JP5422999B2 - Implant having a coating layer - Google Patents
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Description
本発明は、表面性の優れたコーティング層を有するインプラントの製造方法、更にはこれにより製造されたインプラントに関する。 The present invention relates to a method for producing an implant having a coating layer with excellent surface properties, and further to an implant produced thereby.
体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓自身に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法のひとつとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、約４０％の頻度で拡張した狭窄部分に再狭窄が生じ、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、血管形成術に代わってステント留置術が広く行われている。 It is known that various diseases occur when a stenosis occurs in a blood vessel, which is a flow path for circulating blood in the body, and the circulation of blood is delayed. It is known that when a coronary artery that supplies blood to the heart, which is the source of blood circulation, is stenotic, it can cause serious diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, resulting in an extremely high risk of death. Yes. One of the methods for treating such a stenotic portion of a blood vessel is angioplasty (PTA, PTCA) in which the stenotic portion is expanded using a balloon catheter, and is minimally invasive without requiring a thoracotomy such as a bypass operation. It is widely used because it is a therapy. However, in the case of angioplasty, restenosis occurs in a stenosis portion expanded at a frequency of about 40%, which has been pointed out as a major problem. As a treatment method for reducing the frequency of occurrence of restenosis (restenosis rate), stent placement is widely performed instead of angioplasty.
ステントは、血管、胆管、尿道などの生体内管腔が狭窄した場合に、狭窄部位を拡張し、その状態を維持することを目的として留置される医療用具である。一般的に、ステントは金属や高分子、あるいはそれらの複合体から構成され、最も一般的には、ＳＵＳ鋼、Ｃｏ−Ｃｒ系合金、Ｎｉ−Ｔｉ系合金などの金属から構成される。 A stent is a medical device that is placed for the purpose of expanding a stenotic site and maintaining the state when a living body lumen such as a blood vessel, a bile duct, or a urethra is stenotic. Generally, a stent is composed of a metal, a polymer, or a composite thereof, and is most commonly composed of a metal such as SUS steel, a Co—Cr alloy, or a Ni—Ti alloy.
ステントの拡張機構は、ステント自体の形状記憶性や超弾性により拡張する自己拡張型とバルーンカテーテルにより拡張されるバルーン拡張型に大別される。冠状動脈狭窄部の治療には主にバルーン拡張型が使用される。 The expansion mechanism of the stent is roughly classified into a self-expandable type that expands due to shape memory property and superelasticity of the stent itself and a balloon expandable type that expands by a balloon catheter. A balloon expansion type is mainly used for treatment of a coronary artery stenosis.
バルーン拡張型ステントにより冠状動脈の狭窄部分を治療する場合、ステントはバルーンカテーテルに保持された状態で挿入され、バルーンの拡張により拡張される。この様なステント留置術後の再狭窄率は、約２０％から３０％程度とされており、バルーンカテーテルのみによる血管形成術後と比べて有意に低減されているものの、依然として再狭窄は高い頻度で生じている。 When treating a stenotic portion of a coronary artery with a balloon expandable stent, the stent is inserted while being held by a balloon catheter, and is expanded by expanding the balloon. The rate of restenosis after such stent placement is about 20% to 30%, which is significantly lower than that after angioplasty using only a balloon catheter, but restenosis still occurs frequently. Has occurred.
この原因として、ステントの留置により狭窄部分に物理的な損傷が生じ、この損傷の修復反応として生じる過度の新生内膜の肥厚がステント留置術後の再狭窄を生じるとする考えがある。なお、新生内膜の肥厚は、血管中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により生じる。 The cause of this is thought to be that the placement of the stent causes physical damage to the stenosis, and excessive neointimal thickening that occurs as a repair reaction of this damage results in restenosis after the stent placement. The neointimal thickening is caused by proliferation of smooth muscle cells in the vascular media, migration of the proliferated smooth muscle cells to the intima, migration of T cells and macrophages to the intima, and the like.
近年、移植装置を被覆する方法が各種示されている。例えば、特許文献１では、コーティング液への酸素の影響を抑えるために、コーティング液のキャリアガスを窒素としている。またコーティング作業を行う室内環境を一定条件下とし、ステントへのコーティングのバラツキを抑える方法が記載されている。
狭窄部の治療後に生じる再狭窄を低減する目的で、体内に留置するステント等のインプラントの表面に、各種樹脂材料、薬剤などを保持することが検討されている。特に、近年になり複数の材料をインプラントの表面に保持することが検討されているが、本発明は、この様な場合でも、大掛かりな装置を必要とすることなしに、表面性に優れ、剥離などの危険が少ないインプラントを製造する方法を提供することを目的とする。 In order to reduce restenosis that occurs after treatment of a stenosis, it has been studied to hold various resin materials, drugs, and the like on the surface of an implant such as a stent placed in the body. In particular, in recent years, it has been studied to hold a plurality of materials on the surface of an implant. However, even in such a case, the present invention is excellent in surface properties and exfoliation without requiring a large-scale device. It is an object of the present invention to provide a method for manufacturing an implant with low risk.
本発明者は、上記課題を鑑み鋭意検討した結果、高分子材料と溶媒を含有するコーティング液を塗布、乾燥して形成するインプラントの製造方法であって、前記高分子材料が、生分解性高分子である乳酸−グリコール酸共重合体であり、前記溶媒が、脱水処理された両親媒性の溶媒であり、該両親媒性の溶媒が、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１以上の溶媒であることを特徴とするインプラントの製造方法を提供した。これによれば、大掛かりな装置を必要とすることなしに、表面性に優れ、剥離などの危険が少ないインプラントを製造することが可能となる。 As a result of intensive investigations in view of the above problems, the present inventor is a method for producing an implant formed by applying and drying a coating liquid containing a polymer material and a solvent , wherein the polymer material is highly biodegradable. It is a lactic acid-glycolic acid copolymer that is a molecule, the solvent is a dehydrated amphiphilic solvent, and the amphiphilic solvent is at least one solvent selected from acetone and tetrahydrofuran. The manufacturing method of the implant characterized by this was provided. According to this, it is possible to manufacture an implant having excellent surface properties and less risk of peeling without requiring a large-scale device.
また、コーティング液が、高分子材料と、1以上の薬剤を含んで構成されていることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 In addition, the present invention provides a method for manufacturing the implant, wherein the coating liquid includes a polymer material and one or more drugs.
また、コーティング液が２以上の薬剤を含んで構成されていることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 Further, the present invention provides a method for manufacturing the implant, wherein the coating liquid is configured to include two or more drugs.
また、前記薬剤がタクロリムスを含んでいることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 Further, the present invention provides a method for producing the implant, wherein the drug contains tacrolimus.
また、前記高分子材料と１以上の薬剤の組み合わせ、或いは２以上の薬剤の組み合わせが、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）で、０．８９以上の物質と、−０．３２以下の物質を含んで構成されていることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 Further, the combination of the polymer material and one or more drugs, or the combination of two or more drugs includes a substance having an octanol / water partition coefficient (LogPow) of 0.89 or more and a substance of -0.32 or less. The method for manufacturing the implant is provided.
また、一旦コーティング液を塗布した後に、更に溶媒を吹付けて、コーティング層表面を滑らかにすることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 In addition, the present invention provides a method for producing the implant, wherein the coating liquid is once applied and then the solvent is sprayed to smooth the surface of the coating layer.
また、コーティング液に含有される溶媒と、コーティング液を塗布後に吹付ける溶媒が同一組成であることを特徴とする前記インプラントの製造方法を提供した。 Further, the present invention provides a method for producing the implant, wherein the solvent contained in the coating liquid and the solvent sprayed after the coating liquid is applied have the same composition.
