子に新しい機能を見出す「ボトムアップ型」の機能性材料の創製研究が注目されている。
ゲルの分野においても、低分子化合物の自己集合化による非共有結合性ゲルファイバー（所謂「超分子ポリマー」）から形成される新たなゲルの開発が進められている。この「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質（分子）群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
上記新たなゲルは、理論的にはモノマーの分子設計により、分子間相互作用や分子集合体の弱い非共有結合を制御することで、巨視的なゲルの構造や機能の制御が可能である点が注目されている。
但し、低分子化合物の分子間相互作用や非共有結合を如何に制御するかについては、明確な方法論が見出されておらず、また非共有結合性ゲルの研究は、比較的ゲル形成が容易であることから有機溶媒中における水素結合を利用した自己集合体の研究が先行しており
、水溶液中における自己集合化化合物（すなわちゲル化剤など）は偶発的な発見の域に留まっている。
In contrast to the development of these conventional “top-down” functional materials, the “bottom-up” functionality that aggregates atoms or molecules, which are the smallest units of substances, and finds new functions in the supermolecules that are the aggregates. Material creation research has attracted attention.
In the field of gels as well, new gels formed from non-covalent gel fibers (so-called “supermolecular polymers”) by self-assembly of low-molecular compounds are being developed. This “self-assembly” is a macroscopic process in which a group of molecules (molecules) that are initially in a random state spontaneously associate under non-covalent interactions between molecules under appropriate external conditions. Refers to growing into a functional assembly.
The above new gel can theoretically control the structure and function of the gel by controlling the intermolecular interaction and weak non-covalent bond of the molecular assembly by the molecular design of the monomer. Is attracting attention.
However, no clear methodology has been found on how to control intermolecular interactions and noncovalent bonds of low molecular weight compounds, and noncovalent gels are relatively easy to form. Therefore, research on self-assembly using hydrogen bonds in organic solvents has been advanced, and self-assembled compounds (that is, gelling agents, etc.) in aqueous solutions remain in the range of accidental discovery.
現在報告されている非共有結合性ゲルを形成するゲル化剤は、大きく分けて以下の３種類が挙げられる。
［１．両親媒性低分子を骨格として有するもの］
人工脂質膜をモデルとしたもので、四級アンモニウム塩部を親水部とし、アルキル長鎖を疎水部とした界面活性剤ゲル化剤、二つの界面活性剤型分子の親水部を連結した双界面活性剤型ゲル化剤などが挙げられる。
こうしたゲル化剤から形成されるヒドロゲルの一例として、分岐型アルキル基を疎水部に有するカチオン性両親媒性化合物の分散水溶液に、分子量９０以上のアニオンを添加することにより形成される分子組織性のハイドロゲルに関する提案がなされている（特許文献１）。
［２．生体内成分をモチーフとした骨格を有するもの］
ペプチド二次構造骨格（α−ヘリックス構造やβ−シート構造など）による分子集合体間の会合を利用したゲル化剤が挙げられる。
例えばα−ヘリックス構造を有するもの（非特許文献１）、β−シート構造を有するもの（非特許文献２）に関する提案がなされている。
［３．半人工型低分子を骨格として有するもの］
ＤＮＡ塩基やペプチド鎖、糖鎖などの生体内成分（親水部）とアルキル鎖（疎水部）等の組合せからなり、先に挙げた２つのゲル化剤の特徴を組み合わせたゲル化剤といえる。ここでＤＮＡ塩基、ペプチド鎖及び糖鎖は、親水性を高めるだけではなく、水素結合などの分子間相互作用を付与する役割を担っている。
例えばＮ−アセチル化された糖類誘導体から成るヒドロゲル化剤（特許文献２）などの提案がなされている。
また、＜疎水部−システイン残基（ネットワーク形成時にジスルフィド結合形成）−グリセリン残基（柔軟性を付与）−リン酸化セリン残基−細胞接着性ペプチド＞という構造を有する両親媒性ペプチドが、疎水部を核としてβ−シート型ファイバーネットワークを形成することが開示されている（非特許文献３）。
しかしながら、ケミカルライブラリーを用いて糖脂質型超分子ヒドロゲルの作成を行った事例（非特許文献４）の報告もあるように、分子設計的にヒドロゲル化剤を設計し見出すことは困難で、試行錯誤の上、見出されてくるものである。
The currently reported gelling agents that form non-covalently binding gels are roughly classified into the following three types.
[1. Having amphiphilic small molecule as skeleton]
A model based on an artificial lipid membrane, a surfactant gelling agent with a quaternary ammonium salt moiety as a hydrophilic part and a long alkyl chain as a hydrophobic part, and a double interface connecting the hydrophilic parts of two surfactant-type molecules Examples include activator-type gelling agents.
As an example of a hydrogel formed from such a gelling agent, a molecular structure formed by adding an anion having a molecular weight of 90 or more to a dispersion aqueous solution of a cationic amphiphilic compound having a branched alkyl group in a hydrophobic portion. The proposal regarding a hydrogel is made | formed (patent document 1).
[2. Having a skeleton with in vivo components as motifs]
Examples thereof include gelling agents that utilize associations between molecular assemblies by peptide secondary structure skeletons (such as α-helix structures and β-sheet structures).
For example, the proposal regarding what has (alpha) -helix structure (nonpatent literature 1) and what has (beta) -sheet structure (nonpatent literature 2) is made | formed.
[3. Having semi-artificial small molecule as skeleton]
It consists of a combination of an in vivo component (hydrophilic part) such as a DNA base, peptide chain, sugar chain, etc. and an alkyl chain (hydrophobic part). Here, the DNA base, the peptide chain, and the sugar chain not only increase the hydrophilicity but also have a role of imparting an intermolecular interaction such as a hydrogen bond.
For example, a hydrogelator comprising a N-acetylated saccharide derivative (Patent Document 2) has been proposed.
In addition, an amphiphilic peptide having a structure of <hydrophobic part-cysteine residue (disulfide bond formation at the time of network formation) -glycerin residue (giving flexibility) -phosphorylated serine residue-cell adhesive peptide> It is disclosed that a β-sheet type fiber network is formed with the part as a core (Non-patent Document 3).
However, it is difficult to design and find a hydrogelator in terms of molecular design, as reported in the case of creating a glycolipid type supramolecular hydrogel using a chemical library (Non-patent Document 4). It will be discovered through mistakes.
両親媒性である疎水性部＋ペプチドで構成されたジペプチド化合物も、自己集合体を形成しうる「ボトムアップ型」の機能性材料の一つとして注目されている。「２−（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸」＋「グリシルグリシン又はグリシルセリンなど」等の特殊な脂質部を持つジペプチド化合物で、ヒドロゲルとなることが知られている。しかしながら、いずれも酸性水溶液をゲル化するか、又はゲル化したヒドロゲルが酸性のものである（非特許文献５）。
さらに、こうして見つけられた多くの低分子ヒドロゲルは、水溶液のみをゲル化するものであり、有機溶媒をもゲル化するものはほとんどなく、その構造は限られていた。両方ゲル化するものでも水又は限られた液性の水溶液と特殊な有機溶媒との組合せに限られていた（非特許文献６、７、８）。すなわち、広い液性の水溶液をゲル化し、及び有機溶媒や更に化粧品等にも使用される実用的な溶媒に対してもゲル化能を発揮するゲル化剤は知られていない。
これに対して、天然に存在する脂肪酸「ラウリン酸又はミリスチン酸」と「グリシルグリシン」で構成した脂質ペプチド化合物は、水に溶解させるとヒドロゲルを形成せずに、多重なベシクルの内径５０−９０ｎｍの中空を有する有機ナノチューブを形成して析出する（特許文献３）。
ところで、長鎖と単一アミノ酸トリプトファンとを組み合わせた自己組織化材料として
は、トリプトファンのカルボキシル基にパルミチルアミンを反応させてα−アミノ基をトリメチル化しアミノカチオンとしたものが知られている。この自己組織化材料はカチオン性の両親媒性化合物なので、水に溶解させるとその溶液は酸性であり、その性質は液性に左右されることが示唆され、中性からアルカリ領域での使用は不向きと考えられる（非特許文献９）。また、両端にカルボキシル基をもつ炭素数１０〜２０のジカルボン酸の両端にアミノ酸を結合させた場合、アミノ酸としてアラニンを用いた場合にはゲル化するが、ヒスチジンを用いた場合では自己組織化してファイバー構造を形成するが溶解したままゲル化しないことが報告されている（非特許文献１０）。このように、自己組織化能とゲル化能とは異なり、さらに色々な液性や溶媒に対応できる脂質アミノ酸型ゲル化剤は知られていない。さらにまた、アミノカチオン等の生体や環境への安全性に関する課題を残している。
ところで、ヒスチジンを有するゲル化剤として、Ｐａｌ−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＨｉｓとＰａｌ−ＧｌｙＧｌｙＨｉｓが、広いｐＨ領域に亘る水への高いゲル化能を有し、さらにエタノール水溶液へのゲル化能を有することが報告されている（非特許文献１１）が、他の有機溶媒へのゲル化は報告されず、水・有機溶媒と多様性のあるゲル化剤は知られていない
Dipeptide compounds composed of an amphiphilic hydrophobic part + peptide are also attracting attention as one of the “bottom-up” functional materials capable of forming a self-assembly. It is a dipeptide compound having a special lipid part such as “2- (naphthalen-2-yloxy) acetic acid” + “glycylglycine or glycylserine”, and is known to be a hydrogel. However, in either case, an acidic aqueous solution is gelled, or the gelled hydrogel is acidic (Non-Patent Document 5).
Further, many of the low molecular hydrogels thus found gelled only in an aqueous solution, hardly any gelled organic solvent, and their structures were limited. Even those that gel both are limited to a combination of water or a limited liquid aqueous solution and a special organic solvent (Non-Patent Documents 6, 7, and 8). That is, there is no known gelling agent that gels a wide liquid aqueous solution and exhibits gelling ability even for practical solvents used in organic solvents and cosmetics.
