JP5476514B2 - 混合流路で複数の流体を均一に混合する方法 - Google Patents
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Description
ンサーなど)を微細化して1チップ上に集積化したシステムが開発されている(特許文献
1)。これは、μ−TAS(Micro total Analysis System)、バイオリアクタ、ラブ・
オン・チップ(Lab-on-chips)、バイオチップとも呼ばれ、医療検査・診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。現実には遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、自動化、高速化および簡便化されたミクロ化分析システムは、コスト、必要試料量、所要時間のみならず、時間および場所を選ばない分析を可能とすることによる恩恵は多大と言える。
前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央に1種類の流体Aが流されるように前記合流点に送液を行う位置関係に配置された前記複数流路を備え、
前記複数流路のうち少なくとも1つの流路からは、他流路から送液される流体とは異なる前記流体Aが前記合流点に送液されて、前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央を流れる流体が1種類の前記流体Aとなるように送液を行うに際して、前記複数の流体のうち前記流体Aとは異なる前記流体A以外の全ての流体Bの前記合流点位置の流路に送液される流量に対する、前記流体Aの前記合流点位置の流路に送液される流量の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように調整して送液することにより、前記混合流路で前記複数の流体を均一に混合することを特徴としている。
本発明により、シンプルな構成で、複数流体の安定的かつ精度の高い混合を実現し、効率良く迅速な分析のためのマイクロ分析システムを提供できる。
〔発明の詳細な説明〕
本明細書において、「流体」とは、流体収容部などからマイクロポンプにより送出され、マイクロリアクタ・チップ内の流路を流れるものであり、適用する流体として液体、流動体、気体などであってもよい。対象とする流体は、実際は液体であることが多く、具体的には、各種の試薬類、試料液、変性剤液、洗浄液、駆動液などが該当する。
・マイクロリアクタ
本発明のマイクロリアクタは、一般に分析チップ、マイクロリアクタ・チップ、マイクロ流体チップなどとも称されるものと同等である。そのチップは、縦横のサイズが、通常、数十mm、高さが数mm程度であり、微細加工技術によりマイクロオーダーサイズの幅および高さを有する微細流路をその上に形成したものである。
マイクロリアクタとしてのチップの流路は、基板上に目的に応じて予め設計された流路配置に従って、形成される。流体が流れる流路は、例えば幅および深さが数10十〜数百μm、好ましくは幅50〜200μm、深さ25〜300μm程度に形成されるマイクロメーターオーダー幅の微細流路である。流路幅が50μm未満であると、流路抵抗が増大し、流体の送出および検出上不都合である。幅500μmを超える流路ではマイクロスケール空間の利点
が薄まる。その形成方法は、従来の微細加工技術による。典型的にはフォトリソグラフィ技術による感光性樹脂による微細構造の転写が好適であり、その転写構造を利用して、不要部分の除去、必要部分の付加、形状の転写が行われる。チップの構成要素を型どるパタ
ーンをフォトリソグラフィ技術により作製し、このパターンを樹脂に転写成形する。したがって、マイクロリアクタの微細流路を形成加工する基本的基板の材料は、サブミクロンの構造も正確に転写でき、吸水による流路の変形などが起こりにくく、機械的特性の良好なプラスチックが好ましい。例えばポリスチレン、ポリジメチルシロキサンなどは形状転写性に優れる。必要であれば射出成形、押し出し成形などによる加工も使用してもよい。さらに微細空間では、流路内面が疎水性である流路が流体の流れを止めたり、緩めたりなどする流体運動の制御に好都合である。そこで微細流路を形成する基板に、微量の検体液が途中でロスすることなく送液されるように、疎水性、溌水性のプラスチック樹脂を使用すれば、流路内を特に撥水コーティングは必要ない。このような材質には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンビニルアルコール、ポリカーボネートなどの樹脂が例示される。
・複数の流体の混合
複数の微細流路を流れる流体が流体混合部に集まって合流し、混合する場合、それらの間の混合比は必要に応じて変えられる。2種類の流体の合流・混合は、具体的には試薬と試薬、または検体と試薬とを流路内で混合する場合が該当する。例えば、検体液と反応試薬液を混合するときには、往々にして後者の方の容量が多い。2つの流体を1:1の混合比で混合する場合には、それぞれの流体を送出するマイクロポンプが同タイプでしかもその駆動電圧および流通する流路の流路抵抗が略同一であれば、2流体を1:1の割合で合流させればよい。しかし、2流体の混合比が1:1からはずれると別の問題が生じる。
合流する三股の中央部に位置し、側流路が両方とも液体Bを送液しているため、合流点に
おける流路の位置関係から、流体Aが混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体と
なる可能性が高い。しかしながら、合流の様式(例えば、合流点における合流流体の交差角度)、流体の粘性、合流点に流入する流体の勢いの違いなど、様々な要因が作用することも考えられる。特に図2のように混合比率が1:1以外の場合には、混合流路内の流体に速度差が発生しやすい。なお図2は、液体Bが2つの流路から送液されるが、3種類の流体が3つの流路から合流しても同様になる。
