JP5411850B2 - 置換2−アミノ−チアゾロンを作製するための方法 - Google Patents
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Description
グルココルチコイドが糖尿病において中心的役割を有するということは半世紀を超えて知られている。例えば、糖尿病の動物からの下垂体または副腎の除去は、糖尿病の最も深刻な症状を寛解させ、血中グルコース濃度を低減させる(Long, C. D. and Leukins, F. D. W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。グルココルチコイドが肝臓に対するグルカゴンの効果を可能にするということも周知である。
肥満はシンドロームX、および2型糖尿病の大多数(80%超)において重要な因子であり、大網脂肪が中心的に重要であるようである。腹部肥満は、耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、ならびにいわゆるシンドロームXの他の因子(例えば血圧上昇、HDLレベル低下、およびVLDLレベル上昇)に密接に関連している(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂肪細胞(間質細胞)における11βHSD1酵素の阻害が脂肪細胞への分化速度を低下させるということがわかっている。このことは大網脂肪蓄積の拡大の鈍化(場合によっては減少)、すなわち、中心性肥満の減少を生じさせると予測されている(Bujalska, I. J., S. Kumar, and P. M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。
単離されたマウス膵β細胞における11βHSD1の阻害は、グルコースが刺激するインスリン分泌を改善する(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov. 10; 275(45): 34841-4)。グルココルチコイドがインビボで膵臓からのインスリン放出を減少させるということがこれまで知られていた(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。したがって、11βHSD1の阻害が、肝臓および脂肪に対する効果以外の糖尿病の処置に関する他の有益な効果を与えるということが予測される。
ストレスおよびグルココルチコイドは認知機能に影響を与える(de Quervain, D. J. F., B. Roozendaal, and J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790)。酵素11βHSD1は脳におけるグルココルチコイド作用のレベルを制御するものであり、したがって神経毒性に寄与する(Rajan, V., C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99)。未発表の結果は非特異的11βHSD1阻害剤で処置されたラットにおける著しい記憶改善を示している(J. Seckl、私信)。上記に基づき、かつ脳におけるグルココルチコイドの公知の効果に基づいて、脳における11βHSD1の阻害が不安を減少可能であると示唆することもできる(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103)。したがって総合すると、仮説としては、ヒトの脳における11βHSD1の阻害は、コルチゾンをコルチゾールに再活性化することを妨げ、神経生存、ならびに認知障害、うつ病、および食欲亢進を包含する神経機能の他の局面に対する有害なグルココルチコイド媒介性効果に対する保護を行うであろうということである。
グルココルチコイドが免疫系を抑制するということが一般的な認識である。しかし実際には、免疫系とHPA(視床下部-下垂体-副腎)系との間に動的相互作用が存在する(Rook, G. A. W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581)。細胞媒介性応答と体液性応答との間のバランスはグルココルチコイドによって調節される。ストレス状態におけるような高いグルココルチコイド活性は体液性応答に関連している。したがって、細胞に基づく反応に応答をシフトさせる手段として、酵素11βHSD1の阻害が示唆されている。
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体および11βHSD酵素のレベルが緑内障の罹患率を決定するということを示唆している(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638)。さらに、11βHSD1の阻害が、眼内圧を低減させるための新規アプローチとして最近提示された(Walker E. A.ら、サンジエゴ1999年6月12〜15日の米国内分泌学会の会議でのポスターP3-698)。11βHSD1の非特異的阻害剤であるカルベノキソロンの経口摂取が正常対象において眼内圧を20%減少させるということがわかった。眼内で、11βHSD1の発現は角膜上皮および角膜の非着色上皮(房水産生部位)の基底細胞、毛様体筋、ならびに虹彩の括約筋および開大筋に制限される。これに対し、遠位のイソ酵素11βHSD2は非着色の毛様体上皮および角膜内皮において非常に発現している。これらの酵素のいずれも房水排出部位である線維柱帯網には見られない。したがって、11βHSD1が房水排出よりも房水産生において役割を有するということは示唆されているが、これがグルココルチコイドの活性化もしくはミネラルコルチコイド受容体の活性化またはその両方の活性化との干渉によるものであるかどうかは現在不明である。
グルココルチコイドは骨格の発達および機能において必須の役割を有しているが、過剰の場合は有害である。グルココルチコイド誘導性の骨損失は、少なくとも部分的には、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制を包含する骨形成の阻害を経由して誘導される(Kim, C. H., Cheng, S. L. and Kim, G. S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379)。骨小結節形成に対する負の効果は、非特異的阻害剤であるカルベノキソロンによって遮断できる可能性があり、このことはグルココルチコイド効果における11βHSD1の重要な役割を示唆している(Bellows, C. G., Ciaccia, A. and Heersche, J. N. M. (1998) Bone 23: 119-125)。他のデータは、破骨細胞において十分に高いレベルの活性グルココルチコイドを与え、したがって骨吸収を増大させる上での11βHSD1の役割を示唆している(Cooper, M. S. et al. (2000) Bone 27: 375-381)。総合すると、これらの異なるデータは、11βHSD1の阻害が、並行して働く2つ以上の機序によって、骨粗鬆症に対する有益な効果を有し得るということを示唆している。