On the other hand, a lipid peptide compound composed of naturally occurring fatty acids “lauric acid or myristic acid” and “glycylglycine” does not form a hydrogel when dissolved in water, and has an inner diameter of multiple vesicles of 50− An organic nanotube having a hollow of 90 nm is formed and deposited (Patent Document 3).
By the way, as a self-assembling material combining a long chain and a single amino acid tryptophan, a material in which a carboxyl group of tryptophan is reacted with palmitylamine to trimethylate an α-amino group to form an amino cation is known. Since this self-assembled material is a cationic amphiphilic compound, it is suggested that when dissolved in water, the solution is acidic and its properties depend on the liquidity. It is considered unsuitable (Non-Patent Document 9). In addition, when an amino acid is bonded to both ends of a dicarboxylic acid having 10 to 20 carbon atoms having carboxyl groups at both ends, gelation occurs when alanine is used as the amino acid, but self-organization occurs when histidine is used. It has been reported that a fiber structure is formed but does not gel when dissolved (Non-patent Document 10). Thus, unlike the self-organizing ability and the gelling ability, there is no known lipid amino acid-type gelling agent that can handle various liquid properties and solvents. Furthermore, the subject regarding the safety | security to living bodies and the environment, such as an amino cation, remains.
By the way, as gelling agents having histidine, it has been reported that Pal-GlyGlyGlyHis and Pal-GlyGlyHis have a high gelling ability to water over a wide pH range, and further have a gelling ability to an aqueous ethanol solution. (Non-Patent Document 11) However, gelation to other organic solvents has not been reported, and water / organic solvent and various gelling agents are not known.
従来型のヒドロゲルにおいては、その合成高分子ゲルを形成するにおいて、また場合により、ゼラチン（コラーゲン）等の天然高分子をゲル化するにおいて、アルデヒド基を有する架橋剤を使用する必要がある。
また、天然高分子ゲルは勿論のこと、（合成）高分子ゲルに機能を付与するには、高分子鎖を化学修飾するか、機能分子を組み入れるために共重合反応を行う必要がある。
このように従来型のヒドロゲルにおいては、ゲルの調製が煩雑であり、未反応の架橋剤及び共重合反応時の未反応物質が残存するという問題も有していた。
In conventional hydrogels, it is necessary to use a crosslinking agent having an aldehyde group in forming the synthetic polymer gel and, in some cases, in gelling natural polymers such as gelatin (collagen).
In addition to natural polymer gels, in order to impart functions to (synthetic) polymer gels, it is necessary to chemically modify polymer chains or to conduct copolymerization reactions to incorporate functional molecules.
As described above, in the conventional hydrogel, the preparation of the gel is complicated, and there is a problem that the unreacted crosslinking agent and the unreacted substance during the copolymerization reaction remain.
また、これまで提案された上述の非共有結合性ゲルを形成するゲル化剤において、前記両親媒性低分子を骨格とする（１．）場合、溶媒の液性によりゲル形成に至らないことがある。すなわち、アルカリ性領域ではミセルを形成し乳化液となり、一方、酸性領域ではファイバー状に自己集合してヒドロゲルが得られるものの、生体に安全とされる中性領域でヒドロゲル化する例はほとんど報告されていない。また、四級アンモニウムカチオン等（例えば特許文献１）は生体環境への安全性に不安を残すなどの課題も有している。
また生体内成分をモチーフとした骨格（２．）においては、大量製造にむかないという生産性の問題を有し、さらにゲル形成能が温度及びｐＨに依存するという課題を有している。
そして、半人工型低分子を骨格として有するもの（３．）においては、例えば特許文献２に記載のヒドロゲル化剤を構成するグリコシドアミノ酸誘導体を合成する反応スキーム（図１）を参照すると、毒性の高いアジ化ナトリウムを使用することが明記されており、また非特許文献３に記載の中空繊維の自己集合化にあたり、遷移金属（イオン）の添加が必須となるなど、生体適合性や環境安全性において課題を残すものである。
In addition, in the gelling agent that forms the above-described non-covalent gel proposed so far, when the amphiphilic low molecule is a skeleton (1.), gel formation may not occur due to the liquidity of the solvent. is there. In other words, micelles are formed into an emulsion in the alkaline region, while hydrogels are obtained by self-assembling in the form of fibers in the acidic region, but there are almost no reports of hydrogelation in neutral regions that are safe for the living body. Absent. Further, quaternary ammonium cations (for example, Patent Document 1) also have problems such as leaving anxiety about safety to the living environment.
In addition, the skeleton (2.) having an in vivo component as a motif has the problem of productivity that it is not suitable for mass production, and further has the problem that the gel forming ability depends on temperature and pH.
And in what has a semi-artificial type low molecule as a skeleton (3.), for example, referring to the reaction scheme (FIG. 1) for synthesizing the glycoside amino acid derivative constituting the hydrogelator described in Patent Document 2, the toxicity It is specified that high sodium azide is used, and addition of transition metals (ions) is essential for self-assembly of hollow fibers described in Non-Patent Document 3, such as biocompatibility and environmental safety. The problem remains.
このように、これまで報告された各種の非共有結合性のヒドロゲル及びゲルを形成するゲル化剤においては、ゲル形成能（ゲル構造保持能）や生体環境への安全性等の面でさらなる改善が求められているものである。
さらに生体環境への安全性の観点からは、より少量の添加量でヒドロゲル形成が可能となるゲル化剤に対する潜在的な要求がある。
また、医農薬製剤・化粧品・インク・塗料等の用途観点から、単に水をゲル化させるだけでなく、広いｐＨ領域に対応でき、多種多様な水溶液及び水とアルコール又は有機溶媒との混合溶媒をゲル形成させるゲル化剤も求められていた。
As described above, the various non-covalent hydrogels and gelling agents that form gels reported so far are further improved in terms of gel-forming ability (gel structure retention ability) and safety in the living environment. Is what is required.
Furthermore, from the viewpoint of safety to the living environment, there is a potential demand for a gelling agent that can form a hydrogel with a smaller addition amount.
In addition, from the viewpoint of applications such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, cosmetics, inks, paints, etc., not only can water be gelled, but it can be used in a wide pH range, and a wide variety of aqueous solutions and mixed solvents of water and alcohol or organic solvents can be used. There has also been a demand for gelling agents that form gels.
本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、新規ゲル化剤としての脂質ヒスチジンの提供であり、特に弱酸性からアルカリ性の広い液
性範囲において、特に中性領域においてもゲル化剤として機能し、アルコール、有機溶媒、化粧品溶媒などが混合した水溶液、無機塩や有機塩が溶解する水溶液と少量でヒドロゲルを形成できる高いヒドロゲル化能を有するゲル化剤として有用な脂質ヒスチジンを提供することにある。
また本発明の課題は、上記脂質ヒスチジンを用いて、弱酸性からアルカリ性との広い液性範囲で安定してゲル構造を保ち、また、高い環境・生体適合性及び生分解性を有するヒドロゲルを提供することにある。
さらなる本発明の課題は、脂質ヒスチジンの自己集合体により形成されたファイバーが低分子化合物を吸着又は包接することにより、低分子化合物を徐放化し得る医農薬の製剤基材として使用可能なヒドロゲルを提供することにある。また、上記低分子化合物が難溶性低分子化合物の場合でも、これを吸着又は包接し、溶解を促進することが可能な上記ファイバー及びファイバーから形成されるゲルを提供することにある。
The present invention has been made based on the above circumstances, and the problem to be solved is the provision of lipid histidine as a novel gelling agent, particularly in a wide liquid range from weak acidity to alkalinity. A gelling agent that functions as a gelling agent even in the neutral region and has a high hydrogelation ability that can form a hydrogel in a small amount with an aqueous solution in which alcohol, organic solvent, cosmetic solvent, etc. are mixed, or an aqueous solution in which inorganic or organic salts are dissolved It is to provide a lipid histidine useful as the above.
Another object of the present invention is to provide a hydrogel having a high environmental / biocompatibility and biodegradability by using the above-described lipid histidine, stably maintaining a gel structure in a wide liquid range from weakly acidic to alkaline. There is to do.
A further object of the present invention is to provide a hydrogel that can be used as a pharmaceutical and agrochemical formulation base that can slowly release a low molecular weight compound by adsorption or inclusion of the low molecular weight compound by a fiber formed by self-assembly of lipid histidine. It is to provide. Another object of the present invention is to provide a fiber and a gel formed from the fiber that can adsorb or include the low molecular compound even when the low molecular compound is a poorly soluble low molecular compound to promote dissolution.
本発明は、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行った結果、本発明を見出すに至った。すなわち、第１観点として、式（１）： As a result of intensive studies to solve the above problems, the present invention has been found. That is, as a first viewpoint, the formula (1):
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至１９の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合を持つ脂肪族
基を表し、ヒスチジン部はＬ又Ｒいずれかの光学活性を表す。）で表される脂質ヒスチジン又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤。
第２観点として、前記式（１）中、Ｒ1が炭素原子数１１乃至は１７の飽和脂肪族基又
は１個の不飽和結合を持つ脂肪族基であることを特徴とする第１観点に記載のゲル化剤。
第３観点として、前記式（１）中、Ｒ1が炭素原子数１１乃至は１７の飽和脂肪族基で
あることを特徴とする第２観点に記載のゲル化剤。
第４観点として、前記式（１）中、ヒスチジン部がＬ体であることを特徴とする第１観点乃至第３観点のいずれか１項に記載のゲル化剤。
第５観点として、さらに式（２）
(Wherein R 1 represents a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond, and the histidine moiety represents either L or R optical activity). A gelling agent comprising the lipid histidine or a pharmaceutically usable salt thereof.
As a second aspect, in the first aspect, wherein R 1 is a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond in the formula (1). The gelling agent as described.
As a third aspect, the gelling agent according to the second aspect, wherein R 1 in the formula (1) is a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms.
As a fourth aspect, the gelling agent according to any one of the first to third aspects, wherein the histidine moiety is an L-form in the formula (1).
