JP5452622B2 - Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists - Google Patents
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Description
本発明は、式Ｉ： The present invention provides compounds of formula I:
［式中、
Ａは、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリールであるか、又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒは、５員又は６員のヘテロ環基
[Where:
A is —NR′—, —S—, —S (O) — or —S (O) 2 —;
R ′ is hydrogen or lower alkyl;
Ar is aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms;
R is a 5- or 6-membered heterocyclic group
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合により低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１もしくはＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子を含むものである）であるか、
又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらの基は、不飽和であるか又は１個もしくは２個のＲ１’で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１’は、低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｏは、１又は２であり；ｏが２である場合、Ｒ２は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり；ｐが２である場合、Ｒ３は、同一であるか又は異なっていてもよい］
の化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
(Where
X 1 is N or CH;
X 2 is —N (R 1 ) —, —CH 2 —, —O—, —S—, —S (O) — or —S (O) 2 —,
R 1 is hydrogen, lower alkyl, S (O) 2 -lower alkyl, C (O) -lower alkyl, C (O) -cycloalkyl optionally substituted with lower alkyl;
Provided that at least one of X 1 and X 2 contains a heteroatom), or
Or 5- or 6-membered heteroaryl groups containing 1 or 2 N atoms, which groups may be unsaturated or substituted with 1 or 2 R 1 ′ ;
here,
R 1 ′ is lower alkyl or cyano;
R 2 is lower alkyl substituted with halogen, halogen, cyano or nitro;
R 3 is halogen;
R 4 is hydrogen or lower alkyl;
o is 1 or 2; when o is 2, R 2 may be the same or different;
p is 1 or 2; when p is 2, R 3 may be the same or different]
Or a pharmaceutically active salt thereof.
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、ならびにラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形態を包含する。 The present invention includes all stereoisomeric forms, including individual diastereoisomers and enantiomers of the compounds of formula (I), and racemic and non-racemic mixtures.
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、非常に有力なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。 The compounds of the present invention are highly potent NK-3 receptors for the treatment of depression, pain, psychosis, Parkinson's disease, schizophrenia, bipolar disorder, anxiety and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) It was found to be a body antagonist.
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。 A tachykinin of the three primary mammalian, substance P (SP), neurokinin A (NKA) and Neurokinin B (NKB) is common COOH-terminus of Phe-X-Gly-Leu- Met-NH 2 It belongs to a family of neuropeptides that share a pentapeptide sequence. As neurotransmitters, these peptides exert their biological activity through three distinct neurokinin (NK) receptors termed NK-1, NK-2 and NK-3. SP binds preferentially to the NK-1 receptor, NKA to NK-2, and NKB to the NK-3 receptor.
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害について、可能性のある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。 The NK-3 receptor is characterized by predominant expression in the CNS and has been shown to be involved in the regulation of the central monoaminergic system. These properties make the NK-3 receptor a potential target for central nervous system disorders such as anxiety, depression, bipolar disorder, Parkinson's disease, schizophrenia and pain (Neurosci Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
統合失調症は、重篤で慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、ならびに社会的離脱（陰性症状）として現れる。 Schizophrenia is one of the major neuropsychiatric disorders characterized by severe and chronic mental damage. This serious disease affects about 1% of the world population. Symptoms begin early in adulthood, followed by a period of interpersonal and social dysfunction. Schizophrenia manifests as hallucinations and hallucinations, paranoia, delusions (positive symptoms), emotional dullness, depression, loss of pleasure, speech poverty, memory and attention deficits, and social withdrawal (negative symptoms).
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかしながら、多様な症状によるこの障害の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的で重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一障害としての、又は種々の異なる障害としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が提唱されている。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。さらには、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者の順守性（adherence）が低いため、好ましくは１日１回の投与が可能な低用量となろう。 For decades, scientists and clinicians have sought to find the ideal drug for the pharmacological treatment of schizophrenia. However, the complexity of this disorder due to various symptoms has hindered such efforts. Diagnosis of schizophrenia has no specific and important features, and no single symptom is consistently present in all patients. Thus, the diagnosis of schizophrenia as a single disorder or as a variety of different disorders has been investigated but has not yet been resolved. A major problem in the development of new drugs for schizophrenia is a lack of knowledge about the cause and nature of the disease. Based on pharmacological studies to theoretically explain the development of corresponding therapies, several neurochemical hypotheses have been proposed: the dopamine, serotonin and glutamate hypotheses. However, given the complexity of schizophrenia, efficacy against positive and negative signs and symptoms will require an appropriate multi-receptor affinity profile. Furthermore, the ideal drug for schizophrenia will preferably be a low dose that can be administered once a day because of the low adherence of schizophrenic patients.
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、悪心及びうつ病の処置、ならびにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年まで文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の可能性のある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定され強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは以下の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物であるSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語などの統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、しかし陰性症状（これらは、うつ病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。 In recent years, clinical trials with selective NK1 and NK2 receptor antagonists have appeared in the literature and show results on the treatment of vomiting, depression, anxiety, pain and migraine (NK1) and asthma (NK2 and NK1). It was done. The most exciting data was generated in the treatment of chemotherapy-induced emesis, nausea and depression with NK1 receptor antagonists, and asthma treatment with NK2 receptor antagonists. In contrast, clinical data on NK3 receptor antagonists did not appear in the literature until 2000. Sanofi-Synthelabo Osanetant (SR 142,801) is the first identified potent and selective non-peptide antagonist described for the NK3 tachykinin receptor for the potential treatment of schizophrenia (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). SR 142,801, a proposed drug, is active against positive symptoms of schizophrenia such as behavioral changes, delusions, hallucinations, extreme emotions, excited motor activity and thought-scattering language in phase II trials However, it has been shown to be inactive in the treatment of negative symptoms (these are depression, loss of pleasure, social isolation or memory and attention deficits).
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。 Neurokinin-3 receptor antagonists have been described as useful in pain or inflammation and schizophrenia (Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10 (6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような病気の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。 The object of the present invention is to provide novel compounds of formula I, processes for their preparation, medicaments based on the compounds of the present invention and their manufacture, and depression, pain, bipolar disorder, psychosis, Parkinson's disease, schizophrenia, anxiety and Use of a compound of formula I in the control or prevention of diseases such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。 Preferred indications using the compounds of the invention are depression, psychosis, Parkinson's disease, schizophrenia, bipolar disorder, anxiety and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
本明細書において使用される一般用語の下記の定義は、当該用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。 The following definitions of general terms used herein apply regardless of whether the terms appear alone or in combination.
本明細書において使用されるとき、用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。 As used herein, the term “lower alkyl” refers to a straight or branched alkyl group containing 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i- Represents butyl, t-butyl and the like. Preferred lower alkyl groups are groups having 1 to 4 carbon atoms.
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。 The term “lower alkyl substituted with halogen” means an alkyl group as defined above in which at least one hydrogen atom is replaced with halogen, such as —CF 3 , —CHF 2 , —CH 2 F, — CH 2 CF 3 , —CH 2 CH 2 CF 3 , —CH 2 CF 2 CF 3 and the like are represented. Preferred lower alkyl groups substituted with halogen are groups having 1 to 4 carbon atoms.
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。 The term “halogen” represents chlorine, iodine, fluorine and bromine.
用語「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等を表す。 The term “cycloalkyl” represents a saturated carbocyclic ring containing from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
用語「アリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族の性質である、６〜１４個の炭素原子を含む１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを表す。好ましくはフェニル基である。 The term “aryl” means a cyclic aromatic hydrocarbon group consisting of one or more fused rings containing 6 to 14 carbon atoms, of which at least one ring is aromatic in nature, such as phenyl, naphthyl, It represents 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl or indanyl. A phenyl group is preferred.
用語「５員又は６員のヘテロアリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、５〜１４個の環原子を含む、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾール−１−イルを表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３もしくは４−イル又はピリミジニルである。 The term “5-membered or 6-membered heteroaryl” comprises 5 to 14 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic in nature and contains at least one heteroatom selected from N, preferably Is a cyclic aromatic hydrocarbon group consisting of one or more fused rings containing 5 to 10 ring atoms, such as quinoxalinyl, dihydroisoquinolinyl, pyrazin-2-yl, pyrazolyl, 2,4-dihydro- Pyrazol-3-one, pyridinyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, [1,2,4] -triazol-1-yl, [1,6] naphthyridin-2-yl, tetrazolyl , Thiazolyl and imidazol-1-yl. Preferred heteroaryl groups are pyridin-2,3 or 4-yl or pyrimidinyl.
用語「５員又は６員のヘテロシクリル」環とは、１個又は２個の炭素原子がＮ，Ｓ又はＯで置き換えられている、５員又は６員のアルキル環、例えば、以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを表す。 The term “5- or 6-membered heterocyclyl” ring refers to a 5- or 6-membered alkyl ring in which one or two carbon atoms are replaced by N, S or O, for example the following group: morpholinyl , [1,4] diazepan-1-yl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidin-1-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidin-4-yl or 1,1-dioxo-λ 6 -thiomorpholinyl.
用語「薬学的に許容される酸付加塩」とは、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。 The term “pharmaceutically acceptable acid addition salt” refers to inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methane. Including salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−Ａ： Preferred compounds of formula I are of formula IA:
［式中、定義は上記と同様であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合により低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子である］
のものである。
[Wherein the definitions are the same as above,
X 1 is N or CH;
X 2 is —N (R 1 ) —, —CH 2 —, —O—, —S—, —S (O) — or —S (O) 2 —,
R 1 is hydrogen, lower alkyl, S (O) 2 -lower alkyl, C (O) -lower alkyl, C (O) -cycloalkyl optionally substituted with lower alkyl;
Provided that at least one of X 1 or X 2 is a heteroatom]
belongs to.
式Ｉの好ましい化合物は、さらに、式Ｉ−Ｂ： Preferred compounds of formula I are further represented by formula IB:
（式中、ｈｅｔは、１個又は２個のＮ原子を含む５員又は６員のヘテロアリール基であり、これらの基は、不飽和であるか又は１個もしくは２個のＲ１’で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１’は、低級アルキル又はシアノであり、他の定義は、上記と同様である）
のものである。
Wherein het is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms, these groups being unsaturated or with 1 or 2 R 1 ′ Optionally substituted, wherein R 1 ′ is lower alkyl or cyano, other definitions are as defined above)
belongs to.
詳細には、好ましいものは、 In particular, the preferred one is
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３， ４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ） ｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である。
A compound of formula IA, such as
(3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4- (4-trifluoromethyl-phenylsulfanylmethyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine-1- Yl) -methanone (3SR, 4RS)-[3- (4-chloro-phenylsulfanylmethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine- 1-yl) -methanone (3SR, 4RS) -4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethylsulfanyl] -Benzonitrile (3SR, 4RS)-[3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl Sulfanylmethyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-[3- (5-chloro-pyridin-2-ylsulfanylmethyl) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-[3- (3,4-dichloro-phenyl)- 4-[(5-Nitro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfurate) Nyl-piperazin-1-yl) -methanone (3S, 4S)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine -1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3R, 4R)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridine -2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- {[Methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methano (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-trifluoromethyl-phenylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-[3-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl ]-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS) -2-{[4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1- Carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile (3SR, 4RS) 6- {1- (RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl)- 1- (4-Methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethylamino} -nicotinonitrile and (3SR, 4RS) 6- {1- (SR)-[4- (3 4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethylamino} -nicotinonitrile (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro -Phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)- Methanone and (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl L] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone or (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS )-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone.
さらに好ましいものは、 More preferred is
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である。
A compound of formula IA, such as
(3SR, 4RS) -1- (4-{-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl } -Piperidin-1-yl) -ethanone (3SR, 4RS)-{1- {4- [3-[(5-chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro- Phenyl) -pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl} -ethanone or (3SR, 4RS) 1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoro Methyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-carbonyl} -piperidin-1-yl) -ethanone.
