JP5433415B2

JP5433415B2 - 粘膜炎を治療および予防するための方法

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Publication number: JP5433415B2
Application number: JP2009521373A
Authority: JP
Inventors: エツィオボンバルデッリ、; パオロモラッツォーニ、
Original assignee: インデナエッセピア
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2027-07-27
Also published as: US9730952B2; US20170304341A1; DK2520295T3; AU2007278959A1; CA2659211C; WO2008012666A3; RU2009102649A; US20100310684A1; WO2008012666A2; US20080026058A1; CA2935902C; DK2046324T3; NO20090887L; HUE031034T2; CA2935902A1; KR20090052852A; PT2520295T; BRPI0715364A2; IL196737A; NO341742B1

Description

粘膜炎、特に化学療法剤または放射線療法と組み合わせた前記薬剤の投与後の粘膜炎を治療および予防するための方法を本明細書で開示する。より具体的には、本明細書で開示されるものは、粘膜炎の治療および予防のために、アントシアノサイド、プロアントシアニジンまたはアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンの少なくとも１つを含有する抽出物の少なくとも１つの治療有効量を投与することである。治療有効量のアントシアノサイド、プロアントシアニジンまたは抽出物は単独で、または抗炎症剤、免疫調節剤、鎮痛剤、抗菌剤もしくは抗真菌剤の少なくとも１つの治療有効量と組み合わせて投与され得る。また本明細書で開示されるものは、粘膜炎を治療および予防するための医薬組成物でもある。

腫瘍学の第一の目的は、たとえ重篤な副作用を起こしてもあらゆる手段による腫瘍の完全な撲滅であり、ｐｒｉｍｕｍｎｏｎｎｏｃｅｒｅ（「害がないことが第一」）というモットーは腫瘍の治療のガイドラインとして用いられておらず、ｐｒｉｍｕｍｓｕｃｃｅｒｒｅｒｅ（「急いで助けることが第一」）に置き換えられなければならない。腫瘍学的治療には、患者が重篤な副作用を有する場合、通常、根治手術、光線力学的治療を含む標的放射線療法、高用量の化学療法剤、放射線治療、最大耐量のサイトカインが含まれる。これらの治療に加えて、化学療法と組み合わせて、特定の腫瘍に対するモノクローナル抗体を投与することが既定の実施であるが、化学療法および放射線療法の併用に対して報告されたものと同様の副作用を生じる。したがって医療専門家が直面する難題は、治療結果を最大にするためにあらゆる利用可能な手段を使用することである。

しかし現在の治療は、腫瘍細胞単独を標的にするのに十分選択的ではない。化学療法もすべての活性増殖組織を標的にし、放射線療法が引き起こす問題同様の問題を組織に引き起こす。これらの治療は、負の免疫反応を起こすネクローシス過程を誘導し、重篤な炎症過程を誘導する。

放射線療法、とりわけ化学療法の副作用の１つは、通常、胃腸管、特に、口、食道、胃、腸、女性の膣を冒す粘膜炎である。大腸は、他のアクセスしやすい粘膜と同様に多くの場合に関与する。さらに、粘膜炎の治療は、用いた化学療法または抗増殖剤の各タイプに合わせて調整しなければならない。粘膜炎は性器を冒す恐れもある。

主に粘膜炎を起こす薬剤は、アントラサイクリン、フルオロウラシル、パクリタキセル、アクチノマイシン、ミトラマイシン、エトポシド、トポテカン、アムサクリン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、および腫瘍学的治療で用いられるもっとも一般的な薬剤である、白金錯体等の他の化学療法剤とそれらとの組合せである。

粘膜炎は、摂食を困難にするなどの患者の生活の質に悪影響を及ぼし、化学療法の中断、またはその混合物の有効成分の取り換えを必要とする結果、治療の効果を低下させる感染症を起こす、重篤な症状である。化学療法と放射線療法との併用は、患者の９０％に粘膜炎を引き起こす。粘膜炎は、活発な増殖組織に対する化学療法の直接の作用と共に、なお研究中である免疫反応により引き起こされる。粘膜は活発な増殖組織であるので、粘膜層が薄くなることにより化学療法中に形成される病変に続き、細菌、真菌およびウイルス起源の感染が通常起こる。粘膜炎の起源を考慮すると、完全な治療には、創傷治癒を調節し、感染を予防する化合物を含む局所治療薬と組み合わせた、抗生物質、抗真菌剤、または免疫賦活特性のある抗炎症剤の全身投与が一般に必要である。