本発明によれば、複雑化の途をたどるインプラントのコーティング層を、大掛かりな装置を必要とすることなしに、表面性良く形成することが可能となる。特に、表面が滑らかで、均一性が高く、コーティング時の剥離の発生を低減したコーティング層を有するインプラントを形成することが可能となる。 According to the present invention, it is possible to form a coating layer of an implant that is becoming complicated with good surface properties without requiring a large-scale device. In particular, it is possible to form an implant having a coating layer with a smooth surface, high uniformity, and reduced occurrence of peeling during coating.
以下、本発明に係るインプラントの製造方法、更にこれにより製造されるインプラントを、実施形態に基づいて説明する。尚、ここでインプラントとは、ペースメーカー、ステント、人工歯根、人工骨などの、治療を目的に体内に留置する部材のことである。例えば、インプラントの一実施形態となるステントは、ほぼ管状体に形成され、その管状体の半径方向外方に伸長可能な、血管内などに留置される部材である。 Hereinafter, the manufacturing method of the implant concerning the present invention and the implant manufactured by this are explained based on an embodiment. Here, the term “implant” refers to a member placed in the body for the purpose of treatment, such as a pacemaker, a stent, an artificial tooth root, or an artificial bone. For example, a stent, which is an embodiment of an implant, is a member that is formed in a substantially tubular body and can be placed in a blood vessel or the like that can extend radially outward of the tubular body.
１．インプラント基材
インプラント基材を形成する材料として、例えば、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ等の金属材料、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料を好適に使用することができる。特にステントを形成する場合には、これらの材料からなる筒状のチューブを準備し、レーザーカット等によりステントデザインにカットして作製することができる。また、レーザーカット後に電解研磨等を施しても良い。
1. Implant base material As a material forming the implant base material, for example, stainless steel, Ni-Ti alloy, Cu-Al-Mn alloy, tantalum, Co-Cr alloy, iridium, iridium oxide, niobium metal materials, ceramics, An inorganic material such as hydroxyapatite can be preferably used. In particular, when forming a stent, a cylindrical tube made of these materials can be prepared and cut into a stent design by laser cutting or the like. Further, electrolytic polishing or the like may be performed after laser cutting.
尚、インプラント基材を形成する材料として、無機材料の他に、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料を使用することが可能である。これらの高分子材料を用いたインプラント基材の作製方法は、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。 In addition to inorganic materials, the materials for forming the implant base material are polymers such as polyolefins, polyolefin elastomers, polyamides, polyamide elastomers, polyurethanes, polyurethane elastomers, polyesters, polyester elastomers, polyimides, polyamide imides, polyether ether ketones, etc. It is possible to use materials. As a method for producing an implant base material using these polymer materials, a processing method suitable for each material can be arbitrarily selected.
２．溶媒
インプラント基材表面に任意の物質をコーティングするためには、通常その物質を溶媒に分散させたコーティング液が使用される。ここでコーティング液は、必ずしも均一に溶解した状態である必要はなく、溶解液以外に、懸濁液などを好適に使用することができる。一方、任意の物質としては、体液の接触、温度、湿度、摩擦などからインプラント基材を保護するために含ませる物質、あるいはインプラントの動作や性能を向上あるいは維持させるために含ませる物質などが挙げられ、例えば、層を形成する構造材料（例えば、高分子材料等）、更には抗菌性材料、薬剤などが挙げられる。これらの物質は、インプラントの必要部位に必要量だけ、制御された分散状態でコーティング層に含ませること、更には表面性よく配置されることが求められる。
2. Solvent In order to coat an arbitrary substance on the surface of the implant base material, a coating solution in which the substance is dispersed in a solvent is usually used. Here, the coating liquid is not necessarily in a uniformly dissolved state, and a suspension or the like can be suitably used in addition to the dissolving liquid. On the other hand, examples of optional substances include substances that are included to protect the implant base material from contact with body fluids, temperature, humidity, friction, and the like, or substances that are included to improve or maintain the operation and performance of the implant. For example, a structural material (for example, a polymer material) forming a layer, an antibacterial material, a drug, and the like can be given. These substances are required to be included in the coating layer in a controlled dispersion state in a necessary amount in a necessary portion of the implant, and further to be arranged with good surface properties.
本発明のインプラントの製造方法においては、使用するコーティング液は両親媒性の溶媒を含有していることが必要である。コーティング液が両親媒性の溶媒を含有していることにより、複雑化の途をたどるインプラント基材の表面に保持する物質に対応し、更には求められる高度な制御に対応してコーティング層を形成することが可能となる。特に、インプラント基材の表面上の同一層中に親水性の物質と、疎水性の物質を固定化する必要のある場合に有効である。尚、この様に親水性の物質と、疎水性の物質を同一層中に固定化する場合に、両親媒性の溶媒に代えて、互いに溶解可能な親水性の溶媒と疎水性の溶媒を混合して用いることも考えられるが、この場合はコーティング液を塗布し乾燥する際に、溶媒の揮発速度の違いにより一方の溶媒の揮発が進み、先にコーティング液中の一方の物質（溶質）の析出が進み、最終的に厚み方向に物質（溶質）の分布が不均一なコーティング層となる。また、ひどい場合には、コーティング層中で構造材料として機能することの多い高分子材料が先に析出し、外側に薬剤リッチな層が形成され、剥離が生じやすく使用できない場合もある。 In the method for producing an implant of the present invention, the coating liquid to be used needs to contain an amphiphilic solvent. As the coating solution contains an amphiphilic solvent, the coating layer can be formed to cope with the substances held on the surface of implant bases that are becoming more complex, and to meet the advanced control required. It becomes possible to do. In particular, it is effective when it is necessary to immobilize a hydrophilic substance and a hydrophobic substance in the same layer on the surface of the implant base material. In addition, when immobilizing a hydrophilic substance and a hydrophobic substance in the same layer in this way, instead of an amphiphilic solvent, a hydrophilic solvent and a hydrophobic solvent that are soluble in each other are mixed. However, in this case, when applying and drying the coating liquid, the volatilization of one of the solvents proceeds due to the difference in the volatilization rate of the solvent, and one of the substances (solute) in the coating liquid first. Precipitation proceeds and finally a coating layer in which the distribution of the substance (solute) in the thickness direction is non-uniform is obtained. In a severe case, a polymer material that often functions as a structural material in the coating layer is deposited first, and a drug-rich layer is formed on the outside, which may cause peeling and cannot be used.
また、本発明では使用する両親媒性の溶媒は、脱水処理が行われたものであることが必要である。脱水処理が行われていない場合には、両親媒性の溶媒の特徴から吸湿してコーティング液中に水分を含むこととなり、乾燥する際にコーティング層の表面を粗くしたり、或いはインプラント基材の表面に保持する物質の分布を不均一にすることとなる。特に、コーティング液に用いる両親媒性の溶媒は、その乾燥のし易さから比較的低沸点である溶媒が選択されることが多く、乾燥の際に含有する水が最後まで残り、コーティング層を粗い表面とする。尚、本発明においては、コーティング液中に残存する水分量は、上述の理由から、１００ｐｐｍ以下であることが好ましく、その中でも５０ｐｐｍ以下であることが好ましい。尚、表面性の点から水分量は少ないほど好ましいが、一方で、調製の困難さの点から１０ｐｐｍ以上であることが好ましい。 In the present invention, the amphiphilic solvent to be used needs to be dehydrated. When dehydration is not performed, moisture is absorbed due to the characteristics of the amphiphilic solvent and the coating liquid contains moisture. When drying, the surface of the coating layer is roughened, or The distribution of the substance held on the surface becomes non-uniform. In particular, as the amphiphilic solvent used in the coating liquid, a solvent having a relatively low boiling point is often selected because of its ease of drying, and the water contained in the drying remains until the end, and the coating layer is formed. Use a rough surface. In the present invention, the amount of water remaining in the coating solution is preferably 100 ppm or less, and more preferably 50 ppm or less, for the reasons described above. In addition, it is preferable that the amount of water is small from the viewpoint of surface properties, but on the other hand, it is preferably 10 ppm or more from the viewpoint of difficulty in preparation.
