JP5495206B2 - 変性性組織障害をmptの阻害により防止するための薬剤としてのフェニル置換マレイミド - Google Patents
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Description
ミトコンドリア膜透過性遷移(MPT)は、約1500Da未満の分子質量の溶質に対するミトコンドリア内膜の透過性の急激な上昇と、その結果生じるミトコンドリアの膨張及びシトクロムCの放出である。MPTを惹起する鍵となるミトコンドリアのメカニズムは、依然として全分子成分が完全に同定されていない高コンダクタンスの内膜チャネルである透過性遷移孔(permeability transition pore:PTP)の開口である(Forte, M.; Bernardi, P. Genetic dissection of the permeability transition pore. J. Bioenerg. Biomembr., 2005, 37, 121-8)。
虚血性心疾患において、連続的な虚血・再潅流事象が起こると、壊死及び/又はアポトーシスによる心筋の細胞死がもたらされる及び心筋梗塞においてPTP及びミトコンドリアの膨張が果たす役割は、既に実証されている(Solaini, G.; Harris, D.A. Biochemical dysfunction in heart mitochondria exposed to ischemia and reperfusion. Biochem. J., 2005, 390, 377-394)。Ca2+調節の崩れ及び低酸素・高酸素間での遷移の結果としてのROSの産生による心筋細胞におけるミトコンドリア完全性の崩壊が、心筋梗塞の最中のアポトーシスの主な原因である(Di Lisa, F.; Bernardi, P. Mitochondria and ischemia-reperfusion injury of the heart: Fixing a hole. Cardiovasc. Res., 2006, 70, 2, 191-199)。更に、PTPの既知の阻害物質であるシクロスポリンA(CsA)は、実験的低酸素状態及び再潅流の後のヒト心房組織において基礎心筋収縮機能の回復を改善すると判明している。
PTP及びミトコンドリアの膨張は、変性疾患に続く神経細胞死、脳損傷が起き易い条件(高血糖症、低血糖症、脳卒中、虚血、外傷)の多く及び実験的癲癇にも関連している(Pordan, J.; Cena, V.; Prehn, J.H. Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders. J. Physiol. Biochem., 2003, 59, 129-141; Li, P.A.; Uchino, H.; Elmer, E.; Siesjo, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia, Brain Res., 1997, 753, 133-140; Folbergrova, J.; Li, P.A.; Uchino, H.; Smith, M.L.; Siesjo, B.K. Changes in the bioenergetic state of rat hippocampus during 2.5 min of ischemia, and prevention of cell damage by cyclosporin A in hyperglycaemic subjects. Exp. Brain Res., 1997, 114, 44-50; Friberg, H.; Ferrand-Drake, M.; Bengtsson, F.; Halestrap, A.P.; Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial peameability transition in cell death. J. Neurosci., 1998, 18, 5151-5159; Sims, N.R. and Anderson M.F. Mitochondrial contributions to tissue damage in stroke. Neurochem Int., 2002, 40, 511-26; Stavrovskaya I.G.; Narayanan M.V.; Zhang W.; Krasnikov B.F.; Heemskerk J.; Young S.S.; Blass J.P.; Brown A.M.; Beal M.F.; Friedlander R.M.; Kristal B.S. Clinically approved heterocyclics act on a mitochondrial target and reduce stroke-induced pathology. J Exp Med., 2004, 200, 211-22; Matsumoto, S.; Friberg, H.; Ferrand-Drake, M.; Wieloch, T. Blockade of the mitochondrial permeability transition pore diminishes infarct size in the rat after transient middle cerebral artery occlusion. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1999, 19, 736-741 Scheff, S.W.; Sullivan P. G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma, 1999, 16, 783-792; Kudin, A. P.; Debska-Vielhaber, G.; Vielhaber, S.; Elger, CE.; Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia, 2004, 45, 1478-1487)。アルツハイマー病に関与するβ−アミロイドタンパク質は、神経細胞死に繋がる酸化ストレス及びミトコンドリアの損傷を誘発し、このことは、ミトコンドリアの機能不全が疾患の進行に関連していることを示している(Abramov, A. Y.; Canevari, L.; Duchen, M. R. Beta-amyloid peptides induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress in astrocytes and death of neurons through activation of NADPH oxidase. J. Neurosci., 2004, 24, 565-575)。加えて、パーキンソン病においてドーパミン作動性細胞で起こる大規模なアポトーシスは、MTPと因果関係がある(Fiskum, G.; Starkov A.; Polster, B. M.; Chinopoulos, C. Mitochondrial mechanisms of neural cell death and neuroprotective interventions in Parkinson's disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, 991, 111-119)。更に、MPTに繋がるミトコンドリアの機能不全は、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症における特徴である(Tang, T. S.; Slow, E.; Lupu, V.; Stavrovskaya, I. G.; Sugimori, M.; Llinas, R.; Kristal, B.S.; Hayden, M.R.; Bezprozvanny, I. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 2602-2607; Kirkinezos, I. G.; Hernandez, D.; Bradley, W. G.; Moraes, CT. An ALS mouse model with a permeable blood-brain barrier benefits from systemic cyclosporine A treatment. J. Neurochem., 2004, 88, 821-826)。