国際公開第２００６／０６３７１６Ａ１

本明細書に記述されていることは、ある患者、例えば粘膜炎の治療または予防を必要とする患者において、それを治療または予防する方法であって、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、またはアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンの少なくとも１つを含む植物抽出物等の抽出物の少なくとも１つの治療有効量を患者に投与することを含む方法である。例えば、その方法は、１つまたは複数のアントシアノサイド、プロアントシアニジンまたはそのような抽出物、あるいはそのような化合物および抽出物の様々な組合せの治療有効量を投与することを含み得る。本明細書で用いる場合、用語「アントシアノサイド」はアントシアノサイド、およびアントシアノサイドのアグリコン、すなわちアントシアニジン、ならびにそれらの塩および誘導体を含む。さらに、本明細書で用いる場合、用語「アントシアノサイド」は、用語「アントシアン」と互換可能で同義である。また、本明細書で用いる場合、用語「アグリコン（ａｇｌｙｃｏｎｅ）」は用語「アグリコン（ａｇｌｙｃｏｎ）」と互換可能で同義である。その上、本明細書で用いる場合、用語「プロアントシアニジン」は、用語「プロシアニジン」と互換可能で同義である。

本明細書には、粘膜炎を治療または予防するための医薬組成物も記載されており、その組成物は（１）アントシアノサイド、プロアントシアニジン、またはアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンの少なくとも１つを含む植物抽出物等の抽出物の少なくとも１つの治療有効量、および（２）医薬として許容可能な賦形剤を含む。例えば、組成物は１つまたは複数のアントシアノサイド、プロアントシアニジン、もしくはそのような抽出物、またはそのような化合物および抽出物の様々な組合せの治療有効量を含み得る。

アントシアノサイドの例には、限定しないが、シアニジン、デルフィニジン、もしくはペラルゴニジンの配糖体、またはそのような配糖体のアグリコンが含まれる。プロアントシアニジンの例には、限定しないが、プロアントシアニジンＡ２またはプロアントシアニジンＢ２が含まれる。アントシアノサイドまたはプロアントシアニジンの少なくとも１つを含む植物抽出物の例には、限定しないが、セイヨウスノキ(Vaccinium myrtillus)、ヴィティス・ヴィニフェラ種(Vitis vinifera)またはそのような化合物を含む他の植物由来の抽出物が挙げられる。いくつかの実施形態では、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、または少なくとも１つのアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンを含む抽出物の治療有効量は、単位用量当たり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇとなり得る。他の実施形態では、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、または少なくとも１つのアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンを含む抽出物の治療有効量は、１日当たり約３０００ｍｇ以下となり得る。また、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、または少なくとも１つのアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンを含む抽出物の治療有効量は、経口投与のような全身投与により、または局所投与により患者に投与することができる。

ある種の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗炎症剤、免疫調節剤、鎮痛剤、抗菌剤または抗真菌剤の少なくとも１つの治療有効量の投与を含み得る。また、本明細書に記載の組成物は、治療有効量のそのような薬剤の少なくとも１つをさらに含むことができる。抗炎症剤、免疫調節剤または鎮痛剤は、アンドログラフォリドまたは天然もしくは合成のその類似物、ラクトンセスキテルペンまたは天然もしくは合成のその類似物、パルテノライドまたは天然もしくは合成のその類似物、シナロピクリンまたは天然もしくは合成のその類似物、多価不飽和脂肪酸のイソブチルアミド、カホクザンショウ(Zanthoxylum bungeanum)の親油性抽出物、あるいはムラサキバレンギク(Echinacea angustifolia)の抽出物を含み得る。ある方法および組成物において、Zanthoxylum bungeanumの親油性抽出物、あるいはEchinacea angustifoliaの抽出物は、単位用量当たり約０．０２ｍｇ〜０．０５ｍｇの量で存在する。

抗菌剤および抗真菌剤は、天然または合成でもよい。例えば抗菌剤または抗真菌剤は、ミコナゾール、抗生物質、ベンゾフラン、ベンゾフェナントリジンアルカロイドもしくはフェナントリジンアルカロイド等のイソキノリンアルカロイド、サンギナリンまたは天然もしくは合成のその類似物、ケレリスリンまたは天然もしくは合成のその類似物、ケリドニンまたは天然もしくは合成のその類似物、ユポマテノイド（eupomatenoid）または天然もしくは合成のその類似物、あるいは任意のそのような化合物を含む植物抽出物等の抽出物を含むことができる。抗菌剤または抗真菌剤はまた、アカネグサ(Sanguinaria Canadensis)、タケニグサ(Macleaya cordata)またはミクロカルパ(Macleaya microcarpa)の抽出物を含むことができる。抗菌剤または抗真菌剤の治療有効量は、経口投与等の全身投与により、または局所投与により患者に投与することができる。

