JP5426530B2 - 脊柱側弯症の危険性の決定方法 - Google Patents
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本出願は、2007年3月30日出願の米国特許法第119条(e)の米国仮出願第60/909,408号及び2008年2月1日出願の米国仮出願第61/025,571号に対する優先権の利益を主張する。上記書類の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば対象のサンプル中及び本発明のキット中などの、OPN、sCD44又はCD44レベルを検出又は決定するために抗体を使用することを包含する。これらの生物的マーカーに特異的に結合する抗体は、以下さらに記載する定常的方法で作製できる。本発明はまた、市販の抗体を使用することを包含する。制限するものではないが、OPNに特異的に結合する抗体には、以下の表1に列記したものが含まれる。
薬理的及び/又は栄養補助的及び/又は食事補助的組成物の任意の量を対象に投与できる。投薬量は投与の態様等多くの因子に依存する。典型的には、単一用量内に含有される抗脊柱側弯症組成物(例えば、オステオポンチン阻害剤又はセレン化合物)の量は、顕著な毒性をもたない、脊柱側弯症を有効に予防、遅延又は低減させる量、つまり「治療有効量」である。
二足歩行C57BI/6J OPNヌル及びCD44ヌルマウスの作製
マウスでの実験は、Ste-Justine Hospital's Animal Health Care Review Committeeに承認されたプロトコルに従って行った。C57BI/6Jマウスにおいて、10世代超戻し交配した、OPN又はCD44受容体を欠損の(それぞれOPNヌルマウスとCD44ヌルマウス)C57BI/6の繁殖ペアを、それぞれ新たなコロニーを作製するため、Dr. Susan Rittling, (Rutger University, NJ, USA) 及び Dr. Tak Mak (University of Toronto, ON, Canada)から入手し、一方C57BI/6Jマウスは対照群とする(Charles-River, Wilmington, MA, USA)。生まれつきメラトニンを欠損し(26)、高いOPN血中濃度を示し(27)、且つ二足歩行状態にさせると脊柱側弯症を発症する(28)ために、C57BI6/6Jマウス種を使用した。これは周知の脊柱側弯症の動物モデルである。二足歩行の外科手術は、既報の方法に従い(28)、乳離れ後に、その前肢及び尾を麻酔下で切断することにより実施した。全てのマウスに、麻酔下で、Faxitron(商標)X線装置(Faxitron X-rays Corp. Wheeling, IL, USA)を用いて、6週齢で開始してから2週間毎に全体像のレントゲン撮影検査を行った。腹背のX線を撮影し、その後各デジタル画像について脊柱側弯症の存在を評価した。有意な脊柱側弯症の症状として、10°以上のコブ角閾値を用いた。
血清のOPNレベルを決定するために、末梢血からマウス血清を採り、シリカゲル含有の血清分離管(BD Microtainer, BD New Jersey, USA)に採集し、その後遠心分離した。生成された血清サンプルを、分割し、−80℃で凍結させておき、解凍して分析した。OPNの血清濃度を、製品(IBL, Hamburg, Germany)により提供されるプロトコルに従って、捕捉酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で測定した。血清における、全てのリン酸化及び非リン酸化されたOPNアイソフォームの総濃度を、OPN ELISAキットで測定した。ELISA試験を二重に行われ、AsysHiTech(商標)Expert−96マイクロプレートリーダー(Biochrom, Cambridge, UK)を用いて450nmで最適密度を測定した。本明細書ではマウスにおいて血清を使用したが、本発明はマウス血漿におけるOPNを測定することも包含する。
多くの松果体切除ニワトリは脊柱側弯症を発症するため、これを脊柱側弯症モデルとして使用する。この研究のために、新たに孵化した145匹のニワトリ(Mountain Hubbard)を地元の孵化場で購入し、松果体切除手術を既報の方法に従って行った(25)。