胆汁酸は11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型を阻害する。尿代謝物の比率に関する研究が示すように、このことはコルチゾンよりもコルチゾールに傾く全体的身体バランスのシフトを生じさせる(Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B. M., Frey, F. J. (2001) J Clin Invest. November; 108(9):1299-305. "Reduced activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis")。選択的阻害剤によって肝臓における11bHSD1の活性を減少させることは、この不均衡を逆転させ、また、胆管閉塞を除去する外科的処置を待機している間に高血圧などの症状に急性的に対抗するものと予測される。
コルチゾールは広範囲の代謝機能および他の機能を行う。多数のグルココルチコイド作用が、血漿グルココルチコイドの長期的増加を伴う患者、いわゆる「クッシング症候群」の患者において例示されている。クッシング症候群の患者は、血漿グルココルチコイドの長期的増加を有し、耐糖能障害、2型糖尿病、中心性肥満、および骨粗鬆症を示す。これらの患者は創傷治癒障害および脆い皮膚も有する(Ganong, W. F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange; 1997)。
本発明は、一態様において、式Iを有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法を提供する。
(a) 式II
の化合物と(i)アミンの存在下でのキラル塩基、およびアルキル化剤R3-LG[式中、LGは脱離基である]とを接触させる工程;
(b) (a)の生成物と酸HB[式中、Bは有機アニオンまたは無機アニオンである]とを接触させることで式I'
の塩を形成する工程; ならびに
(c) 式I'の塩と塩基とを反応させることで式Iの化合物を得る工程。
(a) 式IV
の化合物と下記式
のキラル塩基とを、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)の存在下で接触させる工程、および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程。
(c) 工程(b)の生成物とMeSO3Hとを接触させることでメシル酸塩を形成する工程、および
(d) 工程(c)のメシル酸塩とNaOHとを反応させることで式IIIの化合物を得る工程。
(a) 式(VI)
の化合物と下記式
のキラル塩基とを、TMEDAの存在下で接触させる工程; および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化n-プロピルとを反応させる工程。
[本発明1001]
式I
を有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式IIの化合物とキラル塩基およびアルキル化剤R 3 -LGとをアミンの存在下で接触させる工程
式中、
ZはSまたはOであり;
R 1 はC 1-8 アルキル、C 2-8 アルケニル、C 3-10 -シクロアルキル、C 3-10 -シクロアルケニル、C 3-10 -シクロアルキル-C 1-8 -アルキル、C 3-10 -シクロアルケニル-C 1-8 -アルキル、アリール、アリール-C 1-8 -アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-8 -アルキル、およびハロアルキルより選択され;
ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC 1-8 -アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C 1 〜C 8 -アルキル、HO-C 1 〜C 8 -アルキル、R 4 R 5 N-C 1 〜C 8 -アルキル、C 1 〜C 8 -アルキル-OR 6 、-OR 6 、(C 3 〜C 10 )-シクロアルキル、またはC 1 〜C 8 -アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよく;
R 2 およびR 3 はC 1-8 -アルキル、C 1-8 -アルコキシ、C 3-10 -シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 3-10 -シクロアルキル-C 1-8 -アルキル、CN-C 1-8 -アルキル、アリール、アリール-C 1-8 -アルキル、ヘテロシクリル-C 1-8 -アルキル、およびハロアルキルより独立して選択され;
ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC 1-8 -アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C 1 〜C 8 -アルキル、HO-C 1 〜C 8 -アルキル、R 4 R 5 N-C 1 〜C 8 -アルキル、C 1 〜C 8 -アルキル-OR 6 、-OR 6 、(C 3 〜C 10 )-シクロアルキル、またはC 1 〜C 8 -アルキル-スルホニルにより独立して置換されていてもよく;
R 4 およびR 5 は水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 1 〜C 8 アルコキシ、-NR 6 R 6 、-S-(C 1 〜C 8 )アルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択され;