さらに好ましいものは、 More preferred is
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル又は
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
である。
A compound of formula IA, such as
(3SR, 4RS)-(3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1- Yl)-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone (3SR, 4RS)-{3-[(5-chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl)- Pyrrolidin-1-yl]-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[( 5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl -Methanone (3SR, 4RS) {3- (4-chloro-phenyl) -4-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) {3- (4-fluoro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl]- Pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) [4- (3- (4-fluoro-phenyl) -4- { [Methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-si Chloropropyl) -methanone 6-({(3S, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Ylmethyl} -methyl-amino) -nicotinonitrile [4-((3S, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl] ) -Amino] -methyl} -pyrrolidin-1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone ((3S, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4 -{[Methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -pi Lysin-4-yl] -methanone {(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1 -Yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone ((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-Trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone [4 -((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1- Rubonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone 6-({(3S, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1- Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -methyl-amino) -nicotinonitrile or {4-[(3S, 4S) -3-{[(5-chloro-pyridine -2-yl) -methyl-amino] -methyl} -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone It is.
さらに好ましいものは、ｈｅｔ−Ｒ１’が、１個又は２個のＮ原子を含む６員のヘテロアリール基である、式Ｉ−Ｂの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛５−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン又は
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
である。
Further preferred are compounds of formula IB, wherein het-R 1 ′ is a 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms, for example
(3SR, 4RS) -5- {3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -pyridine- 2-carbonitrile (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}- (6-Methyl-pyridazin-4-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl ] -Pyrrolidin-1-yl} -pyridazin-4-yl-methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyri N-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(3,6-dimethyl-pyridazin-4-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{5- [3-[(5-chloro- Pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-1-carbonyl] -pyridine-2-carbonitrile (3SR, 4RS)-[3-[(5-chloro- Pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(6-methyl-pyridazin-4-yl) -methanone (3SR, 4RS) {3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl-pyridazine-4-i ) -Methanone {(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-( 6-methyl-pyridazin-4-yl) -methanone or ((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) ) -Amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-(6-methyl-pyridazin-4-yl) -methanone.
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。下記の製造方法の説明において使用される置換基及び添字は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。 The preparation of the compounds of formula I according to the invention can be carried out by sequential or convergent synthetic routes. The synthesis of the compounds of the present invention is shown in the following scheme. The skills required to carry out this reaction and purification of the resulting products are known to those skilled in the art. Substituents and subscripts used in the following description of the production method have the above-mentioned meanings in this specification unless otherwise specified.
式Ｉの化合物は、後述の方法により、実施例で示された方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応シークエンスは、スキームに示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、明細書中に引用された参考文献もしくは実施例中に記載された方法により、又は当技術分野において公知の方法により製造することができる。 The compounds of formula I can be manufactured by the methods given below, by the methods given in the examples or by analogous methods. Appropriate reaction conditions for the individual reaction steps are known to a person skilled in the art. However, the reaction sequence is not limited to that shown in the scheme, and depending on the starting materials and their respective reactivities, the sequence of reaction steps can be freely changed. Starting materials are either commercially available or are prepared by methods analogous to those described below, by methods cited in the references or examples cited in the specification, or by methods known in the art. be able to.
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記の変形方法により調製することができ、この方法は、
ａ）式：
The compounds of formula I of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared by methods known in the art, for example, by the following variants,
a) Formula:
の化合物をカップリングさせて、式：
Is coupled to the formula:
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｂ）式：
(Wherein the definitions are the same as above), or b) the formula:
の化合物を酸化して、式：
Oxidizing the compound of formula:
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｃ）式：
(Wherein the definitions are the same as above), or c) the formula:
の化合物をｈａｌ−（Ｒ２）ｏとカップリングさせて、式：
Is coupled with hal- (R 2 ) o to give the formula:
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｄ）式：
(Wherein the definitions are the same as above), or d) the formula:
の化合物を式：
A compound of the formula:
の化合物とカップリングさせて、式：
Coupled with a compound of the formula:
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
(Wherein the definitions are the same as above),
And if desired, this involves converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
式Ｉの化合物の調製は、さらに、一般スキームＩ〜ＩＸ中及び実施例１〜６６中に、より詳細に記載されている。 The preparation of compounds of formula I is further described in more detail in general schemes I-IX and in Examples 1-66.
一般手順Ｉ
アミドカップリング（ピロリジンＶ、XI、XVI、XXII、XXX、XXXVI、XXXVIII、XLVII又はLVI及びカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中のカルボン酸誘導体（市販又は文献で公知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、対応するピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
General procedure I
Amide coupling (pyrrolidine V, XI, XVI, XXII, XXX, XXXVI, XXXVIII, XLVII or LVI and carboxylic acid)
To a stirred solution of a carboxylic acid derivative (commercially or known in the literature) (1 mmol) in 10 mL of CH 2 Cl 2 was added EDC (1.3 mmol), HOBt (1.3 mmol) and Et 3 N (1.3 mmol). It was. After 1 hour at room temperature, the corresponding pyrrolidine intermediate was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into water and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. Flash chromatography or preparative HPLC gave the title compound.
一般手順II
式Ｖ、XI、XVI、XXII、XXX、XXXVI、XXXVIII、XLVII又はLVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の式（v.s.）のピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸塩化物又は塩化カルバモイル（１．２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
General procedure II
Coupling between a compound of formula V, XI, XVI, XXII, XXX, XXXVI, XXXVIII, XLVII or LVI and an acid chloride or carbamoyl chloride Pyrrolidine of formula (vs) in CH 2 Cl 2 (10 mL) (1 mmol) ) Was treated with Et 3 N (1.2 mmol) and acid chloride or carbamoyl chloride (1.2 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then poured into water and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. Purification by preparative HPLC gave the title compound.
一般手順III
求核置換反応：式VIIIの化合物とチオフェニル及びチオピリドンとの間のカップリング
ＤＭＦ（５mL）中のトシラートVIII（１mmol）及び炭酸カリウム（３mmmol）の撹拌した溶液に、チオフェノール誘導体（３mmol）を室温で加えた。撹拌を、１００℃で１．５時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
General procedure III
Nucleophilic substitution reaction: coupling between the compound of formula VIII and thiophenyl and thiopyridone To a stirred solution of tosylate VIII (1 mmol) and potassium carbonate (3 mmol) in DMF (5 mL) was added thiophenol derivative (3 mmol) at room temperature. Added in. Stirring was continued at 100 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was washed with H 2 O and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 . The title compound was obtained by column chromatography.
一般手順IV
求核芳香族置換反応：式XIIIの化合物とヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
高圧のガラスバイアル中、ＤＭＳＯ（０．５mL）中のアミンXIII又はXIV（１mmol）、トリエチルアミン（０．４mL、２mmol）及びヘテロ芳香族塩化物（１mmol）の溶液を、化合物の性質に応じて、１５０〜１６０℃で数時間加熱した。反応が完了した後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
General procedure IV
Nucleophilic aromatic substitution reaction: Coupling of compound of formula XIII with heteroaromatic chloride and / or methylsulfone In a high pressure glass vial, amine XIII or XIV (1 mmol) in DMSO (0.5 mL), triethylamine ( A solution of 0.4 mL, 2 mmol) and heteroaromatic chloride (1 mmol) was heated at 150-160 ° C. for several hours, depending on the nature of the compound. After the reaction was complete, it was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The title compound was obtained by column chromatography.
一般手順Ｖ
クロロギ酸１−クロロエチル及びメタノールを用いたｎ−ベンジル基の開裂
Ｎ−ベンジルピロリジン誘導体（２mmol）をトルエン（１０mL）に溶解し、ＮＥｔ（ｉＰｒｏｐ）２（６mmol）及びクロロギ酸１−クロロエチル（６mmol）を用いて１００℃で１．５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１５mL）に取り、そして３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、脱ベンジル化した生成物を得た。
General procedure V
Cleavage of n-benzyl group with 1-chloroethyl chloroformate and methanol N-benzylpyrrolidine derivative (2 mmol) was dissolved in toluene (10 mL), NEt (iProp) 2 (6 mmol) and 1-chloroethyl chloroformate (6 mmol). Was used for 1.5 hours at 100 ° C. The solvent was evaporated, the residue was taken up in MeOH (15 mL) and heated to reflux for 3 hours. After evaporation of the solvent, the residue was subjected to column chromatography to give the debenzylated product.
一般手順VI
求核置換反応：式XIXの化合物とアニリン及びヘテロ芳香族アミンとのカップリング
ＤＭＦ（５mL）中のトシラートXIX（１mmol）及び炭酸カリウム（３mmmol）の撹拌した溶液に、式のアニリン誘導体（３mmol）を室温で加えた。撹拌を、アニリン誘導体の性質に応じて、１２０℃で数時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。Ｈ２Ｏで洗浄した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
General procedure VI
Nucleophilic substitution reaction: Coupling of compound of formula XIX with aniline and heteroaromatic amine To a stirred solution of tosylate XIX (1 mmol) and potassium carbonate (3 mmol) in DMF (5 mL) an aniline derivative of formula (3 mmol) Was added at room temperature. Stirring was continued for several hours at 120 ° C., depending on the nature of the aniline derivative. The solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. After washing with H 2 O, the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography to give the title compound.
スキーム１Scheme 1
式Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂ（式中、ＡはＳ、ＳＯ又はＳＯFormula IA or IB where A is S, SO or SO
２2
である）の誘導体の調製Of derivatives of
Ｘはハロゲンであり、他の定義は上記と同様である。
X is halogen, and other definitions are the same as above.
３，４−二置換ピロリジンIVは、触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下に、（Ｅ）−３−置換フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体IIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で生成されるアゾメチンイリドとの間の立体特異的１，３−双極子付加環化を経て製造された。次いで、選択的Ｎ−脱ベンジル化を、芳香族環の置換パターンと適合するいくつかの公知の手順を用いて行って、Ｖを得た。公知の方法を用いる適切な酸塩化物、カルボン酸又は塩化カルバモイルとのカップリングは、VIを与えた。標準的条件、例えばＬｉＢＨ４を用いるエステル部分の還元は、アルコールVIIをもたらした。塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応は、トシレートVIIIを与え、これを、次いで、チオフェノール誘導体で置換し、所望であればｍＣＰＢＡで酸化して、スルホンを得た。 The 3,4-disubstituted pyrrolidine IV is prepared from (E) -3-substituted phenyl-acrylic acid ethyl ester derivative II and N- (methoxymethyl) -N- (phenyl) in the presence of a catalytic amount of acid, for example TFA. Prepared via stereospecific 1,3-dipolar cycloaddition between azomethine ylide generated in situ from methyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine III. Selective N-debenzylation was then performed using several known procedures compatible with aromatic ring substitution patterns to give V. Coupling with the appropriate acid chloride, carboxylic acid or carbamoyl chloride using known methods gave VI. Reduction of the ester moiety using standard conditions such as LiBH 4 resulted in alcohol VII. Reaction with p-toluenesulfonyl chloride gave tosylate VIII, which was then replaced with a thiophenol derivative and oxidized with mCPBA if desired to give the sulfone.
式VIIIのピロリジン中間体Pyrrolidine intermediate of formula VIII
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２．４６ｇ、１０．４mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２．４０ｇ、１０．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．０８mL、１mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を、２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）により精製して、標記化合物２．４８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) -1- benzyl-4- (3,4-dichloro - phenyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester CH 2 Cl 2 (15 mL) solution of N- (methoxymethyl) -N- A solution of (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (2.46 g, 10.4 mmol) was added to (E) -3- (3,4-dichloro-phenyl)-in CH 2 Cl 2 (10 mL). To a stirred solution of acrylic acid ethyl ester (2.40 g, 10.4 mmol) and trifluoroacetic acid (0.08 mL, 1 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 30 min. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. Then, it was concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2, EtOAc / heptane 1: 4) afforded the title compound 2.48g (66%) as a yellow oil. ES-MS m / e: 379.3 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５５mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ、６．６１mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３４mL、９．９１mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解した。次に、亜鉛末（１．２０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性のｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により、標記化合物１．８５ｇ（９７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (3 ) in (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester CH 3 CN (55 mL) , 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (2.50 g, 6.61 mmol) was added 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (1.34 mL, 9.91 mmol). Stirring was continued for 4 hours at room temperature. Volatiles were removed in vacuo and the residue was dissolved in AcOH (25 mL). Next, zinc dust (1.20 g) was added in small portions. After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, the solvent removed in vacuo, followed by extraction with EtOAc / aq. NaHCO 3 (basic pH). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and column chromatography (SiO 2 , CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1) gave 1.85 g (97%) of the title compound as a light yellow oil. ES-MS m / e: 288.1 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
一般手順IIを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ、６．５５mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．６３ｇ、７．２mmol）（ＣＡＳ−ＲＮ：６５４６３−９６−９）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、標記生成物（２．４０ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester using general procedure II , (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (1.89 g, 6.55 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (1 .63g, 7.2mmol) (CAS-RN : 65463-96-9) was coupled with the, after purification by flash chromatography (SiO 2, EtOAc), the title product (2.40 g, 77 %) As a colorless oil. ES-MS m / e: 478.1 (M + H < + >).