As a fifth aspect, formula (2)
（式中、Ｒ2は炭素原子数９乃至１９の脂肪族基を表し、ｍは１乃至４の数である。）で
表される脂質ペプチド又はその薬理学的に使用可能な塩を含む第１観点乃至第４観点のいずれか１項に記載のゲル化剤。
第６観点として、第１観点乃至第５観点のいずれか１項に記載のゲル化剤が自己集合化して形成されるファイバー。
第７観点として、第１観点乃至第５観点のいずれか１項に記載のゲル化剤に界面活性剤を混合することにより、自己集合化することを特徴とするファイバー。
第８観点として、前記界面活性剤がアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤である第７観点に記載のファイバー。
第９観点として、第１観点乃至第５観点のいずれか１項に記載のゲル化剤が低分子化合物を吸着又は包接して自己集合化することにより形成されるファイバー。
第１０観点として、第１観点乃至第５観点のうちいずれか１項に記載のゲル化剤及び溶媒を含有することを特徴とするゲル。
第１１観点として、第４観点乃至第９観点のうちいずれか１項に記載のファイバー及び溶媒を含有することを特徴とするゲル。
第１２観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド、又はアルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル若しくはグリセライドのいずれかと水との混合溶媒である第１０観点又は第１１観点に記載のゲル。
第１３観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、又は、アルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液若しくは高級アルコールのいずれかと水との混合溶媒である第１２観点に記載のゲル。
第１４観点として、前記アルコール溶液がメタノール、エタノール、２−プロパノール及びｉ−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールの溶液である、第１２観点に記載のゲル。
第１５観点として、前記親水性有機溶液が、アセトン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及び多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１種の親水性有機溶媒の溶液である、第１２観念に記載のゲル。
第１６観点として、前記多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールである、第１５観点記載のゲル。
第１７観点として、前記疎水性有機溶液が、流動パラフィン、ミネラルオイル、水添ポリイソブテン及びオリーブ油からなる群から選択される少なくとも１種の疎水性有機溶媒の溶液である、第１２観点に記載のゲル。
第１８観点として、第１観点乃至第５観点のいずれか１項に記載のゲル化剤及び水を含有することを特徴とするヒドロゲル。
第１９観点として、第６観点乃至第９観点のいずれか１項に記載のファイバー及び水を含有することを特徴とするヒドロゲル。
第２０観点として、前記水は、さらに無機塩及び有機塩からなる群から選ばれた１種以上の塩を含有すること特徴とする第１８観点又は第１９観点に記載のヒドロゲル。
第２１観点として、前記無機塩が炭酸塩、無機硫酸塩及び無機リン酸塩であり、前記有機塩が有機アミン塩酸塩及び有機アミン酢酸塩であり、該無機塩及び有機塩からなる群より選ばれる１種又は２種の塩を含有することを特徴とする第２０観点に記載のヒドロゲル。
第２２観点として、前記無機塩が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムであり、前記有機塩がエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩
である、該無機塩及び有機塩からなる群より選ばれる１種又は２種の塩を含有することを特徴とする第２０観点に記載のヒドロゲル。
第２３観点として、さらに防腐剤を含有することを特徴とする、第１０観点乃至第１７観点のいずれか１項に記載のゲル。
第２４観点として、さらに防腐剤を含有することを特徴とする、第１８観点乃至第２２観点のいずれか１項に記載のヒドロゲル。
第２５観点として、前記防腐剤がフェノキシエタノール、メチルパラベン又はこれら双方である第２３観点に記載のゲル。
第２６観点として、前記防腐剤がフェノキシエタノール、メチルパラベン又はこれら双方である第２４観点に記載のヒドロゲル。
(Wherein R 2 represents an aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms, and m is a number of 1 to 4), or a pharmacologically usable salt thereof. The gelling agent according to any one of the first aspect to the fourth aspect.
As a sixth aspect, a fiber formed by self-assembling the gelling agent according to any one of the first to fifth aspects.
As a seventh aspect, a fiber that is self-assembled by mixing a surfactant with the gelling agent according to any one of the first to fifth aspects.
As a eighth aspect, the fiber according to the seventh aspect, wherein the surfactant is an anionic surfactant, a nonionic surfactant, or a cationic surfactant.
As a ninth aspect, a fiber formed by self-assembling a gelling agent according to any one of the first to fifth aspects by adsorbing or including a low molecular weight compound.
As a tenth aspect, a gel comprising the gelling agent and the solvent according to any one of the first aspect to the fifth aspect.
As a eleventh aspect, a gel comprising the fiber and the solvent according to any one of the fourth aspect to the ninth aspect.
As a twelfth aspect, the solvent is water, alcohol, aqueous solution, alcohol solution, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, fatty acid, higher fatty acid ester, glyceride, or alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic. The gel according to the tenth aspect or the eleventh aspect, which is a mixed solvent of any one of a solution, a higher alcohol, a fatty acid, a higher fatty acid ester or glyceride and water.
As a thirteenth aspect, the solvent is water, alcohol, aqueous solution, alcohol solution, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, or any of alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, or higher alcohol. The gel according to the twelfth aspect, which is a mixed solvent with water.
As a fourteenth aspect, the gel according to the twelfth aspect, wherein the alcohol solution is a solution of at least one alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, 2-propanol, and i-butanol.
As a fifteenth aspect, according to the twelfth concept, the hydrophilic organic solution is a solution of at least one hydrophilic organic solvent selected from the group consisting of acetone, dioxane, N-methylpyrrolidone and a polyhydric alcohol. gel.
As a sixteenth aspect, the gel according to the fifteenth aspect, wherein the polyhydric alcohol is glycerin, propylene glycol, or polyethylene glycol.
As a seventeenth aspect, the gel according to the twelfth aspect, wherein the hydrophobic organic solution is a solution of at least one hydrophobic organic solvent selected from the group consisting of liquid paraffin, mineral oil, hydrogenated polyisobutene, and olive oil. .
As a eighteenth aspect, a hydrogel comprising the gelling agent according to any one of the first aspect to the fifth aspect and water.
As a nineteenth aspect, a hydrogel comprising the fiber according to any one of the sixth to ninth aspects and water.
As a twentieth aspect, the water further contains at least one salt selected from the group consisting of an inorganic salt and an organic salt. The hydrogel according to the eighteenth aspect or the nineteenth aspect.
As a twenty-first aspect, the inorganic salt is carbonate, inorganic sulfate and inorganic phosphate, the organic salt is organic amine hydrochloride and organic amine acetate, and is selected from the group consisting of the inorganic salt and organic salt The hydrogel according to the twentieth aspect, which contains one or two kinds of salts.
As a twenty-second aspect, the inorganic salt is calcium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium sulfate, potassium sulfate, magnesium sulfate, potassium phosphate, sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, The organic salt is ethylenediamine hydrochloride, ethylenediaminetetraacetate and trishydroxymethylaminomethane hydrochloride, containing one or two salts selected from the group consisting of the inorganic salt and organic salt The hydrogel according to 20 aspects.
As a twenty-third aspect, the gel according to any one of the tenth to seventeenth aspects, further comprising a preservative.
As a twenty-fourth aspect, the hydrogel according to any one of the eighteenth to the twenty-second aspects, further comprising a preservative.
As a twenty-fifth aspect, the gel according to the twenty-third aspect, wherein the preservative is phenoxyethanol, methylparaben, or both.
As a twenty-sixth aspect, the hydrogel according to the twenty-fourth aspect, wherein the preservative is phenoxyethanol, methylparaben, or both.
本発明の脂質ヒスチジンは、従来型のゲル形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水溶液又はアルコール水溶液をゲル化させてゲルを形成することができ、未反応の架橋剤の残存がない。また本発明の脂質ヒスチジンは低分子化合物からなるため、従来のゲル化剤のように天然又は合成高分子化合物で必要な機能発現のための化学修飾及び機能性分子の共重合反応による組み入れを行う必要がないため、未反応物質を含まずに、ゲルを形成することができるゲル化剤として有用である。 The lipid histidine of the present invention can form a gel by gelling an aqueous solution or an aqueous alcohol solution without using a crosslinking agent or the like required at the time of conventional gel formation. Absent. In addition, since the lipid histidine of the present invention is composed of a low molecular weight compound, chemical modification for functional expression necessary for natural or synthetic polymer compounds and incorporation of functional molecules by copolymerization reaction are performed like conventional gelling agents. Since it is not necessary, it is useful as a gelling agent capable of forming a gel without containing unreacted substances.
また本発明の脂質ヒスチジンは、弱酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、ゲル及びヒドロゲルを形成することができる。特に、細胞培養の基材、医用材料及び化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点から、中性領域においてもゲル形成能を有する本発明の脂質ヒスチジンは、上記用途におけるゲル、特にヒドロゲルのゲル化剤として有用である。
更に、本発明の脂質ヒスチジンは、水のみならず、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、又はアルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコールのいずれかと水との混合溶媒、無機塩及び有機塩が溶解する溶液までも少量の添加量でゲル化させることができる。そのため、上記用途に加え、農薬製剤、インク、塗料と等の用途におけるゲル化剤として有用である。
The lipid histidine of the present invention can form gels and hydrogels in a wide range of liquidity ranging from weakly acidic regions to alkaline regions. In particular, from the viewpoint of high safety required for cell culture substrates, medical materials, cosmetic materials, etc., the lipid histidine of the present invention having gel-forming ability even in the neutral region is a gel for the above-mentioned use, particularly a hydrogel. It is useful as a gelling agent.
Furthermore, the lipid histidine of the present invention includes not only water but also alcohol, aqueous solution, alcohol solution, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, or alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol. Even a mixed solvent of any and water, a solution in which an inorganic salt and an organic salt are dissolved can be gelled with a small addition amount. Therefore, in addition to the above uses, it is useful as a gelling agent in uses such as agricultural chemical preparations, inks, and paints.