1型及び2型糖尿病を含む糖尿病は、幾つかのメカニズムによって損傷及び細胞死を誘発する。何よりも、高血糖それ自体が、多様な組織並びに腎臓、内皮及び網膜細胞培養物内において、細胞を直接的に殺すことができる(Allen, D.A.; Yaqoob, M.M.; Harwood, S.M. Mechanisms of high glucose-induced apoptosis and its relationship to diabetic complications. J. Nutri. Biochem., 2005, 16, 705-713)。糖尿病性網膜症(Diabetic retinopathy:DR)は、糖尿病性血管障害の罹患率を大きく引き上げる末梢微小血管合併症の1つである。網膜血管新生に繋がるこの進行性の病気は、若年の患者の失明で最も一般的な原因であり、先進国において臨床的に極めて重要である。
組織の機能不全及び不安定さに関連した遺伝性障害は、しばしばアポトーシスの速度の上昇を特徴とする。実際に、MPTが、幾つかの遺伝性ミオパチーにおける筋細胞の喪失に原因として関与していることが判明している。特に、CsA治療でPTPを阻害することにより、筋線維の変性が軽減され、マウスにおけるコラーゲンVI型ミオパチーが治癒することが示されている(Irwin, W.A.; Bergamin, N.; Sabatelli, P.; Reggiani, C; Megighian, A.; Merlini, L.; Braghetta, P.; Columbaro, M.; Volpin, D.; Bressan, G.M.; Bernardi, P.; Bonaldo, P. Mitochondrial dysfunction and apoptosis in myopathic mice with collagen VI deficiency. Nat. Genet., 2003, 35, 367-371)。
肝臓は、化学的な毒物、起炎因子又はウィルス等の異なる作因によって損傷され得る。いかなる場合でも、肝細胞は、MPTによって引き起こされる大規模なアポトーシスを経る(Haouzi, D.; Cohen, I.; Vieira, H. L.; Poncet, D.; Boya, P.; Castedo, M.; Vadrot, N.; Belzacq, A.S.; Fau, D.; Brenner, C; Feldmann, G.; Kroemer, G. Mitochondrial permeability transition as a novel principle of hepatorenal toxicity in vivo. Apoptosis., 2002, 7, 395-405; Shirakata, Y.; Koike, K. Hepatitis B virus X protein induces cell death by causing loss of mitochondrial membrane potential. J. Biol. Chem., 2003, 278, 22071-22078)。更に、マウスをCsAで治療してPTPの開口を阻害することにより、TNF−α−依存性急性肝炎のラットモデルにおいて肝臓の損傷が大きく軽減されることが報告されている(Soriano, M.E.; Nicolosi, L.; Bernardi P. Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporine A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem., 2004, 279, 36803-36808)。更に、PTPの阻害物質としてのチアゾール誘導体は、肝硬変を予防又は治療するための薬剤として有用であることが報告されている(Auget, M. et al., WO03009843)。
本発明の主な目的は、式(I)
上記の式(I)の範囲に含まれる幾つかの化合物は、科学及び/又は特許文献に記載されている。これまでに開示された化合物の限定的な一覧が、以下に報告される。
上記を踏まえ、本発明の第1の目的は、式(I)
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)は、更に精製されることなく使用された。
メタノール(500ml)中の(3−メチルフェニル)−アセトニトリル(21.6ml、165mmol)の攪拌溶液に、グリオキシル酸水和物(22.7g、247mmol)及び炭酸カリウム(57.0g、412mmol)が添加された。この反応混合物は、室温にて2時間に亘って攪拌され、続いて3時間に亘って還流させられた。沈殿物は濾別され、メタノール(300ml)及びジクロロメタン(DCM、300ml)で洗浄され、次に空気の吸引により乾燥させられた。所望の生成物は、白色の固形物として得られ、この固形物は、更に精製されることなく次の段階において使用された。
収率:43g
質量スペクトル(ES−MS(+ve))188[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.82分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.45−7.32(2H、m)、7.30(1H、t)、7.15(1H、d)、7.05(1H、s)、2.29(3H、s)
濃硫酸(2ml)を含有する88%ギ酸(14ml)中の3−シアノ−3−(3−メチルフェニル)アクリル酸カリウム(0.69g、3mmol)の懸濁液は、出発物質が消費されるまで還流下で攪拌され、LC−MSによって監視された。反応混合物は室温にまで冷却され、氷/水中に注がれた。得られた沈殿物は濾過により回収され、水(15ml)、ヘプタン(15ml)により洗浄され、空気乾燥させられた。
収率:270mg(48%)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.94−7.85(2H、m)、7.72(1H、s)、7.51−7.39(2H、m)、2.40(3H、s)
酢酸(5ml)中の(3−メチルフェニル)−フラン−2,5−ジオン(265mg、1.41mmol)の室温の攪拌溶液に、3−クロロアニリン(149μl、1.41mmol)が添加された。反応混合物は還流するまで加熱され、3時間に亘って攪拌された。反応混合物は、室温にまで冷却された。生成された沈殿物は濾過され、水(15ml)中に再懸濁させられ、濾過により回収された。沈殿物は、水(10ml)、ヘプタン(10ml)で洗浄され、空気の吸引とそれに続く高真空によって乾燥させられた。