ｄ） ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ（８０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３９ｇ、５．００mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（４３４mg、１９．９mmol）を室温で加えた。２時間後、ＬｉＢＨ４の２番目の部分（１．３０ｇ、５９．７mmol）を加え、撹拌を２日間続けた。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）に付して、標記生成物（１．７６ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
d) [(3RS, 4SR) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone MeOH (80 mL ) (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (2.39 g, 5 To a stirred solution of .00 mmol) LiBH 4 (434 mg, 19.9 mmol) was added at room temperature. After 2 hours, a second portion of LiBH 4 (1.30 g, 59.7 mmol) was added and stirring was continued for 2 days. The reaction mixture is poured into H 2 O and extracted with EtOAc, the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and subjected to flash chromatography (SiO 2 , EtOAc, then EtOAc / MeOH 9: 1). The title product (1.76 g, 81%) was obtained as a white solid. ES-MS m / e: 436.1 (M + H < + >).
ｅ） トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．７０ｇ、２．０mmol）の溶液に、ｐ−トリルスルホニルクロリド（０．４６ｇ、２．０mmol）及びトリエチルアミン（０．６mL、４．０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１、次にＥｔＯＡｃ）に付して、標記生成物（０．３７ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
e) Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester tetrahydrofuran ( (3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (0 mL) in 10 mL) To a solution of .70 g, 2.0 mmol) was added p-tolylsulfonyl chloride (0.46 g, 2.0 mmol) and triethylamine (0.6 mL, 4.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Volatiles were removed in vacuo and the residue was subjected to column flash chromatography (SiO 2 , EtOAc / heptane 1: 1, then EtOAc) to give the title product (0.37 g, 39%) as white Obtained as a solid. ES-MS m / e: 591.1 (M + H < + > ).
実施例１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−（トリフルオロメチル）チオフェノール
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 1
(3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4- (4-trifluoromethyl-phenylsulfanylmethyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine-1- Il) -methanone
Nucleophilic substitution according to General Procedure III:
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester thiophenol : 4- (trifluoromethyl) thiophenol ES-MS m / e: 596.2 (M + H < + > ).
実施例２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−クロロチオフェノール
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 2
(3SR, 4RS)-[3- (4-Chloro-phenylsulfanylmethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone
Nucleophilic substitution according to General Procedure III:
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester thiophenol : 4-chlorothiophenol ES-MS m / e: 564.1 (M + H < + > ).
実施例３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のトルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（０．０５ｇ、０．０９mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０４６ｇ、０．１９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２０％）を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発物を真空下で除去した。残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）に付して、標記生成物（０．０３５ｇ、６６％）を無色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 3
(3SR, 4RS)-[3- (4-Chloro-phenylsulfanylmethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -Methanone
Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine in CH 2 Cl 2 (2 mL) To a solution of 3-ylmethyl ester (0.05 g, 0.09 mmol), m-CPBA (0.046 g, 0.19 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Sodium carbonate (20% in H 2 O) was added and it was extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 10 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the volatiles removed in vacuo. The residue was subjected to flash column chromatography (SiO 2, EtOAc), to give the title product (0.035g, 66%) as a colorless foam. ES-MS m / e: 595.9 (M + H < + >).
実施例４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリル
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−シアノチオフェノール
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 4
(3SR, 4RS) -4- [4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethylsulfanyl] -benzonitrile
Nucleophilic substitution according to General Procedure III:
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester thiophenol : 4-cyanothiophenol ES-MS m / e: 553.2 (M + H + ).
実施例５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
２−メルカプト−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 5
(3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylsulfanylmethyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone
Nucleophilic substitution according to General Procedure III:
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester 2- Mercapto-5- (trifluoromethyl) pyridine ES-MS m / e: 597.2 (M + H < + > ).
実施例６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
５−クロロピリジン−２−チオール
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 6
(3SR, 4RS)-[3- (5-Chloro-pyridin-2-ylsulfanylmethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine- 1-yl) -methanone
Nucleophilic substitution according to General Procedure III:
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester 5- Chloropyridine-2-thiol ES-MS m / e: 563.0 (M + H + ).
スキーム２：
式XIII（ＡはＮＨである）の誘導体の調製 − シアノアプローチＩ
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
Scheme 2:
Preparation of derivatives of formula XIII (A is NH)-cyano approach I
In the formula, (R 3 ) p is 3,4-di-Cl, and other substituents are the same as described above.
式XIIIのピロリジン中間体Pyrrolidine intermediate of formula XIII
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（５５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１０．２５ｇ、４３mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルニトリル（５．７０ｇ、２９mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２２mL、３mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) N- (methoxymethyl) -N- (phenyl ) in (3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile CH 2 Cl 2 (55 mL) A solution of methyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (10.25 g, 43 mmol) was added to (E) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -acrylonitrile (5) in CH 2 Cl 2 (10 mL). .70 g, 29 mmol) and a stirred solution of trifluoroacetic acid (0.22 mL, 3 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 30 min. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. It was then concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2 , CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (7.0 g, 73%) as a colorless oil. ES-MS m / e: 332.3 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）に溶解した（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、６．６mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロクロロギ酸エチル（１．２２mL、９．９１mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解し、その後亜鉛末１．２０ｇの全てを少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、得られた粗反応生成物を次の反応工程において使用し、標記化合物０．６ｇ（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (3, dissolved in (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile CH 3 CN (30 mL) To a solution of 4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile (2.0 g, 6.6 mmol) was added ethyl 2,2,2-trichlorochloroformate (1.22 mL, 9.91 mmol) and stirred. Continued at room temperature for 4 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was dissolved in AcOH (25 mL), after which all 1.20 g of zinc dust was added in small portions. After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered through celite and the solvent removed in vacuo followed by extraction with EtOAc / aq. NaHCO 3 (basic pH). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the resulting crude reaction product was used in the next reaction step to give 0.6 g (55%) of the title compound as a light yellow oil. ES-MS m / e: 242.1 (M + H < + > ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
一般手順IIを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．６０ｇ、２．０mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．６３ｇ、２．７mmol）（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）により精製した後、標記生成物（０．６８ｇ、６３％）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile using general procedure II 3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile (0.60 g, 2.0 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (0.63 g, 2 .7Mmol) (by coupling between the CAS-RN 65463-96-9), flash chromatography (SiO 2, EtOAc / heptane 1: after purification by 1), the title product (0.68 g, 63 %) Was obtained as a light yellow foam. ES-MS m / e: 432.1 (M + H < + > ).
ｄ） ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
テトラヒドロフラン（１．０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（０．５５mL、０．５５mmol）中のＢＨ３を０℃で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、揮発物を真空下で除去した。残留物をＨ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）に付して、標記生成物（０．５７ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
d) [(3RS, 4SR)-[3-aminomethyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone tetrahydrofuran ( (3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine-3-carbonitrile (0.1 g, 1.0 mL) To a stirred solution of 0.23 mmol) was added BH 3 in tetrahydrofuran (0.55 mL, 0.55 mmol) at 0 ° C. After stirring at ambient temperature for 2 hours, the reaction mixture was quenched with MeOH and the volatiles were removed in vacuo. The residue was taken up in H 2 O, extracted with EtOAc, and the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 . Flash chromatography (SiO 2 , EtOAc, then CH 2 Cl 2 / MeOH 19: 1) gave the title product (0.57 g, 56%) as a colorless oil. ES-MS m / e: 436.1 (M + H < + >).
実施例７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−ニトロピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 7
(3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-nitro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone
Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3RS, 4SR)-[3-aminomethyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone heteroaromatic Chloride: 2-chloro-4-nitropyridine ES-MS m / e: 557.2 (M + H < + > ).
実施例８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−シアノピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 8
(3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-nitro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone
Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3RS, 4SR)-[3-aminomethyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone heteroaromatic Chloride: 2-chloro-4-cyanopyridine ES-MS m / e: 536.9 (M + H < + > ).
スキーム３：
式XIV（ＡはＮＨである）の誘導体の調製 − シアノアプローチII
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
Scheme 3:
Preparation of derivatives of formula XIV (A is NH)-Cyano approach II
In the formula, (R 3 ) p is 3,4-di-Cl, and other substituents are the same as described above.
式XIVのピロリジン中間体
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１３ｇ、０．３９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５６ｇ、０．４１mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０mL）及び５N ＮａＯＨ水溶液（１２mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去して、粗標記生成物（１２．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として得、これを次の反応工程に直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Pyrrolidine intermediate of formula XIV
[(3SR, 4SR)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methylamine tetrahydrofuran (250 mL) in (3SR, 4RS) -1-benzyl-4 - (3,4-dichloro - phenyl) - pyrrolidine-3-carbonitrile (13 g, 0.39 mol) to a stirred solution of was added portionwise LiAlH 4 and (1.56 g, 0.41 mol) at 0 ° C.. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was quenched with water (50 mL) and 5N aqueous NaOH (12 mL) and stirred for 30 minutes. The residue was extracted with EtOAc, the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the volatiles removed in vacuo to give the crude title product (12.5 g, 95%) as a yellow oil. Which was used directly in the next reaction step. ES-MS m / e: 336.4 (M + H < + >).
実施例９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
(3SR, 4RS)-[1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl}- Piperidin-1-yl) -ethanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−フルオロピリミジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS)-[1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl) -amine General Nucleophilic aromatic substitution according to Procedure IV:
Amine: [(3RS, 4SR)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methylamine heteroaromatic chloride: 2-chloro-4-fluoropyrimidine ES -MS m / e: 432.5 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl) -amine N according to general procedure V -Cleavage of benzyl:
N-benzyl derivative: (3SR, 4RS)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl) -amine ES- MS m / e: 342.4 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-[1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl } -Piperidin-1-yl) -ethanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS)-[4- (3 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl) -amine acid chloride: 1-acetylisonicopecotoyl chloride ES-MS m / e: 494.2 ( M + H + ).
実施例１０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸：６−シアノニコチン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 10
(3SR, 4RS) -5- {3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -pyridine-2- Carbonitrile
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-fluoro-pyrimidin-2-yl) -amic acid: 6-cyanonicotinic acid ES-MS m / e: 471.2 (M + H < + > ).
実施例１１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
(3SR, 4RS) -1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -Piperidin-1-yl) -ethanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３７５５２−８１−１）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS)-[1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl) -amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3RS, 4SR)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methylamine heteroaromatic chloride: 4-chloro-6-trifluoromethyl Pyrimidine (CAS RN: 37552-81-1)
ES-MS m / e: 482.5 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl) -amine General Procedure V Cleavage of N-benzyl by:
N-benzyl derivative: (3SR, 4RS)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl) -amine ES-MS m / e: 392.4 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-[1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1 -Carbonyl} -piperidin-1-yl) -ethanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS)-[4- ( 3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl) -amine acid chloride: 1-acetylisonicopecotoyl chloride ES-MS m / e: 544.1 (M + H + ).