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Aの流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体Bの流量に対する、
比率の調整によって混合流路で均一に混合することを実現するものである。
体Aと流体Bの粘度、混合流路の長さなどを考慮して設定するのがよい。送液の後半では、流体Aの流量を上げて、最終的に1:1の割合の流量比となるように送液して流体Bと混合する。図2のように、2つの液体が1:1ではなく、1:2の割合で混合する場合には、送液開始当初の流量の比率は、上記1:1の場合よりもさらに流体Aの流量は流体Bよりも下げる必要がある。
のではなくてもよく、両流体の上記のような流速の違いを解消するに充分な駆動電圧の違いであればよい。
複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で拡散混合されるマイクロリアクタであって、
該複数流路のうち、少なくとも1つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の合流点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の合流点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることによって混合流路で均一に混合する。
その送液開始のタイミングの違いを設定するには、上記の流量比調節の場合と同様に、諸条件を検討する。
前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央に1種類の流体Aが流されるように前記合流点に送液を行う位置関係に配置された前記複数流路を備え、
前記複数流路のうち少なくとも1つの流路からは、他流路から送液される流体とは異なる前記流体Aが前記合流点に送液されて、前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央を流れる流体が1種類の前記流体Aとなるように送液を行うに際して、前記複数の流体のうち前記流体Aとは異なる前記流体A以外の全ての流体Bの前記合流点位置の流路に送液される流量に対する、前記流体Aの前記合流点位置の流路に送液される流量の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように調整して送液することにより、前記混合流路で前記複数の流体を均一に混合する方法である。
・混合流路における流体の混合
マイクロリアクタの微細流路を層流として流れる複数流体の混合では、混合速度は、外的作用による撹拌がなければ濃度差に起因する拡散が律速となる。比界面積(液体の体積に対する、液体間界面の面積の比)を大きく、拡散距離を短くすることで比較的短い時間に定量混合することができる。図5は、マイクロメートルオーダーの幅の流路15に一定の幅比で複数の流体を層流状に流し、流体の混合を行う流路構成の一例を示した図である。図5(a)に示したように、合流点までの流路径が異なる2つの流路を流れる2つの流体は、合流点に単位時間あたり、それぞれm:nの比率で流入して合流する。そして合流点からこの割合での幅からなる2層の一様な流れを形成し、上記のように最終的にm:nの比率で混合する。例えば、流路径100μmの流路で2:1の一定の割合で流路15に流体と流体Bとを送出した場合、図5(a)に示したように、概ね60μm幅の流体Aの層と、概ね30μm幅の流体Bの層とが形成され、しばらく混合流路を流れている間に自発的な拡散によって次第に混合する。
・マイクロポンプ
マイクロポンプとしては、アクチュエータを設けた弁室の流出入孔に逆止弁を設けた逆止弁型のポンプなど各種のものが使用できるが、ピエゾポンプを用いることが好適である。図4(a)は、ピエゾポンプの一例を示した断面図、図4(b)は、その上面図である。このマイクロポンプには、第1液室48、第1流路46、加圧室45、第2流路47、および第2液室49が形成された基板42と、基板42上に積層された上側基板41と、上側基板41上に積層された振動板43と、振動板43の加圧室45と対向する側に積層された圧電素子44と、圧電素子44を駆動するための駆動部(図示せず)とが設けられている。この駆動部と、圧電素子44表面上の2つの電極とは、フレキシブルケーブルなどによる配線で接続されており、かかる接続を通じて当該駆動部の駆動回路によって圧電素子44に特定波形の電圧を印加する構成となっている。
3を変位させて大きい差圧を与えながら加圧室45の体積を減少させ、次いで加圧室45から外方向へゆっくり振動板43を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室45の体積を増加させると、流体は同図のB方向へ送液される。逆に、加圧室45の外方向へ素早く振動板43を変位させて大きい差圧を与えながら加圧室45の体積を増加させ、次いで加圧室45から内方向へゆっくり振動板43を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室45の体積を減少させると、流体は同図のA方向へ送液される。
図4(c)に、このポンプの他の例を示した。この例では、ポンプをシリコン基板71、圧電素子44、および図示しないフレキシブル配線から構成している。シリコン基板71は、シリコンウエハをフォトリソグラフィー技術により所定の形状に加工したものであり、エッチングにより加圧室45、ダイヤフラム43、第1流路46、第1液室48、第2流路47、および第2液室49が形成されている。第1液室48にはポート72が、第2液室49にはポート73がそれぞれ設けられており、例えばこのピエゾポンプをマイクロリタクタチップとは別体とする場合には、このポート73を介してマイクロリアクタチップのポンプ接続部12と連通する(図3)。例えば、ポート72、73が穿孔された基板74と、チップのポンプ接続部近傍とを上下に重ね合わせることによって、ポンプを該チップに接続することができる。また、1枚のシリコン基板に複数のポンプを形成することも可能である。この場合、チップ2と接続したポートの反対側のポートには、駆動液タンク10が接続されていることが望ましい。ポンプが複数個ある場合、それらのポートは共通の駆動液タンクに接続されていてもよい。