例えば、該方法は投与を含み、組成物は徐々に溶解する錠剤などの錠剤または他の医薬組成物を構成することができる。医薬組成物は、Vaccinium myrtillusの抽出物およびSanguinaria canadensis、Macleaya cordataまたはMacleaya microcarpaから抽出したイソキノリンアルカロイドを含むことができる。医薬組成物はZanthoxylum bungeanumの親油性抽出物をさらに含むことができる。

医薬組成物は様々な形をとることができる。例えば錠剤、カプセル、チューインガム、液剤、膣内ジェル、または粒状の形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は徐々に溶解する錠剤などの錠剤の形をしており、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、または少なくとも１つのアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンを含む抽出物の治療有効量は、錠剤当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの量を錠剤に含んでいる。別の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形をしており、抗菌剤または抗真菌剤の治療有効量を錠剤当たり約２ｍｇ〜約１０ｍｇの量を錠剤に含んでいる。

患者の身体の様々な部位の粘膜炎は、本明細書に記載の方法および組成物を用いて治療または予防することができる。例えば、粘膜炎は、患者の口、食道、胃、腸、または大腸等の患者の胃腸管部位に発生し得る。他の実施形態では、粘膜炎は、膣などの性器または皮膚に発生し得る。性器が関与するある種の例では、治療有効量のベンゾフェナントリジンアルカロイド、ベンゾフランもしくはその類似物、ハイパフォリンもしくはその類似物、またはフルオログルシノールもしくはその類似物が患者に投与され、または組成物中に含まれ得る。

いくつかの実施形態では、患者は癌を有している。その上、粘膜炎は、アントラサイクリン、フルオロウラシル、パクリタキセル、アクチノマイシン、ミトラマイシン、エトポシド、トポテカン、アムサクリン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、または白金錯体の投与等の患者に対する化学療法薬または放射線療法薬の投与に関連して発生し得る。治療有効量のアントシアノサイド、プロアントシアニジン、またはアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンの少なくとも１つを含む抽出物は、患者が化学療法を受ける前、後、または最中に投与することができる。

アントシアノサイドおよびプロアントシアニジンは、それらの化学的性質に部分的に関連した異なる作用機序の物質である。これらの物質は、強力な抗酸化剤、線維芽細胞増殖および胃のレベルにおける粘膜生成の刺激剤、プロテアーゼ（特に、β―グルクロニダーゼ、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ）の強力な阻害剤、ならびに強力な創傷治療剤である。特殊機能は、毛細血管の脆弱性と浸透性に対するそれらの作用であり、かなりの局所的抗炎症活性をしばしば示す。アントシアノサイドおよびプロアントシアニジン、ならびにそのような化合物を含む組成物は、あらゆる目的で全体が本明細書に組み込まれている国際公開番号ＷＯ２００６／０６３７１６Ａ１（特許文献１）（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３０４７）に記載されている。粘膜炎に冒された領域に応じて、もっとも適切なポリフェノール剤が選択されよう。アントシアノサイドおよびアントシアニジンは、その化学的性質によって強い赤に着色能を有しているので、胃腸管の治療に用いられよう。性器または露出した皮膚領域の治療のためには、アントシアノサイドは、着色がなく、こうした目的には同等の活性があるプロアントシアニジンに置き換えられよう。

アントシアノサイド、特にシアニジンもしくはデルフィニジンの配糖体、またはそのような配糖体のアグリコンは、例えばVaccinium myrtillusおよび他の植物種の抽出物中に豊富に存在しているが、実験的胃潰瘍の様々なモデル（幽門結紮、レセルピン、フェニルブタゾン、拘束、および酢酸）のラットにおいて経口投与した場合に、胃液分泌には影響せず、組織検査で示し得るように粘膜層を増大させて、相当な予防的および治療的抗潰瘍活性をこれまで示した。やはりラットにおいて、これらの化合物は、アスピリンが誘発する病変から胃粘膜を保護するが、この知見は、糞便中の潜血の測定によってヒトでも確認されている。

