JP5411897B2 - 自己保存型水性医薬組成物 - Google Patents
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Description
この出願は、2006年9月28日に出願された米国仮特許出願第60/827,411号および2006年9月21日に出願された米国仮特許出願第60/826,529号に基づく優先権を主張する。
2.特許文献2(Chowhan等、ホウ酸塩/ポリオール複合体)
3.特許文献3(Chowhan等、グリシンなどの低分子量アミノ酸)
4.特許文献4(Asgharian、低分子量アミノアルコール)
5.特許文献5(Mowrey−McKee等、ビス−アミノポリオール)
6.特許文献6(Illes等、亜鉛)
7.特許文献7(亜鉛)。
McCarthy, “Metal Ions and Microbial Inhibitors”, Cosmetic & Toiletries, 100:69−72 (Feb. 1985);
Zeelie, et al., “The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries”, Metal Compounds in Environment and Life, 4:193−200 (1992);
Zeelie, et al., “Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone−iodine”, Analyst, 123:503−507 (March 1998);
McCarthy, et al., “The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);
特許文献8(Tuse等);
特許文献9(Raheja等);
特許文献10(Berkowitz等);
特許文献11(フジワラ等);
特許文献12(Muhlemann等);
特許文献13(フジワラ等);及び
特許文献14(Nair等)。
Chapter 1, pages 1−14, Marcel Dekker, Inc. (1997)。
本発明は、非常に低濃度の亜鉛イオンを使用することによる、水性眼科用組成物の自己保存を対象とする。本発明は、眼科的に許容されるpH及び重量オスモル濃度値を有する複数回用量の眼科用組成物を自己保存するために低濃度の亜鉛イオンを使用するためには、ある処方のパラメータが維持されなければならないという研究結果に一部基づく。具体的には、眼科的に許容される範囲内にpHを維持するために使用される緩衝アニオンの濃度は、亜鉛イオンの抗菌活性に干渉することを避けるために、15ミリモル(「mM」)未満の量に制限しなければならない。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
0.04乃至0.9mMの濃度で亜鉛イオンを含み、組成物中に存在するアニオン種の濃度は15mM未満である、複数回用量の自己保存型眼科用組成物。
(項目2)
上記組成物は抗菌有効量のホウ酸塩をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
上記組成物はホウ酸塩/ポリオール複合体をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
上記ホウ酸塩/ポリオール複合体中に使用されるこのポリオールはプロピレングリコールである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
上記ホウ酸塩/ポリオール複合体中に使用されるこのポリオールはプロピレングリコール及びソルビトールである、項目3に記載の組成物。
(項目6)
上記組成物は0.04乃至0.4mMの濃度で亜鉛イオンを含む、項目1に記載の組成物。
(項目7)
上記組成物中の緩衝アニオンの濃度は5mM未満である、項目6に記載の組成物。
(項目8)
上記組成物中の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度は5mM未満である、項目1に記載の組成物。
(項目9)
上記組成物中のイオン化塩の濃度は50mM未満である、項目1に記載の組成物。
(項目10)
(i)上記組成物中の亜鉛イオンの濃度は0.1乃至0.4mMであり;(ii)この組成物中の多価緩衝アニオンの濃度は5mM未満であり;(iii)この組成物中の多価金属カチオンの濃度は5mM未満であり;(iV)この組成物中のイオン化塩の濃度は50mM未満である、項目1に記載の組成物。
(項目11)
水性眼科用組成物中に亜鉛イオンを含有することによってこの組成物の抗菌活性を向上させる方法であって、この組成物中に0.04乃至0.9mMの濃度でこの亜鉛イオンを使用することと、この組成物中の緩衝アニオンの濃度を15mM未満に制限することとを含む改良を有する、方法。
(項目12)
上記改良は上記組成物中にホウ酸塩/ポリオール複合体を含有することをさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記ホウ酸塩/ポリオール複合体中に使用されるポリオールはプロピレングリコールである、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記組成物中の亜鉛イオンの濃度は0.04乃至0.4mMである、項目11に記載の方法。
(項目15)
緩衝アニオンの濃度は5mM未満である、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記改良は上記組成物中の亜鉛以外の多価カチオンの濃度を5mM未満に制限することをさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目17)
上記改良は上記組成物中のイオン化塩の濃度を50mM未満に制限することをさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目18)
亜鉛イオンは0.1乃至0.4mMの濃度で使用され、上記組成物中の多価緩衝アニオンの濃度は5mM未満の濃度に制限され、この組成物中の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度は5mM未満の濃度に制限され、この組成物中のイオン化塩の濃度は50mM未満に制限される、項目11に記載の方法。
10231)、及び黴(黒色アスペルギルス ATCC 16404)。次に試料を特定の間隔で取り出し、抗菌保存系が、意図的に製剤に導入された生物の増殖を絶つあるいは阻止することができたかどうかを判定した。抗菌活性の速度又はレベルは、前述の調製のカテゴリーに対するUSPの保存効力標準への順守を判断する。場合により、PETスクリーニング試験は、14日間又は28日間ではなく、7日間のみ実施し、ヨーロッパ薬局方Bの基準に対する保存効力を評価するために、6時間及び24時間の追加時点を加えた。この修正したPETスクリーニング試験は、組成物がUSP又はヨーロッパ薬局方Bの基準を満たすかどうかを判定するための信頼できる試験であることが示されている。
実施例A乃至Eの製剤を評価して、保存効力に対する緩衝アニオンの効果を判定した。下記により詳しく記載するように、実施例A及びBの製剤は、緩衝剤を含有しない。これらの製剤は、USPの保存効力要件を満たしたが、市販用製品の有効期限(すなわち、最大2年以上の期間)にわたってpH変動を防止するために、緩衝系が存在することが非常に望ましい。実施例Cの製剤は、ホウ酸塩/ポリオール緩衝系を含むが、この緩衝系の緩衝能はわずかである。実施例A及びBの製剤と同様に、実施例Cの製剤はUSP要件を満たした。実施例D及びEの製剤は、著しく高い濃度の緩衝剤を含有し、その結果高い緩衝能を有する。しかしながら、存在する比較的多量の緩衝アニオンによって、この製剤は保存効力要件を満たすことができなかった。このように、実施例A乃至Eの比較により、有効な緩衝系のための要件と、保存効力要件を満たすために必要とされる抗菌活性とのバランスをとる必要性が明らかにされている。
これらの実施例において、ソルビトールの量を1%まで減少させたが、ホウ酸濃度は1%に維持して、緩衝アニオン種の濃度を低下させた。また、実施例G、I、及びJは、0.75%のプロピレングリコールを含有する。5つの実施例全ては、約19mMのアニオン性緩衝剤濃度を有する。
これらの実施例において、ソルビトールの量は0.25%まで減少させたが、ホウ酸濃度を1%に維持して、緩衝アニオン種の濃度を低下させた。また、実施例L乃至Nの組成
物は、0.75%のプロピレングリコールを含有する。実施例K及びLの製剤は、約4mMのアニオン性緩衝剤濃度を有するが、これは本明細書において特定されている5mM未満の好ましい範囲内である。これらの組成物の0.18mM(0.0025w/v%)の亜鉛濃度での大腸菌に対する抗菌活性は、実施例F乃至Jの製剤の活性と比較すると著しく向上しており、これらの組成物はUSPの保存基準を満たしている。実施例M及びNでは、pHをそれぞれ5.5及び6.5に調整したが、USPの保存効力は維持された。本発明の組成物を代表する実施例K乃至Nの製剤を用いて得られた結果は、保存効力要件を満たすことに対して、緩衝アニオンの濃度を制限することの重要性をさらに明らかにしている。
これらの実施例において、ホウ酸の量を減少させた。これらの製剤はUSPの保存基準を満たし、本発明の組成物を代表する。
0.18mMの亜鉛(0.0025%の塩化亜鉛)を含有する、ホウ酸を含む製剤、あるいは含まない製剤の保存を評価した。結果は、ホウ酸/ポリオールを含む方が抗菌活性が高いことを示した。しかしながら、実施例Rの製剤は、ホウ酸を含有しないにもかかわらず、USPの保存効力要件を満たすのに十分な活性を示した。実施例Rの製剤の保存効力要件を満たす能力は、製剤が、(i)任意の多価アニオン性緩衝剤も含有していなかったこと、また(ii)主な重量オスモル濃度調整剤として非イオン性薬剤(プロピレングリコール)を含有していたことに一部起因すると考えられる。実施例Q及びRの製剤は、本発明の組成物を代表する。
実施例Q及びSの製剤を比較すると、0.18mMの亜鉛(0.0025%の塩化亜鉛)を含有する製剤の保存効力は、低レベルの多価金属カチオン(すなわちカルシウム)の存在下で低下することが明らかとなる。しかしながら、本明細書において特定されている上限未満(すなわち5mM未満)である、実施例Sの製剤中の多価金属カチオンの量(すなわち2.3mM)は、製剤の保存効力を著しく阻害するほど多くはない。実施例Q及びSの製剤は、本発明の組成物を代表する。