収率:160mg(38%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))298[M+H]+、保持時間2.52分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.70−7.61(2H、m)、7.35−7.10(6H、m及び1H、s)、2.15(3H、s)
段階A:3−シアノ−3−(4−フルオロフェニル)アクリル酸カリウム
反応は、室温で3時間に亘って行われた。
収率:2.2g(38%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))192[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.72分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.69−7.60(2H、m)、7.32−7.22(2H、m)、7.03(1H、s)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.38−8.21(2H、m)、7.90(1H、s)、7.68−7.52(2H、m)
収率:200mg(85%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))302[M+H]+、保持時間2.44分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.13−8.00(2H、m)、7.50−7.39(3H、m及び1H、s)、7.38−7.28(3H、m)
収率:230mg(92%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))320[M+H]+、保持時間2.52分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.22−8.12(2H、m)、7.75(1H、d)、7.65(1H、t)、7.53(1H、s)、7.50−40(3H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。濾過により回収された固形物は、メタノール(5ml)で更に研和された。
収率:207mg(93%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))286[M+H]+、保持時間2.35分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.23−8.10(2H、m)、7.51−7.30(6H、m及び1H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:181mg(81%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))286[M+H]+、保持時間2.37分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.21−8.05(2H、m)、7.61−7.20(6H、m及び1H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。濾過により回収された固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:132mg(57%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))298[M+H]+、保持時間2.30分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.24−8.17(2H、m)、7.56−7.42(3H、m及び1H、s)、7.37(1H、dd)、7.25(1H、dd)、7.13(1H、dt)、3.81(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:195mg(88%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))286[M+H]+、保持時間2.34分、99%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.11−8.04(2H、m)、7.53−7.25(6H、m及び1H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:186mg(71%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))377[M+H+MeCN]+、保持時間2.49分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.22−8.12(2H、m)、7.85(1H、s)、7.80−7.71(3H、m)、7.52(1H、s)、7.48−7.39(2H、m)
段階A:3−シアノ−3−(3−フルオロフェニル)−アクリル酸カリウム
反応は、室温で行われた。
収率:5.7g
質量スペクトル(ES−MS(+ve))192[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.72分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.55−7.38(3H、m)、7.27−7.20(1H、m)、7.15(1H、s)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.92−7.79(2H、m及び1H、s)、7.69−7.58(1H、m)、7.51−7.39(1H、m)
収率:210mg(89%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))302[M+H]+、保持時間2.45分、95%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.14−8.03(2H、m)、7.80−7.64(4H、m及び1H、s)、7.61−7.51(2H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:182mg(73%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))320[M+H]+、保持時間2.54分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.09−7.99(2H、m)、7.80(1H、m)、7.75−7.65(2H、m及び1H、s)、7.60−7.55(2H、m)
段階A:3−(4−ブロモフェニル)−3−シアノ−アクリル酸カリウム
反応は、室温で行われた。
収率:11.0g(精製されず)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))252、254 [M(遊離酸)+H]+、保持時間2.01分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.49−7.40(2H、m)、7.39−7.30(2H、m)、6.97(1H、s)
収率:5.4g(2段階後84%)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.02−7.96(2H、m)、7.85−7.75(2H、m及び1H、s)
残留物を熱いメタノールにより研和すると、掲題の化合物が得られた。