ここで、R 4 およびR 5 の定義において、任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C 1 〜C 8 アルキル、非置換C 1 〜C 8 アルコキシ、非置換C 1 〜C 8 チオアルコキシ、および非置換アリール(C 1 〜C 4 )アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
R 6 は水素、C 1 〜C 8 アルキル、アリール-C 1 〜C 8 アルキル、C 1 〜C 8 アルコキシ、-S-(C 1 〜C 8 )アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールより独立して選択され;
ここで、R 6 の定義において、任意のアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは-ハロ、非置換C 1 〜C 8 アルキル、非置換C 1 〜C 8 アルコキシ、非置換C 1 〜C 8 チオアルコキシ、および非置換アリール(C 1 〜C 4 )アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
LGは脱離基である; ならびに
(b) (a)の生成物と酸HBとを接触させることで式I'の塩を形成する工程
式中、Bは有機アニオンまたは無機アニオンである; ならびに
(c) 式I'の塩と塩基とを反応させることで式Iの化合物を形成する工程。
[本発明1002]
ZがSである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
R 1 が以下からなる群より選択される、本発明1001の方法:
。
[本発明1004]
R 1 が
である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
R 2 およびR 3 がメチル、イソプロピル、およびプロピルより独立して選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
R 2 がメチルであり、R 3 がイソプロピルである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
キラル塩基が以下からなる群より選択される、本発明1001の方法:
式中、
XはO、N、S、およびC 1-8 -アルキレンより選択され;
YはC 1-8 -アルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され;
MはLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択され;かつ
Arはアリールである。
[本発明1008]
キラル塩基が以下である、本発明1007の方法:
式中、Arはアリールである。
[本発明1009]
キラル塩基が以下である、本発明1008の方法:
。
[本発明1010]
脱離基LGがCl、Br、I、-OS(O) 2 CH 3 、-OS(O) 2 C 4 F 9 、-OS(O) 2 CF 3 、および-OS(O) 2 (4-CH 3 -フェニル)からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
アミンがトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、N,N,N'N'-テトラメチルプロピレンジアミン(TMPDA)、およびN,N,N'N'-テトラメチルブチレンジアミン(TMBDA)より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
アミンがTMEDAである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
工程(a)における溶媒がベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジアルキルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、ハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、およびその混合物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
溶媒がトルエンである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
工程(b)におけるHBがHCl、H 2 SO 4 、CH 3 C(O)OH、CF 3 C(O)OH、MeSO 3 H、およびC 6 H 5 SO 3 Hからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
HBがMeSO 3 Hである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
工程(c)における塩基がLiOH、NaOH、KOH、および酢酸ナトリウムからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
式Iの化合物のジアステレオマー過剰率(de)が少なくとも85%である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
deが少なくとも90%である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
deが少なくとも95%である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
deが少なくとも98%である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
式III
の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式(IV)
の化合物と下記式
のキラル塩基とを、TMEDAの存在下で接触させる工程; および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程。
[本発明1023]
式IIIの化合物のdeが少なくとも70%である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
式IIIの化合物のdeが少なくとも80%である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
deが少なくとも90%である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