また本発明の脂質ヒスチジンは、近年ＢＳＥ感染等で問題とされている動物由来材料（コラーゲン、ゼラチン、マトリゲルなど）を使用せず、脂質とヒスチジンのみから構成される人工低分子化合物であるため、得られたゲル又はヒドロゲルにおいて感染等による問題が生じない。しかも、アジ化ナトリウムなどの反応性は高いが毒性の試薬を使用することなく、脂質とヒスチジンのアミド化反応の一工程のみで脂質ヒスチジンの製造が可能であり、安全性の高いゲル化剤として好適に用いることができる。
なお本発明の脂質ヒスチジンは、上記以外にも、細胞傷害保護、ラングミュア単分子層（Ｌａｎｇｍｕｉｒ ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）としても用いることができる。
The lipid histidine of the present invention is an artificial low molecular weight compound composed only of lipid and histidine without using animal-derived materials (collagen, gelatin, matrigel, etc.) that have been problematic in recent years due to BSE infection, etc. The resulting gel or hydrogel does not cause problems due to infection or the like. In addition, lipid histidine can be produced in only one step of the amidation reaction of lipid and histidine without using a highly reactive but toxic reagent such as sodium azide. As a highly safe gelling agent It can be used suitably.
In addition to the above, the lipid histidine of the present invention can also be used as a cytotoxic protection or Langmuir monolayer.
また本発明のファイバーは、水、水溶液、アルコール又はアルコール若しくは有機溶媒と水との混合溶媒中においては、前記脂質ヒスチジンが自己集合する際、その最も外側（すなわちファイバー表面）にヒスチジン部が位置することになるため、生体内に取り込まれた際、生体細胞と拒絶反応を起こしにくく、細胞接着性にも優れる。このため、医療用の徐放性担体及び吸着剤、並びに再生医療用足場材などに好適に用いることができる。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野及び繊維工業における安定剤、分散剤又は湿潤剤として、電子・情報分野における金属又は導電性物質をドープしたナノ部品として、さらにはフィルター用材料及び導電性材料としても有用である。
In the fiber of the present invention, when the lipid histidine self-assembles in water, an aqueous solution, alcohol, alcohol or a mixed solvent of an organic solvent and water, the histidine portion is located on the outermost side (that is, the fiber surface). Therefore, when taken into a living body, it is difficult to cause a rejection reaction with living cells and has excellent cell adhesion. For this reason, it can be suitably used for a sustained-release carrier and adsorbent for medical use, and a scaffold for regenerative medicine.
In addition to the above uses, as stabilizers, dispersants or wetting agents in the food industry, agriculture and forestry, cosmetics field and textile industry, as nanoparts doped with metals or conductive substances in the electronic and information fields, and further as filter materials and It is also useful as a conductive material.
そして本発明のヒドロゲルは、弱酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができるため、細胞培養等の生化学向け
材料及び医用材料用途に好適である。
また本発明のヒドロゲルは、上述のように従来に比べて少量の脂質ヒスチジンの添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いヒドロゲルといえる。
さらに上述のように、低分子化合物である脂質ヒスチジンから得られたゲル又はヒドロゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などにより容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素により容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
The hydrogel of the present invention can maintain a stable gel structure even in neutral conditions under a wide range of liquidity from a weakly acidic region to an alkaline region, so that it can be used for biochemical materials such as cell culture and medical materials. Is preferred.
Moreover, since the hydrogel of the present invention can be obtained by adding a small amount of lipid histidine as compared with the conventional one as described above, it can be said to be a highly safe hydrogel in both biological and environmental aspects.
Further, as described above, a gel or hydrogel obtained from a lipid histidine that is a low molecular weight compound is easily degraded by soil bacteria when used in an external environment, for example, in soil, and is used in vivo. In some cases, it is easily decomposed by metabolic enzymes, so the burden on the environment and living body is small.
本発明の脂質ヒスチジンは、会合して自己集合することによりファイバー構造を構築し、ビタミンＥやメチルパラベン等の疎水性化合物をファイバー内に取込んで溶解を促進する効果があり、親水性化合物と疎水性化合物を同時に溶解させた溶液を作成するのに有効である。例えば、溶解させたい化合物が生理活性物質であれば化粧品・医薬部外品・医薬品及び農薬のような製剤製造において有効である。また、例えば溶解させたい対象物が染料又は顔料であればインクや塗料などの基材にも有用である。 The lipid histidine of the present invention has an effect of promoting the dissolution by associating and self-assembling to construct a fiber structure and incorporating a hydrophobic compound such as vitamin E and methylparaben into the fiber. It is effective in preparing a solution in which a sex compound is simultaneously dissolved. For example, if the compound to be dissolved is a physiologically active substance, it is effective in the preparation of cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, and agricultural chemicals. Further, for example, if the object to be dissolved is a dye or pigment, it is also useful for substrates such as inks and paints.
以下、更に詳細に本発明を説明する。
［ゲル化剤］
本発明のゲル化剤は、下記式（１）で表される構造を有し、脂溶性の高い長鎖を有する脂質部（アルキルカルボニル基）とヒスチジン部により構成される。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
[Gelling agent]
The gelling agent of the present invention has a structure represented by the following formula (1), and is composed of a lipid part (alkylcarbonyl group) having a lipid-soluble long chain and a histidine part.
上記式（１）において、脂質部に含まれるＲ1は炭素原子数９乃至１９の飽和脂肪族基
又は１個の不飽和結合を持つ脂肪族基を表し、好ましくは、炭素原子数１１乃至１７の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合を持つ脂肪族基であり、好ましくは炭素原子数１１乃至１７の飽和脂肪族基であり、好ましくは炭素原子数１１乃至１７の直鎖状飽和脂肪族基である。
好ましいＲ1で表される脂肪族基の具体例としては、例えばノニル基、デカニル基（カ
プリル基）、ウンデカニル基、ドデカニル基（ラウリル基）、トリデカニル基、テトラデカニル基（ミスチル基）、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、へプタデカニル基、オクタデカニル基（ステアリル基）、ノナデカニル基、ノネニル基、デセ
ニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ナノデセニル基、などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
In the above formula (1), R 1 contained in the lipid part represents a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond, preferably 11 to 17 carbon atoms. Or a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms, preferably a linear saturated fatty acid having 11 to 17 carbon atoms. It is a family group.
Specific examples of preferable aliphatic group represented by R 1 include, for example, nonyl group, decanyl group (capryl group), undecanyl group, dodecanyl group (lauryl group), tridecanyl group, tetradecanyl group (mistil group), pentadecanyl group, Hexadecanyl group (palmityl group), heptadecanyl group, octadecanyl group (stearyl group), nonadecanyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group , Nanodecenyl group, and the like, but are not limited thereto.
上記式（１）で表される化合物において、特に好適な脂質ヒスチジン化合物の具体例としては、以下の脂質ヒスチジンが挙げられる。例えば、Ｎ−ノニオイルヒスチジン、Ｎ−デカノイルヒスチジン、Ｎ−ウンデカノイルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルヒスチジン、Ｎ−ミストイルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルヒスチジン、Ｎ−へプタデカノイルヒスチジン、Ｎ−ステアロイルヒスチジン、Ｎ−ノナデカノイルヒスチジン及びＮ―イコサノイルヒスチジン等があげられる。 In the compound represented by the above formula (1), specific examples of particularly suitable lipid histidine compounds include the following lipid histidines. For example, N-nonyl oil histidine, N-decanoyl histidine, N-undecanoyl histidine, N-lauroyl histidine, N-tridecanoyl histidine, N-mistoyl histidine, N-pentadecanoyl histidine, N-palmitoyl Examples thereof include histidine, N-heptadecanoyl histidine, N-stearoyl histidine, N-nonadecanoyl histidine and N-icosanoyl histidine.
上記化合物のうち、より好適な脂質ヒスチジンとしては、Ｎ−デカノイルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルヒスチジン、Ｎ−ミストイルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルヒスチジン及びＮ−ステアロイルヒスチジンが挙げられ、最も好適な脂質ヒスチジンとしては、Ｎ−ラウリロイルヒスチジン、Ｎ−ミストイルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルヒスチジン及びＮ−ステアロイルヒスチジンが挙げられる。 Among the above compounds, more preferred lipid histidines include N-decanoyl histidine, N-lauroyl histidine, N-tridecanoyl histidine, N-mistoyl histidine, N-pentadecanoyl histidine, N-palmitoyl histidine and N-stearoyl histidine is mentioned, and the most suitable lipid histidines include N-lauryl histidine, N-mistoyl histidine, N-palmitoyl histidine and N-stearoyl histidine.
本発明の脂質ヒスチジンにおけるヒスチジン部としては、Ｌ又はＲのいずれの光学活性ヒスチジン部を用いることができる。医薬部外品等に用いる場合には、生体内に存在するＬ体のヒスチジン部を有する脂質ヒスチジンを用いることが特に好ましい。 As the histidine moiety in the lipid histidine of the present invention, either L or R optically active histidine moiety can be used. When used for a quasi-drug, etc., it is particularly preferable to use a lipid histidine having an L-form histidine part present in the living body.
本発明のゲル化剤は上記脂質ヒスチジン又はその薬学的に使用可能な塩からなる。
前記薬学的に使用可能な脂質ヒスチジンの塩としては、例えば、ヒスチジン部のカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、並びにヒスチジン部のイミダゾール基に対応する塩として、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及びコハク酸塩等が挙げられる。
The gelling agent of the present invention comprises the above lipid histidine or a pharmaceutically usable salt thereof.
Examples of the pharmaceutically usable lipid histidine salts include lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and the like as salts corresponding to the carboxyl group of the histidine moiety, and imidazole groups of the histidine moiety. Corresponding salts include hydrochloride, acetate, sulfate, carbonate, phosphate, citrate, succinate and the like.
さらに、本発明のゲル化剤は、上記式（１）で表される脂質ヒスチジン又はその薬学的に使用可能な塩からなるゲル化剤に、さらに下記式（２）で表される脂質ペプチド又はその薬理学的に使用可能な塩を含むことができる。
前記式（２）中、Ｒ2で表される脂肪族基の具体例としては、上記Ｒ1で定義されたものがあげられる。 In the formula (2), specific examples of the aliphatic group represented by R 2 include those defined by R 1 above.
