JP5485879B2 - 異なる物性の薬物の一剤形化 - Google Patents
異なる物性の薬物の一剤形化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5485879B2 JP5485879B2 JP2010512044A JP2010512044A JP5485879B2 JP 5485879 B2 JP5485879 B2 JP 5485879B2 JP 2010512044 A JP2010512044 A JP 2010512044A JP 2010512044 A JP2010512044 A JP 2010512044A JP 5485879 B2 JP5485879 B2 JP 5485879B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- water
- dispersed
- surfactant
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/86—Addition of bitterness inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/10—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing emulsifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
- A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
点滴あるいは側管注する場合、医薬品が可溶化していることが不可欠であり、更に、言えば、中性附近で可溶化していることが望ましいが、不溶性の薬物は、投与できないし、あるいは、可溶性であっても、中性附近では不溶化するような薬物の投与は、治療上、たいへん悩ましい問題となる。
このように中性近辺で不溶化する薬物を初めとして、上述のように難溶性薬物も多く、これらを注射剤に配合することは甚だ困難なこととで、水溶性薬物と難溶性薬物の異なった物性の薬物を、水に溶解するには、界面活性剤を添加して、エマルションといった乳化物にするしか方法がない。ところが、エマルションは、加熱による膨張で壊れることもさることながら、時間がたてば、必ず、沈殿物と澄明な液から成る2相に分離してしまうので、調整がたいへん難しい。
このような、異なった物性の薬物が厳に存在する最も判りやすい例として、医薬品から食品、また化粧品まで幅広く使用される栄養因子が挙げられる。例えば、補酵素のビタミンの場合、脚気の原因因子として知られているビタミンB1、壊血病の原因であるビタミンCなどの水溶性ビタミンとは別に、夜盲症の原因となるビタミンA、カルシウムの吸収を促すビタミンD、血管拡張作用があるビタミンEなどの難溶性(脂溶性)ビタミンが存在する。
同様に、生体に必要な20種類のアミノ酸の内、8個は疎水性アミノ酸であり、他は親水性アミノ酸である。特に、生体内合成ができない9種類のアミノ酸の内、親水性のリジン、スレオニン、ヒスチジンを除いたバリン、ロイシン、イソロイシ、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンの6種類のアミノ酸は疎水性であるなど、同じ栄養因子の中に、2種類の異なった物性を示すものが存在することからも明らかである。
このように、医薬品を初め、栄養因子などパラメディカル製品を含む『薬物』には、水溶性、難溶性の2つの異なった薬物が厳に存在し、注射剤、輸液、内服液、ローション、パップ剤、テープ剤、などの液剤や水溶性基剤を使用した剤型の調製、あるいは、油性注射剤、油性カプセル製剤、油性外用剤、プラスター製剤を調製する上で、大きな問題となる。
例えばローションやパップ剤、テープ剤、油性外用剤やプラスター製剤などの外用剤は皮膚に塗布、あるいは貼付される。これらの製剤を調製する際に、異なった物性を有する薬物を、薬物の有する機能を発揮する形態で一剤形の製剤で調製することは従来、不可能であった。つまり、生体の最大のバリアーである皮膚は、極めて疎水性の高い組織であり、水溶性医薬品、あるいは、パラメディカル製品としても利用される水溶性ビタミン類などの外用剤がこれまで開発されなかった事実を見れば、よく理解できる。
即ち、一般に、ヒトの皮膚は、表皮細胞が角質細胞から角質へと28日の周期で代謝される生理的再生組織であることから、この表皮組織は、年齢に関係なく必要な栄養条件を与えれば、表皮細胞を培養し、増やすことができるので、ヒト皮膚組織も血液から十分な栄養補給を受ける限り、正常な皮膚再生が見られるはずであるが、しかしながら、アトピーや、乾癬を始めとして、水溶性ビタミン類などを機能を発揮する形態で外用剤として医療の場に提供できなかったために、様々な皮膚疾患が見られるのが現状である。
皮膚の栄養障害の理由は、様々であるが、例えば、低血圧や微小血管、疎血状態などが原因の皮膚栄養の不足から、正常な皮膚組織の再生が行われずに、角質層と表皮細胞層との分化速度の差異などにより皮膚疾患が発症すると考えられ、これを改善するには、血管拡張剤による血流量を増加させるか、同様の作用を示す脂溶性のビタミンEを含む外用剤を皮膚に塗布するぐらいしか治療方法がない。
実際、角質層を経て皮膚組織に直接栄養因子を届けるような経皮投与をすることができればいいが、皮膚組織は元々疎水性のバリアーなので、水溶性のビタミンやアミノ酸などは吸収されず、難溶性(脂溶性)ビタミンの外用剤があるに過ぎない。
従って、皮膚組織に必要な水溶性のビタミンやアミノ酸などの栄養成分、即ち、栄養因子を投与するには、脂溶性の高い誘導体に変えて外用剤に配合するか、経口摂取させるしか投与方法がない。水溶性ビタミン類を誘導体化することなくその表面物性を脂溶性化し、脂溶性のビタミン類と一剤形の油性基剤に配合する技術が望まれていた。
一方、ビタミンを含む補酵素やアミノ酸といった栄養因子を製品化する場合、水溶性や難溶性といった物性の違い、安定性、味、臭いなどが製剤や製品を開発する上での問題となっている。ビタミンを含む補酵素とは、生体内で酵素がその活性を発揮するために必要な補酵素である。その欠乏症はそれを補酵素として利用する酵素が関与する代謝系の機能不全として現れてくる。
ビタミンには、水に溶け易い水溶性と、脂に溶け易い脂溶性に分類される。水溶性のビタミンには、ビタミンB群(B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12)とビタミンCがある。また、脂溶性のビタミンにはビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKがある。ビタミンB1はチアミン、B2はリボフラビン、B3はナイアシン、B5はパントテン酸、B6はピリドキサール、B7はビオチン、B9は葉酸、B12はシアノコバラミン、ビタミンCはアスコルビン酸とも呼ばれる。
ビタミン系の栄養因子としては、これらビタミンの他に、各種ビタミン誘導体や補酵素類を含む。ビタミンA類としては各種カロチノイド、ビタミンD類には各種カルシフェロール、ビタミンE類には各種トコフェロール、ビタミンK類には各種ナフトキノン誘導体が上げられる。ビタミン以外の補酵素としては、水溶性のオロット酸やバンガミン酸、アミグダリン、塩化メチルメチオニルスルホニウム、カルニチンなどが上げられる。脂溶性の補酵素には、リノール酸などの必須脂肪酸、ケルセチン、ユビキノンなどのキノン補酵素が上げられる。ユビキノンはコエンザイムQ10(CoQ10)とも呼ばれる。
アミノ酸、ミネラル、糖類は水溶性の栄養因子に分類される。また、脂質は脂溶性の栄養因子に分類される。脂質としては各種ポリフェノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリス等が上げられる。
このように、栄養因子一つを例に見ても、水溶性のものもあれば、脂溶性のものもあるが、これらの成分は、使用目的に応じて、組み合わせて使用されることが好ましい。
注射剤、輸液、内服液、点眼剤や点鼻剤、或いは水性の化粧水などを調製する際には、異なる物性を有する2つ以上の成分の内、水溶性成分はそのまま水溶性基剤に溶解し、難溶性成分は表面物性を親水性に変えた薬物−界面活性剤複合体として一剤形に配合する。水溶性媒体中で配合変化をする水溶性の2成分の内、一方を親水性の薬物−界面活性剤複合体とすることにより、2成分の直接の接触を防止することにより、配合変化を防止することもできる。
日薬理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)127;213−216(2006) 第36回SPGフォーラム講演要旨集、50−53(2001) International Journal of Pharmaceutics 252;271−274(2003) International Journal of Pharmaceutics 338;174−179(2007) Pharmaceutical Development and Technology 12;321−325(2007)
また、『薬物』、即ち、医薬品やパラメディカル製品、及びこれらを製造するための製剤添加物が水溶性であるか難溶性であるかによって、複数の薬物を同じ分散媒に配合することは大変困難なことである。本発明は配合を意図する複数の薬物の物性の均一化を図ることで、物性の異なる少なくとも2種類以上の薬物を同一の分散媒に分散、配合するための工夫であり、更に、配合変化の抑制、安定性の向上や生体への吸収性を高め、副作用を抑制し、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどのマスキングなどの解決を図るために、水溶性、難溶性といった異なった物性を示す複数の薬物の一方を、あるいはまた、その両方を、S/W,S/OあるいはS/O/Wという界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、製剤目的に応じて、水溶性基剤、あるいは、油性基剤のいずれか一つの分散媒に、ナノ分散した医薬品、あるいは、パラメディカル製品を製造し提供することにある。
特に、水溶性のビタミンやアミノ酸などを含む医薬品、あるいは、パラメディカル製品は、本来、経皮吸収性がないことから、これらの親水性の医薬品及パラメディカル製品を、界面活性剤で包むことで、薬物−界面活性剤複合体として脂溶性に物性を変えて、薬物の安定化を図り、経皮吸収性を高め、更に、脂溶性の医薬品あるいはパラメディカル原料を1種以上加えた配合剤からなる医薬品製剤及びパラメディカル製品の開発が待望されており、油性製剤として使用できる。例えば、水溶性のビタミンCの表面を脂溶性に変えて、脂溶性のビタミンEと配合して一剤形の油性製剤とする技術が望まれていた。水溶性のビタミンCの表面を脂溶性に変え、更に水溶性のハイドロキシプロリンの表面を脂溶性に変え、この両方を配合した一剤形の油性製剤とすることにより、皮膚に対する相乗的な効果として、肌の張りの復活や創傷治療の効果を期待する製剤が望まれていた。
これらの課題が、本発明により解決された。
更に、難溶性薬物を、親水性の界面活性剤で包みこんだ薬物−界面活性剤複合体を製造することで、注射剤、輸液、内服液剤及び水溶性ゲル内服剤、あるいは、外用ゲルクリームとして、また、陰イオン系の親水性の高い界面活性剤を使用したローション、電気誘導用液剤やゲル剤を製造することが望まれていた。例えば、難溶性のユビキノンの表面を親水性に変え、水溶性ゲルに溶解したゲル内服剤が望まれている。また、イオントフォレシス用電極水溶液に溶解して肌の弾力を復活させる製剤が望まれている。これらの課題が本発明により解決された。
目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能である。
また、これらの異なった物性の薬物の2種類以上を、どちらか一方の分散媒に安定に配合することができるので、粉体を懸濁して製剤化する際に見られる含量の不均一や、加熱処理工程や保存経時変化による沈降や相分離を防ぐことができる。また、本技術を用いることにより、配合変化を起こす薬物の直接接触を防止できるので配合変化を抑制できる。
配合変化の例としては、ビタミンCとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、アミノ酸、アミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのアミノカルボニル反応、硫酸基を有する化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレングリコールとフェノバルビタール、ポリエチレングリコールとビンカアルカロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトルエンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基、テトラサイクリンとアルカリ土類とのフルフラール反応、エピネフリンの亜硫酸基によるラセミ化、ベンゾカインとクエン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルベニシリンの複合体形成、アスピリンとフェニレフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるようになった。
難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミンK2とプロトンポンプインヒビターであるランソプラゾールとの配合、カルシウム拮抗剤とACE阻害剤と配合、デカン酸ハロペリドールとハロペリドールとの配合、ビタミンEとビタミンCの配合、ビタミンAとビタミンCとの配合、ステアリン酸アスコルビルとアスコルビン酸やリン酸アスコルビルマグネシウム、コエンザイムQ10とリン酸アスコルビルマグネシウムの配合、インドメタシンとジクロフェナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化ができた。
即ち、かかる課題を解決するために、薬物を界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を製造し、目的に応じて、親水性溶媒に微小分散したS/W、あるいは脂溶性溶媒に分散したS/O、更にそれを親水性溶媒に分散したS/O/W製剤や製品にすることで、複数の薬物を同じ分散媒に配合することが可能となった。なお、分散媒としては、親水性溶媒、水溶性溶媒及び脂溶性溶媒を挙げることができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2008−128005号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
図2は、薬物―界面活性剤複合体Solid(S)
図3は、Solid−in−Water(S/W)
図4は、Solid−in−Oil(S/O)
図5は、Solid−in−Oil−in−Water(S/O/W)
図6は、S/O化によるVC・PMgの安定化
写真は室温で2年間保管したもので、向かって左端より、S/O化VC・PMg:VC・PMg−LipoSをミリスチン酸イソプロピルに分散(製造例5)、陰性対照の分散媒と同様の色調
陽性対照のVC・PMg液:VC・PMg水溶液、褐変
陰性対照のS/Oの分散媒(Oil):ミリスチン酸イソプロピル
図7は、S/O化によるビタミンCの皮膚吸収性の向上
図8は、VC・PMgとHPを塗布した時の、ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量の経時変化(ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量測定結果を示す)