deが少なくとも95%である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
deが少なくとも98%である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
以下の工程をさらに含む、本発明1022の方法:
(c) 工程(b)の生成物とMeSO 3 Hとを接触させることでメシル酸塩を形成する工程; および
(d) 工程(c)のメシル酸塩とNaOHとを反応させることで式IIIの化合物を得る工程。
[本発明1029]
工程(c)の後および工程(d)の前にメシル酸塩を単離する工程をさらに含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
式IIIの化合物のdeが少なくとも99%である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
式V
の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式(VI)
の化合物と下記式
のキラル塩基とを、TMEDAの存在下で接触させる工程; および
(b) 工程(a)の生成物とヨウ化n-プロピルとを反応させる工程。
[本発明1032]
式Vの化合物のdeが少なくとも70%である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
式Vの化合物のdeが少なくとも80%である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
式Vの化合物のdeが少なくとも85%である、本発明1033の方法。
本明細書に記載の方法において別々におよび組み合わせで使用する各種の用語を以下に定義する。
「TMEDA」はN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンを意味する。
「TMPDA」はN,N,N',N'-テトラメチルプロピレンジアミンを意味する。
「TMBDA」はN,N,N',N'-テトラメチルブチレンジアミンを意味する。
「Ar」はアリールを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
「de」はジアステレオマー過剰率を意味する。
「MTBE」はメチルターシャリーブチルエーテルを意味する。
「IPA」はイソプロピルアルコールを意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「MSA」はメタンスルホン酸(MeSO3H)を意味する。
「Tint」は反応混合物の内温を意味する。
「LCAP」はHPLCによるピーク面積%を意味する。
「TGA」は熱重量分析を意味する。
[式中、
XはO、N、S、およびC1-8-アルキレンより選択され;
YはC1-8-アルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され;
MはLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択され;
Arはアリールである]。
[式中、Mは本明細書で先に定義の通りである]。したがって、一態様では、キラル塩基は(1R,2S)-(-)-エフェドリン:
の塩である。別の態様では、キラル塩基は(1S,2R)-(-)-エフェドリン:
の塩である。これらの態様のすべてにおける「M」の一例はリチウムイオンである。
の化合物とキラル塩基とを脱プロトン化試薬の存在下で接触させる工程; および(b) 工程(a)の生成物とヨウ化イソプロピルとを反応させる工程を含む。本明細書を通じて使用する「キラル塩基」という用語は、塩基であるキラル分子を想定している。「キラル塩基」という用語は、中性塩基または遊離塩基の脱プロトン化によって得られるキラル塩基をさらに想定している。したがって、本明細書で先に定義されたイオン「M」を含有するキラル塩基は、遊離塩基の塩を公式に意味する。遊離塩基は-OH基および-NHまたは-NH2基を例えば特徴とするものであり、これは脱プロトン化されていないキラル塩基を意味する。
実施例1
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(6)の調製
5-メチルチアゾリノン(1)(25.25g)を無水トルエン500mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44℃および50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウム(3)を30分間かけて滴下し、内温(「Tint」)は-9.0℃を超えては決して上昇しなかった。
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(8)の調製
手順
5-メチルチアゾリノン(7)(25.0g)を無水トルエン480mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44℃および50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウムを45分間かけて滴下し、Tintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。Tintを-15.5℃に再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。20分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(7)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-13℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を30分間保持した。このエージング期間後、Tintを-15.5℃に再調整した。カニューレを経由してヨウ化N-プロピル(5)(88mL)を20分間かけて加え、Tintを-12℃未満に維持した。nPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
(S)-5-イソプロピル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(11)の調製
手順