［ゲル化剤より形成されるファイバー］
本発明の式（１）で表される脂質ヒスチジン又はその薬理学的に使用可能な塩からなるゲル化剤は、水、水溶液又はアルコール溶液、親水性溶液の水溶液中に投入されると、式（１）におけるヒスチジン部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として図１に水溶液中における脂質ヒスチジンの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明において、全ての脂質ヒスチジンが図１に示す自己集合化及びゲル化の形態をとるとは限らない）。該脂質ヒスチジン分子（ａ）は疎水性部位である脂質部を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー（ｃ）を形成する。
同様に、前記脂質ヒスチジンからなるゲル化剤に、さらに式（２）で表される脂質ペプチドを含むゲル化剤も、式（２）中にヒスチジン部を有するため、式（１）及び式（２）におけるヒスチジン部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）及び式（２）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
[Fiber formed from gelling agent]
When the gelling agent comprising the lipid histidine represented by the formula (1) of the present invention or a pharmacologically usable salt thereof is put into water, an aqueous solution or an alcohol solution, or an aqueous solution of a hydrophilic solution, the formula The histidine moiety in (1) forms an intermolecular non-covalent bond by hydrogen bonding, while the lipid moiety in formula (1) is self-assembled so as to be hydrophobically packed, and a cylindrical secondary assembly, that is, fiber Is formed.
For reference, FIG. 1 shows an example of a conceptual diagram of lipid histidine self-assembly and gelation in an aqueous solution (however, in the present invention, all lipid histidines take the form of self-assembly and gelation shown in FIG. Not necessarily). The lipid histidine molecule (a) assembles around a lipid part which is a hydrophobic site (b), and forms a fiber (c) by self-assembly.
Similarly, since the gelling agent comprising the lipid peptide represented by the formula (2) in addition to the gelling agent composed of the lipid histidine also has a histidine part in the formula (2), the formula (1) and the formula ( The histidine moiety in 2) forms an intermolecular non-covalent bond by hydrogen bonding, while the lipid moiety in Formula (1) and Formula (2) is self-assembled so as to be hydrophobically packed, and is a cylindrical secondary assembly A body, or fiber, is formed.
ファイバー形成に用いるゲル化剤は、本発明のゲル化剤を１種類用いても良く、又は２種類以上を組み合わせて用いても良い。好ましくは１種類又は２種類を用い、さらに好ましくは１種類を用いる。ただし２種類以上用いる場合は、１種類の場合と異なる性質を得ることが期待できる。 As the gelling agent used for fiber formation, one type of the gelling agent of the present invention may be used, or two or more types may be used in combination. Preferably 1 type or 2 types are used, More preferably, 1 type is used. However, when two or more types are used, it can be expected to obtain different properties from the case of one type.
また、本発明のゲル化剤は、界面活性剤を混合させて自己集合化することによりファイバーを形成することもできる。かかる界面活性化剤としては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤が挙げられる。 The gelling agent of the present invention can also form a fiber by mixing with a surfactant and self-assembling. Examples of such surfactants include anionic surfactants, nonionic surfactants, and cationic surfactants.
本発明においては、ファイバーが低分子化合物を吸着又は包接することもできる。例えば、ビタミンＥのような疎水性化合物を本発明のファイバーに包接させることにより水溶液に溶解させることが容易になる。そのため、水溶液に、ビタミンＣのような親水性化合物とビタミンＥのような疎水性化合物を同時に溶解させることも可能になる。更にメチルパラベン等のパラベン類及びフェノキシエタノール等の水に溶解しにくい防腐剤の溶解を促進する効果もある。 In the present invention, the fiber can also adsorb or include low molecular weight compounds. For example, a hydrophobic compound such as vitamin E can be easily dissolved in an aqueous solution by inclusion in the fiber of the present invention. Therefore, it is possible to simultaneously dissolve a hydrophilic compound such as vitamin C and a hydrophobic compound such as vitamin E in the aqueous solution. Furthermore, there is an effect of promoting the dissolution of a paraben such as methylparaben and a preservative that is difficult to dissolve in water such as phenoxyethanol.
また、かかるファイバーより形成されるヒドロゲルは、液体又は生体と接触した場合、含有する低分子化合物を徐々に放出する所謂徐放化能を有することが可能である。かかる低分子の例としては、医薬、農薬又は機能性低分子などが挙げられる。 In addition, the hydrogel formed from such fibers can have a so-called sustained release ability that gradually releases the contained low molecular weight compound when it comes into contact with a liquid or a living body. Examples of such low molecules include pharmaceuticals, agricultural chemicals or functional low molecules.
また、本発明のゲル化剤は、特に疎水性有機溶液、場合により親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル等の溶媒中に投入されると、式（１）におけるヒスチジン部を中心部にし、脂質部を表層部にして会合して自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として、図２に疎水性有機溶液中における脂質ヒスチジンの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明において、全ての脂質ヒスチジンが図１に示す自己集合化及びゲル化の形態をとるとは限らない）。該脂質ヒスチジン分子（ａ）は親水性部位であるヒスチジン部を中心として集合し（ｅ）、自己集合化によりファイバー（ｆ）を形成する。
Further, when the gelling agent of the present invention is put into a solvent such as a hydrophobic organic solution, in some cases a hydrophilic organic solution, a higher alcohol, a fatty acid, a fatty acid ester, etc., the histidine part in formula (1) is the central part. Then, the lipid part is assembled as a surface layer part and self-assembles to form a cylindrical secondary assembly, that is, a fiber.
For reference, FIG. 2 shows an example of a conceptual diagram of lipid histidine self-assembly and gelation in a hydrophobic organic solution (however, in the present invention, all lipid histidines are self-assembly and gelation shown in FIG. 1). Does not necessarily take the form of The lipid histidine molecule (a) assembles around the histidine portion, which is a hydrophilic site (e), and forms a fiber (f) by self-assembly.
［ゲル］
本発明のゲルは、ゲル化剤及び／又はファイバー並びに溶媒を含有して形成される。
本発明のゲルを形成させる際の溶媒としては、本発明ゲル化剤のファイバー化やゲル化を妨げるものでなければ特に限定されないが、好ましくは、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸
エステル、グリセライド、又はアルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル及びグリセライドのいずれかと水との混合溶媒を用いることができる。
より好ましくは溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール、又はアルコール、親水性有機溶液、疎水性有機溶液及び高級アルコールのいずれかと水との混合溶媒である。好ましくは水、２−プロパノール、ｉ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール水溶液、２−プロパノール水溶液、ｉ−ブタノール水溶液、流動パラフィン水溶液、プロピレングリコール水溶液、グリセリン水溶液、ポリエチレングリコール水溶液、１．３−ブタンジオール水溶液、ステアリルアルコール水溶液及びオレイルアルコール水溶液である。
前記アルコールとは１価のアルコールであり、好ましくは水に自由に溶解する水溶性アルコールであり、より好ましくは炭素原子数１乃至６のアルコールであり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノールｉ−ブタノールであり、さらに特に好ましくはエタノール又は２−プロパノールである。
前記親水性有機溶液としては、水に任意の割合で溶解可能な有機溶媒の溶液を意味する。
用いる親水性有機溶液としては、例えば、アセトン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及び多価アルコール等からなる群から選択される少なくとも一種の親水性有機溶媒の溶液である。前記多価アルコールの例としてはグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール及びポリエチレングリコール等が挙げられる。好ましい親水性有機溶液はＮ−メチルピロリドン、グリセリン及びポリエチレングリコールの溶液である。
前記疎水性有機溶液としては、流動パラフィン、ひまし油、ヤシ油、ワセリン、ミネラルオイル、水添ポリイソブテン、オリーブ油の溶液などが挙げられ、好ましくは流動パラフィンの溶液である。
前記高級アルコールとしては、水に自由に溶解しない高分子のアルコールであり、ステアリルアルコール及びオレイルアルコールなどが挙げられる。
前記脂肪酸としては、ステアリン酸などが挙げられる。
前記高級脂肪酸エステルとしては、オクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどが挙げらる。
前記グリセライドとしては、トリオクタノイン、トリ（カプロリルカプリン酸）グリセリン、ステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
[gel]
The gel of the present invention is formed containing a gelling agent and / or fiber and a solvent.
The solvent for forming the gel of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with fiber formation or gelation of the gelling agent of the present invention, but preferably water, alcohol, aqueous solution, alcohol solution, hydrophilic organic Solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, fatty acid, higher fatty acid ester, glyceride, or mixed solvent of alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, fatty acid, higher fatty acid ester or glyceride and water Can be used.
More preferably, the solvent is water, alcohol, aqueous solution, alcohol solution, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution, higher alcohol, or a mixture of alcohol, hydrophilic organic solution, hydrophobic organic solution and higher alcohol with water. It is a solvent. Preferably, water, 2-propanol, i-butanol, glycerin, polyethylene glycol, ethanol aqueous solution, 2-propanol aqueous solution, i-butanol aqueous solution, liquid paraffin aqueous solution, propylene glycol aqueous solution, glycerin aqueous solution, polyethylene glycol aqueous solution, 1.3-butane A diol aqueous solution, a stearyl alcohol aqueous solution, and an oleyl alcohol aqueous solution.
The alcohol is a monohydric alcohol, preferably a water-soluble alcohol that is freely soluble in water, more preferably an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, still more preferably methanol, ethanol, 2-propanol i. -Butanol, particularly preferably ethanol or 2-propanol.
The hydrophilic organic solution means a solution of an organic solvent that can be dissolved in water at an arbitrary ratio.
The hydrophilic organic solution to be used is, for example, a solution of at least one hydrophilic organic solvent selected from the group consisting of acetone, dioxane, N-methylpyrrolidone, polyhydric alcohol and the like. Examples of the polyhydric alcohol include glycerin, propylene glycol, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol. A preferred hydrophilic organic solution is a solution of N-methylpyrrolidone, glycerin and polyethylene glycol.