実施例１２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methane Sulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：５２３３４−８１−３）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS)-[1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3RS, 4SR)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methylamine heteroaromatic chloride: 2-chloro-5-trifluoromethyl Pyridine (CAS RN: 52334-81-3)
ES-MS m / e: 481.5 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General procedure V Cleavage of N-benzyl by:
N-benzyl derivative: (3SR, 4RS)-[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine ES-MS m / e: 391.4 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4 -Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS)-[4- ( 3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463) -96-9)
ES-MS m / e: 579.6 (M + H < + >).
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、Chiralpak ADカラム、ヘプタン中３０％ ｉＰｒＯＨ）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（１．溶離した画分）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
Example 13
(3S, 4S)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methane Sulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine -1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (150 mg) was separated (HPLC, Chiralpak AD column, 30% iPrOH in heptane) to give the title compound as a colorless foam. Obtained (1. eluted fraction).
ES-MS m / e: 580.2 (M + H + )
実施例１４
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、Chiralpak ADカラム、ヘプタン中３０％ ｉＰｒＯＨ）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．溶離した画分）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
Example 14
(3R, 4R)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methane Sulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine -1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (150 mg) was separated (HPLC, Chiralpak AD column, 30% iPrOH in heptane) to give the title compound as a colorless foam. Obtained (2. Eluted fraction).
ES-MS m / e: 580.2 (M + H + )
実施例１５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（７５mg、０．１３mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（６．０mg、０．１４mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（０．０１mL、０．１４mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記生成物（６６％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 15
(3SR, 4RS) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl) -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methane Sulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (75 mg, 0.13 mmol) is dissolved in DMF (2 mL) and treated with NaH (55% dispersion in oil) (6.0 mg, 0.14 mmol) at ambient temperature. did. After 5 minutes, methyl iodide (0.01 mL, 0.14 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. After quenching with water and extracting with ethyl acetate (3 × 10 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the title product (66%) as a light yellow oil. ES-MS m / e: 594.2 (M + H < + >).
実施例１６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 16
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(2-methyl -Pyrimidin-5-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid ES-MS m / e: 510.1 (M + H < + > ).
実施例１７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−シアノピリジン−３−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 17
(3SR, 4RS) -5- {3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -pyridine- 2-carbonitrile
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 6-cyanopyridine-3-carboxylic acid ES-MS m / e: 520.2 (M + H < + > ).
実施例１８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：２−ピラジン−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 18
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl} -pyrazin-2- Il-methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 2-pyrazine-carboxylic acid ES-MS m / e: 496.2 (M + H < + > ).
実施例１９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 19
(3SR, 4RS) -1- (4-{-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl } -Piperidin-1-yl) -ethanone
Coupling amine between compound of formula XVI and acid chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5- Trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine acid chloride: 1-acetylisonicopecotoyl chloride ES-MS m / e: 543.2 (M + H + ).
実施例２０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（以下に記載）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 20
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl -Pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid (described below)
ES-MS m / e: 510.1 (M + H < + >).
６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸：
ＭｅＯＨ（５０mL）中の３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（５００mg、２．８９mmol）の撹拌した溶液に、ペレット中のＮａＯＨ（３９５mg、９．８５mmol）を加え、続いてＰｄ／Ｃ（１０％）１５０mgを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に３時間置いた（大気圧）。反応混合物をセライトにより濾過し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ＝６）、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７／３）に付して、６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（１２０mg、２９％）を褐色の固体として得た。
6-Methyl-pyridazine-4-carboxylic acid:
To a stirred solution of 3-chloro-6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid (500 mg, 2.89 mmol) in MeOH (50 mL) was added NaOH (395 mg, 9.85 mmol) in pellets followed by Pd. / C (10%) 150 mg was added. The reaction mixture was placed under H 2 atmosphere for 3 hours (atmospheric pressure). The reaction mixture was filtered through celite, acidified with aqueous HCl (pH = 6), and concentrated in vacuo. Column chromatography (SiO 2, CH 2 Cl 2 / MeOH 7/3), 6- methyl - pyridazine-4-carboxylic acid (120mg, 29%) as a brown solid.
実施例２１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 21
(3SR, 4RS)-(3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1- Yl)-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid (described below)
ES-MS m / e: 583.1 (M + H < + >).
ａ） １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：イソニペコチン酸エチル（ＣＡＳ ＲＮ：１１２６−０９−６）
カルボン酸：１−メチルシクロプロパン−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：６９１４−７６−７）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Amide coupling amine according to General Procedure I: Ethyl isonipecotate (CAS RN: 1126-09-6)
Carboxylic acid: 1-methylcyclopropane-carboxylic acid (CAS RN: 6914-76-7)
ES-MS m / e: 240.4 (M + H < + > ).
ｂ） １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸：
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６．３４ｇ、２６．５mmol）及びＬｉＯＨ（１．６７ｇ、３９．７mmol）を、エタノール（３０mL）、ＴＨＦ（３０mL）及び水（１５mL）の混合物中で周囲温度にて９０分間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに取り、そして１N ＨＣｌで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて標記生成物（４．８ｇ、８６％）を無色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１０．２（Ｍ−Ｈ）−。
b) 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid:
1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (6.34 g, 26.5 mmol) and LiOH (1.67 g, 39.7 mmol) were added to ethanol (30 mL), THF (30 mL ) And water (15 mL) at ambient temperature for 90 minutes. After evaporating the volatiles, the residue was taken up in dichloromethane and extracted with 1N HCl. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the title product (4.8 g, 86%) as a colorless solid.
ES-MS m / e: 210.2 (M-H) -.
実施例２２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 22
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl} -pyridazine-4- Il-methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 496.2 (M + H < + > ).
実施例２３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：３，６−ジメチルピリダジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：１０１７４８５−５６−１）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 23
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(3,6 -Dimethyl-pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 3,6-dimethylpyridazine-4-carboxylic acid (CAS RN: 1017485-56-1)
ES-MS m / e: 524.3 (M + H < + >).
スキーム４：Scheme 4:
式XIX（ＡはＮＨである）の誘導体の調製 − トシラートアプローチPreparation of derivatives of formula XIX (A is NH)-Tosylate approach
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
In the formula, (R 3 ) p is 3,4-di-Cl, and other substituents are the same as described above.
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステルの調製： Preparation of (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester:
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、０．０１mol）を、ＴＨＦ（７０mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（０．３８ｇ、０．０１mol）を０℃で少量ずつ加えた。水（３mL）を０℃で４時間撹拌した後、次に５N ＮａＯＨ（３mL）、そしてさらに水（９mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（３．０ｇ、９４％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (3SR, 4RS) 1-benzyl-4- (3,4-dichloro- Phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (3.6 g, 0.01 mol) was dissolved in THF (70 mL). LiAlH 4 (0.38 g, 0.01 mol) was added in small portions at 0 ° C. After stirring water (3 mL) at 0 ° C. for 4 h, 5N NaOH (3 mL) was added, followed by more water (9 mL). After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude title product was obtained as a light yellow oil (3.0 g, 94%) and used directly in the next step.
ES-MS m / e: 337.5 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（２．９ｇ、９mmol）をジクロロメタン（６０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１．６mL、１１mmol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１．８１ｇ、９．９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（２．５ｇ、５９％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- ( 3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (2.9 g, 9 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL) and cooled to 0 ° C. Then triethylamine (1.6 mL, 11 mmol) and p-TosCl (1.81 g, 9.9 mmol) were added. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred overnight. The volatiles were then removed and the residue was directly subjected to column chromatography (silica gel, heptane, heptane / ethyl acetate 9: 1/4: 1/1: 1) to give the title product (2.5 g, 59%) as a colorless oil.
ES-MS m / e: 491.5 (M + H < + >).
実施例２４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
(3SR, 4RS)-{3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-[1- (1- Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリミジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyrimidin-2-yl) -amine General procedure Nucleophilic substitution reaction by VI: Aniline derivative: 2-amino-5-chloropyrimidine tosylate: (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine- 3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 448.9 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) (5-chloro-pyrimidin-2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine n- according to general procedure V Cleavage amine of benzyl group: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyrimidin-2-yl) -amine ES- MS m / e: 358.9 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-{3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-[1- ( 1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amido coupling amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) (5-chloro-pyrimidin-2-yl)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 550.3 ( M + H + ).
実施例２５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 25
(3SR, 4RS)-{1- {4- [3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-1-carbonyl]- Piperidin-1-yl} -ethanone
Coupling amine between compound of formula XVI and acid chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) (5-chloro-pyrimidin-2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -Pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine acid chloride: 1-acetylisonicopecotoyl chloride ES-MS m / e: 510.2 (M + H < + > ).
実施例２６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛５−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 26
(3SR, 4RS)-{5- [3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-1-carbonyl] -pyridine-2 -Carbonitrile
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS) (5-chloro-pyrimidin-2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine carboxylic acid: 6-Cyano-nicotinic acid ES-MS m / e: 489.1 (M + H < + > ).
実施例２７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 27
(3SR, 4RS)-[3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(6-methyl-pyridazine -4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS) (5-chloro-pyrimidin-2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine carboxylic acid: 6-Methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 477.1 (M + H < + > ).
実施例２８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
(3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-trifluoromethyl-phenylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazine -1-yl) -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：４−アミノベンゾトリフルオリド
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-trifluoromethyl-phenyl) -amine According to general procedure VI Nucleophilic substitution reaction aniline derivative: 4-aminobenzotrifluoride tosylate: (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl Ester ES-MS m / e: 480.5 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) [4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-trifluoromethyl-phenyl) -amine n-benzyl group according to general procedure V Cleavage amine of: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-trifluoromethyl-phenyl) -amine ES-MS m / e : 390.4 (M + H + ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順IIによる式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-{3-[(5-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-[1- ( 1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) [ 4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-trifluoromethyl-phenyl) -amine carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463) 96-9)
ES-MS m / e: 579.2 (M + H < + >).
実施例２９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：４−クロロアニリン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 29
(3SR, 4RS)-[3-[(4-Chloro-phenylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine-1 -Il) -Methanone
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-chloro-phenyl) -amine Nucleophilic according to general procedure VI Substitution Reaction Aniline Derivative: 4-Chloroaniline Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 446.9 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）（４−クロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) (4-Chloro-phenyl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine Cleavage of the n-benzyl group by general procedure V Amine: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(4-chloro-phenyl) -amine ES-MS m / e: 356.8 (M + H + ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）４−クロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-[3-[(4-Chloro-phenylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine -1-yl) -methanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) 4-chloro-phenyl)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m / e: 547.1 (M + H < + >).
実施例３０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 30
(3SR, 4RS)-[3-[(5-Chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine General procedure Nucleophilic substitution reaction by VI: Aniline derivative: 2-amino-5-chloropyridine tosylate: (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine- 3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 447.9 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) (5-chloro-pyridin-2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine n- according to general procedure V Cleavage amine of benzyl group: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine ES- MS m / e: 357.8 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS)-[3-[(5-Chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methane Sulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone Coupling amine between a compound of formula XVI and an acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) (5-chloro-pyridine- 2-yl)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amine carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m / e: 546.1 (M + H < + >).
実施例３１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピリミジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 31
(3SR, 4RS) -2-{[4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5 -Carbonitrile
a) (3SR, 4RS) 2-{[1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile General Procedure VI Nucleophilic substitution reaction by aniline derivative: 2-amino-5-cyanopyrimidine tosylate: (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3 -Ylmethyl ester ES-MS m / e: 439.5 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) 2-{[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile n-benzyl according to general procedure V Cleavage amine of the group: (3SR, 4RS) 2-{[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile ES-MS m / E : 349.4 (M + H + ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) -2-{[4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine -5-carbonitrile Coupling amine between compound of formula XVI and acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) 2-{[4- (3,4-dichloro -Phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m / e: 538.2 (M + H < + >).