流路が比較的単純であり、反復使用を前提とする目的または用途、例えば化学合成反応用のマイクロリアクタとする場合にはこの形態を採り得る。
・流体の送出制御方法
マイクロポンプを制御する電気制御系統においても、流量の目標値および送液タイミングを設定してそれに応じた駆動電圧をマイクロポンプに供給しているシステムでも、流路抵抗値の変化によって流量が目標値からずれてくるという問題がある。複数のマイクロポンプによって複数の流体を送出して合流させる場合には、合流後の流路に満たされる流体量に応じて複数のマイクロポンプ相互間の影響度合いが変化する。これを解決する技術として、流量が目標値になるように制御する方法の発明が開示されている(特開2004-270537号公報)。
本発明のマイクロ分析システムは、
チップとは別途のマイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する微細流路と、2以上の流体が合流して混合される混合流路と、
を少なくとも設けられたマイクロ流体チップと、
システム本体と、
を備え、そのシステム本体は、少なくとも
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、該マイクロポンプとを含むマイクロポンプユニットと、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能を制御する制御装置と、
を備え、
該マイクロポンプが、
流路に設けられ、流路抵抗が差圧に応じて変化する第1流路と、
前記流路に設けられ、差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合が第1流路よりも小さい第2流路と、
前記流路に設けられ、第1流路および第2流路に接続された加圧室と、
該加圧室の内部圧力を変化させるアクチュエータと、
該アクチュエータを駆動する駆動装置と
を備えるマイクロポンプである。前記の複数流路は、それぞれ前記マイクロポンプに個別に連通されており、該マイクロポンプを駆動することによりそれぞれの流路から合流点へ各流体を送液することを特徴としている。
続部を装置本体のマイクロポンプユニットにあるチップ接続部のポートに接続するようになっている。
本発明のマイクロ分析システムに用いられる前記マイクロリアクタチップでは、以下の処理を行なうことによって検体中の標的物質を分析することができる:
該チップのポンプ接続部と前記マイクロポンプユニットのチップ接続部とを液密に密着させた状態で該チップをベース本体内に装着した後、該チップにおいて、
検体収容部に収容された検体または該検体を流路内で処理した処理液に含まれる標的物質と、
試薬収容部に収容された試薬とを、
反応部位を構成する流路へ送液して合流させて、
これらを反応させた後、得られた反応生成物質もしくはその処理物質を、
検出部位を構成する流路へ送液してその検出を前記検出処理装置により行なう。
12 ポンプ接続部
13 送液制御部(疎水性バルブ)
15 微細流路
18 試薬収容部
24 駆動液収容部
25 封止液収容部
26 空気抜き用流路
31 分岐部
33 分岐部
41 上側基板
42 基板
43 振動板
44 圧電素子
45 加圧室
46 第1流路
47 第2流路
48 第1液室
49 第2液室
71 シリコン基板
72 ポート
73 ポート
Claims (4)
- 複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で混合されるマイクロリアクタを用いて、前記混合流路で前記複数の流体を均一に混合する方法であって、
前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央に1種類の流体Aが流されるように前記合流点に送液を行う位置関係に配置された前記複数流路を備え、
前記複数流路のうち少なくとも1つの流路からは、他流路から送液される流体とは異なる前記流体Aが前記合流点に送液されて、前記混合流路の前記合流点近傍においては前記混合流路の流路幅方向の中央を流れる流体が1種類の前記流体Aとなるように送液を行うに際して、前記複数の流体のうち前記流体Aとは異なる前記流体A以外の全ての流体Bの前記合流点位置の流路に送液される流量に対する、前記流体Aの前記合流点位置の流路に送液される流量の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように調整して送液することにより、前記混合流路で前記複数の流体を均一に混合する方法。 - 前記流体Bを駆動するマイクロポンプの駆動電圧に対する、前記流体Aを駆動するマイクロポンプの駆動電圧の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように駆動電圧を変化させることにより、前記流量の比率を送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように送液する、請求項1に記載の方法。
- 前記流体Aを送出する流路と前記流体Bを送出する流路との流路の長さまたは流路数を違えることに基づいて、前記流量の比率を送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように送液する、請求項1に記載の方法。
- 前記複数流路は、それぞれ別途のマイクロポンプに個別に連通されており、該それぞれのマイクロポンプを駆動することによりそれぞれの流路から前記合流点へ各流体を送液する、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
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