全ての細胞RNAを、松果体切除ニワトリの傍脊椎筋から、フェノール/クロロホルム抽出により調製した。RT−PCR用に、1マイクログラムの全てのRNAを、ThermoScript(商標)逆転写酵素(Invitrogen)を用いて逆転写し、その相当する0.1マイクログラムの逆転写RNAをPCR反応に用いた。これらの反応を、200マイクロモラーのdNTP、1.5ミリモラーのMgCl2、10ピコモラーの各プライマー、及び1UのPfu DNAポリメラーゼ(Stratagene, LaJoIIa, CA, USA)を含有する50マイクロリットルの最終容量中で行った。PCR反応は以下のプライマー及び条件を使用して行った。ニワトリOPN(420bp PCR産物):5'−ACACTTTCACTCCAATCGTCC−3'(配列番号19)(順方向)、5'−TGCCCTTTCCGTTGTTGTCC−3'(配列番号20)(逆方向)35サイクル:95℃/45秒、66℃/45秒、72℃/1分。定量的解析のため、全ての増幅を、ハウスキーピング遺伝子βアクチンに対して標準化した。ニワトリ−βアクチン(460bp、PCR産物)5'−GGAAATCGTGCGTGACAT−3'(配列番号21)(順方向)、5'−TCATGATGGAGTTGAATGTAGTT−3'(配列番号22)(逆方向)32サイクル:94℃/45秒、55℃/45秒、72℃/1分。PCR増幅産物を、臭化エチジウム含有の1.5%アガロースゲルで分析した。傍脊椎筋の総タンパク質抽出物を、ニワトリOPNと交差反応する抗ヒトOPNを用いるウェスタンブロットにより、ニワトリOPNを検出するために使用した(clone 8E5, Kamiya Biomedial , WA, USA)。
Sainte-Justine 病院、モントリオール子供病院、モントリオールの子供用のShriners病院、McGiII大学及びAffluent教育委員会の施設内治験審査委員会が本研究を承認した。全ての参加者の親又は法的保護者は同意書を提出し、未成年者はその承認を提出した。
AIS患者、無症候性子供及び対照者群の抹消血サンプルを、EDTA含有管に採取し、その後遠心分離した。生成された血清サンプルを、分割し、−80℃で凍結させておき、解凍して分析した。OPN及びsCD44の血清濃度を、製品(IBL, Hamburg, Germany)により提供されるプロトコルに従って、捕捉酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で測定した。sCD44Elisaキット(sCD44std)は、標準的タンパク質配列を含んでなるが、エキソンV2とV10との間の別のスプライシングに関連するレアアイソフォームではない(50)、全ての血中(可溶性)CD44アイソフォームを測定した(図22も参照)。OPN IBL ELISAキット(コード番号27158)は、血清における、全てのリン酸化及び非リン酸化されたOPNアイソフォームの、総濃度を測定した。ELISA試験を二重に行うとともに、AsysHiTech(商標)Expert−96マイクロプレートリーダー(Biochrom, Cambridge, UK)を用いて450nmで最適密度を測定した。HAの血中濃度は、ELISAキット(HA−Elisa(K−1200))、Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT)を用いて全血漿サンプルにおいて測定した。全てのELISA試験は、二重に行われ、AsysHiTech(商標)Expert−96マイクロプレートリーダー(Biochrom, Cambridge, UK)を用いて、450nm(OPN及びsCD44用)及び405nm(HA用)で最適密度を測定した。市販又は自家製のその他のElisaキットを、本発明の方法において使用できる。統計的に非脊柱側弯症の対象を脊柱側弯症の対象と識別するカットオフ値は、当該その他のキットで決定した脊柱側弯症進行の危険性の予測を補助するものであり、本明細書で使用されるキットで計算されたものとは異なる可能性があるだろう。ただし、本明細書で記載されたように、使用される新たな抗体ごとにそれを計算してよい。
異なるAIS及び対照の群における年齢及び性別の差異を、それぞれピアソンのカイ二乗及びスチューデントのt検定を用いて評価した。群と、OPN、sCD44及びHAのレベルとの間の関連性を試験するため、多重線形回帰モデルを使用した。潜在的交絡因子が、p<0.1でバイオマーカーレベルと関連する場合、値を、年齢、性別、及び年齢−性別相互関係に合わせて調整した。群と性別との相互関係も調査した。群の効果の存在下及び不存在下でモデルを比較する広範に及ぶF検定を用いて、全体的な群の効果を試験するのは初めてであった。その後、群間の特異的な差異を試験し、多重試験のためのボンフェローニ補正を適用した。OPNの診断値を評価するため、及び最適閾値を同定するために、受信者操作特性(ROC)曲線を使用した。OPNの、感度(AISの罹患が判明した患者にアッセイを適用した場合、真陽性の結果)及び特異性(健常対照者にアッセイを適用した場合、真偽性の結果)は、曲線によりプロファイルされた。ROC曲線下面積(AUC)及び関連の95%の信頼区間を計算した。理論的AUCが0.5であるという仮定の試験は、信頼区間を基準とした。統計的解析は、ROC曲線解析についてはR用のROCRパッケージ(www.r-project.org)で行い、それ以外はSASソフトウェア、バージョン9.1で行った(51,52)。特に言及した場合を除き、全ての解析においてp値<0.05は、統計的に有意であるとみなされた。