Examples of the hydrophobic organic solution include liquid paraffin, castor oil, coconut oil, petroleum jelly, mineral oil, hydrogenated polyisobutene, olive oil, and the like, and a liquid paraffin solution is preferable.
The higher alcohol is a high molecular alcohol that does not freely dissolve in water, and examples thereof include stearyl alcohol and oleyl alcohol.
Examples of the fatty acid include stearic acid.
Examples of the higher fatty acid ester include cetyl octoate, isopropyl myristate, and isopropyl palmitate.
Examples of the glyceride include trioctanoin, tri (caprolyl capric acid) glycerin, and glyceryl stearate.
［ヒドロゲル］
前記ゲルの中で、溶媒として水を用いた場合、ヒドロゲルが形成される。
すなわち、本発明のゲルを水に溶解させると、ファイバーが形成され、さらに、三次元網目構造を形成する（例えば図１における（ｄ）参照）。そして、ファイバー表面の親水性部分（ヒスチジン部）と水間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成される。
[Hydrogel]
In the gel, when water is used as a solvent, a hydrogel is formed.
That is, when the gel of the present invention is dissolved in water, fibers are formed and a three-dimensional network structure is formed (see, for example, (d) in FIG. 1). Then, a non-covalent bond is formed between the hydrophilic portion (histidine portion) on the fiber surface and water to swell, whereby the entire aqueous solution is gelled and a hydrogel is formed.
本発明のヒドロゲルは無機塩及び有機塩又はそれらからなる群から選択される１種以上の塩を含有しても良い。かかる塩はヒドロゲル形成に至る過程のどの段階で加えても良いが、ゲル化剤を加える前に溶媒に加えて溶液にしておくことが好ましい。
無機塩又は有機塩は、複数種を加えても良いが、好ましくは１又は２種である。無機塩又は有機塩を２種類加えることで、溶液が緩衝能をもつことも望ましい。
好ましい前記無機塩の例としては炭酸塩、無機硫酸塩若しくは無機リン酸塩が挙げられる。より好ましくは、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムであり、さらに好ましくは炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムである。また、好ましい前記有機塩の例としては、有機アミンの塩酸塩及び有機アミン酢酸
塩が挙げられる。より好ましくはエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩である。
The hydrogel of the present invention may contain one or more salts selected from the group consisting of inorganic salts and organic salts. Such a salt may be added at any stage of the process leading to the formation of the hydrogel, but it is preferable to add it to a solvent before adding the gelling agent.
A plurality of inorganic salts or organic salts may be added, but one or two are preferable. It is also desirable that the solution has a buffering capacity by adding two kinds of inorganic salts or organic salts.
Examples of preferable inorganic salts include carbonates, inorganic sulfates, and inorganic phosphates. More preferably, calcium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium sulfate, potassium sulfate, sodium sulfate, magnesium sulfate, potassium phosphate, sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate, more preferably Calcium carbonate, magnesium sulfate, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate. Examples of preferable organic salts include organic amine hydrochlorides and organic amine acetates. More preferred are ethylenediamine hydrochloride, ethylenediaminetetraacetate and trishydroxymethylaminomethane hydrochloride.
本発明のヒドロゲルは、ゲル中にファイバーを含むものであるため、ビタミンＥのような機能性の疎水性化合物並びにメチルパラベン及びフェノキシエタノール等の水に溶解しにくい防腐剤等を含有することができる。 Since the hydrogel of the present invention contains fibers in the gel, it can contain a functional hydrophobic compound such as vitamin E and a preservative that is hardly soluble in water such as methylparaben and phenoxyethanol.
本発明のヒドロゲル形成時のメカニズムについて詳細は明らかにされていないが、脂質ヒスチジン分子の荷電状態が関与しているものと考えられる。
本発明の脂質ヒスチジンは、Ｃ末端のカルボキシル基とヒスチジンの側鎖イミダゾール基に由来する塩基を有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、イミダゾール部のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、両置換基ともイオン化していない状態の４形状間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、脂質ペプチド分子は酸性領域ではイミダゾール基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部Ｃ末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとヒスチジン部の水との親和性が増強され、疎水部である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたヒドロゲル形成能を発現するものと考えている。
Although the details of the mechanism during the formation of the hydrogel of the present invention are not clarified, it is considered that the charged state of the lipid histidine molecule is involved.
The lipid histidine of the present invention is a zwitterionic compound having a base derived from a C-terminal carboxyl group and a side chain imidazole group of histidine. The ionic state is considered to be in equilibrium among the four shapes of a state in which only the carboxyl group is anionized, a state in which only the imidazole part is cationized, a state in which zwitterion is formed, and a state in which both substituents are not ionized.
Considering the acid dissociation constant of amino acid residues, lipid peptide molecules are anionized in the acidic region with the imidazole group positively charged and cationized, and in the basic region the terminal carboxyl group at the C-terminal of the peptide part is negatively charged. However, it is considered that there are many zwitterionized states in the neutral region.
When in an ionized state, the affinity of the histidine part with water is enhanced, and the long chain part, which is a hydrophobic part, is self-assembled so as to be away from contact with water, forming nanofibers. At that time, if more zwitterionic states exist, a ionic bond is formed between the nanofibers by cations and anions to form a network structure in which a crosslinked structure is formed. It is considered that the formation of this network structure expresses excellent hydrogel forming ability by allowing more water to be taken in.
以上のように、本発明の脂質ヒスチジンは、双性イオン状態が多く存在している中性領域において安定なヒドロゲルを形成することができる。また、低分子化合物であることから本発明の脂質ヒスチジン及びそれから得られるヒドロゲルはともに環境・生体内において分解可能であり、生体適合性の高いゲル化剤及びヒドロゲルを得ることができる。 As described above, the lipid histidine of the present invention can form a stable hydrogel in a neutral region where many zwitterionic states exist. Moreover, since it is a low molecular weight compound, the lipid histidine of this invention and the hydrogel obtained from it can both be decomposed | disassembled in an environment and in vivo, and can obtain the gelatinizer and hydrogel with high biocompatibility.
このため、本発明の脂質ヒスチジンからなるゲル化剤、ファイバー及びそれから得られるヒドロゲルは、細胞培養基材、細胞及びタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、乾燥地農業用材、並びにコンタクトレンズ、紙おむつ及び人工アクチュエーター等の日用品材料など様々な分野における材料に使用することができる。また、酵素などのバイオリアクター担体として、研究、医療及び分析等の各種産業に幅広く利用することができる。 For this reason, the gelling agent comprising the lipid histidine of the present invention, the fiber and the hydrogel obtained therefrom are a cell culture substrate, a biomolecule storage material such as cells and proteins, an external substrate, a medical material, a biochemical material, It can be used for materials in various fields such as cosmetic materials, food materials, dry land agricultural materials, and daily necessities materials such as contact lenses, disposable diapers and artificial actuators. Further, it can be widely used as a bioreactor carrier for enzymes and the like in various industries such as research, medical care and analysis.
さらに、本発明のヒドロゲルは低分子の脂質ヒスチジンから形成されたゲルであるため、該化合物の設定により、例えば外部刺激応答性によりゾル−ゲル転換するゲルを形成できるなど、高分子鎖の修飾や共重合反応の実施と必要せずとも、様々な機能を容易に付加することが可能である。 Furthermore, since the hydrogel of the present invention is a gel formed from a low molecular weight lipid histidine, the setting of the compound can form a gel that undergoes sol-gel conversion by external stimulus responsiveness, for example, Various functions can be easily added without the necessity of carrying out the copolymerization reaction.
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to these Examples.
［実施例で用いる略記号］
以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Ｈｉｓ：ヒスチジン（東京化成工業（株））
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン（純正化学（株））
ＴＥＡ：トリエチルアミン（純正化学（株））
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６、ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド ｎ−ハイドレイト（国産化学（株））
[Abbreviations used in Examples]
The meanings of the abbreviations used in the following examples are as follows.
His: Histidine (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
NMP: N-methylpyrrolidone (Pure Chemical Co., Ltd.)
TEA: Triethylamine (Pure Chemical Co., Ltd.)
DMT-MM: 4- (4,6, dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (Kokusan Chemical Co., Ltd.)
実施例１及び実施例２の脂質ヒスチジンは、以下に示す液相合成法により合成を行った。 The lipid histidines of Example 1 and Example 2 were synthesized by the liquid phase synthesis method shown below.
［実施例１：Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓの合成］
パルミチン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させ、ＤＭＴ−ＭＭ（１６１．２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ・２ＨＣｌ（８４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、５％食塩水で３回分液操作し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を固体として２４０ｍｇ得た。この粗生成物にメタノール８ｍＬ加え、不溶物をろ過した。この溶液に１ＮのＮａＯＨａｑ（１．３ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に２ＮのＨＣｌａｑを加え、ｐＨを５に調整した。析出した固体を水、アセトンで洗浄し、目的化合物を白色固体として３２ｍｇ（収率２０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：７．９８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ，），６．７７（１Ｈ，ｓ，）４．４３−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ+＋１，ｂｐ）
ＨＰＬＣ精製条件：
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−３ （２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出：メタノール／リン酸バッファー（ｐＨ ２．１）＝ ８５／１５
検出波長：２０５ｎｍ
温度：室温
Palmitic acid (100 mg, 0.38 mmol) was dissolved in 20 g of methanol, DMT-MM (161.2 mg, 0.58 mmol), H-His-OMe.2HCl (84.7 mg, 0.35 mmol), TEA (39. 3 mg, 0.38 mmol) was added and stirred at room temperature for 64 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then subjected to liquid separation operation with 5% brine three times, and dried over sodium sulfate. The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 240 mg of the crude product as a solid. 8 mL of methanol was added to the crude product, and insoluble matters were filtered. To this solution was added 1N NaOHaq (1.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2N HClaq was added to the reaction solution to adjust the pH to 5. The precipitated solid was washed with water and acetone to obtain 32 mg (yield 20%) of the target compound as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, s,), 6.77 (1H, s,) 4 .43-4.35 (1H, m), 2.95-2.88 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.05 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 1.45 (2H, m), 1.23 (24 H, s), 0.85 (3 H, t, J = 6.6 Hz).