図9は、複数のS/O化を組み合わせることによる17日目のコラーゲン量の上昇(エゴマ油を100%としたときのコラーゲン濃度を示す)
本発明は、異なった物性を示す複数の薬物(以下、化合物あるいは物質を含む)を、それぞれの目的に応じて、S/W、あるいはS/OやS/O/Wという界面活性剤に内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、親水性あるいは疎水性へと表面物性の変更を図って一剤形化する技術である。このことにより、化学的安定性や物理的安定性を高め、吸収性を高め、更には薬理効果の増強や、副作用の低減を図ることができる。また、苦味やえぐみ、臭いなどを改善、改良することができる。このような、一剤形の中に物性の異なる2種類以上の薬物を含み、1種類以上の薬物は薬物−界面活性剤複合体である、医薬品、あるいは、パラメディカル製品を提供するものである。
また、本発明は、薬物を界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、薬物の物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分散媒(例えば、水性溶媒、脂溶性溶媒)に、異なった物性の薬物あるいは、薬物−界面活性剤複合体を2種類以上配合することができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物−界面活性剤複合体を含有する製品を提供するものである。
水溶性の薬物を脂溶性溶媒に分散する際には水溶性薬物を疎水性界面活性剤でナノコーティングし表面が脂溶性のS(以下、疎水型SあるいはLipoS)を製造する。又は、このLipoSを脂溶性溶媒に分散してS/Oを製造する。このように水溶性薬物の表面物性を脂溶性に変更したLipoS又はS/Oを脂溶性溶媒に分散し、脂溶性薬物とあわせて配合することができる。
更に、2種類の水溶性薬物を水溶液性溶媒(親水性溶媒ともいう)に溶解又は分際させる場合であって、前記2種類の薬物を接触し反応を起こらないように溶解或いは分散することもできる。例えば一方の水溶性薬物を前記のようにLipoSとし、次にS/Oとし、そして、親水性溶媒に微小分散してS/O/Wを製造し、他の水溶性薬物との接触を水溶性溶媒中で防ぐことができる。
又、疎水性の難溶性の薬物を親水性溶媒に分散する際には難溶性薬物を親水性界面活性剤でナノコーティングし表面が親水性のS(以下、親水型SあるいはHydroS)を製造する。このHydroSを親水性溶媒に分散してS/Wを製造することができる。
更に、親水性の難溶性薬物については、薬物を疎水性界面活性剤でナノコーティングし表面が脂溶性のS(以下、疎水型SあるいはLipoS)を製造する。又は、このLipoSを脂溶性溶媒に分散してS/Oを製造する。このLipoS又はS/Oを脂溶性溶媒に分散し、他の脂溶性薬物とあわせて配合することができる。
なお、親水性溶媒は、親水性ゲル、親水性ゲル基材も含みうるが、ゲル化することで、物性が変化し、HydroSのみならず、LipoSも親水性ゲルに分散することができる。
なお、本明細書中においては、「分散」は「溶解」をも包含する意味で用いられる。
2.薬物
前記の薬物としては、医薬品、パラメディカル製品、栄養因子、及び製剤添加物が挙げられる。が、医薬品としては、薬理学的活性を有するもので治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質である。具体的には、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔薬、ステロイド剤、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、抗高血圧薬、鎮静薬、産児制限薬、妊娠促進薬、抗コリン作用薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗精神病薬、利尿薬、心血管作用薬、血管作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、栄養剤などが挙げられる。例えば、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、フルオロメトロン、デキサメサゾン、ブレドニゾロンなどのステロイド系、あるいはインドメタシンやジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド薬抗炎症薬、グリセオフルビン、ニフェジピン、ニカルジピンなどの抗高血圧薬、パクリタキセル、アドレアマイシン、ドセタキセル、ダウノマイシン、メトキサレート、マイトマイシンC,カンプトテシン、タキソール、ビンクレスチン、それらの誘導体などの抗腫瘍薬、アイロタイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、アンフォテリシンB、イトラコナゾール、ミコナゾールなどの抗真菌薬、エスタラジオール、テストステロン、プロゲステロンジエチルスチルベステロール、その誘導体、成長ホルモン、インスリンなどのホルモン、シロスタゾールなどのプロスタグランジン系、プロスタサイクリン系の薬物、ビタミンDやビスホスホネート、カルシトニンなどの骨代謝回転作用薬、G−CSFやエリスロポエチンなどの血液系に作用する治療薬、シクロスポリンやFK506のような免疫調整剤、オメプラゾールやスクラルファートなどの胃腸機能薬などが挙げられる。更に、例えば頻尿の治療薬、制吐剤、偏頭痛薬、抗痴呆症薬、パーキンソン病治療薬、高脂血症治療薬、喘息薬、アトピー治療薬、乾癬治療薬、抗リューマチ薬、白斑病治療薬、切迫性流産阻止薬あらゆる薬剤が挙げられる。更なる分類としては、低分子、有機金属化合物、糖類、核酸、タンパク質、ペプチド、金属、免疫学的因子などの医薬品が挙げられる。
また、パラメディカル製品として、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ぶことができる。
更に、栄養因子は、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、糖から選ぶことができる。
上記アミノ酸として、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギンなどの極性アミノ酸、グリシン、アラニン、グルタミン、システイン、タウリン、プロリン、セリンなどの中性アミノ酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、シスチン、チロシンなどの疎水性アミノ酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ジペプチドやトリペプチドなどのアミノ酸誘導体も含まれる。
上記ビタミンとして、ビタミンB1、B2、B5、B6、B12、ナイアシン、ビタミンC、葉酸、ビオチン、カルニチンなどの水性ビタミン、ビタミンA、D、K、Eの脂溶性ビタミン及びそれらの誘導体が挙げられる。さらにユビキノンなどの補酵素類も含まれる。
上記ミネラルとして、カルシウム、鉄、リン、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛、クロム、モリブデンなどが挙げられる。
上記脂質として、脂肪(中性脂肪)・ろうなどの単純脂質、糖脂質・リン脂質などの複合脂質及びその誘導体が挙げられる。更に脂質としては、動物や植物から抽出される脂質成分が上げられる。例えば、各種ポリフェノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリス等が挙げられる。
上記糖質として、グルコースやフルクトースなどの単糖、スクロースやマルトースなどの二糖、デンプンやグリコーゲンなどの多糖類及びその誘導体が挙げられる。
また、製剤添加物としては、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、香料あるいは緩衝剤などが挙げられる。具体的には、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルレチン酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チオリンゴ酸ナトリウム、トロメタモール、ニコチン酸アミド、パラベン類、ヘパリンナトリウム、メグルミン、サッカリン、クロタミトン、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ジメチルポリシロキサン、ウイキョウ油、ケイヒ油、ハッカ油、バニリン、銅クロロフィリンナトリウム、シクロデキストリン、メラミン、フィチン酸、フェルラ酸、アミノ安息香酸エチル、イノシトール、塩酸リドカイン、クレアチニン、アジピン酸、尿素などが挙げられる。
前記薬物は水に対する親和性により、水溶性と難溶性に分類される。
3.難溶性
薬物の水溶性と難溶性の分類は、BCS(Biopharmaceutical Classification System)に示される。BCSは米国FDAの以下のガイダンスに定義されている。
Guidance for industry:Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate−release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system
BCSでは、薬物がpH1.0〜7.5までの緩衝液250mLに対して、溶解度が製剤1単位に含まれる最大薬物含量以上の場合を水溶性薬物、以下の場合を難溶性薬物に分類している。
なお、難溶性の薬物は、親水性疎水性のバランスにより、親水性難溶性薬物及び疎水性難溶性薬物に分けることができる。
4.界面活性剤
前記界面活性剤の種類には、アニオン性、カチオン性、両性、非イオン性界面活性剤がある。それぞれの界面活性剤は分子中に親水基と疎水基を有し、親水基と疎水基のバランス(HLB値)によって、親水性か疎水性(親油性)かに分類される。
界面活性剤の親水性と疎水性のバランスは、HLB値(Hydrophilic Lipophilic Balance)を指標として表わされる。HLB値は0から20までの値を取り、0に近いほど疎水性が高く、20に近いほど親水性が高くなる。
親水性の界面活性剤はHLB値が約8以上で、O/W型エマルションを形成する。疎水性の界面活性剤はHLB値が約8未満で、W/O型エマルションを形成する。
S/O用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
S/O化された油剤を水相に分散して得られるS/O/W用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは10%以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは10%以下である。
S/W用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第1級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、N−アルキル β−アミノプロピオン酸塩、N−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatedcastoroil)、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート20、40、60、80などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類(例えば商品名:P−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ステアリン酸エステル類(例えば商品名:S−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ラウリン酸エステル類(例えば商品名:L−1695、三菱化学フーズ(株))などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート35(Polyoxy35 Castor Oil、商品名クレモホールELもしくはEL−P、ビーエーエスエフジャパン(株))などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatdcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil60)などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(商品名:アデカプルロニックF−68、旭電化工業(株))などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸(Decaglyn1−L、日光ケミカルズ(株))などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが挙げられる。
薬物−界面活性剤複合体が、Solid−in−Water(S/W)、Solid−in−Oil(S/O)及びSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)であり、これらから製造された製品群が、医薬品である、あるいは、食品(サプリメント)や化粧品(コスメ)からなるパラメディカル製品である。
5.薬物―界面活性剤複合体
本発明の薬物―界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で内包した1)薬物―界面活性剤複合体(Solid)でそのまま用いる、2)親水性溶媒に分散・溶解するSolid−in−Water(S/W)、3)脂溶性溶媒に分散・溶解するSolid−in−Oil(S/O)、及び4)S/Oを親水性溶媒に分散、溶解したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の4種類の薬物―界面活性剤複合体を含有する製品に製品化することができる。
薬物―界面活性剤複合体は、製品目的に応じて様々の態様をとり、例えば、Sが粉体である場合には、そのまま固形状で使用する、あるいは、Sが液状あるいはスラリー状である場合には、医薬品、食品、化粧品などで使用可能な添加物で吸着させ粉体化することで固形物化することができる。
同様に、Sをゲルやクリームや軟膏を含めた液状製品にする場合、親水性の溶媒に分散したS/W、あるいは、脂溶性あるいは疎水性溶媒に分散したS/O、更に、このS/Oを親水性の溶媒に分散したS/O/Wと3種類の異なった態様とすることができる。
本発明における薬物―界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で包み込むことによって、安定化を図り、吸収性を高め、苦みなどのマスキングを図り、親水性、あるいは脂溶性の液剤への分散性を高めるなどの改善を図った点に最大の特徴がある。
本発明の薬物―界面活性剤複合体(S)と薬物―界面活性剤複合体含有製品の各製品態様について具体的に説明する。
5−1.薬物―界面活性剤複合体(S)
図1に示すように、親水性溶媒からなる溶解槽a、脂溶性溶媒からなる溶解槽bに薬物、界面活性剤をそれぞれの目的に応じて溶解槽aあるいはbに溶解、あるいは分散した上で、乳化槽cで混合、乳化した上で、減圧乾燥や凍結乾燥により脱水及び脱溶媒を行い、薬物―界面活性剤複合体(S)を製造するもので、その構造は、図2に示す通りである。
薬物が難溶性で疎水性である場合には、界面活性剤の疎水基が内側、親水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が親水性化される。以下、これを親水型SあるいはHydroSと略す。