収率:49mg(37%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間2.57分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.10−8.00(2H、m)、7.88−7.70(2H、m)、7.60−7.45(3H、m及び1H、s)、7.40−7.35(1H、m)
段階A:3−(3−ブロモフェニル)−3−シアノ−アクリル酸カリウム
反応は、室温で行われた。
収率:12.5g
質量スペクトル(ES−MS(+ve))252、254[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.98分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.58(1H、t)、7.47−7.38(2H、m)、7.23(1H、t)、7.04(1H、s)
収率:4.7g(2段階後73%)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.23(1H、s)、8.00(1H、d)、7.84(1H、s)、7.79(1H、d)、7.55(1H、t)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。残留物を熱いメタノールで研和すると、掲題の化合物が得られた。
収率:45mg(31%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間2.56分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.30(1H、s)、8.15−8.02(1H、m)、7.80−7.70(1H、m)、7.60(1H、s)、7.58−7.46(5H、m)、7.45−7.30(1H、m)
段階A:3−シアノ−3−(2−フルオロフェニル)−アクリル酸カリウム
反応は、室温で行われた。
収率:9g
質量スペクトル(ES−MS(+ve))192[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.81分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.28−7.15(2H、m)、7.10−7.01(2H、m)、6.68(1H、s)
収率:2.1g(2段階後30%)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.11−8.00(1H、m)、7.70−7.60(1H、m)、7.52(1H、s)、7.50−7.35(2H、m)
収率:725mg(92%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))302[M+H]+、保持時間2.45分、99%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.12−8.05(1H、m)、7.68−7.37(7H、m)、7.30(1H、s)
収率:725mg(87%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))320[M+H]+、保持時間2.46分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.11−8.00(1H、m)、7.79−7.70(1H、m)、7.69−7.55(2H、m)、7.52−7.38(3H、m)、7.30(1H、s)
固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:310mg(39%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))280[M+H]+、保持時間2.13分、96%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.13−8.02(2H、m)、7.60−7.51(3H、m)、7.47(1H、s)、7.44−7.38(1H、m)、7.03−6.93(3H、m)、3.79(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:497mg(65%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))268[M+H]+、保持時間2.16分、94%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.10−8.03(2H、m)、7.61−7.51(4H、m)、7.50(1H、s)、7.36−7.24(3H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(7ml)から更に再結晶化させられた。
収率:106mg(14%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))268[M+H]+、保持時間2.33分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.96−7.89(2H、m)、7.45−7.37(3H、m)、7.36−7.28(1H、s及び2H、m)、7.27−7.17(2H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(7ml)から更に再結晶化させられた。
収率:474mg(58%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))286[M+H]+、保持時間2.38分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.13−8.03(2H、m)、7.68−7.48(5H、m及び1H、s)、7.39−7.27(1H、m)
収率:830mg(77%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))376[M+H]+、保持時間2.28分、94%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.04−8.02(2H、m)、7.82(1H、s)、7.79(1H、d)、7.58−7.51(3H、m)、7.50−7.43(2H、m)、7.32(1H、t)
固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:420mg(45%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))328、330[M+H]+、保持時間2.25分、93%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.05−8.03(2H、m)、7.69(1H、s)、7.64(1H、d)、7.58−7.43(6H、m)
固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:500mg(52%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))334[M+H]+、保持時間2.28分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.10−8.03(2H、m)、7.69−7.64(1H、t)、7.58−7.53(3H、m)、7.52−7.49(3H、m)、7.43(1H、d)