胃経路により投与した場合、該化合物は、粘膜電位差の減少を阻害し、サリチル酸塩により誘導されるＨ⁺後方散乱を増大させる。以上のパラメータから、胃保護活性は粘膜関門の効率と関連していることが示唆される。志願者において、シアニジンの投与は、対照と比べてＰＧＥ₂の分泌を有意に増大させたが、これはアントシアノサイドの胃保護効果を説明するのに役立つ。ＲＮＡ／ＤＮＡ比およびタンパク合成も、粘液分泌同様に増加する。もっとも顕著な現象は、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、グルクロニダーゼ等のメタロプロテアーゼに対する阻害作用による、粘液生成、および形成後のその貯蔵に関する。これらの作用は、直接の局所および全身作用によって実証することができる。本明細書で開示されるアントシアノサイドおよびプロアントシアニジンの双方は、組織損傷から保護するために有用な顕著な創傷治癒活性を有している。

それゆえに、粘膜炎を起こすことがよく知られている薬剤を用いた化学療法を受けている患者を治療するために、これらの製品を使うことは非常に重要である。

細菌および／または真菌感染が粘膜炎において特に頻発するので、細菌および真菌の両方の成長を阻害する物質で行う局所治療などの治療は特に重要である。抗菌剤または抗真菌剤あるいはその目的で選択された物質には、ベンゾフェナントリジンアルカロイドもしくはフェナントリジンアルカロイド等のイソキノリンアルカロイド、サンギナリン、ケレリスリン、ケリドニンが挙げられ、こうした物質は、グラム陽性およびグラム陰性細菌、ならびにカンジタおよび他の病原性真菌の多くの菌株の成長をナノモル濃度で阻害する。ミコナゾールなどの合成抗真菌剤または抗真菌性抗生物質、およびユポマテノイドおよびその天然または合成類似物等のベンゾフランは、組み合わせて相異なる方法で用いることができる。ベンゾフェナントリジンアルカロイドまたはフェナントリジンアルカロイド等のイソキノリンアルカロイドの利点は、これらの化合物が経口投与により狭い範囲でしか吸収されず、非常に強力な抗菌剤であり、強力な局所鎮痛作用を有していることである。化学療法剤により誘発される粘膜炎を治療するためのいくつかの製剤においては、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に対するアゴニスト作用、ならびに抗炎症作用および鎮痛作用を有する多価不飽和脂肪酸のイソブチルアミドと組み合わせることはいくつかの形態にとって有用となり得る。

本明細書で開示される製剤を用いた治療は、経口投与した際、混合物のすべての成分が無視できる範囲でしか吸収されないという異常な特徴を有しており、そのため化学療法を始める前、またはそれと同時に予防的に投与し、粘膜炎の危険性を減少させるために、療法サイクル間に治療を続けることができる。これらの成分が吸収された場合、それらには、Free Radical Research, 36, 1023-31, 2002に報告されているようなＶＥＧＦ発現を阻害する血管新生活性がある。抗炎症性免疫賦活剤を用いた全身治療は、アンドログラフォリドおよび天然もしくは合成のその類似物の使用、あるいは、パルテノライド、シナロピクリンまたはそれら天然もしくは合成類似物等のラクトンセスキテルペンの使用を伴う。これらの化合物はＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢに作用することにより炎症過程を阻害し、免疫反応を刺激する。

アルカロイド抗菌剤に加えて、これらの薬剤とは相補的な活性を示し、異なる機序で作用する天然または合成ベンゾフランが選択された。

本明細書で開示される組成物は、抗生物質の使用を避け、同時に感染の期間を減らしながら、腐生菌により様々に感染する口腔内の化膿性プラークの形成を阻害する。用いられる医薬組成物は、口腔内で徐々に溶解する錠剤として、または有効成分が徐々に放出されるチューインガムとして主に製剤化される。これらの組成物は、予防的処置において主に用いられるが、治療薬としても、また口腔衛生のために用いられる。好ましい態様によれば、本明細書に開示された組成物は、口腔のさわやかさに関するそれらの認可等級を上げるためにエッセンシャルオイルも含むことになろう。

人間の薬理治療において、適切な製剤として投与した場合、効果的と証明された用量は、アントシアノサイド、プロアントシアニジン、または少なくとも１つのアントシアノサイドもしくはプロアントシアニジンを含む抽出物に対して錠剤当たり１０および２００ｍｇの間の範囲である。ベンゾフェナントリジンアルカロイドもしくはフェナントリジンアルカロイド等のイソキノリンアルカロイドの濃度が、錠剤当たり２および１０ｍｇの範囲であり、うがい用等の液剤で投与される場合０．０５および０．２％の間の範囲である。また、該方法は投与を含み得、または該組成物は、単位用量当たり約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量のアントシアノサイドまたはプロアントシアニジンを含有する抽出物を含み得る。いくつかの実施形態では、該方法は投与を含み、または該組成物は、用量当たり約２ｍｇ〜約２０ｍｇの量のイソキノリンアルカロイドを含有する抽出物を含む。