薬物が難溶性で親水性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が脂溶性化される。以下、これを疎水型SあるいはLipoSと略す。
薬物が水溶性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、水溶性薬物(親水性薬物ともいう)が脂溶性化される。以下、これを疎水型SあるいはLipoSと略す。
5−1−1.より具体的には、上記HydroS又はLipoSは、次のように製造できる。
(I)薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程により、製造できる。
( なお、上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。また、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。)
5−1−2.そこで、まず、LipoSの製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。
工程(I)薬物の水溶液への溶解及び/又は分散
薬物を水に溶解させる場合には、溶解剤を用いることもできる。薬物の溶解剤として、クエン酸、アジピン酸、乳酸、りん酸、炭酸化合物等の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、りん酸ナトリウム化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、尿素、シクロデキストリン等の包摂化合物或いは各種核酸類、各種糖類等の一種または複数である。水に効率的に溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
工程(II)疎水性界面活性剤の溶解若しくは分散
LipoSの製造に用いられる界面活性剤として、HLBが0から8未満の疎水性界面活性剤を使用することができ、疎水性界面活性剤としてはショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられ、これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。これら疎水性界面活性剤は、2種類以上であってもよく、また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
工程(III)乳化又は分散
工程(I)で得られた薬物を溶解及び/又は分散した水溶液(以下工程(I)水溶液ともいう)及び工程(II)で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び/又は分散した有機溶媒(以下工程(II)有機溶媒ともいう。)を混合し、乳化する。工程(I)水溶液を工程(II)有機溶媒液に加えても良いし、逆に、工程(II)有機溶媒液を工程(I)水溶液に加えても良く、好適には、工程(I)水溶液と工程(II)有機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
工程(IV)脱溶媒及び/又は脱水
これらの脱溶媒及び/又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られたSである「界面活性剤―薬物複合体」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。
5−1−3.次に、HydroSの製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。
工程(I)疎水性薬物の有機溶媒中への溶解及び/又は分散
薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、有機溶媒に効率的に薬物を溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
工程(II)親水性界面活性剤の溶解若しくは分散
HydroSの製造に用いられる界面活性剤として、HLBが8以上のものを用いることができ、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第1級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、N−アルキル β−アミノプロピオン酸塩、N−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatedcastoroil)、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート20、40、60、80などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類(例えば商品名:P−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ステアリン酸エステル類(例えば商品名:S−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ラウリン酸エステル類(例えば商品名:L−1695、三菱化学フーズ(株))などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート35(Polyoxy35 Castor Oil、商品名クレモホールELもしくはEL−P、ビーエーエスエフジャパン(株))などが好適である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatdcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil60)などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(商品名:アデカプルロニックF−68、旭電化工業(株))などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸(Decaglyn1−L、日光ケミカルズ(株))などが好適である。
これら親水性界面活性物質の一種または二種類以上を含むことができ。これらは、2種類以上であってもよく、また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
工程(III)乳化又は分散
工程(I)で得られた薬物を溶解及び/又は分散した有機溶媒(以下工程(I)有機溶媒ともいう)及び工程(II)で得られた親水性界面活性剤の溶解及び/又は分散した水溶液(以下工程(II)水溶液ともいう。)を混合し、乳化する。工程(I)有機溶媒を工程(II)水溶液に加えても良いし、逆に、工程(II)水溶液を工程(I)有機溶媒に加えても良く、好適には、工程(I)有機溶媒と工程(II)水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
工程(IV)脱溶媒及び/又は脱水
上記LipoS及びHydroSの製造のいずれの場合も、乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。
工程(IV)脱溶媒及び/又は脱水
これらの脱溶媒及び/又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られたSである「界面活性剤―薬物」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。
5−2.Solid−in−Water(S/W)
薬物、特に、疎水性難溶性薬物子を溶解槽a、あるいは溶解槽bに分散、溶解した後、界面活性剤を溶解槽a、あるいは、溶解槽bに、特に、親水性に富んだ界面活性剤を溶解槽aに溶解した上で、乳化槽cで乳化、脱水、脱溶媒により薬物―界面活性剤複合体(HydroS)を水など親水性分散媒(親水性溶媒)に分散、溶解することでS/Wを製造するもので、その構造は、図3に示す通りである。
5−3. Solid−in−Oil(S/O)
薬物、特に、水溶性薬物を溶解槽aに溶解するとともに、疎水性に富んだ界面活性剤を溶解槽a、あるいは、特に溶解槽bで溶解した後、乳化槽cで混合、乳化し、脱水、脱溶媒の後、薬物―界面活性剤複合体(LipoS)を製造した後、植物油など医薬品、食品、化粧品で使用可能な脂溶性分散媒(脂溶性溶媒、Oil)に分散することで、S/Oを製造するもので、その構造は、図4に示す通りである。
より具体的には、S/Oは、
(A)薬物、特に水溶性薬物を水やアルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(B)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(C)工程(A)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(B)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、
(D)工程(C)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程、及び
(E)工程(D)で得られた薬物−界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の一種以上の脂溶性溶媒に分散する工程を含む製造方法により製造できる。 なお、上記工程(A)および(B)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。
また、上記工程(A)における薬物を水溶液に溶解及び分散する手段としては、溶解性をあげるための種々の方法がなされる。例えば、pH調整剤を用いて溶解度の高いpH領域に調製する方法や、溶解補助剤の添加、さらに加温又は加温して且つ不活性化ガスでの加圧する方法が挙げられる。
なお、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程(B)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。また、上記工程(B)における疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
5−4. Solid−in−Oil−in−Water(S/O/W)
上記5−3.で製造したS/Oを、水など親水性溶媒に分散、溶解することでS/O/Wを製造するもので、その構造は、図5に示す通りである。
また、S/O/Wは、
(F)上記S/Oの工程(E)で得られたS/Oを精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程を含む製造方法により、製造できる。
5−5.S/Wは、
(イ)薬物、特に疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(ロ)親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水やアルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、(ハ)工程(イ)で得られた有機溶媒への溶解液及び/又は分散液を工程(ロ)で得られた溶解液及び/又は分散液に加えて、乳化又は分散する工程、
(ニ)工程(ハ)で得られた乳化物、あるいは分散液を,脱溶媒及び/又は脱水するによりSを得る工程、
(ホ)工程(ニ)で得られたSを精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程からなる製造方法により製造することができる。なお、上記工程(イ)及び(ロ)は、いずれが先でも、同時に行なうこともできる。
なお上記工程(ロ)において、更に薬物を微粉体のままに加えて溶解及び/または分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。また、上記工程(ロ)における親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化する手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
上記5−2から5−5において、工程(A),(B),(C),並びに及び(イ),(ロ),(ハ)の工程のいずれか1以上の工程を、エアーあるいは不燃性ガスを注入下で行なうことが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、1気圧以上、10気圧以下である。より好ましくは、工程(B)及び(C)並びに及び(イ)及び(ハ)の工程における溶解、分散、又は乳化する際に槽の液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入することが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、1気圧以上、10気圧以下である。
前記不燃性ガスは、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種、あるいは2種以上から選択することが出来る。
工程(D)又は(ニ)の脱溶媒及び/又は脱水は、例えば、真空凍結乾燥、減圧乾燥、マイクロ波膨化乾燥、凍結粉砕乾燥、スプレードライ乾燥等の手段により行なうことができる。この工程により薬物が固体状態として内包されている薬物−界面活性剤複合体製品(S)が得られる。本特許では、薬物がこれらの手段によって脱溶媒あるいは/及び脱水された状態のものを「薬物が固体状態で内包されている」と定義する。
ここで用いる界面活性剤は、医薬品、食品、化粧品で使用できるものであればすべて使用できるが、例えば、より微小な薬物―界面活性剤複合体(S)を製造する場合、薬物を親水性溶媒に分散するか、脂溶性溶媒に分散するかの目的に応じて、HydroSかLipoSかを選択し、さらに親水性界面活性剤か疎水性界面活性剤の種類を選択する。
ここで使用する界面活性剤の種類は、親水性溶媒、あるいは脂溶性溶媒のいずれに溶解、分散するかなど製品目的により様々であり、本発明はこれによって何ら制限されるものではない。また、界面活性剤を混合して使うこともできる。
本発明の薬物―界面活性剤複合体に使用する界面活性剤は、医薬、食用、あるいは化粧品用として用いられるものであれば特に制限はなく、イオン性又は及び非イオン性界面活性剤であり、イオン性界面活性剤として陽イオン性、陰イオン性、両性界面活性剤が挙げられ、これらの1種以上から選ばれたものである。
S/O用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
S/O化された油剤を水相に分散して得られるS/O/W用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは10%以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは10%以下である。