松果体切除ニワトリにおける、OPNの発現分析及び免疫検出分析を、上記実施例1に記載の通りに行った。松果体切除ニワトリにおいてmRNA及びタンパク質レベルで存在するOPNを測定した。図1は、脊柱側弯症を発症した松果体切除ニワトリにおいてのみ、mRNA及びタンパク質レベルでのOPNが急激に増加することを示す。
二足歩行C57BI/6Jマウスを作製し、このOPNレベルを上記実施例1での記載にしたがって決定した。C57BI/6Jマウスにおける8週間の二足歩行により脊柱側弯症を誘導し、その比率が雌では46%、雄では24%であり、これは雌でより高い血漿OPNレベルが観察されたことと良好な相関関係がある(以下の表3)。脊柱側弯症は、二足歩行雄(24%)と比較した場合、二足歩行C57BI/6J雌(46%)における数及び重症度が、より多く観察され、それはヒトにおいても観察されるという事実により、この動物モデルの妥当性はさらに補強される。
脊柱側弯症の形成及び弯曲の進行における病因カスケードの不可欠な部分としての、OPN及びCD44の寄与を、上記実施例1での記載に従って実験を行うことにより、遺伝子改変二足歩行C57BI/6Jマウスを研究することによって試験した。上記の表3で示したように、52週に及ぶ分析を行った場合、二足歩行C57BI/6JOPNヌルマウス(n=54)及びC57BI/6JCD44ヌルマウス(n=60)のいずれも、脊柱側弯症を発症しないことが判明した。脊柱側弯症の発症は、外科手術後8週で検出される。脊柱側弯症発症が、OPNヌル及びCD44ヌルマウスにおいて単に遅延しただけではないことを実証するため、より長期の追跡が実施された。
OPNの転写又は合成に影響を与えると考えられる2つの化合物を、ニワトリに対して、松果体切除の24〜48時間前に、500μg/体重kg/日の投薬量で腹腔内注入を行った。
252人のAISに罹患する患者、及び35人の健常対照者の群を、上記の実施例1で記載の通りに試験した。AISに罹患する患者を、脊柱弯曲の重症度により、2つの群に分けた(10°〜44°と≧45°)。最も重度にAISに罹患するサブグループにおいては、試験の時点で矯正外科手術を受けたことがある者はいなかった。ティーンエイジャーの女児におけるAIS有病率が、男児の中程度の弯曲と比較して上昇した(コブ角≧30°の弯曲について10:1の比率)という文献の報告と一致して、AIS群における女児の比率(10°〜44°と≧45°のサブグループにおいてそれぞれ86%と84%)は、対照群と比較して増大することが観察された(健常及び危険性のある対照群においてそれぞれ54%及び64%、対照群と比較した場合p≦0.0001)。有意な性別の差異は、2つのAISサブグループ間(p=0.76)又は2つの対照群間(p=0.32)で存在しなかった。コブ角が≧45°のAIS患者は、10°〜44°の角である者と比較して、平均年齢が有意に高かった(15.2 ± 1.8 と 13.8 ± 2.1, p<0.0001)。両方のAIS群は共に、対照群と比較して平均年齢が高かった(健常群が10.7 ± 0.6であり、危険性ある群が9.9 ± 3.4、AIS群のいずれかと比較した場合、p<0.0001)。
†P値は、年齢、性別、及び年齢−性別の相互関係(OPNとHA)又は年齢(sCD44)での調節、及びボンフェローニ補正後の、全ての対象における健常対照群との比較から得られる。同じ調整後、群とバイオマーカーレベルとの間に関連する、全体のF検定p値は<0.001(OPN)、0.035(sCD44)、及び0.163(HA)であった。
70人の脊柱側弯症発症の危険性のある無症候性子供と、35人の健常対照者の群を、上記の実施例1で記載された通りに試験した。脊柱側弯症発症の危険性のある群における平均血漿OPNレベル(846.30 ± 402ng/mL)は、健常対照(570 ± 156ng/mL)と有意に(p=0.001)異なったが、両群は年齢及び性別を一致させたものである。有意な性別の差異は観察されなかった(上記表4参照)。