実施例Q、T、及びUの製剤を用いて得られた結果を比較すると、塩化亜鉛濃度を0.18mMの亜鉛(0.0025%の塩化亜鉛)から1.8mMの亜鉛(0.025%の塩化亜鉛)に増加すると、保存効力が向上することが明らかとなる。3つ全ての製剤は、USPの保存効力要件を満たした。しかしながら、実施例Qの製剤(0.18mMの亜鉛)は、ヨーロッパ薬局方Bの要件を明確には満たさなかった。実施例T及びUの製剤(それぞれ、0.88及び1.8mMの亜鉛)は、ヨーロッパ薬局方Bの要件を明確に満たしたが、高濃度の亜鉛(すなわち実施例Uでは1.8mM)の使用は、そのような濃度は目に適用した場合に収斂作用を生じる恐れがあるため望ましくない。実施例Uの製剤に使用されている亜鉛濃度は、本明細書において特定されている範囲(すなわち0.04乃至0.9mM)に当てはまらない。従って、実施例Q及びTの製剤は本発明の組成物を代表するが、実施例Uの製剤は比較用である。
実施例U、V、及びWの製剤を用いて得られた結果を比較すると、本発明の亜鉛ベースの保存系の抗菌活性に対するpHの影響が明らかとなる。具体的には、高い亜鉛濃度(すなわち1.8mM)であっても、実施例Vの製剤(pH5.5)はヨーロッパ薬局方Bの保存効力要件を満たさなかったが、同製剤は、pHを6.5(実施例W)又は7.5(実施例U)に上昇させた場合には、これらの要件を満たした。これらの結果は、上記のように、本発明の組成物にわずかにアルカリ性のpHを用いることの好ましさを明らかにしている。この好ましさは、本発明の組成物のように、1.8mM未満の濃度の亜鉛を使用する場合にはさらに重要となる。
本発明の組成物を代表する実施例Xの製剤は、0.29mMの濃度で亜鉛を含有し、アルカリ性pHを有し、USP並びにヨーロッパ薬局方Bの保存効力要件を満たした。これらの結果は、上述の本発明の組成物にわずかにアルカリ性のpHを用いることの好ましさの根拠をさらに明らかにしている。
12−ヒドロキシステアリン酸(HSA)は、不純物であり、賦形剤であるポリオキシル40硬化ヒマシ油(「HCO−40」)の潜在的な分解生成物である。HSAの閾値濃度を超えると、亜鉛イオンはHSAと相互作用して、ジ−12−ヒドロキシステアリン酸亜鉛粒子を形成する。この粒子状物質形成は、眼科用溶液には許容しがたい。研究を実施し、下表Y−1に示される組成物の新しく調製した試料において、粒子状物質形成に対するpHの影響を判定した。粒子形成の可能性は、組成物に様々な量のHCO−40を添加することによって評価した。下表Y−2に提示される結果は、pHを低下させると、より高レベルのHSAが粒子形成に必要とされることを示している。このように、低いpHは、界面活性剤であるHCO−40及び亜鉛イオンを含有する組成物にとって好ましく、それによって組成物はその有効期限を通して粒子状物質形成を生じない。かかる組成物にとって好ましいpH範囲は、5.0乃至6.0である。かかる組成物にとって最も好ましいpH範囲は、5.5乃至5.9である。
下記の製剤は、本発明の自己保存型医薬組成物のさらなる実施例を示している。
実施例AA及びABの製剤は、ホウ酸塩/ポリオール緩衝剤を含有するのに対し、実施例AC及びADの製剤は、それぞれクエン酸塩及びリン酸塩緩衝剤を含有する。全ての製剤は、0.11mMの亜鉛(0.0015%の塩化亜鉛)を含有する。本発明の組成物を代表する実施例AA及びABの製剤は、試験を行なった微生物に対し、USPの保存効力要件を満たした。実施例AC及びADの製剤は、試験を行なった全ての微生物に対し、USPの保存効力要件を満たすことができなかった。実施例AC及びADの製剤は、5mMを超える濃度で多価緩衝アニオン(それぞれ、クエン酸塩及びリン酸塩)を含有した。これらの結果は、本発明の組成物中の多価緩衝アニオンの濃度を制限することの重要性を明らかにしている。
Claims (6)
- 複数回用量自己保存型眼科用組成物であって、
該組成物中に0.001〜0.005w/v%の濃度で塩化亜鉛の形態で提供される亜鉛イオンと;
0.5〜1.2w/v%の濃度のホウ酸塩と;
0.25〜1.25w/v%の濃度のプロピレングリコールと;
0.05〜0.5w/v%の濃度のソルビトールと;
0.5w/v%の濃度のポリオキシル40硬化ヒマシ油と;
を含有し、ここで:
(i)該組成物中のアニオン種の濃度は10mM未満であり;
(ii)該組成物中の多価緩衝アニオンの濃度は5mM未満であり;
(iii)該組成物中の亜鉛以外の多価金属カチオンの濃度は5mM未満であり;
(iv)該組成物は、該組成物がUSP27保存効力要件を満たすに十分な抗菌活性を示し;そして
(v)該組成物は5.5〜5.9のpHを有する、
組成物。 - 前記ホウ酸塩がホウ酸からなる、請求項1に記載の組成物。
- 治療有効量の眼科的に許容される治療活性剤をさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療活性剤がプロスタグランジンアナログである、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療活性剤がトラボプロストである、請求項4に記載の組成物。
- トラボプロストが0.004%w/vの濃度である、請求項5に記載の組成物。
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