固形物は、ヘプタン(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:310mg(41%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))264[M+H]+、保持時間2.46分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.02−7.97(2H、m)、7.49−7.44(3H、m)、7.40(1H、s)、7.33(1H、m)、7.20−7.09(1H、m)、2.29(3H、s)
収率:716mg(88%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))283[M+H]+、保持時間2.38分、92%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.11−8.03(2H、m)、7.71(1H、d)、7.62−7.51(7H、m)
収率:805mg(81%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))346、348[M+H]+、保持時間2.54分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.10−8.03(2H、m)、7.88(1H、t)、7.58−7.52(4H、m)、7.50(1H、s)、7.29(1H、d)
収率:780mg(91%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))298、300[M+H]+、保持時間2.55分、88%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.10−8.02(2H、m)、7.57−7.46(6H、m)、7.31(1H、d)、2.38(3H、s)
収率:850mg(99%)
質量スペクトル(ES−MS (+ve) )300、302[M+H]+、保持時間2.21分、90%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):10.40(1H、s)、8.09−8.01(2H、m)、7.45−7.49(3H、m)、7.33(1H、s)、7.31−7.29(1H、m)、7.09−7.02(1H、m)、6.98−6.92(1H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:397mg(82%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))282[M+H]+、保持時間2.46分、91%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.13−8.04(2H、m)、7.61−7.57(3H、m)、7.51(1H、s)、7.38(1H、d)、7.34−7.29(2H、m)、2.32(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:408mg(89%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))268[M+H]+、保持時間2.32分、90%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.09−8.02(2H、m)、7.58−7.48(5H、m及び1H、s)、7.47−7.40(1H、m)、7.39−7.32(1H、m)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:355mg(74%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))278[M+H]+、保持時間2.46分、88%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.21−8.15(2H、m)、7.69−7.63(3H、m)、7.61(1H、s)、7.40(1H、d)、7.33(1H、t)、7.25(1H、d)、2.44(3H、s)、2.12(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:409mg(81%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))294[M+H]+、保持時間2.39分、86%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.96−7.89(2H、m)、7.43−7.38(3H、m)、7.33(1H、s)、7.06(1H、d)、6.82−6.80(1H、m)、6.75−6.71(1H、m)、3.64(3H、s)、1.95(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:439mg(80%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))318[M+H]+、保持時間2.46分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.07−8.01(2H、m)、7.82(1H、s)、7.79−7.70(3H、m)、7.52−7.49(3H、m)、7.48(1H、s)
収率:54mg(46%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))344[M+H]+、保持時間4.84分、87%UV(7分LC−MS法)
1H−NMR(d6−DMSO、360MHz):7.87(1H、dd)、7.71(1H、d)、7.65−7.53(3H、m)、7.50−7.45(1H、m及び1H、s)、7.19(1H、d)、3.91(3H、s)、3.90(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:139mg(82%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))348[M+H]+、保持時間2.50分、90%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.10(2H、d)、7.90−7.70(4H、m)、7.39(1H、s)、7.10(2H、d)、3.85(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:95mg(65%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))298[M+H]+、保持時間2.35分、92%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.10(2H、d)、7.51−7.28(4H、m及び1H、s)、7.11(2H、d)、3.86(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:280mg(91%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))316[M+H]+、保持時間2.40分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.14(2H、d)、7.71−7.58(2H、m)、7.40(1H、s)、7.38−7.32(1H、m)、7.16(2H、d)、3.89(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:92mg(67%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve)300[M+H]+、保持時間2.22分、94%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):10.30(1H、s)、8.00(2H、d)、7.56−7.45(3H、m)、7.40(1H、d)、7.24(1H、s)、6.91(2H、d)