また、例えコーティング液を調整する際に脱水処理された両親媒性の溶媒を用いたとしても、使用するまでに、或いはコーティング中、乾燥中に空気中の水分を取り込む可能性があることから、その保存環境、作業環境を低湿度に管理しておくことが好ましく、また、実際に使用するまで、溶媒、コーティング液中にモレキュラーシーブ等の脱水を促す物質を投入し、水分を除去しておくことが好ましい。 In addition, even if an amphiphilic solvent that has been dehydrated is used when preparing the coating solution, moisture in the air may be taken in before use or during coating or drying. It is preferable to keep the storage environment and work environment at low humidity. Also, until actual use, the solvent and coating solution are charged with a substance that promotes dehydration, such as molecular sieve, to remove moisture. It is preferable.
一方、インプラントの機能等を向上させるため溶媒を残留させる必要がある場合を除き、これらの溶媒は、完成したインプラントにおいては可能な限り除かれることが好ましい。従って、溶媒はコーティング後に適切な処置を施すことで、速やかに除去、あるいは何らかの方法で無害化することが好ましい。尚、コーティング液中の溶媒を除去する方法としては、自然乾燥や熱等を加えて強制的に揮発除去する方法等が挙げられる。また、溶媒の無害化方法としては、熱や光などのエネルギーによる分解などが挙げられる。但し、分解による無害化は、コーティング層に必要としない物質が残る場合があり、一般には溶媒を除去することが好ましい。また、他の溶媒除去方法として、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。 On the other hand, these solvents are preferably removed as much as possible in the finished implant, unless it is necessary to leave solvents to improve the function and the like of the implant. Therefore, it is preferable to remove the solvent promptly or to make it harmless by any method by applying an appropriate treatment after coating. Examples of the method for removing the solvent in the coating solution include a method for forcibly removing volatilization by adding natural drying or heat. Examples of the method for detoxifying the solvent include decomposition by energy such as heat and light. However, detoxification by decomposition may leave unnecessary substances in the coating layer, and it is generally preferable to remove the solvent. Moreover, vibration, rotation, pressure reduction, etc. are mentioned as another solvent removal method, You may combine these two or more.
また、インプラント基材を体液、湿度、摩擦から保護するために、コーティング層はある一定以上の厚みや凹凸の少ない表面性を有することが求められる。例えばコーティング層に厚みがないと、体液や水分が浸透してインプラントやその基材に容易に到達してしまい、機械的な不具合や錆を発生させる恐れがある。またコーティング層の表面に凹凸があり不均一な場合では、コーティング層やインプラント基材にかかる外部からの圧力や摩擦も不均一にかかり、コーティング層を破損する恐れもある。この様に一定以上の厚みを有し、凹凸の少ない表面性を得る為には、コーティング液がはじかないこと、コーティング後の液の広がりが十分であること、物質の溶媒への溶解性が十分でなお且つ分散の均一性が高いことなどが必要となり、これらは、溶媒の揮発性、粘性、表面張力等に大きく依存する。 Further, in order to protect the implant base material from body fluid, humidity, and friction, the coating layer is required to have a certain thickness or a surface property with less unevenness. For example, if the coating layer is not thick, body fluid and moisture will penetrate and easily reach the implant and its substrate, which may cause mechanical problems and rust. Further, when the surface of the coating layer is uneven and uneven, external pressure and friction applied to the coating layer and the implant base material are also unevenly applied, which may damage the coating layer. In order to obtain a surface property with a certain thickness and less unevenness in this way, the coating solution does not repel, the coating solution spreads sufficiently, and the substance is sufficiently soluble in the solvent. In addition, it is necessary that the uniformity of dispersion is high, and these depend greatly on the volatility, viscosity, surface tension and the like of the solvent.
乾燥、あるいは揮発の進行は、溶媒の沸点や蒸気圧に依存する。ある一定以上の厚みのコーティング層を得たい場合、コーティング液から溶媒が容易に揮発し過ぎないことも求められる。コーティング層から容易にかつ即揮発する溶媒を使用した場合は、コーティング層の厚みが小さくなる場合がある。尚、溶媒が容易に揮発し過ぎない場合は、コーティング溶液は外側から少しずつ乾燥することで速乾性の溶媒より層厚みのあるコーティング層を形成しやすい。従って、溶媒が常温でのコーティング作業で容易に揮発して作業に支障がでないために、沸点は気温や作業環境温度より高温度であることが好ましい。ただし、効率の点からは、揮発性の高い溶媒を用いることが好ましく、更にコーティング層およびそれに含有される物質の物性が変化しない温度で、溶媒を揮発できることが好ましい。以上の理由から、使用する溶媒の沸点は、４０℃以上、６６℃以下であることが好ましい。尚、コーティング作業およびその前後（乾燥作業など）は、管理可能な条件下で行うことが好ましい。ここで管理可能な条件としては、溶媒またはコーティング液を密閉かそれに近い条件で扱える環境が好ましい。 The progress of drying or volatilization depends on the boiling point and vapor pressure of the solvent. When it is desired to obtain a coating layer having a certain thickness or more, it is also required that the solvent does not easily volatilize from the coating solution. When a solvent that readily and quickly volatilizes from the coating layer is used, the thickness of the coating layer may be reduced. When the solvent does not easily volatilize easily, the coating solution is dried little by little from the outside, so that a coating layer having a layer thickness is easier to form than the quick-drying solvent. Therefore, the boiling point of the solvent is preferably higher than the air temperature or the working environment temperature, since the solvent is easily volatilized in the coating operation at normal temperature and does not hinder the operation. However, from the viewpoint of efficiency, it is preferable to use a highly volatile solvent, and it is preferable that the solvent can be volatilized at a temperature at which the physical properties of the coating layer and the substance contained therein are not changed. For the above reasons, the boiling point of the solvent used is preferably 40 ° C. or higher and 66 ° C. or lower. In addition, it is preferable to perform the coating operation and before and after (drying operation, etc.) under manageable conditions. The conditions that can be managed here are preferably environments in which the solvent or the coating liquid can be sealed or handled under conditions close thereto.
インプラントに対し凹凸の少ないコーティング層を容易に形成するためには、コーティング液あるいはそれを構成する溶媒自体の粘性率が重要な影響を及ぼす。コーティング液の粘性率が低すぎると、コーティング層の一部分が厚くなったり薄くなったりとムラを生じる。またコーティング液の粘性率が高すぎると、インプラントのコーティング層表面に滑らかさや均一性がなくなり、ピンホールなどのコーティング層の欠陥を生み出し易い。コーティング液の粘性率は、液中の物質の溶解量にも依存するが、溶解させる物質が微量の場合は溶媒の粘性率に依存する。またインプラントへコーティング後、コーティング液中の溶媒がわずかに揮発することでも粘性率ムラが生じる可能性はあるため、粘性率の低すぎる溶媒を用いたコーティングは作業時に問題になる場合がある。従って、以上の理由から使用する溶媒の粘性率は、３．２×１０-4Ｐａ・ｓ以上、５．６×１０-4Ｐａ・ｓ以下であることが好ましい。 In order to easily form a coating layer with less unevenness on the implant, the viscosity of the coating liquid or the solvent constituting the coating liquid has an important influence. When the viscosity of the coating liquid is too low, unevenness occurs when a part of the coating layer becomes thicker or thinner. If the viscosity of the coating solution is too high, the surface of the implant coating layer is not smooth and uniform, and defects in the coating layer such as pinholes are likely to occur. The viscosity of the coating liquid depends on the amount of the substance dissolved in the liquid, but depends on the viscosity of the solvent when the amount of the substance to be dissolved is very small. In addition, even if the solvent in the coating solution is slightly volatilized after coating onto the implant, there is a possibility that uneven viscosity will occur. Therefore, coating using a solvent having a too low viscosity may cause a problem during operation. Therefore, the viscosity of the solvent used is preferably 3.2 × 10 −4 Pa · s or more and 5.6 × 10 −4 Pa · s or less for the above reasons.