上記の実施例1に記載の通りに、実験を行った。健常対照、両AIS群及び発症の危険性ある無症候性子供における、血漿sCD44及びHAレベルを、上記表4に示した。全ての群間での比較は、平均の血漿sCD44及びHA値において有意な変化は示されなかった。ただし、最も重度の脊柱奇形(≧45°)を有するAIS患者は、他の3つの群と比較した場合、最も低い平均血漿OPNレベルであった(p=0.066)。
バイオマーカー(OPN及びsCD44レベル)及びコブ角の経過を、AIS患者において追跡して経時的に測定した。図7は、12歳(赤)、14歳(緑及び青)、及び17歳(黄)である所定の4人のAIS女性患者(支持具治療は受けていない)における、来診時をベースラインとした経過を示す。
図11は、1人の13歳の男児(緑)、及び3人の女児5歳(金)、11歳(青)、及び9歳(赤)の、脊柱側弯症でない危険性のある、所定の4人の対象における、OPN及びsCD44レベル及び角における、来診時をベースラインとした変化のプロファイルを示す。有意な対象間の差異が、危険性のある対象における、バイオマーカーの基準レベル及び経時変化において観察され(特にOPNについて)、危険性のある対象における脊柱側弯症の発病を観測するためのツールとしてこのバイオマーカーを使用できる可能性を示唆する。
**全ての患者はAISと診断される。
†弯曲種類の命名 r、右/l、左/T、胸郭/L、腰部/TL、胸腰部/C、頸部。
‡特定の臨床的情報は、研究の時点で利用できなかった可能性がある、NA。
**全ての患者はAISと診断される。
†弯曲種類の命名 r、右/l、左/T、胸郭/L、腰部/TL、胸腰部/C、頸部。
‡特定の臨床的情報は、研究の時点で利用できなかった可能性がある、NA。
非AIS側弯症患者(NAIS患者)におけるOPNを測定した。結果を以下の表9に要約する。図12で、健常者、AIS及びNAIS患者におけるOPN、sCD44及びHAレベルの比較も、提供する。
* 他の脊柱側弯症種類には、1種の神経筋性脊柱側弯症及び1種の異形成脊柱側弯症が含まれる。
OPNレベルを、手術前(n=79)及び手術後(N=28)のAIS患者において測定した。興味深いことに、手術前対手術後におけるAIS患者の比較は、OPN血中濃度の低下を示し、これは細胞レベルでの機械感覚因子としてのOPNの役割をさらに補強した(図13)。
支持具で治療前(n=79)及び支持装着後(N=28)のAIS患者におけるOPNレベルも測定した。以下の表11はまた、バイオマーカーに対する支持具の影響を示す。
‡支持具を有する又は有さない患者を比較するための統計解析を、等分散である両側独立スチューデントT検定により行った。差異は、p値<0.05で統計的に有意とみなした。
AIS患者の血漿で、セレン濃度が顕著に減少することが報告されている(42)。セレン及びより具体的には食事中にもともと存在する有機セレンである、Se−メチルセレノシステインを、OPN転写を標的とすることによる化学的予防治療として、乳癌の転移を防止するために使用する(43-45)。
Claims (28)
- 脊柱側弯症の発症の危険性の有無を予測するための方法であって、
対象由来の、血液、血漿、血清、尿、涙及び唾液からなる群より選択される生体液サンプルにおけるオステオポンチン(OPN)タンパク質の発現を経時で観察し、当該観察は当該生体液中OPNタンパク質の発現を測定することを含み、
経時で測定したOPNタンパク質の発現レベルを比較し、後の観察時点でのOPNタンパク質の発現レベルが前の観察時点でのOPNタンパク質の発現レベルよりも高い場合に、当該対象は脊柱側弯症を発症する危険性を有すると予測すること、
を含む、方法。 - 対象がおよそ3歳の時に前記観測を開始する、請求項1の方法。
- 前記観測が、少なくとも1月に約1回の頻度でOPNタンパク質の発現を測定することにより行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記観測が、少なくとも6月に約1回の頻度でOPNタンパク質の発現を測定することにより行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記OPNタンパク質の発現の観測が、酵素結合の免疫吸着アッセイ(ELISA)又は放射免疫アッセイ(RIA)を用いて行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 脊柱側弯症の発症の危険性の有無を予測するための方法であって、
対象由来の、血液、血漿、血清、尿、涙及び唾液からなる群より選択される生体液サンプルにおけるオステオポンチン(OPN)タンパク質の発現レベルを測定し、
当該測定されたOPNタンパク質の発現レベルを、健常対照者のOPNタンパク質の発現レベルと比較し、前者が後者より高い場合に、当該対象は脊柱側弯症を発症する危険性を有すると予測すること、
を含む、方法。 - 前記対象が脊柱側弯症を発症する有力な候補である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が青年期の特発性脊柱側弯症を発症する有力な候補である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が脊柱側弯症に罹患すると予測される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が青年期の特発性脊柱側弯症と予測される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 脊柱側弯症に罹患する対象への支持具(brace)の効果を決定するための方法であって、
当該対象を支持装着(bracing)前と少なくとも1回の支持装着後の、当該対象由来の、血液、血漿、血清、尿、涙及び唾液からなる群より選択される生体液サンプルにおけるオステオポンチン(OPN)タンパク質の発現を測定し、
当該対象への支持装着前のOPNタンパク質の発現レベルと、支持装着後のOPNタンパク質の発現レベルとを比較し、支持装着後のOPNタンパク質の発現レベルが増加している場合に、当該支持具が無効であると決定する、方法。 - 支持装着後のOPNタンパク質の発現の測定が、支持装着後少なくとも1月で行われる、請求項11に記載の方法。
- 対象への支持装着後のOPNタンパク質の発現の測定が、支持装着後少なくとも2月で行われる、請求項11に記載の方法。
- 対象への支持装着後のOPNタンパク質の発現の測定が、支持装着後少なくとも3月で行われる、請求項11に記載の方法。
- 対象への支持装着後のOPNタンパク質の発現の測定が、支持装着後少なくとも6月で行われる、請求項11に記載の方法。
- 対象からのサンプルにおける可溶性CD44受容体(sCD44)の発現を測定することをさらに含んでなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体液が、血液、血漿及び血清からなる群から選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体液が血漿である、請求項17に記載の方法。
- OPNタンパク質の発現の測定がOPNタンパク質に特異的に結合する抗体と共に行われる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- OPNタンパク質の発現の測定が、酵素結合の免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて行われる、請求項19に記載の方法。
- 前記サンプルが血漿サンプルであり、且つ血漿1ミリリッター当たり700ナノグラム超のOPNタンパク質の発現は、対象が脊柱側弯症を発症する危険性の指標となる、請求項20に記載の方法。
- 前記サンプルが血漿サンプルであり、且つ血漿1ミリリッター当たり800ナノグラム超のOPNタンパク質の発現は、対象が脊柱側弯症を発症する危険性の指標となる、請求項20に記載の方法。
- 脊柱側弯症の低減又は予防のための潜在的候補としての剤を選択する方法であって、
オステオポンチン(OPN)タンパク質を発現する細胞と候補剤を接触させること、及び
OPNタンパク質の発現を検出すること
を含んでなり、候補剤の存在下でのOPNタンパク質の発現が、不存在下のものと比較して低い場合に候補剤が選択される、方法。 - 前記脊柱側弯症が青年期特発的脊柱側弯症である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が女性である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が男性である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法に使用するためのキットであって、オステオポンチン(OPN)タンパク質特異的なリガンド、及び脊柱側弯症を発症する危険性を予測するためのキットの使用についての指示書を含んでなる、キット。
- 可溶性CD44(sCD44)に特異的なリガンドをさらに含んでなる、請求項27に記載のキット。
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