実施例３２
（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
(3SR, 4RS) 5-{[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine-2- Carbonitrile
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピラジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) 5-{[1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine-2-carbonitrile General Procedure VI Nucleophilic substitution reaction by aniline derivative: 2-amino-5-cyanopyrazine tosylate: (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3 -Ylmethyl ester ES-MS m / e: 439.5 (M + H < + > ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) 5-{[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine-2-carbonitrile n-benzyl according to general procedure V Cleavage amine of the group: (3SR, 4RS) 5-{[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine-2-carbonitrile ES-MS m / E : 349.4 (M + H + ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) 5-{[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine- 2- Carbonitrile Coupling amine between compound of formula XVI and acid chloride or carbamoyl chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) 5-{[4- (3,4-dichloro- Phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrazine-2-carbonitrile carbamoyl chloride: 4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl chloride (CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m / e: 538.2 (M + H < + >).
実施例３３
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
(3SR, 4RS) 1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl}- Piperidin-1-yl) -ethanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine Nucleophilic substitution reaction according to general procedure VI Aniline derivative: 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine (CAS RN: 69044-08-8)
Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 482.5 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) [4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine According to general procedure V Cleavage amine of n-benzyl group: (3SR, 4RS) 5-{[1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidine-2 -Yl) -amine ES-MS m / e: 392.4 (M + H < + > ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) 1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl } -Piperidin-1-yl) -ethanone Coupling amine between compound of formula XVI and acid chloride according to general procedure II: (3SR, 4RS) [4- (3,4-dichloro- Phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine acid chloride: 1-acetylisonicopecotoyl chloride ES-MS m / e: 544.1 (M + H + ).
実施例３４
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 34
(3SR, 4RS) {3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1 -Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carvone Acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 584.0 (M + H < + > ).
実施例３５
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 35
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl- Pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carvone Acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 511.3 (M + H < + > ).
スキーム５：
ピロリジン中間体XXVの調製
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
Scheme 5:
Preparation of pyrrolidine intermediate XXV
In the formula, (R 3 ) p is 3,4-di-Cl, and other substituents are the same as described above.
ａ） １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．７８ｇ、０．１３８mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｅ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ：５５４２０−７０−７）（１９．８０ｇ、０．０９２mol）及びトリフルオロ酢酸（１．０５mL、０．００９mol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標記化合物（２８．３ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) N- (methoxymethyl ) in 1-[(3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone CH 2 Cl 2 (50 mL) -N- (phenylmethyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (32.78g, 0.138mol) a solution of, CH 2 Cl 2 (100mL) solution of (E) -4- (3,4- dichloro - To a stirred solution of phenyl) -but-3-en-2-one (CAS RN: 55420-70-7) (19.80 g, 0.092 mol) and trifluoroacetic acid (1.05 mL, 0.009 mol) was added. The solution was added dropwise at 30 ° C. over 30 minutes. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 48 hours. Then, it was concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2, CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2) to afford the title compound (28.3 g, 88%) as a yellow oil. ES-MS m / e: 348.2 (M + H < + >).
ｂ） １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解した１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン４．００ｇ（９．２０mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル２．４８mL（１８．４０mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（３０mL）溶解し、その後亜鉛末１．５ｇの全てを少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２）に付して、標記化合物（１．５０ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) 1- [(3SR, 4RS) -1 dissolved in 1-[(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone CH 3 CN (50 mL) -Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone in a solution of 4.00 g (9.20 mmol) was added 2.48 mL of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (18 .40 mmol) was added and stirring was continued for 3 hours at room temperature. Volatiles were removed under vacuum and the residue was dissolved in AcOH (30 mL), after which all 1.5 g of zinc dust was added in small portions. After 3 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered through celite and the solvent removed in vacuo followed by extraction with EtOAc / aq. NaHCO 3 (basic pH). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and subjected to column chromatography (SiO 2 , CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1 to 8: 2) to give the title compound (1.50 g, 63%) as colorless Obtained as an oil. ES-MS m / e: 258.0 (M + H < + >).
ｃ） １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
一般手順IIを使用して、１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（１．８８ｇ、７．２８mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．９８ｇ、８．７４mmol）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、標記生成物（２．４０ｇ、７４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) 1-[(3SR, 4RS) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone General Procedure II 1-[(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone (1.88 g, 7.28 mmol) and 4-methanesulfonyl-piperazine- After coupling with 1-carbonyl chloride (1.98 g, 8.74 mmol) and purification by flash chromatography (SiO 2 , EtOAc), the title product (2.40 g, 74%) was purified as colorless Obtained as an oil. ES-MS m / e: 449.5 (M + H < + >).
ｄ） １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンオキシム
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．８７ｇ、２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２８ｇ、２．０５mmol）及び酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、２．０６mmol）をエタノール（９．０mL）に溶解し、２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、水（２０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記化合物を無色の泡状物（０．７４ｇ、８２％）として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
d) 1-[(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone oxime 1- [(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethanone (0.87 g, 2 mmol), Hydroxylamine hydrochloride (0.28 g, 2.05 mmol) and sodium acetate (0.33 g, 2.06 mmol) were dissolved in ethanol (9.0 mL) and heated to reflux for 2 hours. After cooling to ambient temperature, water (20 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the title compound as a colorless foam (0.74 g, 82%). ES-MS m / e: 437.5 (M + H < + > ).
ｅ） ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンオキシム（０．１４ｇ、０．３mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、Ｈ２（５bar）雰囲気下、周囲温度で数時間処理した。粗生成物を、濾過し、溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール ２％、５％）に付して、ジアステレオマーの混合物としての標記生成物を無色の泡状物（０．０８２ｇ、６０％）として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
e) [(3SR, 4RS) -3- (1- (RS) -amino-ethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazine- 1-yl) -methanone and [(3SR, 4RS) -3- (1- (SR) -amino-ethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4- Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone 1-[(3SR, 4RS) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine-3 - yl] - ethanone oxime (0.14 g, 0.3 mmol) was dissolved in methanol (10mL), H 2 (5bar ) atmosphere, was treated for several hours at ambient temperature. The crude product was filtered and the solvent was evaporated before column chromatography (silica gel, dichloromethane, dichloromethane / methanol 2%, 5%) to give the title product as a mixture of diastereomers, colorless Obtained as a foam (0.082 g, 60%). ES-MS m / e: 450.5 (M + H < + > ).
実施例３６
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
求核芳香族置換反応：一般手順IVによる、XXVとヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
アミン：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロアリールクロリド：６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 36
(3SR, 4RS) 6- {1- (RS)-[4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethyl Amino} -nicotinonitrile and (3SR, 4RS) 6- {1- (SR)-[4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidine -3-yl] -ethylamino} -nicotinonitrile
Nucleophilic aromatic substitution reaction: Coupling amine of XXV and heteroaromatic chloride and / or methylsulfone according to general procedure IV: [(3SR, 4RS) -3- (1- (RS) -amino-ethyl) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and [(3SR, 4RS) -3- (1- (SR) -Amino-ethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone heteroaryl chloride: 6-chloro-3- Pyridinecarbonitrile ES-MS m / e: 551.2 (M + H + ).
実施例３７
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
求核芳香族置換反応：一般手順IVによる、XXVとヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
アミン：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロアリールクロリド：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 37
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl} -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl- Pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone
Nucleophilic aromatic substitution reaction: Coupling amine of XXV and heteroaromatic chloride and / or methylsulfone according to general procedure IV: [(3SR, 4RS) -3- (1- (RS) -amino-ethyl) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and [(3SR, 4RS) -3- (1- (SR) -Amino-ethyl) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone heteroaryl chloride: 2-chloro-5- (Trifluoromethyl) -pyridine ES-MS m / e: 594.2 (M + H < + > ).
実施例３８
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、YMC Pack SILカラム）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（１．溶離した画分）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 38
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl} -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl} -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl- Pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (150 mg) was separated (HPLC, YMC Pack SIL column) to give the title compound Obtained as a colorless foam (1. Eluted fraction). ES-MS m / e: 594.2 (M + H < + >).
実施例３９
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、YMC Pack SILカラム）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．溶離した画分）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 39
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl} -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone
(3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl} -(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl- Pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (150 mg) was separated (HPLC, YMC Pack SIL column) to give the title compound Obtained as a colorless foam (2. Eluted fraction). ES-MS m / e: 594.2 (M + H < + >).
スキーム６：Scheme 6:
中間体XXVIIIの調製Preparation of intermediate XXVIII
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
In the formula, (R 3 ) p is 4-Cl, and other substituents are the same as described above.
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステルの調製： Preparation of (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester:
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８０８９６−６３−５）（３０ｇ、０．０８７mol）を、ＴＨＦ（４００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（３．５ｇ、０．０９２mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（１８mL）、次に５N ＮａＯＨ（１８mL）、そしてさらに水（５４mL）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を白色の固体（２４．６ｇ、９３％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (3SR, 4RS) 1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidine -3-Carboxylic acid ethyl ester (CAS RN: 80896-63-5) (30 g, 0.087 mol) was dissolved in THF (400 mL). LiAlH 4 (3.5 g, 0.092 mol) was added in small portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 4 hours, water (18 mL) was added followed by 5N NaOH (18 mL) and more water (54 mL). After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude title product was obtained as a white solid (24.6 g, 93%) and used directly in the next step.
ES-MS m / e: 302.9 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（２４．５ｇ、０．０８１mmol）をジクロロメタン（５５０mL）溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１３．５mL、０．０９７mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１６．２５ｇ、０．０８５mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（２４．４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4- Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (24.5 g, 0.081 mmol) was dissolved in dichloromethane (550 mL) and cooled to 0 ° C. Then triethylamine (13.5 mL, 0.097 mol) and p-TosCl (16.25 g, 0.085 mol) were added. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred overnight. The volatiles were then removed and the residue was directly subjected to column chromatography (silica gel, heptane, heptane / ethyl acetate 9: 1/4: 1/1: 1) to give the title product (24.4 g, 66%) as a white solid.
ES-MS m / e: 457.1 (M + H < + > ).
実施例４０
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
(3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl-pyridazine-4- Il) -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：１０７２−９８−６）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine According to general procedure VI Nucleophilic substitution reaction aniline derivative: 2-amino-5-chloropyridine (CAS RN: 1072-98-6)
Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 413.5 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine n-benzyl group according to general procedure V Cleavage amine of: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine ES-MS m / e : 323.4 (M + H + ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl-pyridazine- 4-yl) -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridine-2) -Yl) -amine carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 442.2 (M + H < + > ).
実施例４１
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 41
(3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl-cyclo Propanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 515.3 (M + H < + > ).
実施例４２
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
(3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl-pyridazine- 4-yl) -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：７４７８４−７０−６）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General procedure Nucleophilic substitution reaction by VI Aniline derivative: 2-amino-5-trifluoromethylpyridine (CAS RN: 74784-70-6)
Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 447.0 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine n- according to general procedure V Cleavage amine of benzyl group: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine ES- MS m / e: 356.9 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl- Pyridazin-4-yl) -methanone Amide coupling amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl) -Pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 476.2 (M + H < + > ).
実施例４３
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 43
(3SR, 4RS) {3- (4-Chloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
Amide coupled amines according to General Procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 549.3 (M + H + ).
実施例４４
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
Example 44
(3SR, 4RS) 6-{[4- (4-Chloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：４２１４−７３−７）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) 6-{[1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile Nucleophilic substitution reaction according to general procedure VI Aniline derivative: 2-amino-5-cyanopyridine (CAS RN: 4214-73-7)
Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 404.1 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) 6-{[4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile Cleavage amine of the n-benzyl group according to general procedure V: (3SR, 4RS) 6-{[1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile ES-MS m / e: 313.9 (M + H + ) .
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) 6-{[4- (4-Chloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile Amide coupling amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) 6-{[4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 6-methyl- Pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 433.3 (M + H < + > ).
実施例４５
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−（｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング（ピロリジンＶ、Ｘ又はＸＶとカルボン酸）
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 45
(3SR, 4RS) 6-({4- (4-Chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -amino) -Nicotinonitrile
Amide coupling according to general procedure I (pyrrolidine V, X or XV and carboxylic acid)
Amine: (3SR, 4RS) 6-{[4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine -4-carboxylic acid ES-MS m / e: 506.3 (M + H < + > ).