S/W用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、10%以下である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第1級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、N−アルキル β−アミノプロピオン酸塩、N−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatedcastoroil)、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート20、40、60、80などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類(例えば商品名:P−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ステアリン酸エステル類(例えば商品名:S−1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ラウリン酸エステル類(例えば商品名:L−1695、三菱化学フーズ(株))などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylatedcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート35(Polyoxy35 Castor Oil、商品名クレモホールELもしくはEL−P、ビーエーエスエフジャパン(株))などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylatedhydrogenatdcastoroil)としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil60)などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(商品名:アデカプルロニックF−68、旭電化工業(株))などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸(Decaglyn1−L、日光ケミカルズ(株))などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられる。
これらは、2種類以上であってもよい。
本発明のS/O、あるいはS/O/Wに用いられる脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質(モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド)、合成油脂、及び/又はステロール誘導体を挙げることができる。
具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ホホバ油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリアラキドニン等を、合成油脂として、イソプロピルミリステート、アゾン、ヘキサン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロール誘導体としてコレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、又はコレスレリルアラキデート等を挙げることができる。これらは、2種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、トリグリセライドやこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。 実用的には、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、スクワランやスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油やオリーブ油が好ましい。
本発明の薬物―界面活性剤複合体(S)における薬物と界面活性剤量は、親水性や疎水性など種類によって異なるが、薬物に対する界面活性剤は、重量比(界面活性剤/薬物)は、1〜50の範囲が好ましく、より好ましくは、2〜30の範囲内であり、更に好ましくは、5〜20の範囲内である。
6.配合剤/製剤化
本願発明によれば、薬物の水溶性、親水性難溶性、又は疎水性難溶性の性質により、上記5.で調製した薬物−界面活性剤複合体(S)、又はS/O若しくはS/W若しくはS/O/Wとすることで、薬物の溶媒やゲルに対する表面特性を変更することにより、配合剤として一剤に製剤化することができる。例えば、水溶性の薬物は、そのままで親水性溶剤に分散できるが、それ以外のもの及び水溶性薬物を親水性溶媒に分散させるためには、S/W化又は、S/O/W化すればよい。また、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散させることもできるが、それ以外のものはS/O化して脂溶性溶剤に分散させればよい。
また、薬物を薬物−界面活性剤複合体(S)とすることで、通常単一の溶媒中で共存させることができない複数の薬物、例えば、相互に化学反応を起こしやすい薬物を、それぞれ溶媒中で薬物−界面活性剤複合体として分離して存在させることにより、例えば、反応を起こさせることなく、安定な状態で保存することができる。
なお、本発明で溶媒に分散させる薬物は、2種類には限らず、本願発明には、2種類以上任意の種類の薬物を同一溶媒に分散させることを包含している。
なお配合剤として使用する薬物としては、2.薬物に掲げた薬物を使用することができる。
6−1. 水溶性薬物と難溶性薬物の1剤化
水溶性薬物と難溶性薬物を上記5.で調製した薬物−界面活性剤複合体(S)、又はS/O若しくはS/W若しくはS/O/Wとすることで、配合剤として一剤に製剤化することができる。
ここで、水溶性薬物としては、例えば、VC(ビタミンC)、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸Na、グルタミン、及びアルギニンを挙げることがでる。また、親水性難溶性薬物としては、例えば、分枝鎖アミノ酸と呼ばれるBCAA(ロイシン、イソロイシン、バリン)を挙げることができる。さらに、疎水性難溶性薬物としては、例えば、CoQ10を挙げることができる。
なお、薬物の種類はそれそぞれ1種に限られることはなく複数種類であっても良い。
6−1−1. 具体的には、水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を親水性溶媒(例えば、水溶液)に分散して製剤化する場合は、以下のようにすることができる。
(1)水溶性薬物はそのまま水溶性とし、疎水性難溶性薬物をHydroSにしてS/Wにし、親水性溶媒に分散することができる。
(2)水溶性薬物をS/O/Wにし、疎水性難溶性薬物をHydroSにしてS/Wにすることもできる。
親水性溶媒としては、水性溶媒、精製水や緩衝液など、具体的には以下のものが挙げられる。例えば、注射用水、生理食塩液、リン酸緩衝液、リンゲル液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、トリス緩衝液、マクロゴール400、グリセリン、プロピレングリコール、プロパノール、エタノール、及びこれらの混合液が挙げられる。
6−1−2.水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散して製剤化する場合は、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散し、水溶性薬物を上記に従いLipoSにし、或いはS/Oにして、脂溶性溶媒に分散して製剤化することができる。
脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質(モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド)、合成油脂、及び/又はステロール誘導体を挙げることができる。
具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ホホバ油、アボガド油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリアラキドニン等を、合成油脂として、イソプロピルミリステート、アゾン、ヘキサン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロール誘導体としてコレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、又はコレスレリルアラキデート等を挙げることができる。これらは、2種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、トリグリセライドやこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。実用的には、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、スクワランやスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油やオリーブ油が好ましい。
なお、更に、ソフトカプセルやハードカプセルに前記薬物分散脂溶性溶媒を充填して製剤とすることもでき、更にこれらソフトカプセルやハードカプセルをブリスターパックで包装することもできる。
6−1−3.水溶性薬物と親水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する場合は、いずれもLipoSとして、油相に分散してS/Oとすることで、脂溶性溶媒に分散することができる。
脂溶性溶媒としては、上記6−1−2に記載された脂溶性溶剤を使用することができる。
6−1−4.水溶性薬物と親水性難溶性薬物を親水性溶媒に分散する場合は、親水性難溶性薬物をLipoSとして油相に分散してS/Oとし次に水相に分散しS/O/Wとして、親水性溶媒に分散することもできる。
親水性溶媒としては、上記6−1−1に記載された親水性溶媒を使用することができる。
6−1−5.水溶性薬物と難溶性薬物を固体又はゲル状態で使用する場合は、
他の固体成分又はゲル成分とHydroS及び/またはLipoSとを混合することができる。
他の固体成分又はゲル成分としては、カルボキシメチルセルロースNa、アルギン酸Na、カラギーナン、ペクチン、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、トラガントゴム、アクリル酸アミド、ポリビニルアルコール、などが挙げられる。
なお、ゲル化基材の効果により、親水性難溶性薬物もLipoSとした後、水性ゲルに分散することもできる。
6−2.溶媒中に例えば、化学反応を生じるために、共存させることができない複数の薬物の1剤化
本発明でいう化学反応には薬物に影響を与えるいずれの化学反応をも包含するが、例えば、酸化還元反応、キレート反応、アニオンーカチオン反応、付加反応、アミノカルボニル反応が挙げられるが、これらに限定されない。
6−2−1.酸化還元反応を起こす薬物、
配合剤の組合せでは、酸化作用のある薬物と還元性作用のある薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
酸化作用のある薬物としては、例えば、硝酸ミコナゾール、硝酸イソソルバイト、ナファゾリン硝酸塩、などがある。また、還元作用のある薬物としては、例えば、ビタミンC、システイン、アセチルシステイン、桂皮アルデヒド、ビタミンE、ベータカロチン、葉酸、尿酸、ユビキノン、イコサペント酸エチル、グルタチオン、亜硫酸Naなどがある。
6−2−2.アニオン系薬物とカチオン系薬物
配合剤の組合せでは、酸性薬物(アニオン系薬物)と塩基性薬物(カチオン系薬物)を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
アニオン系薬物としては、アデノシン三リン酸、RNAやDNAなどの核酸系薬物、バルプロ酸、プロベネシド、ペニシリン類、インドメタシン、フェルビナク、ワーファリン、サリチル酸、アスピリン、フェノバルビタール、アズレンスルホン酸Na、アルプロスタジル、アンレキサノクス、グリチルレチン酸、などが挙げられる。また、カチオン系薬物としては、ドキソルビシン、オロパタジン、ドパミン、ベニジピン、ミクロノマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、ドンペリドン、ビノレルビン、トロピセトロン、シメチジン、プロカインアミド、テトラサイクリン、イミプラミン、アンフェタミン、メペリジン、などが挙げられる。
6−2−3. キレート化薬物
配合剤の組合せでは、錯体(キレート)形成や金属イオン交換反応を起す薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
例えば、水酸化アルミニウムとニューキノロン系薬物、金属キレート薬(エデト酸カルシウム二Na、ジメルカプロール、デフェロキサミン)と金属イオン含有薬物(シアノコバラミン、メチルコバラミン、シズスプラチン系白金錯体抗がん剤、アセグルタミドアルミニウム)。更に、シスプラチン系白金錯体抗がん剤(シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなど)を生理食塩液やリンゲル液などのNaイオンやCaイオンを含んだ液に配合すると配位子交換が起きるが、本特許技術の界面活性剤複合体化により配合ができるようになる。
6−2−4.アミノカルボニル反応
配合剤の組合せでは、アミノ酸やアミノ基含有薬物と糖類やアルデヒド基含有薬物とはアミノカルボニル反応を起すために配合できないが、本特許技術によりこれが可能となる。
アミノ酸やアミノ基含有薬物としては、各種アミノ酸、インターフェロン、ヒト成長ホルモン、顆粒球増殖因子、インシュリン、サケカルシトニン、その他の蛋白ペプチド系薬物、ドパミン、アセチルスルファメトキサゾール、アラントイン、ノルエフェドリン、アミノフィリン、などが挙げられる。また、糖類やアルデヒド含有薬物としては、グルコース、乳糖、ショ糖、アセグラトン、トリベノシド、ビダラビン、などが挙げられる。
6−2−5.製剤化
上記化学反応を生じる複数の薬物は、薬物ごとに、水溶性薬物、親水性難溶性薬物、疎水性難溶性薬物に分類される。
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物の場合は、(イ)薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoSとし油相(Oil)に分散しSolid−in−Oil(S/O)の形態として脂溶性薬物に分散した製剤とする、又は、(ロ)薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散した製剤とすることができる。
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(HydroS)とし水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態である親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。
なお、前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり水性ゲルに分散する場合は、、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(Solid)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で水性ゲルに分散して製剤とすることができる。
いずれの場合も、薬物−界面活性剤複合体は、上記5.薬物―界面活性剤複合体の記載のとおり製造することができる。
なお、親水性溶媒、及び脂溶性溶媒としては、上記6−1−1及び6−1−2に記載されたものを使用することができる。
6−3.添加剤、剤形