MS (EI) m / z: 394.3 (M + + 1, bp)
HPLC purification conditions:
Column: YMC-Pack ODS-3 (250 × 4.6 mm ID)
Flow rate: 2 ml / min
Elution: Methanol / phosphate buffer (pH 2.1) = 85/15
Detection wavelength: 205 nm
Temperature: Room temperature
［実施例２：Ｎ−ラウロイル−Ｈｉｓの合成］
ラウリン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｇに溶解させ、ＤＭＴ−ＭＭ（２．０７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ・２ＨＣｌ（１．０８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、イオン交換水で分液操作後、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られ
た反応液を減圧濃縮し、粗生成物を固体として１．５ｇ得た。この粗生成物にメタノール１０ｇ、１ＮのＮａＯＨａｑ（７．４３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に２ＮのＨＣｌａｑを加え、ｐＨを５に調整した。析出したゲル状固体をアセトにトリル１０ｇ加えてろ過し、水、アセトン、クロロホルムで洗浄し、目的化合物を白色固体として１５５．７ｍｇ（収率９．３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：７．９９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ，），６．７８（１Ｈ，ｓ，）４．４０−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．２３（１８Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３８．２（Ｍ+＋１，ｂｐ）
ＨＰＬＣ精製条件：
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ （１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出：メタノール／リン酸バッファー（ｐＨ ２．１）＝ ７５／２５
検出波長：２０５ｎｍ
温度：室温
[Example 2: Synthesis of N-lauroyl-His]
Lauric acid (1 g, 5 mmol) was dissolved in 80 g of methanol, DMT-MM (2.07 g, 6.55 mmol), H-His-OMe.2HCl (1.08 g, 4.5 mmol), TEA (500 mg, 4. 95 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, subjected to liquid separation with ion-exchanged water, and then dried over magnesium sulfate. The obtained reaction liquid was concentrated under reduced pressure to obtain 1.5 g of a crude product as a solid. To this crude product, 10 g of methanol and 1N NaOHaq (7.43 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2N HClaq was added to the reaction solution to adjust the pH to 5. The precipitated gel-like solid was added with 10 g of tolyl and filtered, and washed with water, acetone, and chloroform to obtain 155.7 mg (yield 9.3%) of the target compound as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 7.9 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, s,), 6.78 (1H, s,) 4 .40-4.35 (1H, m), 2.93-2.88 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.05 (2H, t, J = 7. 5Hz), 1.43 (2H, m), 1.23 (18H, s), 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (EI) m / z: 338.2 (M + + 1, bp)
HPLC purification conditions:
Column: YMC-Pack ODS-A (150 × 4.6 mm ID)
Flow rate: 2 ml / min
Elution: Methanol / phosphate buffer (pH 2.1) = 75/25
Detection wavelength: 205 nm
Temperature: Room temperature
［実施例３：水及びｐＨによるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記実施例１で合成されたＮ−パルミトイル−Ｈｉｓに、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）中で、これらのＮ−パルミトイル−Ｈｉｓの濃度が１．０、０．５ｗｔ％（ｗ／ｖ）となるように各種溶液を加えた。これを、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、９０℃以上に加熱し、その後、室温にて放置した。溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」とし、流動性が失われず、スクリュー管を倒置したときに溶液が流れ落ちる状態を「非ゲル化（×）」と判定した。また、加熱後にＮ−パルミトイル−Ｈｉｓが全て溶解しないものを「全て溶解せず（※）」とした。得られた結果を表１に示す。
条件Ａ 超純水
条件Ｂ ＰＨ：３．１（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｃ ＰＨ：３．９（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｄ ＰＨ：５．２（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｅ ＰＨ：６．０（クエン酸−リン酸緩衝溶液）
条件Ｆ ＰＨ：６．９（リン酸緩衝溶液）
条件Ｇ ＰＨ：８．１（リン酸緩衝溶液）
条件Ｈ ＰＨ：９．０（炭酸−重炭酸緩衝溶液）
条件Ｉ ＰＨ：１０（炭酸−重炭酸緩衝溶液）
[Example 3: Evaluation test of hydrogelation ability of N-palmitoyl-His by water and pH]
In N-palmitoyl-His synthesized in Example 1 above, the concentration of these N-palmitoyl-His was 1.0, 0.5 wt% in a screw tube (Marum No. 1, manufactured by Marumu Co., Ltd.). Various solutions were added so as to be (w / v). This was heated to 90 ° C. or higher in a heat block high-temperature bath (manufactured by Nippon Genetics) and then left at room temperature. When the fluidity of the solution is lost, the state where the solution does not flow down even if the screw tube is inverted is referred to as “gelation (○)”, and when the screw tube is inverted, the state where the solution flows down It was determined as “Non-gelled (×)”. In addition, a sample in which N-palmitoyl-His did not completely dissolve after heating was defined as “all not dissolved (*)”. The obtained results are shown in Table 1.
Condition A Ultrapure water condition B PH: 3.1 (citrate buffer solution)
Condition C PH: 3.9 (citrate buffer solution)
Condition D PH: 5.2 (citrate buffer solution)
Condition E PH: 6.0 (citrate-phosphate buffer solution)
Condition F PH: 6.9 (phosphate buffer solution)
Condition G PH: 8.1 (phosphate buffer solution)
Condition HPH: 9.0 (carbonate-bicarbonate buffer solution)
Condition I PH: 10 (carbonate-bicarbonate buffer solution)
表1．ｐＨによるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
は未測定、であることを示す。）
table 1. Evaluation test of hydrogelation ability of N-palmitoyl-His by pH
Indicates unmeasured. )
［実施例４：一価及び多価アルコール水溶液を用いたＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記実施例１で合成されたＮ−パルミトイル−Ｈｉｓに、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）中で、これらＮ−パルミトイル−Ｈｉｓが所定の濃度（ｗ／ｖ）となるように各種溶液を加えた。これをヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、９０℃以上に加熱し、その後、室温にて放置した。溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定し、流動性が失われず、スクリュー管を倒置したときに溶液が流れ落ちる状態を「非ゲル化（×）」と判定した。また、加熱後にＮ−パルミトイル−Ｈｉｓが全て溶解しないものを「全て溶解せず（※）」とした。各溶媒において得られた結果を表２乃至表５に示す。
[Example 4: Evaluation test of hydrogelation ability of N-palmitoyl-His using monohydric and polyhydric alcohol aqueous solution]
In N-palmitoyl-His synthesized in Example 1 above, the N-palmitoyl-His has a predetermined concentration (w / v) in a screw tube (Marum No. 1, manufactured by Marum Co., Ltd.). Various solutions were added. This was heated to 90 ° C. or higher in a heat block high-temperature bath (manufactured by Nippon Genetics) and then left at room temperature. The condition where the fluidity of the solution is lost and the solution does not flow down even if the screw tube is inverted is judged as “gelation (○)”. The fluidity is not lost and the solution flows down when the screw tube is inverted. Was determined as “non-gelling (×)”. In addition, a sample in which N-palmitoyl-His did not completely dissolve after heating was defined as “all not dissolved (*)”. Tables 2 to 5 show the results obtained for each solvent.
表２．グリセリン水溶液中におけるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表３．プロピレングリコール水溶液中におけるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表４．エタノール水溶液中におけるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表５．イソプロパノール水溶液中におけるＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
［実施例５：ＭＮＰ水溶液、シクロペンタシロキサン／エタノール溶液を用いたＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記実施例１で合成されたＮ−パルミトイル−Ｈｉｓに、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）中で、これらＮ−パルミトイル−Ｈｉｓを所定の濃度（ｗ／ｖ）となるように各種溶液を加えた。これをヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、９０℃以上に加熱し、その後、室温にて放置した。溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定し、流動性が失われず、スクリュー管を倒置したときに溶液が流れ落ちる状態を「非ゲル化（×）」と判定した。また、加熱後にＮ−パルミトイル−Ｈｉｓが全て溶解しないものを「全て溶解せず（※）」とした。各溶媒において得られた結果を表６及び表７に示す。
[Example 5: Evaluation of hydrogelation ability of N-palmitoyl-His using MNP aqueous solution and cyclopentasiloxane / ethanol solution]
In N-palmitoyl-His synthesized in Example 1 above, the N-palmitoyl-His is adjusted to a predetermined concentration (w / v) in a screw tube (Marum No. 1, manufactured by Marum Co., Ltd.). Various solutions were added. This was heated to 90 ° C. or higher in a heat block high-temperature bath (manufactured by Nippon Genetics) and then left at room temperature. The condition where the fluidity of the solution is lost and the solution does not flow down even if the screw tube is inverted is judged as “gelation (○)”. The fluidity is not lost and the solution flows down when the screw tube is inverted. Was determined as “non-gelling (×)”. In addition, a sample in which N-palmitoyl-His did not completely dissolve after heating was defined as “all not dissolved (*)”. Tables 6 and 7 show the results obtained in each solvent.