段階A:3−シアノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−アクリル酸カリウム
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:15.5g
質量スペクトル(ES−MS(+ve))222[M(遊離酸)+H]+、保持時間1.74分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):7.28−7.10(4H、m)、3.96(3H、s、Me)
収率:1.7g(2段階後32%)
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.00−7.90(2H、m)、7.65(1H、s、アルケンCH)、7.38(1H、t)、3.94(3H、s、Me)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:132mg(59%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間4.87分、97%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.02−7.94(2H、m)、7.58−7.46(3H、m)、7.44−7.32(1H、s及び2H、m)、3.93(3H、s、Me)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、メタノール(5ml)から更に再結晶化された。
収率:131mg(55%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間2.46分、89%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.02−7.94(2H、m)、7.70(1H、dd)、7.59(1H、t)7.48−7.42(1H、m及び1H、s)、7.35(1H、t)、3.93(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、DCM/ヘプタンの1:1混合物(5ml)から更に再結晶化させられた。
収率:120mg(15%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))280[M+H]+、保持時間4.47分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.09−8.01(2H、m)、7.57−7.51(3H、m)、7.50−7.43(1H、m及び1H、s)、7.31(1H、dd)、7.19(1H、dd)、7.06(1H、dt)、3.75(3H、s)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、メタノール(5ml)で更に研和された。
収率:74mg(43%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))298[M+H]+、保持時間2.32分、88%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.09−8.01(2H、m)、7.58−7.50(3H、m)、7.47(1H、s、アルケンCH)、7.39(1H、dd)、7.13(1H、dd)、6.92(1H、dt)、3.77(3H、s、Me)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。固形物は、メタノール(5ml)により更に研和された。
収率:123mg(68%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))316[M+H]+、保持時間4.58分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):8.18−8.10(2H、m)、7.47(1H、s)、7.45−7.35(3H、m)、7.13(1H、dd)、6.92(1H、dt)、3.77(3H、s、Me)
掲題の化合物は、実施例2に記載の手順に従って調製された。
収率:123mg(58%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))316[M+H]+、保持時間4.68分、100%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):8.05−7.95(2H、m)、7.64−7.50(1H、m)、7.45(1H、s)、7.42−7.23(4H、m)、3.94(3H、s)
三臭化ホウ素(52.5ml、0.55mmol)は、室温のジクロロメタン(5ml)中の1−(3−クロロフェニル)−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−ピロール−2,5−ジオン(実施例39、175mg、0.53mmol)の溶液に窒素下にて滴下添加された。溶液は、6時間に亘って室温にて攪拌された。次に、反応物は、氷水(5ml)中に注がれ、更に30分に亘って攪拌された。生成物は濾別され、水(10ml)で洗浄され、吸引により乾燥させられた。
収率:123mg(73%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))318[M+H]+、保持時間4.42分、99%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):10.84(1H、s)、7.94(1H、dd)、7.85(1H、dd)、7.58−7.46(3H、m)、7.42−7.36(1H、m)、7.33(1H、s)、7.09(1H、t)
固形物は、メタノール(2ml)から更に再結晶化させられた。
収率:22mg(46%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間4.46分、89%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):10.84(1H、s)、7.94(1H、dd)、7.85(1H、dd)、7.69(1H、dd)、7.58(1H、t)、7.49−7.41(1H、m)、7.34(1H、s)、7.09(1H、t)
収率:21mg(49%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間4.22分、90%UV
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ(ppm):10.83(1H、s)、7.95(1H、dd)、7.85(1H、dd)、7.60−7.51(1H、m)、7.37−7.22(3H、m及び1H、s)、7.09(1H、t)
収率:116mg(56%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))、イオン化なし、保持時間4.24分、98%UV