インプラントのコーティング層の厚みを調節するために、コーティング液あるいはそれに使用する溶媒自体の表面張力を利用することができる。コーティング液の表面張力が低すぎると、乾燥後のコーティング層厚みが薄くなる場合があり、また強度不足でコーティング層が破れてしまう可能性がある。またコーティング液の表面張力が高すぎると、コーティング液がコーティングしたい領域全面に流れ込まず、ムラやピンホールなどの構造上の障害を生じることがある。従って、以上の理由から、使用する溶媒の表面張力は２．３７×１０-2Ｐａ・ｍ以上、２．８１×１０-2Ｐａ・ｍ以下であることが好ましい。 In order to adjust the thickness of the coating layer of the implant, the surface tension of the coating liquid or the solvent itself used can be used. If the surface tension of the coating liquid is too low, the coating layer thickness after drying may be thin, and the coating layer may be broken due to insufficient strength. Further, if the surface tension of the coating liquid is too high, the coating liquid may not flow over the entire area to be coated, resulting in structural problems such as unevenness and pinholes. Therefore, for the above reasons, the surface tension of the solvent used is preferably 2.37 × 10 −2 Pa · m or more and 2.81 × 10 −2 Pa · m or less.
尚、両親媒性の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の各種アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル等が挙げられる。この中でも、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、エタノールが好ましく、特に上記各種特性を満たし、比較的安価に入手可能な点から、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルが好ましい。特に乳酸−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡという）等のポリ乳酸やタクロリムスを溶質に用いる場合においては、溶媒はアセトン、テトラヒドロフランが好ましい。或いは、両親媒性の溶媒としては、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）で、０．８９以上の物質と、−０．３２以下の物質を溶解可能な溶媒、更には２．５０以上の物質と、−０．５０以下の物質を溶解可能な溶媒であることが好ましい。 Examples of the amphiphilic solvent include various alcohols such as methanol, ethanol, isobutanol, isopropanol, and tert-butanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, polyethylene glycol, propylene glycol, and ethyl acetate. Can be mentioned. Among these, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, and ethanol are preferable, and acetone, tetrahydrofuran, and ethyl acetate are particularly preferable because they satisfy the above various characteristics and can be obtained relatively inexpensively. In particular, when polylactic acid such as lactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter referred to as PLGA) or tacrolimus is used as the solute, the solvent is preferably acetone or tetrahydrofuran. Alternatively, as an amphiphilic solvent, a substance having an octanol / water partition coefficient (LogPow) of 0.89 or more, a solvent capable of dissolving a substance of −0.32 or less, and a substance of 2.50 or more , A solvent capable of dissolving a substance of −0.50 or less is preferable.
また、これらのほかに種々のインプラントにコーティングするために用いることができる溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル等が挙げられる。 Besides these, solvents that can be used for coating various implants include chloroform, dichloromethane, acetonitrile, chlorobenzene, cyclohexane, 1,2-dichloroethene, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethyl. Acetamide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, 2-ethoxyethanol, ethylene glycol, formamide, hexane, methanol, 2-methoxyethanol, methylbutylketone, methylcyclohexane, N-methylpyrrolidone, nitromethane, pyridine, Sulfolane, tetralin, toluene, 1,1,2-trichloroethene, xylene, acetic acid, anisole, 1-butanol, 2-butanol, n-butyl acetate, t-butyl methyl ether, cumene, diene Methyl sulfoxide, diethyl ether, ethyl formate, formic acid, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1 -Propanol, 2-propanol, propyl acetate and the like.
３．コーティング層を形成する構造材料
インプラントは生体内に取り込まれ、生命活動や運動をサポートする役割を担う。よって、特にコーティング層を薬剤のみで構成せず、高分子などの構造材料を使用する場合、その構造材料には、生体適合性のある物質を用いることが好ましい。また生体内で消失することを求めるコーティング層の場合には、生分解性の物質をコーティング層に用いることがより好ましい。生分解性物質には金属や高分子から構成される物質が挙げられる。
3. Structural material that forms the coating layer Implants are taken into the body and play a role in supporting life activity and movement. Therefore, in particular, when a structural material such as a polymer is used without forming the coating layer only with a drug, it is preferable to use a biocompatible substance for the structural material. In the case of a coating layer that is required to disappear in vivo, it is more preferable to use a biodegradable substance for the coating layer. Biodegradable substances include substances composed of metals and polymers.
生分解性の物質が生分解性高分子である場合、例えば、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノン等から選択される単量体成分のうち、１種類ないしは数種類を構成成分として含む高分子等が挙げられる。特に、生分解性高分子自体の生体適合性、生分解により生成する分解産物の安全性を考慮すると、乳酸のみから構成されるポリ乳酸、または乳酸およびグリコール酸から構成される乳酸−グリコール酸共重合体のいずれかであることが好ましい。 When the biodegradable substance is a biodegradable polymer, for example, a monomer component selected from lactic acid, glycolic acid, γ-butyrolactone, δ-valerolactone, ε-caprolactone, tetramethylene carbonate, dioxanone, etc. Among them, a polymer containing one or several kinds as a constituent component can be mentioned. In particular, considering the biocompatibility of the biodegradable polymer itself and the safety of the degradation products produced by biodegradation, polylactic acid composed only of lactic acid or lactic acid-glycolic acid composed of lactic acid and glycolic acid. It is preferably one of polymers.
乳酸には２種類の光学異性体が存在することが知られており、それぞれ、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸と称される。このため、ポリ乳酸には、Ｄ−乳酸のみから構成されるポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸のみから構成されるポリ−Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸から構成されるポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の３種類が存在するが（ポリ−Ｄ−乳酸およびポリ−Ｌ−乳酸は結晶性の高分子であり、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸は非晶性の高分子である。）、特に本発明では、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸の両方が含まれていることが好ましく、更にこれらが等ｍｏｌ％づつ含まれていることが好ましい。 Lactic acid is known to have two types of optical isomers, which are referred to as D-lactic acid and L-lactic acid, respectively. Therefore, polylactic acid includes poly-D-lactic acid composed only of D-lactic acid, poly-L-lactic acid composed solely of L-lactic acid, and poly-D composed of D-lactic acid and L-lactic acid. , L-lactic acid (poly-D-lactic acid and poly-L-lactic acid are crystalline polymers, and poly-D, L-lactic acid is an amorphous polymer). In particular, in the present invention, it is preferable that both D-lactic acid and L-lactic acid are contained, and it is further preferred that they are contained in equimol%.