5-メチルチアゾリノン(9)(26.3g)を無水トルエン480mLに懸濁させた。このスラリーの溶媒を44Cおよび50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウムを45分間かけて滴下し、Tintは-8.0℃を超えては決して上昇しなかった。Tintを-16.5℃に再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。20分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(9)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-13℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を30分間保持した。このエージング期間後、Tintを-16.5℃に再調整した。カニューレを経由してヨウ化I-プロピル(10)(90mL)を20分間かけて加え、Tintを-14℃未満に維持した。iPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
(S)-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(12)の調製
手順
5-メチルチアゾリノン(9)(26.3g)を無水トルエン500mLに懸濁させた。この明色スラリーの溶媒を44Cおよび50mbar減圧下で全体積160mLに蒸留した。Julabo LH-50プロセス冷却器、N2ライン、熱電対、およびオーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き3L反応器にキラルアミン(2)固形物110.2gを加えた。反応器および内容物をN2で洗い流した。掃流された反応器にカニューレを経由してトルエン(375mL)を加えて、キラルアミン(2)の透明溶液を得た。この溶液を-15℃に冷却した。反応器に取り付けられた250mL添加漏斗にカニューレを経由してブチルリチウム(3)(181mL、トルエン中2.7M)を移した。このブチルリチウム(3)を45分間かけて滴下し、Tintは-11.5Cを超えては決して上昇しなかった。Tintを-16.5Cに再確立した後、反応器にシリンジを経由してTMEDA(4)(37mL)を加えた。10分エージング後、カニューレを経由してチアザリノン(9)のトルエン中160mLスラリーを少しずつ加え、Tintは-8.5℃を超えては決して上昇しなかった。次にTintを16℃に調整し、反応液を50分間保持した。このエージング期間後、Tintを-17.0Cに再調整した。カニューレを経由してヨウ化N-プロピル(5)(88mL)を20分間かけて加え、Tintを-14C未満に維持した。nPrI添加の完了後にTintを-14.5℃に安定化し、16時間攪拌した。
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン(6)の調製
手順
250mL一つ口丸底フラスコに乾燥イソプロパノール100mL中粗5-Me/nPrチアザリノン(6)20.4gを22℃で懸濁させた。このスラリーにメタンスルホン酸(14)(5.2mL、1.05当量)を添加し、添加完了の時点で固形物を完全に溶解させて均一溶液を得た。25分間かけて50Cに加熱し、1時間保持し、次に22℃に冷却し、N2下で16時間保持した。この期間の後、オーバーヘッドスターラーおよび500mL添加漏斗を装着した500mL三つ口丸底フラスコに、依然として均一な溶液を移した。ヘプタン(285mL)を少しずつ添加した後、22℃の混合物を氷浴中で冷却した。10分後(Tint = 8.2C)、ヘプタン中12Xスラリー中のシード100mgを添加した。混合物を16時間保持し、ゆっくりと22℃に加温して粘稠な白色スラリーを得た。これを濾過し、5時間乾燥させて(ハウスバキューム/N2掃引)、MSA塩(13)10.6gを得た。deは95.1%、母液のdeは-42.7%であった。
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オンの調製
手順
250mL一つ口丸底フラスコに乾燥イソプロパノール100mL中粗5-Me/nPrチアザリノン(8)20.4gを22℃で懸濁させた。この粘稠な真珠色スラリーにメタンスルホン酸(14)(5.5mL、1.05当量)を添加し、添加完了の時点で固形物を完全に溶解させて均一溶液を得た。混合物を15分間かけて50℃に加熱し、35分間保持し、次に22℃に冷却し、N2下で16時間保持した。この期間の後、オーバーヘッドスターラーおよび500mL添加漏斗を装着した1L三つ口丸底フラスコに、依然として均一な溶液を移した。ヘプタン(268mL、全IPA溶液134mLに対して2X)を少しずつ15分間かけて添加した後、22℃の混合物を氷浴中で冷却した。50分後、混合物を22℃に加温し、粘稠な白色スラリーを16時間エージングした。これを濾過し、5時間乾燥させて(ハウスバキューム/N2掃引)、MSA塩(15)17.5gを得た。収率は73.0%、純度は99.1%、deは82.2%であった。
注: 微量の異性体も1H NMRによって可視化された。
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(19)の調製
工程1
20L反応器を「機器」のセクション(上記)に記載の通り組み立て、窒素掃引下に配置した。(S)-エキソ-2-ノルボルニルチオ尿素(16)(801.4g)を反応器に加え、続いて無水エタノール3.0Lを加えた。攪拌を開始し(142RPM)、これに続いてメスシリンダーを経由して2-ブロモプロピオン酸(17)(509mL)を添加した。メスシリンダーを無水エタノール400mLですすぎ、すすぎ液を反応器に移した。次に酢酸ナトリウム(965.7g)を加え、これに続いて無水エタノール1.4Lの最後の追加を行った。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で3時間エージングした後、それを22℃に冷却した。脱イオン水(13L)を添加し、小さい発熱が得られた。混合物を22℃に戻し、12時間エージングした。得られた懸濁液を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。注: この段階で、濾過中に粗原料を、チオ尿素234gとの平行反応の粗生成物と組み合わせた。これは20L反応器の容量限界のため必要であった。
不斉アルキル化