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤(配合剤)が、液状あるいはスラリー状である場合、医薬品、食品、化粧品などで使用できる乳糖やシリカゲル、結晶セルロース、デンプンなどの添加物に吸収させることで、粉体化することができる。
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤(配合剤)に用いられる安定化剤等の添加剤として、医薬品、食品、化粧品などで用いられる添加剤から選んで使用することができるが、例えば、牛血清アルブミン、卵白アルブミン、ミルクカゼインなどのタンパク質、あるいは、マルトース、スクロース、トレハロースなどの糖類、ヘパリン、キトサン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類など、薬物の物性や相性などを考慮し、目的に応じて自由に選択すればよく、本発明は、これらの例に何ら限定されるものではない。
添加剤としては、例えばS/O、S/W、S/O/Wを安定化するために保護コロイド剤や増粘剤が挙げられる。保護コロイド剤としては、アミノ酸、蛋白質、糖類や多糖類等が挙げられる。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン等の水溶性多糖類等が挙げられる。油相の増粘剤として、各種脂肪酸や油脂類等が挙げられる。
保存剤としては例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のアルキルパラベン等が挙げられる。
無痛化剤としては例えば、ベンジルアルコール、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等が挙げられる。
pH調整剤としては例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムあるいは各種緩衝剤等が挙げられる。
6−4.本件配合剤の用途
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤(配合剤)は、そのまま或いは他の成分と共に、医薬品として用いることができる。前記医薬品とは、例えば、注射剤、内服剤、外用剤、点眼剤、歯科用剤が挙げられ、更に、難溶性薬物の可溶化による注射剤や点眼剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ゼリー剤などの内服剤、パップやテープなどの貼付剤、軟膏剤、リーム剤、ローション剤、液剤、スプレー剤などの外用剤や歯科用剤などが挙げられ、それらの剤型の製造は、公知の方法で行えばよく、それによって本発明を何ら限定するものではない。
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤(配合剤)は、そのまま或いは他の成分と共に食品とすることもできる。前記食品しては、例えば、一般食品、食品添加物、牛乳、乳飲料、チーズ・ヨーグルトなどの乳製品、加工乳、嗜好飲料、調味料、香辛料、清涼飲料水、加工飲料、機能性食品、特定保健用食品・栄養機能食品と呼ばれる保健機能食品、特別用途食品、などが挙げられるが、それによって本発明を何ら限定されるものではない。
更に、本発明の配合剤を用いる化粧品としては、例えば、ファンデーション、パック、クリーム、乳液、化粧水、美容液、クレンジング、口紅、リップライナー、リップグロス、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、アイブロウ、チークなど挙げられるが、それによって本発明を何ら限定されるものではない。
7.薬物−界面活性剤複合体による薬物のマスキング若しくは防臭方法、又は薬物の保存安定化
本件発明には、溶媒中での安定性を欠く薬物、又は異臭若しくは不快な味を呈する薬物を前記5.記載の薬物−界面活性剤複合体とすることで、溶媒中での安定性を増加させる方法、又はマスキング若しくは防臭する方法も包含する。
薬物としては、上記2.に掲げた薬物を挙げることができる。特にマスキング又は防臭方法には、例えばシステインのような匂いの強い薬物や、BCAA(分枝鎖アミノ酸或いは分岐鎖アミノ酸)等のえぐみなど不快な味を呈する薬物が特に好ましい。安定化方法に用いる薬剤としては、例えば、溶媒中ですぐに分解される薬物、又は、酸化若しくは還元されるような薬剤が挙げられ、具体的には、ビタミンC又はその誘導体などが挙げられる。
溶媒としては、上記6に記載した親水性溶媒又は脂溶性溶媒を使用することができる。
以下にその製造例と実施例を示すが、それによって本発明を何ら限定するものではない。
[製造例1]薬物―界面活性剤複合体(S)の製造
(水溶性薬物の脂溶性化、以下LipoS)
ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)7.9gをヘキサン75gに完全に溶解させる。別に、精製水50gにクエン酸0.1g、リン酸アスコルビルマグネシウム(ビタミンC誘導体、以下VC・PMgと略す)2gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで20000rpm、5min乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−45℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでVC・PMg−界面活性剤複合体(VC・PMg−LipoS)を調製した。
[製造例2] 薬物―界面活性剤複合体(S)の製造
(難溶性薬物の親水性化、以下HydroS)
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)120gを精製水1200gに完全に溶解させ、ラモンドスターラーを用い1500rpmで撹拌しながらユビキノン(以下CoQ10)40gを溶解させたヘキサン120gを加える。この溶液を0.1μmの疎水性膜で膜乳化を行い、乳化後、−45℃で凍結させ、凍結乾燥処理を行うことでCoQ10−界面活性剤複合体(CoQ10−HydroS)を得た。
[製造例3] 薬物―界面活性剤複合体(S)の製造
(難溶性薬物のマスキング;BCAA/LipoS)
ロイシン1.907g、イソロイシン0.952g、バリン1.144gの3種類の疎水性アミノ酸(分枝鎖アミノ酸;以下、BCAA)を、液温60℃にて精製水100gに溶解したものを、ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)12gをn−hexane 150gに完全に溶解させた溶液に加え、ホモジナイザーによって高速撹拌(20,000rpm)した後、W/O型エマルション溶液を調製した。そのエマルション溶液を、一昼夜凍結乾燥するによりBCAA−界面活性剤複合体を調製した。
[製造例4] Solid−in−Water(S/W)の製造
製造例2で、難溶性薬物であるCoQ10の表面を、親水性に変えたCoQ10−HydroS5gを45gの精製水に完全に溶解させ、S/W化CoQ10を製造した。
[製造例5] Solid−in−Oil(S/O)の製造
製造例1で得たVC・PMg−LipoS 0.5gに対し、ミリスチン酸イソプロピル9.5gを加え、溶解することでS/O化VC・PMgを得た。
[製造例6] Solid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の製造
製造例5で製造したS/O化VC・PMg 1gを、0.1%ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60水溶液9gに分散、溶解することで、S/O/W化VC・PMgを製造した。
[製造例7] CoQ10−HydroS錠剤の製造
製造例2で製造したCoQ10−HydroS1200gにL−アスパラギン酸ナトリウム900g、L−グルタミン900g、L−アルギニン900gを混合し、カープレックス312gを入れ20メッシュのパワーミルでシ過する。そこに結晶セルロース1560g、パーフィラー1029672gを入れ、混合し、ついでシュガーエステル156gを加え、混合、打錠し、CoQ10−HydroS錠剤を得た。
[製造例8] VC・PMg−LipoSクリーム剤の製造
プラスチベース98g、ベヘニルアルコール32g、シリコンオイル16g、スクワラン20gをはかり取り、ラモンドスターラーを用い1500rpmで撹拌しながら90℃に加熱し、完全に溶解させる。加温後、撹拌速度を1000rpmにし、50℃まで冷却する。そこに、VC・PMg−LipoS 10gを溶解させたココナッツオイル30gを加え、さらにタルク4gとピロ亜硫酸Na0.2gを加え、2500rpmで10分間撹拌する。40℃まで冷却し、アルミ製チューブに充填し、VC・PMg−LipoSクリーム剤(S/O)を得た。
[製造例9] VC・PMg−LipoSオイルの製造
製造例1で製造したVC・PMg−LipoS1gに、ココナッツオイル9gを加えて撹拌し溶解した後、専用のガラス化粧瓶に分注し、VC・PMg−LipoSオイル(S/O)を製造した。
[製造例10] BCAA−LipoSゼリーの製造
容器に精製水64gを加え、そこにクエン酸0.1gを加え攪拌し、完全に溶解させる。ソルビトール10gならびに製造例3で製造したBCAA−LipoS 16gを投入し、1500rpm、5min攪拌を行い、昇温させ温度を60℃まで加温させる。
別に、カラギーナン0.54g、キサンタンガム0.18g、精製ローカストビーンガム0.09gを濃グリセリン9gに均一分散させた後、投入し、全量投入後、撹拌速度を5000rpmまで上昇させ、温度を85℃まで加温する。昇温後、撹拌速度を3000rpmにし、次いでプロピルパラベン0.09gを投入し、30分間、加熱殺菌する。撹拌速度を3000rpmに保ったまま60℃まで温度を下げ、BCAA−LipoSゼリー剤(S/W)を得た。
[製造例11] BCAA−LipoSオイルの製造
製造例3で製造したBCAA−LipoS 16gに、中鎖脂肪酸トリグリセリド34gを加えて、撹拌、溶解した後、液体・粘体充填機で充填し、BCAA−LipoSオイル(S/O)を製造した。
[製造例12]薬物―界面活性剤複合体(S)の製造
(水溶性薬物の脂溶性化、LipoSの製造例)
ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)18gをヘキサン75gに完全に溶解させる。別に、精製水50gにVC・PMg2gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで20000rpm、5min乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−45℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでVC・PMg−界面活性剤複合体(VC・PMg−LipoS)を調製した。
[製造例13]
(水溶性薬物の脂溶性化、LipoSオイルの製造例)
ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)90gに中鎖脂肪酸トリグリセリド30gを加え、均一になるまで撹拌する。この液を界面活性剤油溶液とする。別の容器に、L−システイン10gを精製水70gに溶解させ、この水溶液を前記界面活性剤溶液に加え、ホモジナイザーで20000rpm、5min乳化を行う。乳化後、−45℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い、水分を完全に除去することで、システイン−界面活性剤複合体(LipoS)のS/Oを調製した。
[製造例14]
(疎水性難溶性薬物の親水性化、HydroSの製造例)
ユビキノン(CoQ10)の2gをヘキサン75gに完全に溶解させる。別に精製水50gにSLS18gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記CoQ10を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで20000rpm、5分間乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−45℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでCoQ10−界面活性剤複合体(CoQ10−HydroS)を調製した。
[製造例15]
(水溶性薬物の脂溶性化、LipoSの製造例)
ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)45gをヘキサン300gに完全に溶解させる。別に、精製水30gにハイドロキシプロリン(以下HP)5gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで20000rpm、5min乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−45℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでHP−界面活性剤複合体(HP−LipoS)を調製した。
[製造例16] Solid−in−Oil(S/O)の製造
製造例1で得たVC・PMg−LipoS 0.5gに対し、エゴマ油9.5gを加え、溶解することでS/O化VC・PMgを得た。
[製造例17] Solid−in−Oil(S/O)の製造
製造例15で得たHP−LipoS 0.5gに対し、エゴマ油9.5gを加え、溶解することでS/O化HPを得た。
[製造例18] Solid−in−Oil(S/O)の製造
製造例1で得たVC・PMg−LipoS 0.5g、製造例15で得たHP−LipoS 0.5gにエゴマ油9gを加え、溶解することでS/O化VC・PMgとS/O化HPの混合液を得た。
製造例5で製造したS/O化VC・PMgを使って、室温で2年間の長期安定性を調べた。陽性対照として、S/O化していないVC・PMg溶液、陰性対照としてS/O化に使用した分散媒を用いた。
図6の写真は、室温で2年間保管したものであるが、向かって左端より、S/O化VC・PMg、陽性対照のVC・PMg液、陰性対照のS/Oの分散媒(O)である。VC・PMg溶液は、経日的に褐変したが、S/O化VC・PMgは、分散媒と同様の状態で、一切褐変せず、極めて安定であることを示した。
製造例5で製造したS/O化VC・PMgの皮膚吸収性の向上を調べた。 陽性対照として、ビタミンC含量で同量の10mg/mLに調整したパルミチン酸アスコルビルリン酸3ナトリウム(ビタミンC誘導体、以下APPSと略す)水溶液、陰性対照として、S/O化していない同量に調整したVC・PMgのみの水溶液を使用した。
これらのサンプルをエーテル麻酔下のラットの腹部に、1cm2に50μLを塗布した。4時間後に、塗布した部位の皮膚組織を剥皮し、秤量の上、ヒドラジン比色法にてビタミンC含量を定量した。
図7は、縦軸は、ラット皮膚組織重量gに対するビタミンC含量(μg)を表し、横軸は、正面左側より、S/O化VC・PMg塗布群、VC・PMg塗布群(陰性対照群)、及びAPPS塗布群(陽性対照群)である。
S/O化VC・PMg群は、VC・PMgのみを投与した群に比べて、明らかに皮膚組織中のビタミンC含量は向上した。他のビタミンC誘導体であるAPPSと比べても同等か、それ以上であり、S/O化により、ビタミンCの皮膚吸収性は明らかに向上した。APPSの安定性が悪いことから、安定性に優れたS/O化VC・PMgの優位性は明らかである。
製造例10で製造した分枝鎖アミノ酸を使って、健常者8名による官能試験を実施した。