スキーム７：Scheme 7:
中間体XXXIII及びXXXIVの調製Preparation of intermediates XXXIII and XXXIV
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｆであり、他の置換基は上記と同様である。
In the formula, (R 3 ) p is 4-F, and other substituents are the same as described above.
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミンの調製： (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester and (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro Preparation of -phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine:
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８７４９９０−５８−６）（２０ｇ、０．０６１mol）を、ＴＨＦ（６００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、０．０７３mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（１５mL）、次に５N ＮａＯＨ（１５mL）そしてさらに水（２５mL）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（１４．９５ｇ、８６％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (3SR, 4RS) 1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidine -3-Carboxylic acid ethyl ester (CAS RN: 874990-58-6) (20 g, 0.061 mol) was dissolved in THF (600 mL). LiAlH 4 (2.8 g, 0.073 mol) was added in small portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 4 hours, water (15 mL) was added followed by 5N NaOH (15 mL) and more water (25 mL). After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude title product was obtained as a light yellow oil (14.95 g, 86%) and used directly in the next step.
ES-MS m / e: 286.2 (M + H < + >).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（１４．９５ｇ、０．０５２mmol）をジクロロメタン（２００mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１０．１５mL、０．０７３mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１２．９８ｇ、０．０６８mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（１０．８ｇ、４７％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4- Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (14.95 g, 0.052 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL) and cooled to 0 ° C. Then triethylamine (10.15 mL, 0.073 mol) and p-TosCl (12.98 g, 0.068 mol) were added. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred overnight. The volatiles were then removed and the residue was directly subjected to column chromatography (silica gel, heptane, heptane / ethyl acetate 9: 1/4: 1/1: 1) to give the title product (10.8 g, 47%) as a light yellow oil.
ES-MS m / e: 440.3 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（５．０ｇ、０．０１１mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３６mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール→４：１）に付して、標記化合物（２．６ｇ、７６％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine (3SR, 4RS) toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (5.0 g, 0.011 mmol) was dissolved in a 2.0 M solution of MeNH 2 in THF (36 mL) in an autoclave and brought to 80 ° C. Heated overnight. Volatiles were removed and the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, dichloromethane, dichloromethane / methanol → 4: 1) to give the title compound (2.6 g, 76%) as a light yellow oil. .
ES-MS m / e: 299.3 (M + H < + >).
実施例４６
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
(3SR, 4RS) {3- (4-Fluoro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3SR, 4RS) [1-Benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine General procedure Nucleophilic substitution reaction with VI Aniline derivative: 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine (CAS RN: 69044-08-8)
Tosylate: (3SR, 4RS) Toluene-4-sulfonic acid-1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 431.5 (M + H + ).
ｂ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3SR, 4RS) [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine n- according to general procedure V Cleavage amine of benzyl group: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine ES- MS m / e: 341.3 (M + H < + >).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) {3- (4-Fluoro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1 -Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amido coupling amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ]-(5-Trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 534.2 (M + H) + ).
実施例４７
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
(3SR, 4RS) [4- (3- (4-Fluoro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1-carbonyl ) -Piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone
ａ） ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３６１３８９−８８−０）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic methylsulfone: 2-methanesulfonyl-5-trifluoromethyl-pyrimidine ( CAS RN: 361389-88-0)
ES-MS m / e: 445.2 (M + H < + >).
ｂ） ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3SR, 4RS) -4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine n-benzyl according to General Procedure V Cleavage amine of the group: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine ES -MS m / e: 355.2 (M + H < + > ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) [4- (3- (4-Fluoro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1 -Carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Amide coupling amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-fluoro-phenyl)- Pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 548.3 (M + H + ).
実施例４８
（３ＳＲ，４ＲＳ）（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Example 48
(3SR, 4RS) (3- (4-Fluoro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[ 1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3SR, 4RS) -1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic methylsulfone: 2-methanesulfonyl-5-trifluoromethyl-pyrimidine ES -MS m / e: 444.5 (M + H < + > ).
ｂ） ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3SR, 4RS) -4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General procedure V Cleavage amine of n-benzyl group by: (3SR, 4RS) [1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl ) -Amine ES-MS m / e: 354.2 (M + H < + > ).
ｃ） （３ＳＲ，４ＲＳ）（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3SR, 4RS) (3- (4-Fluoro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl) -[1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: (3SR, 4RS) [4- (4-Fluoro-phenyl) -Pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / E : 547.3 (M + H <+> ).
スキーム８：Scheme 8:
中間体XLVの調製Preparation of intermediate XLV
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
In the formula, (R 3 ) p is 4-Cl, and other substituents are the same as described above.
ａ） １−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６００mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２０１．６ｇ、８４９mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００mL）中の３−（４−クロロフェニル）−２−プロピオン酸エチルエステル（１２５．９ｇ、５６６mmol）及びトリフルオロ酢酸（４．３mL、１１４mmol）の撹拌した溶液に３０分間かけて０℃で滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４時間撹拌した。次に、それを濃縮し、反応混合物をジオキサン（１．２Ｌ）に取った。次に、１N ＮａＯＨ（１４６mL）を加え、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＴＢＤＭＥ及び水で抽出した。有機相を水で抽出し、合わせた水相をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性化した。周囲温度で一晩撹拌すると沈殿物が形成され、これを単離し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記生成物（１４８ｇ、７６％）を無色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) N- (methoxymethyl) -N- (phenyl ) in 1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acid CH 2 Cl 2 (600 mL) A solution of methyl) -N- (trimethylsilyl) methylamine (201.6 g, 849 mmol) was added to 3- (4-chlorophenyl) -2-propionic acid ethyl ester (125.9 g, 566 mmol) in CH 2 Cl 2 (400 mL). ) And trifluoroacetic acid (4.3 mL, 114 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes. The ice bath was removed and the solution was stirred at 25 ° C. for an additional 4 hours. It was then concentrated and the reaction mixture was taken up in dioxane (1.2 L). Then 1N NaOH (146 mL) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours. Volatiles were removed and the residue was extracted with TBDME and water. The organic phase was extracted with water and the combined aqueous phases were acidified with aqueous HCl (10%). Upon stirring overnight at ambient temperature, a precipitate formed which was isolated, washed with water and ethanol and dried under high vacuum to give the title product (148 g, 76%) as a colorless solid. ES-MS m / e: 314.8 (M + H < + >).
ｂ） （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
１８５-mlステンレススチールオートクレーブを、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中アルゴン下で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５．００ｇ、１５．１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（３．８mg、５．０μmol）（Ｓ／Ｃ ５’０００）及びメタノール（１５０mL）で装填した。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間、さらに６０℃で２時間行って、変換を完了した（＞９９．６％変換及び９９．９％鏡像体過剰率）。圧が解除された後、白色の懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌し、濾別し、そしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）メタノール（２０mL）で洗浄し、真空下で室温にて乾燥させて、標記生成物（４．７５ｇ、９９％）を純度９９％及び鏡像体過剰率９９．９％で得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3S, 4S) -1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid 185-ml stainless steel autoclave is placed under argon in a glove box (O 2 content ≦ 2 ppm). , 1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (5.00 g, 15.1 mmol), [Ru (OAc) 2 ((R) — 2-furyl-MeOBIPHEP] (3.8 mg, 5.0 μmol) (S / C 5′000) and methanol (150 mL) Asymmetric hydrogenation was carried out at 30 ° C. under 40 bar of hydrogen for 20 hours and a further 60 The conversion was complete (> 99.6% conversion and 99.9% enantiomeric excess) at 2 ° C. After the pressure was released, the white suspension was stirred at 0-5 ° C. for 2 hours. Filter, filter and filter The cake is washed with cold (0-5 ° C.) methanol (20 mL) and dried under vacuum at room temperature to give the title product (4.75 g, 99%) in 99% purity and enantiomeric excess 99. Obtained at 9% ES-MS m / e: 316.1 (M + H < + > ).
ｃ） （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、２２．０mmol）をメタノール（７５mL）に溶解し、硫酸９７％（２．４mL）で周囲温度にて処理した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１５０mL）を０℃で加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液１０％（１５０mL）（最終ｐＨ１１）を激しく撹拌しながら加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、蒸発させた後、標記生成物を明褐色の油状物（７．０ｇ、９６％）として得、これを次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) (3S, 4S) -1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl)- Pyrrolidine-3-carboxylic acid (7.0 g, 22.0 mmol) was dissolved in methanol (75 mL) and treated with 97% sulfuric acid (2.4 mL) at ambient temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Dichloromethane (150 mL) was added at 0 ° C. followed by aqueous sodium carbonate 10% (150 mL) (final pH 11) with vigorous stirring. The phases were separated. The aqueous phase was washed with dichloromethane and the combined organic phases were washed with water and brine and then dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the title product was obtained as a light brown oil (7.0 g, 96%), which was used directly in the next step. ES-MS m / e: 330.8 (M + H < + >).
ｄ） （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（７．０ｇ、２１．０mmol）をメタノール（６０mL）に溶解し、ＮａＯＭｅ（メタノール中３０％、０．９mL、４．５０mmol）で周囲温度にて２４時間処理した。揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル ９：１）に付して、標記化合物（５．９ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
d) (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl)- Pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (7.0 g, 21.0 mmol) was dissolved in methanol (60 mL) and treated with NaOMe (30% in methanol, 0.9 mL, 4.50 mmol) at ambient temperature for 24 hours. . Volatiles were removed and the residue was subjected to column chromatography (silica gel, heptane / ethyl acetate 9: 1) to give the title compound (5.9 g, 84%) as a colorless oil. ES-MS m / e: 330.8 (M + H < + >).
ｅ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．８ｇ、０．０１８mol）を、ＴＨＦ（１８０mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（０．７０ｇ、０．０１８５mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（５mL）、次に５N ＮａＯＨ（５mL）、そしてさらに水（１５mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（５．２ｇ、９８％）として得、そして次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
e) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -Pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (5.8 g, 0.018 mol) was dissolved in THF (180 mL). LiAlH 4 (0.70 g, 0.0185 mol) was added in small portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 4 hours, water (5 mL) was added followed by 5N NaOH (5 mL) and more water (15 mL). After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude title product was obtained as a light yellow oil (5.2 g, 98%) and used directly in the next step. ES-MS m / e: 302.8 (M + H < + >).
ｆ） トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（５．２ｇ、１７．０mmol）をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（３．３４mL、２４．０mmol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（４．２７ｇ、２２．０mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１）に直接付して、標記生成物（５．２ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
f) Toluene-4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4) -Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (5.2 g, 17.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (80 mL) and cooled to 0 ° C. Then triethylamine (3.34 mL, 24.0 mmol) and p-TosCl (4.27 g, 22.0 mmol) were added. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred overnight. The volatiles were then removed and the residue was directly subjected to column chromatography (silica gel, heptane, heptane / ethyl acetate 9: 1/4: 1) to give the title product (5.2 g, 66%). Obtained as a colorless oil.
ES-MS m / e: 457.1 (M + H < + > ).
ｇ） ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（４．０ｇ、０．００９mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３１mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）に付して、標記化合物（２．２５ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
g) [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-aminetoluene -4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl-4 -(4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (4.0 g, 0.009 mmol) was dissolved in a 2.0 M solution of MeNH 2 in THF (31 mL) in an autoclave and brought to 80 ° C. Heated overnight. Volatiles were removed and the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, heptane / ethyl acetate 1: 1) to give the title compound (2.25 g, 81%) as a colorless oil.
ES-MS m / e: 315.9 (M + H < + >).
実施例４９
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[1 -(1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２，５−ジクロロ−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amine General Nucleophilic aromatic substitution according to Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic methylsulfone: 2,5-dichloro-pyridine ES-MS m / e: 427.5 (M + H + ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amine n according to general procedure V -Cleavage amine of the benzyl group: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amine ES-MS m / e: 355.2 (M + H < + >).
ｃ） （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) ((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -Pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-aminecarboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e : 529.2 (M + H + ).
実施例５０
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 50
((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-(6 -Methyl-pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amine carboxylic acid : 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 456.3 (M + H < + > ).