特に本明細書に開示される組成物は予防的効果のみならず、特に、病理学的形態の期間に関しては治療的効果も発揮する。

組成物にはまた、活性成分の安定性に適合した徐々に溶解するガムまたはキャンディの形等の小児用製剤も含まれる。有効成分と胃腸管の壁が密に接触するのを促進する錠剤、カプセル、および分散粒または経口液剤は、胃および結腸直腸の粘膜炎に用いられ得る。この特異的な適応用の製剤は、抗菌剤を含むことができないが、抗炎症剤および免疫調節剤を常に含むことが好ましいであろう。治療は、単位用量当たり５０および５００ｍｇの範囲の用量で、Vaccinium myrtillusもしくはVitis viniferaのアントシアノサイドを用いて、またはシアニジン、デルフィニジンもしくはペラルゴニジンを同じような用量で、最大３０００ｍｇの毎日の治療を用いて行われるのが好ましいであろう。

プロアントシアニジンＡ２またはＢ２等のプロアントシアニジンは、ベンゾフェナントリジンアルカロイドもしくはフェナントリジンアルカロイド等のイソキノリンアルカロイド、またはユポマテノイドおよびその類似物等のベンソフランと好ましくは組み合わせて、あるいはハイパフォリンおよびその類似物等のテルペン、ならびにMyrtus communisまたはHumulus luppulusから抽出されたフルオログルシノールと組み合わせて、性器、特に膣の粘膜炎の治療に用いられるであろう。これらの製剤には、損傷を受けた粘膜に対する調剤の耐性により、膣のペッサリー、泡、ジェルまたはクリームが挙げられる。したがって、これらの組成物は、適切な賦形剤と共に、"Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USAに記載されたような従来の方法に従って調製される。

以下の説明に役立つ実施例は、本明細書に記載された方法および組成物を理解する一助のために説明され、特許請求される方法および組成物を限定するものではない。

実施例１−錠剤−錠剤当たりの組成
１．Vaccinium myrtillus抽出物１００．０ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルカロイド６．０ｍｇ
３．マンニトール６８８．０ｍｇ
４．キシリトール６００．０ｍｇ
５．グリセリルベヘネート３０．０ｍｇ
６．無水クエン酸２０．０ｍｇ
７．二酸化ケイ素１５．０ｍｇ
８．甘草香味料１５．０ｍｇ
９．ミント香味料１０．０ｍｇ
１０．ステアリン酸マグネシウム７．０ｍｇ
１１．メントール結晶５．０ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム４．０ｍｇ
メントール結晶は粉砕して微細粉末にし、適切な混合機(例えばＶ−ミキサー)を用い
て、製剤の他のすべての構成成分を混合した。次いで、粉末の混合物を適切な寸法の穴あけ器を備えている錠剤プレス機で圧縮し、１５００ｍｇの錠剤を得た。

実施例２−錠剤−錠剤当たりの組成
１．塩化シアニジン１００．００ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルカロイド４．００ｍｇ
３．Zanthoxylum bungeanumの脂溶性抽出物０．２５ｍｇ
４．マンニトール４４２．７５ｍｇ
５．キシリトール３００．００ｍｇ
６．乳糖１００．００ｍｇ
７．グリセリルパルミトステアレート５０．００ｍｇ
８．メチルセルロース４０．００ｍｇ
９．ソフトフルーツ香味料３０．００ｍｇ
１０．野菜硬化油１０．００ｍｇ
１１．甘草香味料１０．００ｍｇ
１２．ミント香味料６．００ｍｇ
１３．無水クエン酸５．００ｍｇ
１４．アセサルフェームカリウム２．００ｍｇ
少量のマンニトールに吸収されたキシメンオイル（ximenoil）イソブチルアミドを塩化シアニジン、Sanguinaria canadensisアルカロイド、残りのマンニトール、キシリトール、乳糖、香味料および無水クエン酸と混合した。次いで粉末の混合物をメチルセルロースの含水アルコール溶液と混合した（湿式造粒法）。得られた混合物を１０メッシュスクリーンに通し、ストーブで乾燥させ、２０メッシュスクリーンでふるいにかけ、最終的に適切な混合機を用いて製剤の他の成分と混合した。粉末の混合物を適切な寸法の穴あけ器を備えている錠剤プレス機で圧縮し、１１００ｍｇの錠剤を得た。