４．薬剤
インプラントのコーティングは種々の治療薬および薬剤を患部に供給するために用いることができる。これらの治療薬および薬剤としては、ビンカ・アルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）等のような天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン類（すなわち、エトポシド、テニポシド）、各種抗生物質（すなわち、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ− アスパラギンを全身系的に代謝し、自己的にアスパラギンを合成する機能をもたない各種細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ等）を含む抗増殖／抗有糸***剤、Ｇ（ＧＰ）ＩＩb／ＩＩＩａ抑制因子およびビトロネクチン受容体拮抗物質等のような抗血小板剤、ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびその類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル類−ブスルファン複合物、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびその類似体、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ｔｒｉａｚｅｎｅｓ）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）複合物等のような抗増殖／抗有糸***アルキル化薬、葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連の抑制因子（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド、ホルモン類（すなわち、エストロゲン）等のような抗増殖／抗有糸***代謝拮抗物質、抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩類およびその他のトロンビン抑制因子）、フィブリン溶解剤（組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）、抗分泌薬（ブレベルジン）、さらに、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）等のような抗炎症薬、インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、エトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェンおよびその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド類およびこれらの組み合わせ、細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制因子、および増殖因子受容体信号伝達キナーゼ抑制因子、レテノイド（ｒｅｔｅｎｏｉｄ）、サイクリン／ＣＤＫ抑制因子、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制因子（スタチン類）、およびプロテアーゼ抑制因子等を挙げることができる。
4). Drug Implant coatings can be used to deliver various therapeutic agents and drugs to the affected area. These therapeutic agents and drugs include natural products such as vinca alkaloids (ie vinblastine, vincristine, vinorelbine), paclitaxel, epidipodophyllotoxins (ie etoposide, teniposide), various antibiotics (Ie, dactinomycin (actinomycin D), daunorubicin, doxorubicin and idarubicin), anthracycline, mitoxantrone, bleomycin, primycin (mitromycin) and mitomycin, metabolizing the enzyme (L-asparagine systemically) Anti-proliferation / anti-mitotic agents including L-asparaginase that deprives various cells that do not have the function of synthesizing asparagine), G (GP) IIb / IIIa inhibitor, and vitronectin receptor antagonist Antiplatelet agents, nitrogen mustard (mechloretamine, cyclophosphamide and its analogs, melphalan, chlorambucil), ethyleneimine and methylmelamine (hexamethylmelamine and thiotepa), alkyl sulfonates-busulfan complex, nitrosourea Anti-proliferative / anti-mitotic alkylating agents such as carmustine (BCNU) and its analogs, streptozocin, triazenes-dacarbazine (DTIC) complex, folic acid analogs (methotrexate), pyrimidine analogs Bodies (fluorouracil, floxuridine and cytarabine), purine analogs and related inhibitors (mercaptopurine, thioguanine, pentostatin and 2-chlorodeoxyadenosine {Cladribine}), platinum Anti-proliferative / anti-mitotic antimetabolites such as coordination complexes (cisplatin, carboplatin), procarbazine, hydroxyurea, mitoten, aminoglutethimide, hormones (ie estrogens), anticoagulants (heparin, synthesis Heparin salts and other thrombin inhibitors), fibrinolytic agents (tissue plasminogen activator, streptokinase, urokinase, etc.), aspirin, dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, antimigratory agent (brivedin) Furthermore, corticosteroids (cortisol, cortisone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone, and dexamethasone), Anti-inflammatory drugs such as steroids (salicylic acid derivatives, ie aspirin, paraaminophenol derivatives, ie acetominophen), indole and indene acetic acid (indomethacin, sulindac, etodalac), heteroaryl acetic acid (tolmethine, diclofenac and ketorolac) ), Arylpropionic acid (ibuprofen and its derivatives), anthranilic acid (mefenamic acid and meclofenamic acid), enolic acid (piroxicam, tenoxicam, phenylbutazone, and oxyfentatrazone), nabumetone, gold compound (auranofin, gold) Thioglucose, gold sodium thiomalate), immunosuppressant (cyclosporine, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), azathioprine, mycofe Mofetil nolate), angiogenic agent, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), angiotensin receptor blocker, nitric oxide donor, antisense oligonucleotides and combinations thereof, cells Cycle inhibitors, mTOR inhibitors, growth factor receptor signaling kinase inhibitors, retenoids, cyclin / CDK inhibitors, HMG coenzyme reductase inhibitors (statins), protease inhibitors, etc. it can.
５．コーティング層
ステント等のインプラントは、前記基材表面の少なくとも一部に、高分子材料等の構造材料と１以上の薬剤を含んで構成されているか、２以上の薬剤を含んで構成されていることが好ましい（言い換えれば、コーティング液がこの様な物質を含む様に構成されていることが好ましい。）。また、コーティング層は、基材の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に配置されていることが好ましい。例えば、ステント基材の場合、ほぼ全ての表面にコーティング層を設けることで、ステント拡張時にコーティング層の亀裂やステント基材表面からの剥離が生じにくくなる利点がある。
5. Coating layer Implants such as stents are configured to include a structural material such as a polymer material and one or more drugs on at least a part of the surface of the base material, or include two or more drugs. Is preferable (in other words, the coating solution is preferably configured to contain such a substance). Moreover, it is preferable that the coating layer is arrange | positioned at the substantially whole surface of the outer surface of a base material, an inner surface, and a side surface. For example, in the case of a stent substrate, by providing a coating layer on almost the entire surface, there is an advantage that cracking of the coating layer and peeling from the surface of the stent substrate are less likely to occur during stent expansion.
一方、コーティング層における薬剤／生分解性高分子重量比は０．５０以上、１．６０以下であることが好ましい。０．５０未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好ましくない。一方、１．６０より大きい場合、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。 On the other hand, the drug / biodegradable polymer weight ratio in the coating layer is preferably 0.50 or more and 1.60 or less. If it is less than 0.50, it is difficult to efficiently increase the amount of drug retained, which is not preferable. On the other hand, when it is larger than 1.60, it is not preferable because there is a high possibility that the coating layer is cracked or peeled off as the stent expands.
また、本発明のインプラントの製造方法では、コーティング液中の前記高分子材料と１以上の薬剤の組み合わせ、或いは２以上の薬剤の組み合わせが、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰｏｗ）で、０．８９以上の物質と、−０．３２以下の物質を含んで構成されていることが好ましく、更には２．５０以上の物質と、−０．５０以下の物質を含んで構成されていることが好ましい。本来、この様な系では、溶媒を混合してコーティング液が調整されていたが、本発明ではこの様な系においても、単一の溶媒でコーティング液を調整可能となる。これにより、コーティング液をインプラントの表面に付着させた後の乾燥時に、不均一な溶媒の乾燥による、コーティング層の表面性低下、更にはこれにより生じるコーティング層の剥離を低減することが可能となる。 In the method for producing an implant of the present invention, the combination of the polymer material and one or more drugs in the coating solution, or the combination of two or more drugs is 0.89 or more in terms of octanol / water partition coefficient (LogPow). And a substance of −0.32 or less, more preferably 2.50 or more and −0.50 or less of a substance. Originally, in such a system, the coating liquid is adjusted by mixing the solvent. However, in the present invention, the coating liquid can be adjusted with a single solvent even in such a system. As a result, when the coating liquid is applied to the surface of the implant and dried, it is possible to reduce deterioration of the surface property of the coating layer due to drying of the non-uniform solvent, and further, peeling of the coating layer caused thereby. .