実施例５１
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
6-({(3S, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -methyl -Amino) -nicotinonitrile
ａ） ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ ＲＮ：３３２５２−２８−７）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) 6-{[(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile Determination according to general procedure IV Nuclear aromatic substitution:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic chloride: 6-chloro-3-pyridinecarbonitrile (CAS RN) : 33252-28-7)
ES-MS m / e: 427.5 (M + H < + > ).
ｂ） ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２７．９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) 6-{[(3R, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile of the n-benzyl group according to general procedure V Cleavage amine: 6-{[(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile ES-MS m / e: 327 .92 (M + H + ).
ｃ） ６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) 6-({(3S, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -Methyl-amino) -nicotinonitrile Amide coupling amine according to general procedure I: 6-{[(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl -Amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 520.3 (M + H < + > ).
実施例５２
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 52
6-{[(3S, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile
Amide coupling amine according to General Procedure I: 6-{[(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 6-methyl -Pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 447.2 (M + H < + > ).
実施例５３
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
[4-((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1- Carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：５２３３４−８１−３）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-Benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General Procedure IV Nucleophilic aromatic substitution by:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic chloride: 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (CAS RN: 52334-81-3)
ES-MS m / e: 461.0 (M + H < + > ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General procedure V Cleavage amine of n-benzyl group by: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridine-2- Yl) -amine ES-MS m / e: 370.9 (M + H < + > ).
ｃ） ［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) [4-((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine- 1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Amide coupling amine according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) ) -Pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 563.3 (M + H + ).
実施例５４
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 54
((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)- (6-Methyl-pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 490.1 (M + H < + > ).
実施例５５
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)- [1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３６１３８９−８８−０）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic methylsulfone: 2-methanesulfonyl-5-trifluoromethyl-pyrimidine (CAS RN: 361389-88-0)
ES-MS m / e: 462.0 (M + H < + >).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (4-Chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine General procedure V Cleavage amine of n-benzyl group by: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- Yl) -amine ES-MS m / e: 371.9 (M + H < + > ).
ｃ） （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) ((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl )-[1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro- Phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES- MS m / e: 564.3 (M + H < + >).
実施例５６
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
Example 56
((3S, 4S) -3- (4-Chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)- (6-Methyl-pyridazin-4-yl) -methanone
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 491.3 (M + H < + > ).
スキーム９：Scheme 9:
中間体LIV ＋ LVIIの調製Preparation of intermediate LIV + LVII
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
In the formula, (R 3 ) p is 3,4-di-Cl, and other substituents are the same as described above.
ａ） （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：９０７１８４−５３−６）（３５．７ｇ、０．１０２mol）をメタノール（３５０mL）に溶解し、硫酸９７％（１０．９mL）で周囲温度にて処理した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５００mL）を０℃で加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液１０％（５００mL）（最終ｐＨ１１）を激しく撹拌しながら加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過及び蒸発させた後、標記生成物を黄色の油状物（３６．３ｇ、９８％）として得、これを次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) (3S, 4S) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro) -Phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid (CAS RN: 907184-53-6) (35.7 g, 0.102 mol) is dissolved in methanol (350 mL) and brought to ambient temperature with 97% sulfuric acid (10.9 mL). And processed. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Dichloromethane (500 mL) was added at 0 ° C. followed by sodium carbonate aqueous solution 10% (500 mL) (final pH 11) with vigorous stirring. The phases were separated. The aqueous phase was washed with dichloromethane and the combined organic phases were washed with water and brine and then dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the title product was obtained as a yellow oil (36.3 g, 98%), which was used directly in the next step. ES-MS m / e: 365.3 (M + H < + >).
ｂ） （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３７．５ｇ、０．１０７mol）をメタノール（３００mL）に溶解し、ＮａＯＭｅ（メタノール中３０％、２．９７mL、０．０１６mol）で周囲温度にて２４時間処理した。揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル ９：１）に付して、標記化合物（３２．０ｇ、８２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (3R, 4S) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro) -Phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (37.5 g, 0.107 mol) was dissolved in methanol (300 mL) and NaOMe (30% in methanol, 2.97 mL, 0.016 mol) at ambient temperature. Treated for 24 hours. Volatiles were removed and the residue was subjected to column chromatography (silica gel, heptane / ethyl acetate 9: 1) to give the title compound (32.0 g, 82%) as a colorless oil. ES-MS m / e: 365.3 (M + H < + >).
ｃ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２８．５ｇ、０．０７８mol）を、ＴＨＦ（８００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（３．１２ｇ、０．０８２mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（２０mL）、次に５N ＮａＯＨ（２０mL）、そしてさらに水（３０mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を白色の固体（２５．０ｇ、９５％）として得、そして次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4 Dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (28.5 g, 0.078 mol) was dissolved in THF (800 mL). LiAlH 4 (3.12 g, 0.082 mol) was added in small portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 4 hours, water (20 mL) was added followed by 5N NaOH (20 mL) and more water (30 mL). After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude title product was obtained as a white solid (25.0 g, 95%) and used directly in the next step. ES-MS m / e: 337.8 (M + H < + >).
ｄ） トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（５５．０ｇ、０．１６４mmol）をジクロロメタン（８００mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（３１．７４mL、０．２４mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（４０．５４ｇ、０．２１３mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１）に直接付して、標記生成物（６２ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
d) Toluene-4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methanol (55.0 g, 0.164 mmol) was dissolved in dichloromethane (800 mL) and cooled to 0 ° C. Next, triethylamine (31.74 mL, 0.24 mol) and p-TosCl (40.54 g, 0.213 mol) were added. The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred overnight. The volatiles were then removed and the residue was directly subjected to column chromatography (silica gel, heptane, heptane / ethyl acetate 9: 1/4: 1) to give the title product (62 g, 77%) as white Obtained as a solid.
ES-MS m / e: 491.1 (M + H < + >).
ｅ） ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（５．０ｇ、０．０１０２mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３５mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ０→２０％）に付して、標記化合物（３．２５ｇ、９１％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
e) [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-aminetoluene -4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester (5.0 g, 0.0102 mmol) was dissolved in a 2.0 M solution of MeNH 2 in THF (35 mL) in an autoclave. , Heated to 80 ° C. overnight. Volatiles were removed and the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 0 → 20%) to give the title compound (3.25 g, 91%) as a light yellow oil.
ES-MS m / e: 349.2 (M + H < + >).
ｆ） ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（２．０ｇ、０．００４mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（１４mL）中のＥｔＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）に付して、標記化合物（１．２ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
f) [(3S, 4S) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl-amine toluene-4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl 4- (3,4-dichloro - phenyl) - pyrrolidin-3-yl methyl ester (2.0 g, 0.004 mmol), and the autoclave was dissolved in a 2.0M solution of EtNH 2 in THF (14 mL) , Heated to 80 ° C. overnight. Volatiles were removed and the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, heptane / ethyl acetate 1: 1) to give the title compound (1.2 g, 81%) as a yellow oil.
ES-MS m / e: 364.2 (M + H < + >).
実施例５７
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Example 57
{(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- ( 1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine > Nucleophilic substitution reaction according to general procedure VI Aniline derivative: 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine (CAS RN: 69044-08-8)
Tosylate: Toluene-4-sulfonic acid (3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl ester ES-MS m / e: 482.5 (M + H + ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine General Procedure V Cleavage amine of n-benzyl group by: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidine-2- Yl) -amine ES-MS m / e: 392.3 (M + H < + > ).
ｃ） ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) {(3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1 -(1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -Pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e : 584.2 (M + H + ).
実施例５８
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 58
{(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(6-methyl -Pyridazin-4-yl) -methanone
Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine Carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 511.2 (M + H < + > ).
実施例５９
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（３０．０mg、０．０５１mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（２．５mg、０．０５６mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（３．５μL、０．０５６mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記生成物（１９mg、６２％）を無色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 59
((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl )-[1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
{(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- ( 1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (30.0 mg, 0.051 mmol) was dissolved in DMF (1 mL) and NaH (55% dispersion in oil) (2.5 mg, 0 0.056 mmol) at ambient temperature. After 5 minutes, methyl iodide (3.5 μL, 0.056 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. After quenching with water and extracting with ethyl acetate (3 × 10 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the title product (19 mg, 62%) as a colorless foam. ES-MS m / e: 598.3 (M + H < + >).
実施例６０
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン（５０．０mg、０．１mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（５mg、０．１１mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（７．３μL、０．１２mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール ４：１）に付して、標記生成物（３０mg、５８％）を褐色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 60
((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl )-(6-Methyl-pyridazin-4-yl) -methanone
{(3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl)-(6-methyl -Pyridazin-4-yl) -methanone (50.0 mg, 0.1 mmol) was dissolved in DMF (1 mL) and treated with NaH (55% dispersion in oil) (5 mg, 0.11 mmol) at ambient temperature. . After 5 minutes, methyl iodide (7.3 μL, 0.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. After quenching with water and extracting with ethyl acetate (3 × 10 mL), the combined organic phases were dried over sodium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the crude product was subjected to column chromatography (silica gel, dichloromethane, dichloromethane / methanol 4: 1) to give the title product (30 mg, 58%) as a brown foam. ES-MS m / e: 525.2 (M + H < + >).
実施例６１
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[ethyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl )-[1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine < Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl-amine heteroaromatic methylsulfone: 2-methanesulfonyl-5-trifluoromethyl -Pyrimidine ES-MS m / e: 510.4 (M + H < + > ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine General Cleavage amine of n-benzyl group by Procedure V: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl- Pyrimidin-2-yl) -amine ES-MS m / e: 420.3 (M + H < + > ).
ｃ） （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) ((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[ethyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1 -Yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (3 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carboxylic acid ES-MS m / e: 612.2 (M + H < + > ).
実施例６２
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
[4-((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine- 1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物： ２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine < Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic chloride: 2-chloro-5-trifluoromethyl- Pyridine ES-MS m / e: 494.2 (M + H + ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General Cleavage amine of n-benzyl group by Procedure V: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl- Pyridin-2-yl) -amine ES-MS m / e: 404.3 (M + H < + > ).
ｃ） ［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) [4-((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl}- Pyrrolidin-1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (3,4 -Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carvone Acid ES-MS m / e: 597.3 (M + H < + > ).
実施例６３
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[ethyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl )-[1- (1-Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine < Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl-amine heteroaromatic chloride: 2-chloro-5-trifluoromethyl- Pyridine ES-MS m / e: 509.2 (M + H + ).
ｂ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) [(3R, 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine General Cleavage amine of n-benzyl group by Procedure V: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl- Pyridin-2-yl) -amine ES-MS m / e: 420.3 (M + H < + > ).
ｃ） （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) ((3S, 4S) -3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-{[ethyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1 -Yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone Amide coupled amines according to general procedure I: [(3R, 4S) -4- (3 4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -ethyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4- Carboxylic acid ES-MS m / e: 611.2 (M + H < + > ).
実施例６４
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
6-({(3S, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -Methyl-amino) -nicotinonitrile
ａ） ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：６−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) 6-{[(3R, 4S) -1-Benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile General procedure IV Nucleophilic aromatic substitution by:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic chloride: 6-chloro-3-pyridine-carbonitrile ES-MS m / e: 451.2 (M + H < + >).
ｂ） ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) 6-{[(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile n-benzyl according to general procedure V Cleavage amine of the group: 6-{[(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile ES-MS m / E : 361.2 (M + H + ).
ｃ） ６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) 6-({(3S, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3- Ilmethyl} -methyl-amino) -nicotinonitrile Amido coupling amine according to general procedure I: 6-{[(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-3- [Ilmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 554.3 (M + H < + > ).
実施例６５
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング（ピロリジンＶ、Ｘ又はXVとカルボン酸）
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Example 65
6-{[(3S, 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (6-methyl-pyridazine-4-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotino Nitrile
Amide coupling according to general procedure I (pyrrolidine V, X or XV and carboxylic acid)
Amine: 6-{[(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amino} -nicotinonitrile carboxylic acid: 6-methyl-pyridazine-4- Carboxylic acid ES-MS m / e: 481.2 (M + H < + > ).