表６．ＮＭＰ水溶液中のＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表７．シクロペンタシロキサン（ＳＨ ２４５（東レダウコーニング社製））／エタノール中のＮ−パルミトイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
［実施例６：水及びｐＨによるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記実施例２で合成されたＮ−ラウロイル−Ｈｉｓに、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）中で、これらのＮ−ラウロイル−Ｈｉｓの濃度が１．０、０．５ｗｔ％（ｗ／ｖ）となるように各種溶液を加えた。これをヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、９０℃以上に加熱し、その後、室温にて放置した。溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」とし、流動性が失われず、スクリュー管を倒置したときに溶液が流れ落ちる状態を「非ゲル化（×）」と判定した。また、加熱後にＮ−ラウロイル−Ｈｉｓが全て溶解しないものを「全て溶解せず（※）」とした。各ｐＨにおいて、得られた結果を表８に示す。
条件Ｊ 超純水
条件Ｋ ｐＨ：３．１（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｌ ｐＨ：３．９（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｍ ｐＨ：５．２（クエン酸緩衝溶液）
条件Ｎ ｐＨ：６．０（クエン酸−リン酸緩衝溶液）
条件Ｏ ｐＨ：６．９（リン酸緩衝溶液）
条件Ｐ ｐＨ：８．２（リン酸緩衝溶液）
条件Ｑ ｐＨ：９．０（炭酸−重炭酸緩衝溶液）
条件Ｒ ｐＨ：１０（炭酸−重炭酸緩衝溶液）
表８．ｐＨによるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
[Example 6: Evaluation of hydrogelation ability of N-lauroyl-His by water and pH]
In N-lauroyl-His synthesized in Example 2 above, the concentration of these N-lauroyl-His was 1.0, 0.5 wt% in a screw tube (Marum No. 1, manufactured by Marum Co., Ltd.). Various solutions were added so as to be (w / v). This was heated to 90 ° C. or higher in a heat block high-temperature bath (manufactured by Nippon Genetics) and then left at room temperature. When the fluidity of the solution is lost, the state where the solution does not flow down even if the screw tube is inverted is referred to as “gelation (○)”, and when the screw tube is inverted, the state where the solution flows down It was determined as “Non-gelled (×)”. In addition, a sample in which N-lauroyl-His did not completely dissolve after heating was defined as “all not dissolved (*)”. The results obtained at each pH are shown in Table 8.
Condition J Ultrapure water condition K pH: 3.1 (citrate buffer solution)
Condition L pH: 3.9 (citrate buffer solution)
Condition M pH: 5.2 (citrate buffer solution)
Condition N pH: 6.0 (citrate-phosphate buffer solution)
Condition O pH: 6.9 (phosphate buffer solution)
Condition P pH: 8.2 (phosphate buffer solution)
Condition Q pH: 9.0 (carbonate-bicarbonate buffer solution)
Condition R pH: 10 (carbonate-bicarbonate buffer solution)
Table 8. Evaluation test of hydrogelation ability of N-lauroyl-His by pH
［実施例７：一価及び多価アルコール水溶液を用いたＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記実施例２で合成されたＮ−ラウロイル−Ｈｉｓに、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）中で、これらＮ−ラウロイル−Ｈｉｓが所定の濃度（ｗ／ｖ）となるように各種溶液を加えた。これをヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、９０℃以上に加熱し、その後、室温にて放置した。溶液の流動性が失われて、ス
クリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」とし、流動性が失われず、スクリュー管を倒置したときに溶液が流れ落ちる状態を「非ゲル化（×）」と判定した。また、加熱後にＮ−ラウロイル−Ｈｉｓが全て溶解しないものを「全て溶解せず（※）」とした。各溶媒において、得られた結果を表９乃至表１２に示す。
[Example 7: Evaluation test of hydrogelation ability of N-lauroyl-His using aqueous monohydric and polyhydric alcohol solutions]
In N-lauroyl-His synthesized in Example 2 above, these N-lauroyl-His has a predetermined concentration (w / v) in a screw tube (Marum No. 1, manufactured by Marmu Co., Ltd.). Various solutions were added. This was heated to 90 ° C. or higher in a heat block high-temperature bath (manufactured by Nippon Genetics) and then left at room temperature. When the fluidity of the solution is lost, the state where the solution does not flow down even if the screw tube is inverted is referred to as “gelation (○)”, and when the screw tube is inverted, the state where the solution flows down It was determined as “Non-gelled (×)”. In addition, a sample in which N-lauroyl-His did not completely dissolve after heating was defined as “all not dissolved (*)”. The results obtained for each solvent are shown in Tables 9 to 12.
表９．グリセリン水溶液中におけるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表１０．プロピレングリコール水溶液におけるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表１１．エタノール水溶液におけるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
表１２．イソプロパノール水溶液におけるＮ−ラウロイル−Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験
上述のように、実施例１で合成した脂質ヒスチジン（Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ）及び実施例２で合成した脂質ヒスチジン（Ｎ−ラウロイル−Ｈｉｓ）は実施例３及び実施例６の結果に示された通り、弱酸性領域からアルカリ性領域、特に中性条件下でも安定にゲルを形成するゲル化剤としての働きを示した。また、本発明のゲル化剤は０．５質量％と少量の添加量でもゲルを形成することが示された。
また、実施例１で合成した脂質ヒスチジン（Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ）は、実施例４に１価及び２価アルコール水溶液において少量でゲル化剤として働くことが示された。さらに、実施例５に親水性有機溶媒と水との混合溶媒中でもゲル化剤として働くことが示された。
また、実施例２で合成した脂質ヒスチジン（Ｎ−ラウロイル−Ｈｉｓ）は、実施例７に１価及び多価アルコール水溶液、特に３価アルコールであるグリセリン水溶液中において少量でゲル化剤として働くことが示された。
上述のように、本発明の脂質ヒスチジンは、弱酸性領域からアルカリ性領域、特に中性条件下でも安定にゲルを形成するゲル化剤としての働きを示し、さらに脂質部を選択することにより、各種溶液に対してゲル化剤として働くことが示された。
As described above, the lipid histidine (N-palmitoyl-His) synthesized in Example 1 and the lipid histidine (N-lauroyl-His) synthesized in Example 2 were shown in the results of Example 3 and Example 6. As shown, it showed a function as a gelling agent that stably forms a gel even in a weakly acidic region to an alkaline region, particularly in neutral conditions. Moreover, it was shown that the gelling agent of the present invention forms a gel even with a small addition amount of 0.5% by mass.
The lipid histidine (N-palmitoyl-His) synthesized in Example 1 was shown in Example 4 to function as a gelling agent in a small amount in monohydric and dihydric alcohol aqueous solutions. Furthermore, Example 5 was shown to act as a gelling agent even in a mixed solvent of a hydrophilic organic solvent and water.
In addition, the lipid histidine (N-lauroyl-His) synthesized in Example 2 can act as a gelling agent in a small amount in monohydric and polyhydric alcohol aqueous solutions, particularly triglycerin aqueous solutions of glycerin in Example 7. Indicated.
As described above, the lipid histidine of the present invention exhibits a function as a gelling agent that stably forms a gel even in a weakly acidic region to an alkaline region, particularly under neutral conditions. It has been shown to act as a gelling agent for the solution.
本発明による脂質ヒスチジンからなるゲル化剤、ファイバー並びにそれから得られるゲルは、弱酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができ、更にアルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール及びこれらと水との混合溶媒をもゲル化し、生体適合性が非常に高いことから、各種機能性材料としての用途に好適である。
例えば、上述の広い液性に適する観点から、洗浄剤（医療用、生活用、工業用等）、ゾル・ゲル化剤（化粧品、その他日用品用途）、色素安定用途のゲル化剤、食品用添加剤（酸性食品、アルカリ性食品、中性食品等）などの用途に好適である。
また、中性領域においては細胞培養基材及び皮膚基材等、生物・生化学向け材料として、酸性領域においては、胃酸調製剤、腸溶性製剤、満腹感による生分解性抗メタボリック剤などの医薬品製剤の基材として、ペクチン等を含有する酸性乳飲料を製造する際の安定剤又は添加剤として、或いはアルカリ土壌の改良用途等に用いることができる。
さらにアルカリ性領域においては、アルカリ性飲料、乳飲料を製造する際に安定剤や添加剤として、各種アルカリ性酵素（アルカリプロテアーゼ、アルカリセラーゼ、アルカリアミラーゼ、アルカリキシラーゼ、アルカリぺクチン酸リアーゼ等）を用いた触媒反応向け用途として、好アルカリ性菌の産業利用に置いて、アルカリ電池等に用いるゲル化剤として、酸性土壌の改良剤用途として、その他バイオリアクター、洗剤・石鹸、化粧品、創薬、分析検査等、各種産業に利用における基材、反応添加剤、促進剤として用いることができる。
また、アルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール及びこれらと水との混合溶媒に関しては、化粧品用基基材、医薬部外品用基材、医薬外用剤、インク、塗料などにも用いることができる。
The gelling agent comprising the lipid histidine according to the present invention, the fiber, and the gel obtained therefrom can maintain a gel structure stably even under neutral conditions in a wide liquid property ranging from a weakly acidic region to an alkaline region. A solution, a hydrophilic organic solution, a hydrophobic organic solution, a higher alcohol, and a mixed solvent of these with water are also gelled, and the biocompatibility is very high. Therefore, it is suitable for use as various functional materials.
For example, from the viewpoint of suiting the above wide liquidity, detergents (medical, daily use, industrial use, etc.), sol / gelling agents (for cosmetics and other daily necessities), gelling agents for dye stabilization, food additives Suitable for uses such as agents (acid foods, alkaline foods, neutral foods, etc.).
In addition, in the neutral region, it is used as a material for biological and biochemistry, such as cell culture substrates and skin substrates. In the acidic region, pharmaceuticals such as gastric acid preparations, enteric preparations, biodegradable antimetabolic agents due to satiety It can be used as a base material for preparations, as a stabilizer or additive in producing an acidic milk beverage containing pectin or the like, or for improving alkaline soil.
Furthermore, in the alkaline region, various alkaline enzymes (alkaline protease, alkaline celase, alkaline amylase, alkaline xylase, alkaline pectate lyase, etc.) are used as stabilizers and additives when producing alkaline beverages and milk beverages. As an application for catalytic reactions, as an industrial use of alkaliphilic bacteria, as a gelling agent used in alkaline batteries, etc., as an acid soil improver, other bioreactors, detergents / soaps, cosmetics, drug discovery, analytical testing Etc., and can be used as a base material, reaction additive, accelerator in use in various industries.
In addition, for alcohol solutions, hydrophilic organic solutions, hydrophobic organic solutions, higher alcohols and mixed solvents of these with water, cosmetic base materials, quasi-drug substrates, pharmaceutical external preparations, inks, paints, etc. Can also be used.
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載のゲル化剤。 Further formula (2)
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