尚、ｌｏｇＰｏｗは、製品安全データシート等にも記載される、疎水性・親水性を表す指標で、OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS lO7, Adopted by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient（n-octanol/water）,Shake FIask Methodに記載の方法により個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。より具体的には、水層、ｎ−オクタノール層へ薬物を分配させ、各層の薬物濃度を適当な方法で定量して求められる。薬物の定量は、検量線の直線性を確認するなどして、定量性を確認した方法であれば特に制限はないが、通常、吸光度法、ガスクロマトグラフィー法又は高速液体クロマトグラフィー法を用いる。ＵＶ吸収を有しない薬物について測定する場合は、定量性が確認できていれば、滴定法など、他の方法によってもよい。また、薬物が解離性物質である場合は、このガイドラインにしたがい、解離を抑制してｌｏｇＰｏｗを測定する。すなわち、水層として適当なｐＨの緩衝液を用いて、遊離の酸、あるいは遊離の塩基の状態でｌｏｇＰｏｗを測定する。薬物が酸性薬物である場合には、薬物のｐＫａの数値よりも１以上低いｐＨの緩衝液を用いる。薬物が塩基性薬物である場合には、薬物のｐＫａの数値よりも１以上高いｐＨの緩衝液を用いる。なお、このガイドラインでは、ｌｏｇＰｏｗの測定範囲は通常−２〜４となっているが、高速液体クロマトグラフィー法等の高感度分析法の利用により定量感度を上げて、ｌｏｇＰｏｗの測定範囲を−２〜５とすることができる。 In addition, logPow is an index representing hydrophobicity / hydrophilicity, which is also described in the product safety data sheet, etc .. / water), the value measured for each drug by the method described in Shake FIask Method. The logarithmic base of logPow is 10. More specifically, the drug is distributed to the water layer and the n-octanol layer, and the drug concentration in each layer is determined by an appropriate method. The quantification of the drug is not particularly limited as long as it is a method for confirming the quantitative property by confirming the linearity of a calibration curve, but usually an absorbance method, a gas chromatography method or a high performance liquid chromatography method is used. When measuring a drug having no UV absorption, other methods such as a titration method may be used as long as quantitativeness can be confirmed. Further, when the drug is a dissociable substance, logPow is measured by suppressing dissociation according to this guideline. That is, logPow is measured in a free acid or free base state using a buffer solution having an appropriate pH as the aqueous layer. When the drug is an acidic drug, a buffer solution having a pH one or more lower than the pKa value of the drug is used. When the drug is a basic drug, a buffer solution having a pH one or more higher than the pKa value of the drug is used. In this guideline, the logPow measurement range is usually −2 to 4, but the sensitivity of quantitative analysis is increased by using a high-sensitivity analysis method such as high performance liquid chromatography, and the logPow measurement range is −2 to 5 can be set.
一方、さらなる薬剤保持量の増加、薬剤溶出の徐放性付与（或いは、放出時期と速度の制御）、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制等を目的として、コーティング層を多層設けてもよい。 On the other hand, multiple coating layers are provided for the purpose of further increasing the amount of drug retained, imparting sustained release of drug elution (or controlling the release time and speed), and suppressing cracking and peeling of the coating layer during stent expansion. Also good.
以下、前記コーティング層を例示して詳細に説明する（従って、本発明はこれに限定されるものではなく、各種変形して使用することができる。）。本発明に係る前記生分解性高分子が乳酸−グリコール酸共重合体である場合、乳酸が７５ｍｏｌ％以上、１００ｍｏｌ％以下（特に８５ｍｏｌ％）、グリコール酸が２５ｍｏｌ％以上、０ｍｏｌ％以下（特に１５ｍｏｌ％）含まれることが好ましい。前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸がこの下限より少なく、グリコール酸がこの上限より多い場合は、前記生分解性高分子の生分解に伴う炎症反応の惹起が強くなり好ましくない。尚、前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が９０ｍｏｌ％より多く、グリコール酸が１０ｍｏｌ％より少ない場合は前記乳酸−グリコール酸共重合体の柔軟性が低くなり、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが生じやすくなるので、その際は注意が必要である。尚、乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸成分は、Ｄ−乳酸のみでもよく、Ｌ−乳酸のみでもよく、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸をともに含んでもよいが、特にＤ−乳酸とＬ−乳酸が等ｍｏｌ％ずつ含まれることが好ましい。 Hereinafter, the coating layer will be exemplified and described in detail (the present invention is not limited to this, and various modifications can be used). When the biodegradable polymer according to the present invention is a lactic acid-glycolic acid copolymer, lactic acid is 75 mol% to 100 mol% (especially 85 mol%), glycolic acid is 25 mol% to 0 mol% (especially 15 mol). %) Is preferably included. When the lactic acid-glycolic acid copolymer contains less lactic acid than the lower limit and more glycolic acid than the upper limit, the induction of an inflammatory reaction accompanying biodegradation of the biodegradable polymer is unfavorable. When the lactic acid-glycolic acid copolymer contains more than 90 mol% of lactic acid and less than 10 mol% of glycolic acid, the lactic acid-glycolic acid copolymer becomes less flexible and the coating is associated with the expansion of the stent. Care must be taken in this case because the layer is likely to crack or peel off. The lactic acid component contained in the lactic acid-glycolic acid copolymer may be only D-lactic acid, L-lactic acid alone, or both D-lactic acid and L-lactic acid. -It is preferable that lactic acid is contained equimol% each.
インプラント基材に対しコーティング層を配置する方法としては、コーティング液をインプラント基材表面に付着させ溶媒を除去する方法、または、コーティング液を別途用意したプレート上に塗布、乾燥して予めフィルムを作製しておき、これをインプラント基材に貼り付る方法などが利用できる。尚、前記コーティング層を配置する方法によって本発明の効果は制限されるものではなく、各種方法が好適に使用できる。 As a method of arranging the coating layer on the implant base material, the coating liquid is attached to the surface of the implant base material to remove the solvent, or the coating liquid is applied on a separately prepared plate and dried to prepare a film in advance. In addition, the method of sticking this on an implant base material etc. can be utilized. In addition, the effect of this invention is not restrict | limited by the method of arrange | positioning the said coating layer, Various methods can use it conveniently.
また、コーティング液をインプラント基材表面に付着させ溶媒を除去する方法において、特にコーティング液を基材表面に付着させる方法としては、本発明を制限するものではなく、各種方法で行うことができる。例えば、コーティング液にステント基材などのインプラント基材をディッピングする方法、コーティング液をスプレーによりステント基材などのインプラント基材に噴霧する方法等の方法が、好適に使用可能である。 Moreover, in the method of attaching the coating liquid to the surface of the implant base material and removing the solvent, the method of attaching the coating liquid to the surface of the base material is not particularly limited, and can be performed by various methods. For example, methods such as a method of dipping an implant substrate such as a stent substrate in a coating solution, a method of spraying a coating solution onto an implant substrate such as a stent substrate by spraying, and the like can be suitably used.
また、コーティング液における溶質（薬剤、生分解性高分子等の構造材料、あるいはその両方等）の濃度も特に制限を受けず、治療の為に必要となる量、或いはコーティング層の表面性等を勘案して任意の濃度、量とすることができる。尚、表面性を調整するために、コーティング液を一旦付着させた後、或いは付着の途中で、余剰のコーティング液を除去してもよい。また、コーティング液の付着後、或いは付着の途中で、外表面の凹凸を溶解し滑らかにする目的で、溶媒をコーティング層表面に塗布することも好ましい。この時は必ずしも溶媒のみである必要はなく、少量のコーティング層を構成する物質（薬剤、生分解性高分子等の構造材料、あるいはその両方等）が含まれていてもよい。 Also, the concentration of solutes (drugs, structural materials such as biodegradable polymers, or both) in the coating solution is not particularly limited, and the amount required for treatment or the surface properties of the coating layer, etc. In consideration, it can be set to any concentration and amount. In order to adjust the surface property, the excess coating liquid may be removed after the coating liquid is once adhered or during the adhesion. Further, it is also preferable to apply a solvent to the surface of the coating layer for the purpose of dissolving and smoothing the irregularities on the outer surface after the coating liquid is adhered or during the adhesion. At this time, it is not always necessary to use only a solvent, and a small amount of a substance constituting the coating layer (a drug, a structural material such as a biodegradable polymer, or both) may be included.