20L反応器を窒素掃引下に配置した。(R,R)-キラルアミン(2)(1761.2g)を反応器に加えた。これに続いて窒素掃引を15分間行った。次に無水トルエン(6.0L)を加え、攪拌を開始した。反応混合物を窒素掃引下さらに15分間攪拌した後、反応混合物を-5℃に冷却した。3L滴下漏斗にn-BuLi(3)溶液(2.9L)を加えた。-5℃の内温に達した時点でn-BuLiの滴下を開始して、内温が0℃を超えて上昇しないことを確実にした。反応混合物を-15℃に冷却し、30分間エージングした。次にカニューレを経由してTMEDA(4)(592mL)を添加した。5-メチルチアゾリノン(18)(400g)を、別個の5L三つ口丸底フラスコ内の無水トルエン(1.6L)中で、窒素掃引下15分間スラリー化した。得られたスラリーを反応器にカニューレを経由して少しずつ加え、内温を0℃未満に維持するように添加速度およびジャケット温度を調整した。基材スラリーを調製するために使用した丸底フラスコをトルエン(2x450mL)ですすぎ、洗浄液を反応器に加えた。反応混合物を22℃に加温し、この温度で30分間エージングした。次に混合物を-15℃に再冷却した。温度を-12.5℃未満に維持する速度でカニューレを経由してヨウ化イソプロピル(10)(1.42L)を加え、得られた発熱を制御するためにジャケット温度を必要に応じて調節した。ヨウ化イソプロピル添加の完了20分後に(分析セクションにおけるサンプル調製プロトコールに従って)分析用サンプルを引き上げた。
三つ口2L丸底フラスコをN2掃引下に配置した。次に粗アルキル化生成物(19)(84% de; 225g)を加え、続いてイソプロピルアルコール(1125mL、5体積)を加えた。攪拌を確立し、次に添加漏斗を経由してメタンスルホン酸(14)(57.5mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1時間エージングした。次に反応器の内容物を18〜25℃に冷却し、1.5時間エージングした。次に固形物をブフナー漏斗での濾過によって単離した。さらなる部分のイソプロピルアルコール(338mL、1.5体積)を使用して2L丸底フラスコからあらゆる残りの固体材料をすすいだ。湿ったケーキを漏斗上で少なくとも1時間乾燥させた。次に固体材料を乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃で16時間配置した。乾燥化合物(20)272.2g(未補正収率88.9%、95.98% de)を得た。
メカニカルスターラーおよび窒素入口を備えた1000mL三つ口丸底フラスコ内のMSA塩(20)のDCM(10X、400mL)中40g懸濁液に、5Xの1N NaOH(200mL)を添加した。混合物を1時間攪拌し、分液漏斗に移した。両層を15分間沈降させ、次に分割した。次に、水層のpHが中性になるまで有機層を5体積のDI水で洗浄した。中程度のフリットを有するガラスフィルターを通じて有機層(DCM)を濾過した後、溶媒交換を進めた。
高ジアステレオマー過剰率の(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(23)の調製
工程1
20L反応器を窒素掃引下に配置した。(S)-エキソ-2-ノルボルネニルチオ尿素(21)(587g)を反応器に加え、続いて無水エタノール2.97Lを加えた。攪拌を開始し、これに続いてメスシリンダーを経由して2-ブロモプロピオン酸(17)(377mL)を添加した。次に酢酸ナトリウム(715g)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で4時間エージングした後、それを22℃に冷却した。脱イオン水(9L)を添加し、小さい発熱が得られた。混合物を22℃に戻し、12時間エージングした。得られた懸濁液を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過した。反応器に残っている固形物を脱イオン水(1.5L)ですすいで漏斗に入れ、フィルターケーキを脱イオン水0.5Lで洗浄した。固形物をフィルター上で3時間風乾させ、次に乾燥トレーに移し、TGA分析が3.0%未満の含水率を示すまで50℃および3〜30torrで乾燥させた。乾燥重量を記録した(728.9g、収率94%)。
不斉アルキル化
20L反応器を上記の通り窒素掃引下に配置した。(R,R)-キラルアミン(2)アミン(1610g)を反応器に加えた。これに続いて窒素掃引を50分間行った。次に無水トルエン(5.42L)を加え、攪拌を開始した。反応混合物を窒素掃引下さらに10分間攪拌した後、反応混合物を45分間かけて-7.5℃に冷却した。滴下漏斗にn-BuLi(3)溶液(2.66L)を加え、n-BuLiの滴下を開始した。この添加中、添加速度およびジャケット温度を調整することで内温が0℃を超えて上昇しないことを確実にした。添加が完了した時点で、トルエンの密封瓶からカニューレを経由して移した無水トルエン(100mL)で滴下漏斗をすすいだ。反応混合物を-15℃に冷却し、次にカニューレを経由してTMEDA(4)(540mL)を添加した。5-メチルチアゾリノン(22)(361.6g)を、別個の5L三つ口丸底フラスコ内の無水トルエン(1.45L)中で、窒素掃引下30分間スラリー化した。得られたスラリーを反応器にカニューレを経由して少しずつ加え、内温を0℃未満に維持するように添加速度およびジャケット温度を調整した。基材スラリーを調製するために使用した丸底フラスコをトルエン(2x468mL)ですすぎ、洗浄液を反応器に加えた。
5L反応器をN2(g)雰囲気下に配置した。次にアルキル化生成物(23)(80.5% de; 303.3g)を加え、続いてイソプロピルアルコール(1820mL、6体積)を加えた。攪拌を確立し、次に添加漏斗を経由してメタンスルホン酸(14)(78.2mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、1時間エージングした。次に反応器の内容物を20〜24℃に冷却し、1.5時間エージングした。次に固形物を2Lの中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じた濾過によって単離した。2つのさらなる部分のイソプロピルアルコール(2X303mL、全2体積)を使用して5L反応器からあらゆる残りの固体材料をすすいだ。湿ったケーキを漏斗上で少なくとも1時間乾燥させた。次に固体材料を乾燥トレーに移し、真空オーブン中に50℃、3〜30torrで16時間配置した。乾燥化合物367.4g(未補正収率88.9%、96.8% de)を得た。