1H−NMR(d6−DMSO、250MHz)δ(ppm):10.30(1H、s)、8.00(2H、d)、7.70−7.50(2H、m)、7.35−7.22(1H、m及び1H、s)、6.92(2H、d)
収率:23mg(57%)
質量スペクトル(ES−MS(+ve))316[M+H]+、保持時間4.23分、96%UV(7分LC−MS法)
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz):9.95(2H、broad s)、7.70−7.48(5H、m)、7.44−7.39(1H、m)、7.17(1H、s)、6.89(1H、d)
ミトコンドリア試験管内アッセイは、ミトコンドリア細胞小器官の特性に基づいており、この特性により、還元的試験管内細胞系においてミトコンドリアの機能を調べることができる。ミトコンドリア内での工程の多くを、様々な組織から得られる単離されたミトコンドリアの懸濁液内で調査することができる。
ミトコンドリアは、体重20〜25gの雄の129系又はC57/B6系マウスの肝臓から調達された。マウスは、頚椎脱臼により屠殺された。肝臓が取り出され、氷冷された0.25Mショ糖、10mMトリスHCl、0.1mMエチレン−ビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸中(EGTA)(pH7.4)中に置かれた。肝臓は、氷冷された溶媒で3〜4回すすがれ、ハサミで細分化され、氷水浴内に維持された手動式ポッター(Potter)型ホモジナイザに通された。ホモジネートは、肝臓1つあたり50mlに希釈され、破壊されていない細胞及び核は、4℃に維持されたBeckman AvantiTM J−25冷却遠心機内で900xgにての10分に亘る遠心分離により沈殿させられた。上清は慎重にデカントされ、同じ遠心分離機内で7000xgにて10分間に亘って遠心分離された。上清は廃棄され、ミトコンドリアペレットは、氷冷された分離培地に慎重に再懸濁させられ、上記のように遠心分離された。得られたミトコンドリアペレットは、少量の氷冷された分離培地に再懸濁させられ、氷上で保存された。ミトコンドリアのタンパク質含有量は、ビウレット反応により求められた。
ミトコンドリアのCa2+保持能(CRC)は、Ca2+を取り込んだ後にミトコンドリアがPTPを開口する傾向についての精度の高い尺度である。ミトコンドリアは、その内膜に存在するCa2+単輸送体によりCa2+を双方向に透過させることができるため、ミトコンドリアの膜電位(ΔΨm)は、ミトコンドリアのマトリクス内におけるCa2+の蓄積と、その結果としてのCa2+勾配に関与している。ΔΨmの低下(PTP開口中のH+の流入によって引き起こされる脱分極等)は、ミトコンドリア内空間とミトコンドリア外空間との間でのCa2+の再分布に至ると予想され、その際、Ca2+は、ミトコンドリア膜を通る使用可能な経路の全てを利用する。
網膜血管新生が、虚血誘発性網膜血管新生のマウス未熟児網膜症(ROP)モデルにおいて評価された。げっ歯類において、網膜の血管形成は、一般に、生後14日目(P14)までに完了する。生後2週目の間に酸素治療を行うと、視神経乳頭付近の未熟な網膜血管の閉塞が部分的に引き起こされ、続く深網膜層における血管の発達が阻害される。酸素治療を停止すると、網膜の虚血は異常な血管増殖、すなわち網膜血管新生を引き起こす。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis:EAE)は、恐らく、中枢神経系(CNS)の脱髄疾患(多発性硬化症(MS)等)を研究するのに最適の動物モデルである。初期の古典的な研究時から、EAEは、CNS内での自己抗原に対しての免疫応答のメカニズムを分析したり、自己免疫疾患を治療するための新しい治療法を試験するのに有益なツールであった。げっ歯類は、EAEに罹患しやすい。種、抗原及び感作のモードに応じ、EAEは、単相性の急性の経過又は慢性の再発型となり得、ヒト多発性硬化症に似た、主として進行型の経過を辿る場合さえある。EAEの急性モデルではより迅速な実験及び観察が可能だが、慢性モデルでは、予防的治療対治療としての治療等の広範に亘った観察が可能である。
Claims (11)
- 変性性組織障害を特徴とする前記疾患が、糖尿病性血管疾患である、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病性血管疾患が、糖尿病性網膜症である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用。
- 変性性組織障害を特徴とする前記疾患が、多発性硬化症である、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の、化合物若しくはその立体異性体又はそれらの混合物の使用であって、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル{この(C1−C4)アルキルは、場合によってヒドロキシ又は(C1−C4)アルコキシによって置換される}、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)ハロアルコキシを表すものである、前記使用。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の、化合物若しくはその立体異性体又はそれらの混合物の使用であって、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル{この(C1−C4)アルキルは、場合によってヒドロキシ又は(C1−C2)アルコキシによって置換される}、CF3、CCl3、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、OCF3、OCHF2及びOCH2Fを表すものである、前記使用。 - 式(I)の化合物が、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−ブロモフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−メチルフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−ピロール−2,5−ジオン、1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオン、1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオン及び1−(3−クロロフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオンから成る群から選択される、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。 - 式(I)の化合物が、1−(3−クロロフェニル)−3−フェニル−ピロール−2,5−ジオンである、請求項7に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項8に記載の前記化合物の、糖尿病性網膜症を予防及び/又は治療するための薬剤を調製するための使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項において定義されている化合物を有効成分として含む、糖尿病性血管疾患及び多発性硬化症から選択される、変性性組織障害を特徴とする疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
- 糖尿病性血管疾患が、糖尿病性網膜症である、請求項10に記載の医薬組成物。
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