実施例６６
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
{4-[(3S, 4S) -3-{[(5-Chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amino] -methyl} -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine-1- Carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone
ａ） ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２，５−ジクロロ−ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：１６１１０−０９−１）
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
a) [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amine > Nucleophilic aromatic substitution according to General Procedure IV:
Amine: [(3S, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine heteroaromatic chloride: 2,5-dichloro-pyridine (CAS RN) : 16110-09-1)
ES-MS m / e: 462.2 (M + H < + >).
ｂ） （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
b) (5-Chloro-pyridin-2-yl)-[(3R, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine General procedure V Cleavage amine of n-benzyl group by: [(3R, 4S) -1-benzyl-4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl]-(5-chloro-pyridin-2-yl) -Methyl-amine ES-MS m / e: 372.0 (M + H < + > ).
ｃ） ｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
c) {4-[(3S, 4S) -3-{[(5-Chloro-pyridin-2-yl) -methyl-amino] -methyl} -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidine- 1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone Amide coupled amine according to general procedure I: (5-chloro-pyridin-2-yl)-[(3R , 4S) -4- (3,4-Dichloro-phenyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -methyl-amine carboxylic acid: 1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid ES-MS m / e: 563.2 (M + H + ).
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体の拮抗薬であることが見出された。下記に示した試験に従って化合物を調査した。 As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically useful addition salts have valuable pharmacological properties. The compounds of the present invention have been found to be antagonists of the neurokinin 3 (NK-3) receptor. The compounds were investigated according to the tests shown below.
実験手順
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
Experimental Procedure The compounds were investigated according to the tests shown below.
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０ Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートを、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０通りの濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルター付きの９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を用いて濾過して、氷冷５０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下に測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）を添加して１時間振盪した後、クエンチング補正しつつPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝勾配係数である）に従い、当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導き出し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出された、受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
[ 3 H] SR142801 competitive binding assay hNK3 receptor binding experiments consisted of [ 3 H] SR142801 (catalog number TRK1035, specific activity: 74.0 Ci / mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK), and recombinant The experiments were performed using membranes isolated from HEK293 cells that transiently express the human NK3 receptor. After thawing, the membrane homogenate was centrifuged at 48,000 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the pellet was mixed with 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl 2 , 1 μM phosphoramidon, 0.1% BSA binding buffer (pH 7.4) To a final assay concentration of 5 μg protein / well. The inhibition experiments, membranes, [3 H] SR142801 inhibitory compound concentrations and types 10 (concentration equal to K D values of the radioligand) with (0.0003～10MyuM) (a total reaction volume of 500 [mu] l) at room temperature ( RT) for 75 minutes. At the end of the incubation, the membrane was filtered on a unit filter (96-well white microplate with GF / C filter pre-incubated in 0.3% PEI + 0.3% BSA for 1 hour, Packard BioScience, Meriden, CT) on Filtermate 196 Filtered using a harvester (Packard BioScience) and washed 4 times with ice cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Nonspecific binding was determined in the presence of 10 μM SB222200 for both radioligands. Radioactivity on the filter was counted in a Packard Top-count microplate scintillation counter with quenching correction after adding 45 μl microscint 40 (Canberra Packard SA, Zuerich, Switzerland) and shaking for 1 hour (5 Minutes). Inhibition curves were fitted using Excel-fit 4 software (Microsoft) according to Hill's equation: y = 100 / (1+ (x / IC 50 ) nH ) where n H = slope coefficient. . IC 50 values are derived from inhibition curves, and affinity constant (K i ) values are calculated using the Cheng-Prussoff equation: K i = IC 50 / (1+ [L] / K D ), where [L] is radioactive is the concentration of ligand, K D is derived from a saturated isotherm is its dissociation constant at the receptor) was calculated using the. All experiments were performed in duplicate and the mean ± standard error (SEM) of individual K i values was calculated.
０．１０μM＞のｈＮＫ−３受容体親和性を持つ好ましい化合物についてのいくつかの結果を、下記表１に示した。 Some results for preferred compounds with hNK-3 receptor affinity of 0.10 μM> are shown in Table 1 below.
式(Ｉ)の化合物及びそれらの薬学的に有用な酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。 The compounds of formula (I) and their pharmaceutically useful acid addition salts can be used as medicaments, eg in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparation can be administered orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also take place rectally, for example in the form of suppositories, or parenterally, for example in the form of injection solutions.
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。 Compounds of formula (I) and their pharmaceutically useful acid addition salts are pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients for the manufacture of tablets, coatings, dragees and hard gelatine capsules Can be processed together. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts etc. can be used as such excipients, for example for tablets, dragees and hard gelatine capsules.
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。 Suitable excipients for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols and the like.
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。 Suitable excipients for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。 Suitable excipients for injection solutions are, for example, water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like.
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。 Suitable excipients for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。 In addition, the pharmaceutical formulation contains preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. be able to. They can also contain still other therapeutically valuable substances.
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。 The dose can vary within wide limits and must of course be adapted to the individual requirements in each particular case. In general, in the case of oral administration, a daily dosage of about 10 to 1000 mg per person of a compound of general formula (I) is appropriate, but the above upper limit can be exceeded if necessary.
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微結晶性セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
Example A
In the usual way, tablets of the following composition are produced:
mg / tablet active substance 5
Lactose 45
Corn starch 15
Microcrystalline cellulose 34
Magnesium stearate 1
Tablet weight 100
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
Example B
Capsules of the following composition are produced:
mg / capsule Active substance 10
Lactose 155
Corn starch 30
Talc 5
Capsule filling weight 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。 The active substance, lactose and corn starch are mixed first in a mixer and then in a pulverizer. Return the mixture to the mixer, add talc and mix well. The mixture is filled into hard gelatin capsules by machine.
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
Example C
A suppository of the following composition is produced:
mg / suppository active substance 15
Suppository squeeze 1285
Total 1300
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。 Suppository smelt is dissolved in a glass or steel container, mixed well and cooled to 45 ° C. Thereafter, the finely divided active substance is added and stirred until it is completely dispersed. The mixture is poured into an appropriately sized suppository mold and allowed to cool, then the suppository is removed from the mold and individually wrapped with paraffin paper or metal foil.
Claims (12)
［式中、
は、５員又は６員のヘテロ環基であり；
Ａは、−ＮＲ’−であり；
Ｒ’は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ａｒは、アリールであるか、又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、場合によりＣ１−７アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子を含むものであり、
Ｒ２は、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
ｏは、１又は２であり；ｏが２である場合、Ｒ２は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり；ｐが２である場合、Ｒ３は、同一であるか又は異なっていてもよい］
の化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体。 General formula IA:
[Where:
Is a 5- or 6-membered heterocyclic group;
A is —NR′—;
R ′ is hydrogen or C 1-7 alkyl;
Ar is aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms;
X 1 is N or CH;
X 2 is —N (R 1 ) —, —CH 2 —, —O—, —S—, —S (O) — or —S (O) 2 —,
R 1 is hydrogen, C 1-7 alkyl, S (O) 2 -C 1-7 alkyl, C (O) -C 1-7 alkyl, C (O optionally substituted with C 1-7 alkyl ) -Cycloalkyl;
However, at least one of X 1 or X 2 contains a hetero atom,
R 2 is C 1-7 alkyl substituted with halogen, halogen, cyano or nitro;
R 3 is halogen;
R 4 is hydrogen or C 1-7 alkyl;
o is 1 or 2; when o is 2, R 2 may be the same or different;
p is 1 or 2; when p is 2, R 3 may be the same or different]
Or a pharmaceutically active salt, racemic mixture, enantiomer, optical isomer or tautomer thereof.
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
The compound of formula IA according to claim 1, wherein
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。 Compound is
( 3SR, 4RS)-[3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-nitro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl- Piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1 -Yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3S, 4S)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridine-2 -Ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3R, 4R)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4 -[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-(4-methanesulfonyl-piperazine-1 -Yl) -methanone (3SR, 4RS)-{3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(4-trifluoromethyl-phenylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4 -Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS)-[3-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dicyclo (Ro-phenyl) -pyrrolidin-1-yl]-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone (3SR, 4RS) -2-{[4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- (4-Methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-ylmethyl] -amino} -pyrimidine-5-carbonitrile (3SR, 4RS) 6- {1- (RS)-[4- (3,4) -Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazine-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethylamino} -nicotinonitrile and (3SR, 4RS) 6- {1- (SR)- [4- (3,4-Dichloro-phenyl) -1- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-carbonyl) -pyrrolidin-3-yl] -ethylamino} -nicotino Nitrile (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl }-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone and (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (SR)-(5-trifluoromethyl) -Pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl) -methanone or (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4- [1- (RS)-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl}-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl - a methanone claim 2 compounds of formula I-A according.
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
The compound of formula IA according to claim 1, wherein
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である、請求項４記載の式Ｉ−Ａの化合物。 Compound is
(3SR, 4RS) -1- (4-{-3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl } -Piperidin-1-yl) -ethanone (3SR, 4RS)-{1- {4- [3-[(5-chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro- Phenyl) -pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl} -ethanone or (3SR, 4RS) 1- (4- {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoro 5. A compound of formula IA according to claim 4, which is methyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-carbonyl} -piperidin-1-yl) -ethanone.
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
The compound of formula IA according to claim 1, wherein
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル又は
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
である、請求項６記載の式Ｉ−Ａの化合物。 Compound is
(3SR, 4RS)-(3- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1-carbonyl} -piperidine-1- Yl)-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone (3SR, 4RS)-{3-[(5-chloro-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -4- (3,4-dichloro-phenyl)- Pyrrolidin-1-yl]-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) {3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[( 5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl -Methanone (3SR, 4RS) {3- (4-chloro-phenyl) -4-[(5-chloro-pyridin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl -Cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) {3- (4-fluoro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl]- Pyrrolidin-1-yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone (3SR, 4RS) [4- (3- (4-fluoro-phenyl) -4- { [Methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-si Chloropropyl) -methanone 6-({(3S, 4S) -4- (4-chloro-phenyl) -1- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-carbonyl] -pyrrolidine-3 -Ylmethyl} -methyl-amino) -nicotinonitrile [4-((3S, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl] ) -Amino] -methyl} -pyrrolidin-1-carbonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone ((3S, 4S) -3- (4-chloro-phenyl) -4 -{[Methyl- (5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -pi Lysin-4-yl] -methanone {(3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-[(5-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino) -methyl] -pyrrolidine-1 -Yl}-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone ((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-Trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidin-1-yl)-[1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-yl] -methanone [4 -((3S, 4S) -3- (3,4-dichloro-phenyl) -4-{[methyl- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amino] -methyl} -pyrrolidine-1- Rubonyl) -piperidin-1-yl]-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone 6-({(3S, 4S) -4- (3,4-dichloro-phenyl) -1- [1- (1- Methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidin-4-carbonyl] -pyrrolidin-3-ylmethyl} -methyl-amino) -nicotinonitrile or {4-[(3S, 4S) -3-{[(5-chloro-pyridine -2-yl) -methyl-amino] -methyl} -4- (3,4-dichloro-phenyl) -pyrrolidin-1-carbonyl] -piperidin-1-yl}-(1-methyl-cyclopropyl) -methanone A compound of formula IA according to claim 6, wherein
ａ）式：
の化合物をｈａｌ−Ａｒ−（Ｒ２）ｏとカップリングさせて、式：
の化合物とすること（式中、定義は、請求項１と同様である）、又は
ｂ）式：
の化合物を式：
の化合物とカップリングさせて、式：
の化合物とすること（式中、定義は、請求項１と同様である）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。 A process for the preparation of a compound of formula IA according to claim 1, comprising
a) Formula:
Is coupled with hal-Ar- (R 2 ) o to give the formula:
(Wherein the definition is the same as in claim 1), or b) the formula:
A compound of the formula:
Coupled with a compound of the formula:
(Wherein the definitions are the same as in claim 1),
And if desired, the method comprises converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
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