20L反応器を窒素掃引下に配置した。反応器にメタンスルホン酸塩(24)(598.6g)およびジクロロメタン5.73Lを加えた。攪拌を開始し、1N水酸化ナトリウム2.86Lを懸濁液に10分間かけて添加して、18.1℃から21.6℃に温度を上昇させた。この混合物を1時間攪拌した後停止させ、両層を沈降させた。下側の有機層を排出した。次に上側の水層を排出した(pH = 14)。水洗のために有機層を反応器に戻した。反応器にDI水2.86Lを加え、二相混合物を15分間攪拌した。次に攪拌を停止させ、両層を沈降させた。下側の有機層を排出した。次に上側の水層を排出した(pH = 10)。水洗を1回繰り返してpH7を得た。最終有機層を中程度の多孔度の焼結ガラス漏斗を通じて濾過し、蒸留装置を備えた清潔な20L反応器に戻した。
リチウム(R)-プロパン-1,3-ジイルビス(((R)-1-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミド)(25)の調製
本明細書に記載の他のキラル塩基は、先のスキームに示した方法に類似した手順によって容易に調製することができる。
(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンを作製するためのワンポットアルキル化反応
オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた三つ口250mL丸底フラスコに5-メチルチアゾリノン(2g、8.92mmol、1当量)
およびアミン(8.8g、19.6mmol、2.2当量)を加えた。
(+)-エフェドリンHClを使用するワンポット不斉アルキル化
A. ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウムを使用
オーバーヘッドスターラー、ならびに添加漏斗、窒素入口、および熱電対に接続されている5ポートの蓋を備えた5L反応器に、5-メチルチアゾリノン(95.5g、0.426mol、1.0当量)
および(1S,2R)-(+)-エフェドリンHCl(103.1g、0.511mol、1.2当量)を加えた。
窒素を入口アダプタに吹き込み、次に取り付けられた出口アダプタを通じて外に出すことで、反応器を窒素で45分間掃流した。カニューレを経由してMe-THF(573mL、493g、6体積)を添加し、反応器をさらに30分間掃流した。窒素出口アダプタを取り外すことで反応器を窒素のブランケット下に置き、次に反応器を-15℃(+/-3℃)に冷却した。ヘキサン中2.5M n-ブチルリチウム(0.815L、2.04mol、4.8当量)を添加漏斗にカニューレを経由して加えた。反応器に取り付けた冷却器を-30℃に設定し、内温が-9℃を超えないようにこのブチルリチウムを反応器に2時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応器を1時間かけて22℃(+/-3℃)に加温し、この温度に30分間保持した。この時点で、不活性の丸底フラスコから2-ヨードプロパン(341mL、3.41mol、8.0当量)を少しずつ添加し始めた。添加10分後、温度を26℃にした小さい発熱を吸収するために冷却器を10℃に設定した。添加全体に25分を要し、冷却器を22℃に再設定した。この反応混合物を22℃で16時間攪拌し、HPLCによるアリコートの分析によって99%を超える転化率および77:23のdrが明らかになった。冷却器を10℃に設定し、添加漏斗を経由して硫酸(1.05M、907mL、9.5体積)を45分間かけて滴下した。冷却器を22℃に再設定し、この混合物を1時間攪拌した。ジクロロメタン(478mL、5体積)および水(287mL、3体積)を添加し、10分間攪拌した。分離後、下側の水層(1.4Kg)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン45g(53%)を含有していることがわかった。硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、907mL、9.5体積)を反応器に添加し、2つの層を30分間攪拌した。下側の水層(1Kg)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン19g(23%)を含有していることがわかった。
熱電対を備えた100mL丸底フラスコに5-メチルチアゾリノン(5g、22.3mmol、1.0当量)
および(1S,2R)-(+)-エフェドリンHCl(5.4g、26.7mmol、1.2当量)を加えた。セプタムを追加してフラスコを封止し、次にそれを排気し、窒素(g)で再度満たした。シリンジを経由してMe-THF(30mL、6体積)を添加し、フラスコを-15℃(+/-3℃)に冷却した。内温が-15℃(+/-3℃)を超えないように、ヘキサン中n-ヘキシルリチウム(6.6M、16.2mL、107mmol、4.8当量)をフラスコにシリンジを経由して20分間かけて滴下した。フラスコを30分間かけて22℃(+/-3℃)に加温し、その温度に45分間保持した。2-ヨードプロパン(17.8mL、178mmol、8.0当量)をフラスコに22℃(+/-3℃)で5分間かけて添加し、26℃に達する小さい潜熱が観察された。この反応混合物を22℃(+/-3℃)で16時間攪拌し、次に硫酸(1.05M、47mL、9.5体積)を反応混合物に90分間かけて滴下した。この添加中に内温は26℃を超えなかった。ジクロロメタン(15mL、3体積)および水(10mL、2体積)を反応混合物に添加し、攪拌して析出物を溶解させた。両層を分液漏斗に移し、下側の水層(70g)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン(3.5g、80%)を含有していることがわかった。有機層を硫酸水素ナトリウム一水和物(20w/v%、47mL、9.5体積)で洗浄し、両層を分離した。下側の水層(56g)を排出し、HPLCで分析して、エフェドリン(800mg、18%)ならびに(5S)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンおよびそのラセミ体(28mg、0.5%)を含有していることがわかった。
Claims (25)
- 式I
を有する化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)式IIの化合物と以下:
(式中、
XはO、N、S、およびC 1−8 −アルキレンより選択され;
YはC 1−8 −アルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され;
MはLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択され;かつ
Arはアリールである)
からなる群より選択されるキラル塩基およびアルキル化剤R3−LGとをアミンの存在下で接触させる工程
式中、
ZはSまたはOであり;
R1はC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−シクロアルケニル、C3−10−シクロアルキル−C1−8−アルキル、C3−10−シクロアルケニル−C1−8−アルキル、アリール、アリール−C1−8−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8−アルキル、およびハロアルキルより選択され;
ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1−8−アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ−C1〜C8−アルキル、HO−C1〜C8−アルキル、R4R5N−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキル−OR6、−OR6、(C3〜C10)−シクロアルキル、またはC1〜C8−アルキル−スルホニルにより独立して置換されていてもよく;
R2およびR3はC1−8−アルキル、C1−8−アルコキシ、C3−10−シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3−10−シクロアルキル−C1−8−アルキル、CN−C1−8−アルキル、アリール、アリール−C1−8−アルキル、ヘテロシクリル−C1−8−アルキル、およびハロアルキルより独立して選択され;
ここで、任意のアリール残基、シクロアルキル残基、またはヘテロシクリル残基は1つまたは複数のC1−8−アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ−C1〜C8−アルキル、HO−C1〜C8−アルキル、R4R5N−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキル−OR6、−OR6、(C3〜C10)−シクロアルキル、またはC1〜C8−アルキル−スルホニルにより独立して置換されていてもよく;
R4およびR5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、−NR6R6、−S−(C1〜C8)アルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりそれぞれ独立して選択され;
ここで、R4およびR5の定義において、任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはアリールは−ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
R6は水素、C1〜C8アルキル、アリール−C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、−S−(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールより独立して選択され;
ここで、R6の定義において、任意のアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは−ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシ、および非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
LGは脱離基である;ならびに
(b)(a)の生成物とMeSO 3 Hとを接触させることで式I’の塩を形成する工程
;ならびに
(c)式I’の塩と塩基とを反応させることで式Iの化合物を形成する工程であって、式Iの化合物のジアステレオマー過剰率(de)が少なくとも85%である工程。 - ZがSである、請求項1記載の方法。
- R2およびR3がメチル、イソプロピル、およびプロピルより独立して選択される、請求項1記載の方法。
- R2がメチルであり、R3がイソプロピルである、請求項5記載の方法。
- 脱離基LGがCl、Br、I、−OS(O)2CH3、−OS(O)2C4F9、−OS(O)2CF3、および−OS(O)2(4−CH3−フェニル)からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- アミンがトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、N,N,N’N’−テトラメチルプロピレンジアミン(TMPDA)、およびN,N,N’N’−テトラメチルブチレンジアミン(TMBDA)より選択される、請求項1記載の方法。
- アミンがTMEDAである、請求項10記載の方法。
- 工程(a)がベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジアルキルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、ハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、およびその混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる、請求項1記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項12記載の方法。
- 工程(c)における塩基がLiOH、NaOH、KOH、および酢酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- deが少なくとも90%である、請求項1記載の方法。
- deが少なくとも95%である、請求項15記載の方法。
- deが少なくとも98%である、請求項16記載の方法。
- deが少なくとも90%である、請求項18記載の方法。
- deが少なくとも95%である、請求項19記載の方法。
- deが少なくとも98%である、請求項20記載の方法。
- 塩基がNaOHである、請求項18記載の方法。
- 工程(c)の後に式I’の塩を単離する工程をさらに含む、請求項18記載の方法。
- deが少なくとも99%である、請求項23記載の方法。
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