以下の各実施例および各比較例では、薬剤としてタクロリムスを例示して説明する。ただし、タクロリムス以外の上述の薬剤、または免疫抑制剤を使用してもよい。
尚、実験例２、５はそれぞれ実施例２、５であり、実験例１、３、４、６はそれぞれ参考例１、３、４、６である。
In each of the following Examples and Comparative Examples, tacrolimus is exemplified and described as a drug. However, the aforementioned drugs other than tacrolimus, or immunosuppressive agents may be used.
Experimental Examples 2 and 5 are Examples 2 and 5, respectively, and Experimental Examples 1, 3, 4, and 6 are Reference Examples 1, 3, 4, and 6, respectively.
（実験例１）
生分解性高分子として、乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：Ｂ６００６−１Ｐ、ロット番号：Ａ０５−００３、Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％）を使用した。含まれる乳酸成分のうち半分がＤ−乳酸であり、残り半分がＬ−乳酸である。また、当該生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃で測定した固有粘性率は０．６２ｄＬ／ｇであった。
(Experimental example 1)
As the biodegradable polymer, a lactic acid-glycolic acid copolymer (product number: B6006-1P, lot number: A05-003, Direct Corporation, lactic acid / glycolic acid = 85 mol% / 15 mol%) was used. Half of the lactic acid component contained is D-lactic acid and the other half is L-lactic acid. Further, the biodegradable polymer was dissolved in chloroform, and the intrinsic viscosity measured at 30 ° C. was 0.62 dL / g.
当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社、沸点６１．２℃、粘性率０．５６ｃＰ(２０℃)、表面張力２７．１ｄｙｎ／ｃｍ（２０℃、空気））に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステント（ＳＵＳ製）の一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製したコーティング液をステントに吹き付け、コーティング液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２５μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２５．０μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が８５μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝６．５μｇ／ｍｍ）を形成させた。ステントは計３個作製した。 The biodegradable polymer and tacrolimus (Astellas Pharma Inc.) were mixed with chloroform (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 61.2 ° C., viscosity 0.56 cP (20 ° C.), surface tension 27.1 dyn / cm (20 ° C., It was dissolved in air)) to prepare a coating solution having a drug concentration / biodegradable polymer concentration = 0.13 wt% / 0.50 wt%. A stainless steel wire having a diameter of 100 μm was fixed to one end of a stent (manufactured by SUS), and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction. While rotating the stent at 100 rpm using a motor stirrer, the coating solution prepared using a spray gun having a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to attach the coating solution to the stent. The distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa. After spraying, it was vacuum dried at room temperature for 1 hour. The spray time was adjusted so that the biodegradable polymer weight per stent was 325 μg (biodegradable polymer weight per axial unit length of the stent = 25.0 μg / mm) and the drug weight was 85 μg. A coating layer (drug / biodegradable polymer weight ratio = 0.26, drug weight per axial unit length of the stent = 6.5 μg / mm) was formed. A total of three stents were produced.
比較例１に比べて、クロロホルムを使用し作製したコーティング層は表面性が滑らかで均一であり、ステント表面からのコーティング層の剥離も見られなかった。 Compared with Comparative Example 1, the coating layer produced using chloroform had a smooth and uniform surface property, and no peeling of the coating layer from the stent surface was observed.
(実験例２)
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子をモレキュラーシーブで脱水したアセトン（和光純薬株式会社、沸点５６．１℃、粘性率０．３２ｃＰ、表面張力２３．７ｄｙｎ／ｃｍ）に溶解させ、生分解性高分子濃度＝０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステント（ＳＵＳ製）の一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製したコーティング液をステントに吹き付け、コーティング液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が２９０μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２２．３μｇ／ｍｍ）のコーティング層を形成させた。ステントは計３個作製した。
(Experimental example 2)
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. The biodegradable polymer was dissolved in acetone dehydrated with molecular sieve (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 56.1 ° C., viscosity 0.32 cP, surface tension 23.7 dyn / cm), and biodegradable polymer concentration A coating solution with 0.50 wt% was prepared. A stainless steel wire having a diameter of 100 μm was fixed to one end of a stent (manufactured by SUS), and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction. While rotating the stent at 100 rpm using a motor stirrer, the coating solution prepared using a spray gun having a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to attach the coating solution to the stent. The distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa. After spraying, it was vacuum dried at room temperature for 1 hour. The spray time was adjusted to form a coating layer with a biodegradable polymer weight per stent of 290 μg (biodegradable polymer weight per axial unit length of the stent = 22.3 μg / mm). . A total of three stents were produced.
比較例１にあるように、脱水しなかったアセトンを使用し作製したコーティング層は表面性が粗かったが、脱水したアセトンを使用し作製したコーティング層は表面性が滑らかで均一であり、ステント表面からのコーティング層の剥離も見られなかった。 As in Comparative Example 1, the coating layer prepared using acetone that was not dehydrated had rough surface properties, but the coating layer prepared using dehydrated acetone had a smooth and uniform surface property, and the stent No peeling of the coating layer from the surface was observed.
(実験例３)
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子をジクロロメタン（和光純薬株式会社、沸点３９．８℃、粘性率０．４３ｃＰ(２０℃)、表面張力２８．１ｄｙｎ／ｃｍ（２０℃））に溶解させ、生分解性高分子濃度＝０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステント（ＳＵＳ製）の一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製したコーティング液をステントに吹き付け、コーティング液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が２５６μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝１９．７μｇ／ｍｍ）のコーティング層を形成させた。ステントは計３個作製した。
(Experimental example 3)
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. The biodegradable polymer is dissolved in dichloromethane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 39.8 ° C., viscosity 0.43 cP (20 ° C.), surface tension 28.1 dyn / cm (20 ° C.)) and biodegradable. A coating solution having a polymer concentration = 0.50 wt% was prepared. A stainless steel wire having a diameter of 100 μm was fixed to one end of a stent (manufactured by SUS), and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction. While rotating the stent at 100 rpm using a motor stirrer, the coating solution prepared using a spray gun having a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to attach the coating solution to the stent. The distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa. After spraying, it was vacuum dried at room temperature for 1 hour. The spray time was adjusted to form a coating layer having a biodegradable polymer weight of 256 μg per stent (biodegradable polymer weight per unit axial length of the stent = 19.7 μg / mm). . A total of three stents were produced.
比較例１に比べて、ジクロロメタンを使用し作製したコーティング層は表面性が滑らかで均一であり、ステント表面からのコーティング層の剥離も見られなかった。 Compared with Comparative Example 1, the coating layer produced using dichloromethane had a smooth and uniform surface property, and no peeling of the coating layer from the stent surface was observed.
（実験例４）
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社、沸点６１．２℃、粘性率０．５６ｃＰ(２０℃)、表面張力２７．１ｄｙｎ／ｃｍ（２０℃、空気））に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。ステント（Ｃｏ−Ｃｒ製）を直径１．６３ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部を回転体に接続しステントを８５ｒｐｍで回転させながらコーティング液をステントにスプレーコーティングし、コーティング液をステントに付着させた。スプレーノズルからステントまでの距離は８ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１２ＭＰａとした。吹き付け後に５５℃で４時間乾燥した。ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が４１７μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２３．１μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が１０９μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝６．１μｇ／ｍｍ）のコーティング層を形成させた。ステントは計１０個作製した。
(Experimental example 4)
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. The biodegradable polymer and tacrolimus (Astellas Pharma Inc.) were mixed with chloroform (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 61.2 ° C., viscosity 0.56 cP (20 ° C.), surface tension 27.1 dyn / cm (20 ° C., It was dissolved in air)) to prepare a coating solution having a drug concentration / biodegradable polymer concentration = 0.13 wt% / 0.50 wt%. A stent (made of Co—Cr) was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 1.63 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a rotating body, and the coating solution was spray coated onto the stent while rotating the stent at 85 rpm, and the coating solution was adhered to the stent. The distance from the spray nozzle to the stent was 8 mm, and the air pressure during spraying was 0.12 MPa. After spraying, it was dried at 55 ° C. for 4 hours. The weight of biodegradable polymer per stent is 417 μg (weight of biodegradable polymer per axial unit length of stent = 23.1 μg / mm), and the weight of drug is 109 μg (axial unit length of stent). A coating layer having a drug weight per unit of 6.1 μg / mm) was formed. A total of 10 stents were produced.