官能試験は、1)S化分枝鎖アミノ酸、及び2)同量の分枝鎖アミノ酸と界面活性剤の混合物の2種類のサンプルを使って行った。ここで、分枝鎖アミノ酸や添加物特有の臭いによる味覚判定への影響を避けるために、これらのサンプルには、いずれも、0.01重量%になるようにレモン油を添加した。
官能試験は、サンプル番号の規則性からサンプルが類推できないように、ランダムにナンバリングした後、被験者に0.5gに秤量したサンプルをそれぞれ渡し、順位づけをさせた。
本官能試験は、都合、2回行われ、その結果は、表1に示す通りである。 これらの結果より、S化することにより苦味えぐみという不快な食感を有意に改善した。
製造例12で調製したVC・PMg−界面活性剤複合体(VC・PMg−LipoS)5gとビタミンE(VE)0.5gをオリーブ油1kgに、攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた。この均一溶解液をロータリー型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量0.4gづつ形成充填して、含量均一性の高いVC・PMg、VE含有ソフトカプセル剤を製造した。ソフトカプセルの形状としては、通常のオバール形状の他にツイストオフ形状での製造も可能であった。同様にシームレス型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量0.1gづつ形成充填して、含量均一性の高いVC・PMg、VE含有ソフトカプセル剤を製造した。一方、VC・PMgの0.5gとVEの0.5gを直接、ショ糖脂肪酸エステル(ER−290)4.5g含有オリーブ油1kgに分散しても、澄明な液とはならず、VC・PMgが懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が観察され、ソフトカプセル剤としての形成充填が出来なかった。形成されたソフトカプセルをプラスチックフィルムとアルミフィルムからなるイージーピール型ブリスターパッケージに包装することにより、ソフトカプセルの硬度が柔らかくても取り出し易く、かつ清潔で、持ち運びが容易で携帯に便利な製品とすることができた。ソフトカプセルはプレススルーパッケージ型ブリスターパッケージでの包装も可能であった。
このように、水溶性栄養因子であるVC・PMgをVC・PMg−界面活性剤複合体(VC・PMg−LipoS)化することにより、疎水性難溶性栄養因子であるVEと均一に植物油に分散或いは溶解することができた。
0.3%クエン酸緩衝液(pH6)にカーボポール(B.F.Goodrich社製、カーボポール940)0.2gを溶解した。水酸化ナトリウムでこの溶液をpH6に調整し、全量を50gとし、0.4%カーボポール溶液(以下、0.4%カーボポール水溶液)を得た。製造例14で調製したCoQ10−界面活性剤複合体(CoQ10−HydroS)5gを0.4%カーボポール水溶液50gに攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた(以下、CoQ10−HydroS含有0.4%カーボポール水溶液)。
イオントフォレシス装置を用いて、カーボン電極には電気刺激装置の陽極、塩化銀電極には電気刺激装置の陰極を接続した。陽極側のセルには0.4%カーボポール水溶液2ml、陰極側のセルにはCoQ10−HydroS含有0.4%カーボポール水溶液2mlを入れ、0.2mAの電流を30分間通電した。
一方、CoQ10の0.5gを直接、SLS4.5g含有0.4%カーボポール水溶液50gに分散しても、澄明な液とはならず、CoQ10が懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が監察され、イオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液としての調製が出来なかった。このように難溶性栄養因子であるCoQ10をCoQ10−界面活性剤複合体(CoQ10−HydroS)化することにより、均一に水に分散・溶解したイオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液を調製することができた。
製造例13で調製したシステイン−LipoSオイルの臭いについて、健常者8名による官能試験を実施した。その結果、8名とも、システイン特有の臭いが低減している結果が得られた。
体重250gの雄性SDラット27匹を以下に示す5群に分け、経皮投与試験を実施した。即ち、対照群として、1)VC・PMgとして1%、HPとして1%となるようエゴマ油に分散した溶液。実験群として、2)製造例16で製造したVC・PMgとして1%含有するS/O化VC・PMg液。3)製造例17で製造したHPとして1%含有するS/O化HP液。4)製造例18で製造した1%S/O化VC・PMg+1%S/O化HPの4群に、それぞれ6匹用いた。更に、陰性対照群として、5)エゴマ油投与群をおき、各3匹用いて、試験を実施した。
エーテル麻酔下のラット、背部を剃毛し、背部皮膚を筋膜まで5cmの長さまではさみで切開した上で、切開部をVistat(R)(skin staplers)で閉じ、皮膚創傷を作製し、創傷面に上記サンプル100μLを1日1回、17日間塗布した。
対照群である1%VC・PMg+1%HP投与では、皮膚組織中のコラーゲン量を増加しなかったが、実験群4)1%S/O化VC・PMg+1%S/O化HPを経皮投与したもので、明らかな増加が見られた。この増加は、実験群2)S/O化VC・PMgのみの経皮投与においても、また、実験群3)S/O化HPのみの経皮投与においても見られないことから、VC・PMgとHPをS/O化し、同時に経皮投与することで増加することが明らかである。
物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性
を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分
散媒に、異なった物性の薬物あるいは、薬物−界面活性剤複合体を2種類以上配合するこ
とができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物−界面活性剤複合体を含有する製
品を提供するものである。
様々の物性を示す薬物の物性を均一にし、しかも安定で吸収性に優れ、更に苦みやえぐ
み、あるいは臭いなどの改善を図ることができる。
また、目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均
一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。
親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能で
ある。
また、これらの異なった物性の薬物の2種類以上を、どちらか一方の分散媒に安定に配
合することができるので、粉体を懸濁して製剤化する際に見られる含量の不均一や、加熱
処理工程や保存経時変化による沈降や相分離を防ぐことができる。また、本技術を用いる
ことにより、配合変化を起こす薬物の直接接触を防止できるので配合変化を抑制できる。
配合変化の例としては、ビタミンCとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、アミノ酸、ア
ミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのアミノカルボニル反応、硫酸基を有す
る化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニ
ウムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレングリコールとフェノバルビタール、ポリ
エチレングリコールとビンカアルカロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトル
エンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基
、テトラサイクリンとアルカリ土類とのフルフラール反応、エピネフリンの亜硫酸基によ
るラセミ化、ベンゾカインとクエン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルベニシリン
の複合体形成、アスピリンとフェニレフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異
性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方
法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして
薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるよ
うになった。
難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形
に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治
療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミンK2とプロトンポン
プインヒビターであるランソプラゾールとの配合、カルシウム拮抗剤とACE阻害剤と配
合、デカン酸ハロペリドールとハロペリドールとの配合、ビタミンEとビタミンCの配合
、ビタミンAとビタミンCとの配合、ステアリン酸アスコルビルとアスコルビン酸やリン
酸アスコルビルマグネシウム、コエンザイムQ10とリン酸アスコルビルマグネシウムの
配合、インドメタシンとジクロフェナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の
方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の
薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起
こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の
方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングし
て薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化
ができた。
本発明は、医薬品のみならず、あるいは、食品で化粧品としても使用される薬物を界面
活性剤で内包した薬物―界面活性剤複合体Solid(S)及びその分散液であるSol
id−in−Water(S/W)、Solid−in−Oil(S/O)及びSoli
d−in−Oil−in−Water(S/O/W)を作ることで、薬物の物性を任意に
変えることが可能となり、その結果、水溶性薬物と難溶性薬物を一液中に分散、溶解する
ことができることを始め、安定化を図り、生体への吸収性を高め、苦みやえぐみのマスキ
ングすることができることで、ソフトカプセル剤や経口ゼリー剤だけでなく、油性注射剤
や経皮剤、錠剤やハードカプセル剤など多種多様な製品への応用が可能となる。
また、難溶性の薬物を本法により水溶性化することにより、水溶性の薬物と水中に均一
分散、溶解することができる。この液は経口ゼリー剤、注射剤や経皮剤、錠剤やハードカ
プセル剤に製剤化することができる。
特に難溶性の薬物を親水性の界面活性剤で被覆したHydroSは、イオントフォレシ
ス用電極水溶液に均一に分散・溶解(S/W)するために、イオントフォレシスによる経
皮吸収を図ることができる。同様の経皮吸収促進方法であるイオン導入法や、超音波での
経皮吸収促進方法のソノフォレシス、電気導入法であるエレクトロポレーション用の栄養
因子溶解液にも応用が可能である。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書
にとり入れるものとする。
なお、本願明細書に記載された発明には、以下の発明が包含される。
(発明1)
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(Solid)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、請求の範囲中で、「薬物−界面活性剤複合体(Solid)」は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである)。
(発明2)
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(Solid)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって脂溶性溶媒に溶解された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明3)
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(Solid)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(Solid)を水相(Water)に溶解又は分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明4)
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(Solid)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって薬物−界面活性剤複合体(Solid)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明5)
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(S
olid)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明6)
水溶性薬物が水性ゲルに分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物で薬物−界面活性剤複合体(Solid)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で水性ゲルに分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明7)
前記薬物が、薬理学的活性、治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質から選ばれる医薬品である発明1〜6いずれかに記載の製剤。
(発明8)
前記薬物が、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる栄養因子である発明1〜6いずれかに記載の製剤。
(発明9)
前記薬物が、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、緩衝剤、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる製剤添加物である発明1〜6いずれかに記載の製剤。
(発明10)
疎水性難溶性薬物及びS/O(Solid−in−Oil)化した水溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明11)
水溶性薬物及びSolid−in−Water(S/W)化した疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明12)
Solid−in−Oil−in−Water(S/O/W)化した水溶性薬物及びSolid−in−Water(S/W)化した疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明13)