実施例３−１０００ｍｇ錠剤
１．Vaccinium myrtillusアルコール抽出物４０．０ｍｇ
２．サングリトリナム（sanguiritrinum）２．０ｍｇ

４．グリセリルビハネート３０．０ｍｇ
５．無水クエン酸２０．０ｍｇ
６．粉末甘草ジュース８０．０ｍｇ
７．キシリトール６２８．９７５ｍｇ
８．マンニトール７００．０ｍｇ
９．二酸化ケイ素１５．０ｍｇ
１０．ペパーミント香味料１０．０ｍｇ
１１．ステアリン酸マグネシウム７．５ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム４．０ｍｇ
１３．メントール５．０ｍｇ
１４．ヒドロキシプロピルセルロース０．００４ｍｇ
メントール結晶は粉砕して、微細な粉末を得た。Zanthoxylum bungeanum抽出物を少量のマンニトールに吸収させて、マンニトールの残りの部分および粉末のメントールと共に製剤の残りの成分と混合した。混合物を２０メッシュスクリーンに通して、適切な寸法の穴あけ器で圧縮して１０００ｍｇの錠剤を得た。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させて錠剤に噴霧した。

実施例４−１０００ｍｇ錠剤
１．Vaccinium myrtillusアルコール抽出物４０．０ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルコール抽出物２．０ｍｇ
３．Zanthoxylum bungeanum抽出精製物０．０２５ｍｇ
４．大豆レシチン３０．０ｍｇ
５．無水クエン酸５．０ｍｇ
６．Ｌ−システイン５．０ｍｇ
７．乳糖２００．０ｍｇ
８．マンニトール５５２．４７５ｍｇ
９．メチルセルロース４０．０ｍｇ
１０．グリセリルパルミトステアレート５０．０ｍｇ
１１．ベリー香味料４０．０ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム０．５ｍｇ
１３．タルク１０．０ｍｇ
１４．重炭酸ナトリウム２５．０ｍｇ
Zanthoxylum bungeanum抽出物を少量のマンニトールに吸収させて、マンニトールの残りの部分と共に製剤の残りの成分と混合した。混合物を２０メッシュスクリーンに通して、適切な寸法の穴あけ器で圧縮して１０００ｍｇの錠剤を得た。

実施例５−１０００ｍｇ錠剤
１．Vitis viniferaアルコール抽出物８０．０ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルコール抽出物２．０ｍｇ
３．Zanthoxylum bungeanum抽出精製物０．０２５ｍｇ
４．大豆レシチン３０．０ｍｇ
５．無水クエン酸５．０ｍｇ
６．Ｌ−システイン５．０ｍｇ
７．乳糖２００．０ｍｇ
８．マンニトール５１２．４７５ｍｇ
９．メチルセルロース４０．０ｍｇ
１０．グリセリルパルミトステアレート５０．０ｍｇ
１１．ベリー香味料４０．０ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム０．５ｍｇ
１３．タルク１０．０ｍｇ
１４．重炭酸ナトリウム２５．０ｍｇ
Zanthoxylum bungeanum抽出物を少量のマンニトールに吸収させて、マンニトールの残りの部分と共に製剤の残りの成分と混合した。混合物を２０メッシュスクリーンに通して、適切な寸法の穴あけ器で圧縮して１０００ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−１０００ｍｇ錠剤
１．Vaccinium myrtillusアルコール抽出物４０．０ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルコール抽出物２．０ｍｇ
３．Echinacea angustifolia脂溶性抽出物５．０ｍｇ
４．大豆レシチン３０．０ｍｇ
５．無水クエン酸５．０ｍｇ
６．Ｌ−システイン５．０ｍｇ
７．乳糖２００．０ｍｇ
８．マンニトール５４７．５ｍｇ
９．メチルセルロース４０．０ｍｇ
１０．グリセリルパルミトステアレート５０．０ｍｇ
１１．ベリー香味料４０．０ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム０．５ｍｇ
１３．タルク１０．０ｍｇ
１４．重炭酸ナトリウム２５．０ｍｇ
Echinacea angustifolia抽出物を少量のマンニトールに吸収させて、マンニトールの残りの部分と共に製剤の残りの成分と混合した。混合物を２０メッシュスクリーンに通して、適切な寸法の穴あけ器で圧縮して１０００ｍｇの錠剤を得た。