比較例１に比べて、クロロホルムを使用し作製したコーティング層は表面性が極めて滑らかで均一であり、ステント表面からのコーティング層の剥離も見られなかった。 Compared to Comparative Example 1, the coating layer produced using chloroform had a very smooth and uniform surface property, and no peeling of the coating layer from the stent surface was observed.
（実験例５）
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をモレキュラーシーブで脱水したテトラヒドロフラン（和光純薬株式会社、沸点６６℃、粘性率０．５５ｃＰ(２０℃)、表面張力２６．４ｄｙｎ／ｃｍ）に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。ステント（Ｃｏ−Ｃｒ製）を直径１．６３ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部を回転体に接続しステントを８５ｒｐｍで回転させながらコーティング液をステントにスプレーコーティングし、コーティング液をステントに付着させた。スプレーノズルからステントまでの距離は８ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１２ＭＰａとした。吹き付け後に５５℃で４時間乾燥した。ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３８５μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２１．４μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が１００μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝５．６μｇ／ｍｍ）のコーティング層を形成させた。ステントは計８個作製した。
(Experimental example 5)
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. Tetrahydrofuran obtained by dehydrating the biodegradable polymer and tacrolimus (Astellas Pharma Inc.) with molecular sieve (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 66 ° C., viscosity 0.55 cP (20 ° C.), surface tension 26.4 dyn / cm) And a coating solution having a drug concentration / biodegradable polymer concentration = 0.13 wt% / 0.50 wt% was prepared. A stent (made of Co—Cr) was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 1.63 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a rotating body, and the coating solution was spray coated onto the stent while rotating the stent at 85 rpm, and the coating solution was adhered to the stent. The distance from the spray nozzle to the stent was 8 mm, and the air pressure during spraying was 0.12 MPa. After spraying, it was dried at 55 ° C. for 4 hours. Weight of biodegradable polymer per stent is 385 μg (biodegradable polymer weight per axial unit length of stent = 21.4 μg / mm), drug weight is 100 μg (axial unit length of stent) A coating layer having a biodegradable polymer weight of 5.6 μg / mm) was formed. A total of eight stents were produced.
比較例１に比べて、モレキュラーシーブで脱水したテトラヒドロフランを使用し作製したコーティング層は表面性が滑らかで均一であり、ステント表面からのコーティング層の剥離も見られなかった。 Compared with Comparative Example 1, the coating layer produced using tetrahydrofuran dehydrated with molecular sieves had a smooth and uniform surface property, and no peeling of the coating layer from the stent surface was observed.
（実験例６）
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子およびタクロリムス（アステラス製薬株式会社）を溶解可能か選定するため、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％のコーティング液を作製した。溶媒はテトラヒドロフラン、エタノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン：エタノール７：３の配合液、ヘキサンであった。当該生分解高分子、タクロリムス、各種溶媒を混合し、１時間攪拌した後１時間静置し、状態を観察した。観察の結果、ヘキサンとエタノールを除いた溶媒で当該生分解性高分子およびタクロリムスの溶解が確認された。ヘキサンは当該生分解性高分子およびタクロリムスの溶解が認められず、エタノールは当該生分解性高分子の溶解が認められなかった。
(Experimental example 6)
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. In order to select whether or not the biodegradable polymer and tacrolimus (Astellas Pharma Inc.) can be dissolved, a coating solution having a drug concentration / biodegradable polymer concentration = 0.13 wt% / 0.50 wt% was prepared. The solvent was tetrahydrofuran, ethanol, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, a mixture of acetone: ethanol 7: 3, and hexane. The biodegradable polymer, tacrolimus, and various solvents were mixed, stirred for 1 hour, allowed to stand for 1 hour, and the state was observed. As a result of observation, dissolution of the biodegradable polymer and tacrolimus was confirmed in a solvent excluding hexane and ethanol. Hexane did not dissolve the biodegradable polymer and tacrolimus, and ethanol did not dissolve the biodegradable polymer.
これより、テトラヒドロフラン以外に、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン：エタノール＝７：３の配合液、も当該生分解性高分子または／およびタクロリムスのコーティング液として使用可能であることが確認された。以下、表１に結果をまとめる。 From this, it was confirmed that in addition to tetrahydrofuran, a compounded solution of methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetone: ethanol = 7: 3 can also be used as a coating solution of the biodegradable polymer or / and tacrolimus. The results are summarized below in Table 1.
実験例１と同じ生分解性高分子を使用した。当該生分解性高分子をアセトン（和光純薬株式会社、沸点５６．１℃、粘性率０．３２ｃＰ、表面張力２３．７ｄｙｎ／ｃｍ）に溶解させ、生分解性高分子濃度＝０．５０ｗｔ％であるコーティング液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステント（ＳＵＳ製）の一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製したコーティング液をステントに吹き付け、コーティング液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３１５μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２４．２μｇ／ｍｍ）のコーティング層を形成させた。ステントは計３個作製した。
The same biodegradable polymer as in Experimental Example 1 was used. The biodegradable polymer is dissolved in acetone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boiling point 56.1 ° C., viscosity 0.32 cP, surface tension 23.7 dyn / cm), and biodegradable polymer concentration = 0.50 wt%. A coating solution was prepared. A stainless steel wire having a diameter of 100 μm was fixed to one end of a stent (manufactured by SUS), and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. The end of the stainless steel rod not connected to the stent was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction. While rotating the stent at 100 rpm using a motor stirrer, the coating solution prepared using a spray gun having a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to attach the coating solution to the stent. The distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa. After spraying, it was vacuum dried at room temperature for 1 hour. The spray time was adjusted to form a coating layer having a biodegradable polymer weight per stent of 315 μg (biodegradable polymer weight per axial unit length of the stent = 24.2 μg / mm). . A total of three stents were produced.
本工程で作製されたコーティング層は、他のコーティング層よりも表面が粗くなった。従って、コーティング層の強度と薬剤徐放性が安定せず、コーティング層のステント表面からの剥離等、問題が顕著に認められた。 The coating layer produced in this step was rougher than the other coating layers. Therefore, the strength of the coating layer and the sustained drug release were not stable, and problems such as peeling of the coating layer from the stent surface were remarkably recognized.
Claims (7)
前記高分子材料が、生分解性高分子である乳酸−グリコール酸共重合体であり、
前記溶媒が、脱水処理された両親媒性の溶媒であり、該両親媒性の溶媒が、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１以上の溶媒であることを特徴とするインプラントの製造方法。 A method for producing an implant formed by applying and drying a coating solution containing a polymer material and a solvent ,
The polymer material is a lactic acid-glycolic acid copolymer that is a biodegradable polymer,
The method for producing an implant, wherein the solvent is a dehydrated amphiphilic solvent, and the amphiphilic solvent is at least one solvent selected from acetone and tetrahydrofuran .
Priority Applications (1)
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