S/O(Solid−in−Oil)化した水溶性薬物及びS/O(Solid−in−Oil)化した親水性難溶性薬物を均一に脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明14)
水溶性薬物及びSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明15)
水溶性薬物とSolid−in−Water(S/W)化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明16)
発明1〜9いずれかに記載の製剤を含む医薬品。
(発明17)
発明1〜9いずれかに記載の製剤を含む食品。
(発明18)
発明1〜9いずれかに記載の製剤を含む化粧品。
(発明19)
発明2記載の製剤をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
(発明20)
(1)水溶性薬物をS/Oとして均一に脂溶性溶媒に分散し、(2)更にS/O化された親水性難溶性薬物、あるいは疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に懸濁或いは分散した、脂溶性溶媒(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明21)
発明20に記載の脂溶性溶媒をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
(発明22)
発明21に記載されたソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤をイージーピール型あるいはプレススルー型のブリスターパックで包装することを特徴とする製品。
(発明23)
単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(Solid)とし、当該溶媒に分散させた製剤であって、該複数の薬物が、(イ)溶媒中で化学反応を起こす薬物、(ロ)酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物、及び(ハ)金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む、のいずれかを含む薬物である、前記製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明24)
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoSとし油相(Oil)に分散しSolid−in−Oil(S/O)の形態として脂溶性溶媒に分散した発明23記載の製剤。
(発明25)
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散した発明23記載の製剤。
(発明26)
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(HydroS)とし水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態である親水性溶媒に分散した発明23記載の製剤。
(発明27)
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散した発明23記載の製剤。
(発明28)
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(Solid)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で水性ゲルに分散されている発明23記載の製剤。
(発明29)
前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である発明23〜28いずれか記載の製剤。
(発明30)
前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む発明23〜28いずれか記載の製剤。
(発明31)
前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む発明23〜28いずれか記載の製剤。
(発明32)
単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(Solid)を調製し、該薬物−界面活性剤複合体を溶媒に分散することを含む製剤の製造方法であって、該複数の薬物が、(イ)溶媒中で化学反応を起こす薬物、(ロ)酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物、及び(ハ)金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む、のいずれかを含む薬物である、前記製剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載のものである)。
(発明33)
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)とし油相(Oil)に分散しSolid−in−Oil(S/O)の形態として脂溶性溶媒に分散する発明32記載の製剤の製造方法。
(発明34)
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散した発明32記載の製剤の製造方法。
(発明35)
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(HydroS)とし水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態である親水性溶媒に分散する発明32記載の製剤の製造方法。
(発明36)
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散する発明32記載の製剤の製造方法。
(発明37)
前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である発明32〜36いずれか記載の製剤の製造方法。
(発明38)
前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む発明32〜36いずれか記載の製剤の製造方法。
(発明39)
前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む発明32〜36いずれか記載の製剤の製造方法。
(発明40)
薬物を薬物−界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物のマスキング又は防臭方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載されるものである)。
(発明41)
薬物を薬物−界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物の安定化方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(Solid)は発明1に記載されるものである)。
Claims (19)
- 水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(HydroS)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(HydroS)は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解
液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって脂溶性溶媒に溶解された製剤(但し、「薬物−界面活性剤複合体(LipoS)」は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)水溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(HydroS)を水相(Water)に溶解又は分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、(A)「薬物−界面活性剤複合体(LipoS)」は次の工程で製造することができるものを意味し、
(I)水溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである));
(B)薬物−界面活性剤複合体(HydroS)は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 水溶性薬物が水溶性薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって親水性難溶性薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)の形態で脂溶性溶媒に分散された製剤(但し、(A)水溶性薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は次の工程で製造することができるものを意味し、
(I)水溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである));
(B)親水性難溶性薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得
る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を油相(Oil)に分散したSolid−in−Oil(S/O)を更に水相に分散したSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)の形態で親水性溶媒に分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 水溶性薬物が水性ゲルに分散され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体(LipoS)を水相(Water)に分散したSolid−in−Water(S/W)の形態で水性ゲルに分散された製剤(但し、薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は次の工程で製造することができるものを意味する。
(I)親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得
る工程、
(II)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(III)工程(I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程(II)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
(IV)工程(III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程。
(なお上記工程(I)および(II)は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程(II)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである))。 - 前記薬物が、薬理学的活性、治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質から選ばれる医薬品である請求項1〜6いずれか1項に記載の製剤。
- 前記薬物が、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる栄養因子である請求項1〜6いずれか1項に記載の製剤。
- 前記薬物が、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、緩衝剤、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる製剤添加物である請求項1〜6いずれか1項に記載の製剤。
- 水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をS/O(Solid−in−Oil)化したS/O及び疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は請求項2に記載のものである)。
- 疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(HydroS)をSolid−in−Water(S/W)化したS/W及び水溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法(但し、薬物−界面活性剤複合体(HydroS)は請求項1に記載のものである)。
- 水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)化したS/O/W及び疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(HydroS)をSolid−in−Water(S/W)化したS/Wを均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法(但し、水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)及び疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(HydroS)は請求項3に記載のものである)。
- 水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をS/O(Solid−in−Oil)化したS/O及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をS/O(Solid−in−Oil)化したS/Oを均一に脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は請求項4に記載のものである)。
- 水溶性薬物及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をSolid−in−Oil−in−Water(S/O/W)化したS/O/Wを均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法(但し、親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は請求項5に記載のものである)。
- 水溶性薬物と親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)をSolid−in−Water(S/W)化したS/Wを均一に水性ゲルに分散する配合剤の製造方法(但し、親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体(LipoS)は請求項6に記載のものである)。
- 請求項1〜9いずれか1項に記載の製剤を含む医薬品。
- 請求項1〜9いずれか1項に記載の製剤を含む食品。
- 請求項1〜9いずれか1項に記載の製剤を含む化粧品。