実施例７−１０００ｍｇ錠剤
１．Vitis viniferaアルコール抽出物８０．０ｍｇ
２．Sanguinaria canadensisアルコール抽出物２．０ｍｇ
３．Echinacea angustifolia脂溶性抽出物５．０ｍｇ
４．大豆レシチン３０．０ｍｇ
５．無水クエン酸５．０ｍｇ
６．Ｌ−システイン５．０ｍｇ
７．乳糖２００．０ｍｇ
８．マンニトール５０７．５ｍｇ
９．メチルセルロース４０．０ｍｇ
１０．グリセリルパルミトステアレート５０．０ｍｇ
１１．ベリー香味料４０．０ｍｇ
１２．アセサルフェームカリウム０．５ｍｇ
１３．タルク１０．０ｍｇ
１４．重炭酸ナトリウム２５．０ｍｇ
Echinacea angustifolia抽出物を少量のマンニトールに吸収させて、マンニトールの残りの部分と共に製剤の残りの成分と混合した。混合物を２０メッシュスクリーンに通して、適切な寸法の穴あけ器で圧縮して１０００ｍｇの錠剤を得た。

実施例８−硬質ゼラチンカプセル−カプセル当たりの組成
シアニジン２５０ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
微晶質セルロース１００ｍｇ
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム４５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素５ｍｇ
粉末を適切な混合機で混合し、得られた混合物を用いて、５００ｍｇ／カプセルの量で硬質ゼラチンカプセルを満たした。

実施例９−硬質ゼラチンカプセル−カプセル当たりの組成
１．シアニジン２００ｍｇ
２．アンドログラフォリド７０ｍｇ
３．乳糖１００ｍｇ
４．微晶質セルロース１００ｍｇ
５．架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム４０ｍｇ
６．コロイド状二酸化ケイ素５ｍｇ
７．ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
実施例９の調製方法は、実施例８に記載した調製方法と同様である。

実施例１０−水分散粒子
１．Vaccinium myrtillusのアルコール抽出物１００．０ｍｇ
２．ケリドニン３．０ｍｇ
３．マンニトール１２００．０ｍｇ
４．マルトデキストリン９１３．０ｍｇ
５．グアーガム１２０．０ｍｇ
６．ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｍｇ
７．イチゴ香味料１５．０ｍｇ
８．無水クエン酸１５．０ｍｇ
９．アスパルテーム１０．０ｍｇ
１０．ネオヘスペリジン４．０ｍｇ
Vaccinium myrtillusのアルコール抽出物、ケリドニン、マンニトール、マルトデキストリン、グアーガム、無水クエン酸、アスパルテームおよびネオヘスペリジンを適切な混合機（例えば、Ｖ−ミキサー）で混合した。こうして得られた粉末の混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液と混合した（湿式造粒法）。得られた混合物を１０メッシュスクリーン上で粒状にし、真空下でストーブで乾燥し、２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけて香味料と混合した。こうして得られた粒子を２４００ｍｇ／小袋の量で小袋に満たした。

実施例１１−膣用ジェル
１．プロアントシアニジンＡ２１．０ｇ
２．Sanguinaria canadensisアルカロイド０．００３ｇ
３．プロピレングリコール１０．０ｇ
４．エトキシジグリコール１０．０ｇ
５．Softigen７６７１０．０ｇ
６．ポリソルベート８０４．０ｇ
７．カルボマー２．０ｇ
８．トリエタノールアミン２０％溶液２．０ｇ
９．メチルパラベン０．２ｇ
１０．プロピルパラベン０．１ｇ
１１．精製水１００．０ｇまで十分量
プロアントシアニジンＡ２およびSanguinaria canadensisアルカロイドをプロピレングリコールおよびエトキシジグリコールの混合物に加えた。その溶液を加熱し、Softigen７６７を攪拌下で加えた。溶液を放置して冷まし、ポリソルベート８０、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加えた。精製水をその溶液に加え、カルボマーを強い攪拌下で分散させた。溶液を真空下で脱気し、攪拌下２０％トリエタノールアミン溶液でゲル化した。

実施例１２−膣用ジェル
１．プロアントシアニジンＡ２１．０ｇ
２．サンギナリン０．００２ｇ
３．プロピレングリコール１０．０ｇ
４．エトキシジグリコール１０．０ｇ
５．Softigen７６７１０．０ｇ
６．ポリソルベート８０４．０ｇ
７．カルボマー２．０ｇ
８．トリエタノールアミン２０％溶液２．０ｇ
９．メチルパラベン０．２ｇ
１０．プロピルパラベン０．１ｇ
１１．精製水１００．０ｇまで十分量
プロアントシアニジンＡ２およびサンギナリンをプロピレングリコールおよびエトキシジグリコールの混合物に加えた。その溶液を加熱し、Softigen７６７を攪拌下で加えた。溶液を放置して冷まし、ポリソルベート８０、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加えた。精製水をその溶液に加え、カルボマーを強い攪拌下で分散させた。溶液を真空下で脱気し、攪拌下２０％トリエタノールアミン溶液でゲル化した。

実施例１３−膣用ジェル
１．プロアントシアニジンＡ２１．０ｇ
２．ユポマテノイド６０．０１２ｇ
３．プロピレングリコール１０．０ｇ
４．エトキシジグリコール１０．０ｇ
５．Softigen７６７１０．０ｇ
６．ポリソルベート８０４．０ｇ
７．カルボマー２．０ｇ
８．トリエタノールアミン２０％溶液２．０ｇ
９．メチルパラベン０．２ｇ
１０．プロピルパラベン０．１ｇ
１１．精製水１００．０ｇまで十分量
プロアントシアニジンＡ２およびユポマテノイド６をプロピレングリコールおよびエトキシジグリコールの混合物に加えた。その溶液を加熱し、Softigen７６７を攪拌下で加えた。溶液を放置して冷まし、ポリソルベート８０、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加えた。精製水をその溶液に加え、カルボマーを強い攪拌下で分散させた。溶液を真空下で脱気し、攪拌下２０％トリエタノールアミン溶液でゲル化した。

本明細書に含まれる記述は、例示目的であり、限定目的ではない。本明細書に記載された方法および組成物は、単独または本明細書に記載された任意の他の特徴との組合せのいずれでも本明細書に記載されたあらゆる特徴を含む。変化および改変は、記述の実施形態に対してなされ得る。さらに、明らかな変化、改変または変更は、当業者であれば思いつくであろう。また、上記で引用したすべての参考文献は、本開示と関連するあらゆる目的で、全体が本明細書中に組み込まれる。

Claims

粘膜炎を治療するための薬剤を調製するための、
・アントシアノサイドまたはアントシアノサイドを含む抽出物、
・ムラサキバレンギク(Echinacea angustifolia)の親油性抽出物、および
・イソキノリンアルカロイドまたはイソキノリンアルカロイドを含む抽出物、
を組み合わせた使用。
前記アントシアノサイドが、シアニジン、デルフィニジンもしくはペラルゴニジンの配糖体、または対応するアグリコンを含む、請求項１に記載の使用。
前記アントシアノサイドを含む前記抽出物が、シアニジン、デルフィニジンもしくはペラルゴニジンの配糖体、または対応するアグリコンを含む植物抽出物である、請求項１に記載の使用。
前記アントシアノサイドを含む前記抽出物が、セイヨウスノキ(Vaccinium myrtillus)由来である、請求項１に記載の使用。
前記イソキノリンアルカロイドが、ベンゾフェナントリジンアルカロイドまたはベンゾフェナントリジンアルカロイドを含む抽出物を含む、請求項１に記載の使用。
前記イソキノリンアルカロイドが、サンギナリン、ケレリスリン、ケリドニン、ユポマテノイド、あるいはアカネグサ(Sanguinaria Canadensis)、タケニグサ(Macleaya cordata)またはミクロカルパ(Macleaya microcarpa)の抽出物を含む、請求項５に記載の使用。
前記アントシアノサイドまたはアントシアノサイドを含む抽出物を、単位用量当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇ含む、請求項１に記載の使用。
前記アントシアノサイドまたはアントシアノサイドを含む抽出物の治療有効量が、一日当たり３０００ｍｇ以下である、請求項１に記載の使用。
前記粘膜炎が患者の胃腸管の一部、性器または皮膚に生じる、請求項１に記載の使用。
前記粘膜炎が患者の口に生じる請求項１に記載の使用。
前記粘膜炎が患者に抗がん化学療法薬を投与することに関与して生じる、請求項１に記載の使用。
前記薬剤が、セイヨウスノキ（Vaccinium myrtillus）の抽出物、アカネグサ（Sanguinaria canadensis）、タケニグサ（Macleaya cordata）またはミクロカルパ（Macleaya microcarpa）から抽出されたイソキノリンアルカロイド、およびムラサキバレンギク(Echinacea angustifolia)の抽出物を含む、請求項１に記載の使用。
前記薬剤が経口または局所投与により投与される、請求項１２に記載の使用。