- 請求項2記載の製剤をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010512044A JP5485879B2 (ja) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008128005 | 2008-05-15 | ||
JP2008128005 | 2008-05-15 | ||
JP2010512044A JP5485879B2 (ja) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
PCT/JP2009/059393 WO2009139506A1 (ja) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014031045A Division JP2014088453A (ja) | 2008-05-15 | 2014-02-20 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009139506A1 JPWO2009139506A1 (ja) | 2011-09-22 |
JP5485879B2 true JP5485879B2 (ja) | 2014-05-07 |
Family
ID=41318851
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010512044A Expired - Fee Related JP5485879B2 (ja) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
JP2014031045A Pending JP2014088453A (ja) | 2008-05-15 | 2014-02-20 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014031045A Pending JP2014088453A (ja) | 2008-05-15 | 2014-02-20 | 異なる物性の薬物の一剤形化 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2298282B1 (ja) |
JP (2) | JP5485879B2 (ja) |
WO (1) | WO2009139506A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012087095A (ja) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Ribateepu Seiyaku Kk | オイルシート及びそのセット |
JP2012152655A (ja) * | 2011-01-21 | 2012-08-16 | Biomedix:Kk | S/o型サスペンションの製造方法 |
JP6242655B2 (ja) * | 2013-10-29 | 2017-12-06 | リンテック株式会社 | 機能性物質の放出方法、機能性物質の放出用キット及び放出性組成物 |
JP2015124204A (ja) * | 2013-12-27 | 2015-07-06 | 花王株式会社 | 油性固形化粧料の製造方法 |
JP2015212271A (ja) * | 2015-06-08 | 2015-11-26 | 雅夫 住田 | 紫外線防護剤、血流促進繊維及び血流促進繊維製品 |
US20180318220A1 (en) * | 2015-12-25 | 2018-11-08 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Particles, pharmaceutical preparation, topical drug, and cosmetic product |
JPWO2017119506A1 (ja) * | 2016-01-06 | 2018-10-25 | 積水化学工業株式会社 | 粒子及び製剤 |
JP2018070535A (ja) * | 2016-11-01 | 2018-05-10 | 積水化学工業株式会社 | 有効成分含有粒子、製剤、外用薬、化粧品及び注射剤 |
JP7039197B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-03-22 | 小林製薬株式会社 | S/o型サスペンション及びその製造方法 |
WO2019102992A1 (ja) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | 積水化学工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
WO2019155992A1 (ja) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | 積水化学工業株式会社 | コアシェル構造体及び製剤 |
JP2021059521A (ja) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | 積水化学工業株式会社 | 製剤 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002301357A (ja) * | 2000-11-30 | 2002-10-15 | Shigenobu Kouno | マイクロカプセルおよびその製造方法 |
JP2004008837A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Miyazaki Prefecture | S/oサスペンション及びs/o/wエマルション並びにそれらの製造方法 |
JP2004043355A (ja) * | 2002-07-11 | 2004-02-12 | Mitsubishi-Kagaku Foods Corp | O/w型エマルション製剤 |
WO2005094789A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Aspion Co., Ltd. | S/o型製剤およびその製造方法 |
WO2006025583A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Aspion Co., Ltd. | S/o型外用剤 |
WO2007045689A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Eratech S.R.L. | Inhalatory pharmaceutical compositions in form of dry powders, solutions or suspensions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4853229A (en) * | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
GB0501835D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-09 | Unilever Plc | Improvements relating to spray dried compositions |
DE102005031468A1 (de) * | 2005-07-04 | 2007-01-18 | Basf Ag | Wässrige Suspensionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe und daraus hergestellte Trockenpulver |
JP5028564B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-09-19 | 宮崎県 | 肝疾患治療用又は予防用の血中滞留型多相エマルション製剤及びその製造方法 |
JP4716188B2 (ja) | 2006-11-16 | 2011-07-06 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の触媒異常診断装置 |
-
2009
- 2009-05-15 EP EP09746712.0A patent/EP2298282B1/en not_active Not-in-force
- 2009-05-15 JP JP2010512044A patent/JP5485879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 WO PCT/JP2009/059393 patent/WO2009139506A1/ja active Application Filing
-
2014
- 2014-02-20 JP JP2014031045A patent/JP2014088453A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002301357A (ja) * | 2000-11-30 | 2002-10-15 | Shigenobu Kouno | マイクロカプセルおよびその製造方法 |
JP2004008837A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Miyazaki Prefecture | S/oサスペンション及びs/o/wエマルション並びにそれらの製造方法 |
JP2004043355A (ja) * | 2002-07-11 | 2004-02-12 | Mitsubishi-Kagaku Foods Corp | O/w型エマルション製剤 |
WO2005094789A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Aspion Co., Ltd. | S/o型製剤およびその製造方法 |
WO2006025583A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Aspion Co., Ltd. | S/o型外用剤 |
WO2007045689A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Eratech S.R.L. | Inhalatory pharmaceutical compositions in form of dry powders, solutions or suspensions |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009031726; Eiichi Toorisaka et al: International Journal of Pharmaceutics 252(1/2), 2003, p.271-274 * |
JPN6009031727; Hongyu Piao: Pharmaceutical Development and Technology 12(3), 2007, p.321-325 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014088453A (ja) | 2014-05-15 |
WO2009139506A1 (ja) | 2009-11-19 |
EP2298282B1 (en) | 2017-02-15 |
EP2298282A4 (en) | 2013-10-16 |
JPWO2009139506A1 (ja) | 2011-09-22 |
EP2298282A1 (en) | 2011-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5485879B2 (ja) | 異なる物性の薬物の一剤形化 | |
CN108771657B (zh) | 一种小分子药物原位相变凝胶缓释***及其制备方法 | |
JP4647706B2 (ja) | α−リポ酸ナノ粒子およびその調製方法 | |
US20070077286A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
BR102013032172A2 (pt) | Semiconductor pharmaceutical composition of isotretinoin | |
KR101497055B1 (ko) | 고밀도 지질 네트워크를 이용하여 색상과 펄감을 구현한 고보습 화장료 조성물 및 그 제조방법 | |
JP2008297301A (ja) | セラミド溶液及び皮膚外用剤 | |
TW201249477A (en) | Methods of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same | |
US20170367978A1 (en) | Aqueous topical drug formulation with controlled release and increased stability | |
KR20160149398A (ko) | 비타민 c 전달 시스템 및 그 리포솜 조성물 | |
WO2020103832A1 (zh) | 一种制备柔性脂质体的方法 | |
EP1226822A2 (en) | Promoter for production of nitric oxide or nitric oxide synthase, and cosmetic or pharmaceutical composition comprising the same | |
JP4594661B2 (ja) | 油溶性アスコルビン酸誘導体を含有した乳化組成物 | |
JP7222232B2 (ja) | 徐放性外用剤組成物 | |
JP4011594B2 (ja) | 安定性及び生物学的利用率が高められた複合体及びその製造方法 | |
JP2007326796A (ja) | 金コロイドを含有する美白剤およびチロシナーゼ阻害剤 | |
TW201113049A (en) | Single dosage form for medicines with different physical properties | |
WO2004000245A1 (ja) | 細胞への塩基性アミノ酸取り込み促進剤および化粧料もしくは医薬組成物 | |
CN110709105A (zh) | 载有药物的非水系组合物及其制备方法 | |
JP2018118958A (ja) | 乳化型組成物 | |
CN107753428A (zh) | 阿达帕林囊泡及其制剂及制备方法 | |
KR20140043574A (ko) | 무복계면 코엔자임 큐텐 및 그 제조방법 | |
JP3430965B2 (ja) | 安定化された脂肪乳剤含有溶液 | |
JP2023135125A (ja) | ベシクル組成物 | |
WO2009125816A1 (ja) | ベシクル及びそれを含む化粧料 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120511 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131029 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140128 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5485879 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |