JP5394069B2 - 乳癌についてのマーカー - Google Patents
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Description
本願は、CoxらによるUSSN 60/740,971 MARKERS FOR BREAST CANCER(2005年11月29日出願)に基づく優先権および利益を主張する。本願はまた、CoxらによるUSSN 60/781,483 MARKERS FOR BREAST CANCER(2006年3月10日出願)に基づく優先権および利益を主張する。先のこれらの出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
乳癌は、他の一般的な癌と同様に、家族集積性を示す。多数の疫学的試験は、この疾患は概して、乳癌患者の第一度近親において約2倍一般的であることを実証している(非特許文献1)。家族の試験、および特に双子の試験は、全てではないが大部分のこの集積性は遺伝的根拠を有することを示唆する(非特許文献2、非特許文献3)。例えばPetoおよびMack(非特許文献3)は、罹患した女性のMZ双子における乳癌のリスクは、姉妹の場合に対するリスクの約4倍を超えたと推定した。
Collaborative Group in Hormonal Factors in Breast Cancer (2001) Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358:1389−1399 Lichtenstein P et al (2000) Environmental and heritable factors in the causation of cancer−analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. New Engl J Med 243:78−85 Peto J, Mack TM (2000) High constant incidence in twins and other relatives of women with breast cancer. Nature Genet 26:411−414 Antoniou A et al (2003) Average risks of breast and ovarian cancer associated with mutations in BRCAl or BRCA2 detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72:1117−1130 Peto J et al (1989) The prevalence of BRCAl and BRCA2 mutations amongst early onset breast cancer cases in the U.K. J Natl Cancer Inst 91:943−949 The Anglian Breast Cancer Study Group (2000) Prevalence of BRCAl and BRCA2 mutations in a large population based series of breast cancer cases. Br J Cancer 83:1301− 1308 Easton DF (1999) How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Res 1:1−4 Ford D et al (1998) Genetic heterogeneity and Penetrance analysis of the BRCAl and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 62:334−345 Thompson D et al (2002) Evaluation of linkage of breast cancer to the putative BRCA3 locus on chromosome 13q21 in 128 multiple case families from the Breast Cancer Linkage Consortium. Proc Natl Acad Sci USA 99:827−831 Huusko P et al (2003) Genome−wide scanning for linkage in Finnish breast cancer families. Eur J Hum Genet, in press Antoniou AC et al (2001) Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCAl and BRCA2 in a population based study. Genet Epidemiol 21:1−18 Cui J et al (2000) After BRCAl and BRCA2 − what next? Multifactorial segregation analysis of three−generational, population−based Australian female breast cancer families.Am J Hum Genet 68:420−431 Antoniou AC et al (2002) A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BR CAl, BRCA2 and other genes. Brit J Cancer 86:76−83
本発明は、乳癌の表現型、乳癌に対する易罹患性などと関係がある多型遺伝子座の同定を含む。図1および2は、表現型の遺伝子座の記載を提供する。図1は、好ましい表現型の遺伝子座の記載を提供する。したがって本発明は、以前に知られていなかった様々な多型と乳癌易罹患性の表現型との間の相関関係を提供する。したがって、これらの多型(またはそれと連鎖した遺伝子座)の検出は、乳癌のリスクがある患者を同定するための確実かつ正確な方法およびシステムを提供する。さらに、これらの多型の同定は、乳癌のモジュレーターを同定するための高スループットのシステムおよび方法を提供する。
本発明は特定の実施形態に限られず、当然ながら変わる可能性があることは理解されよう。本明細書で使用する述語は単に特定の実施形態を記載する目的であり、制限することは目的としないことも理解されよう。本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用するように、単数および単数形の用語、例えば「a」、「an」および「the」は、内容が明らかに他のことを述べない限り、複数の指示対象を場合によっては含む。したがって、例えば「1つのプローブ」という言及は、複数のプローブ分子を場合によっては含み、同様に、文脈に応じて、用語「核酸」の使用は実際問題として、その核酸分子の多くのコピーを場合によっては含む。遺伝子またはタンパク質に関する文字の表示は、文脈に応じて遺伝子の形および/またはタンパク質の形を指すことができる。当業者は、本明細書の配列、知られている配列および遺伝コードを参照することによって、関連生物分子の核酸とアミノ酸形を関連付けることが完全に可能である。
概説
本発明は、図1および2の多型(およびこれらの多型を含むかあるいはこれらと隣接する遺伝子)と乳癌の素因との間の新たな相関関係を含む。これらの遺伝子または遺伝子産物における、およびこれらと連鎖した幾つかの対立遺伝子は、関連対立遺伝子を有する個体が乳癌を発症する可能性を予示する。したがって、任意の利用可能な方法によるこれらの対立遺伝子の検出は、乳癌に対する易罹患性の初期検出、および乳癌を示す患者の予後判定などの診断目的で、および診断を容易にする際に、例えば現在の基準が明確な診断に不充分である場合に使用することができる。
記したように本発明は、図1および2の幾つかの遺伝子または他の遺伝子座は乳癌の表現型と連鎖するという発見を提供する。したがって、関連表現型と正または負に相関しているマーカー(例えば、図1または2中のSNPあるいはそれと密接に連鎖している遺伝子座)を検出することによって、個体または集団がこれらの表現型を含む可能性があるかどうか決定することができる。これは乳癌のリスクがある患者を同定するための充分な初期検出の選択権を与え、幾つかの場合、例えば初期の予防処置(例えば、予防的外科手術、食生活、運動、利用可能な薬剤などを含めた任意の既存の療法)をとることによって、癌の実際の進行を妨げることができる。さらに、本明細書の様々なマーカーの使用も、患者が特定の形の乳癌に罹患しているか否かを同定するための既存の診断技法に確実性を加える。さらに、疾患に関する分子基盤が存在するかどうかの知識も、例えば患者が乳癌用の従来の療法にどの程度応答する可能性があるかという指標を与えることによって、患者の予後の判定を容易にすることができる。どの型の分子異常を患者が示すかに基づいて、疾患の処置を標的化することもできる。
伝統的な連鎖(または関連)分析では、染色体上の遺伝子の物理的関係の直接的な知識は必要とされない。メンデルの第一法則は形質の対因子が分離するということであり、二倍体形質の対立遺伝子は2つの配偶子、次いで異なる子孫に分離することを意味する。古典的な連鎖分析は、異なる形質の同時分離の相対頻度の統計的記述として考えることができる。連鎖分析は、形質が一緒に分離する頻度に基づいてそれらがどのようにして一緒に分類されるかの、充分特徴付けられた記述構成である。すなわち、2つの非対立遺伝子の形質がランダムな頻度を超える頻度で一緒に受け継がれる場合、それらは「連鎖している」と言える。形質が一緒に受け継がれる頻度は、形質がどの程度しっかり連鎖しているかの主な指標である、すなわち、高い頻度で一緒に受け継がれる形質は、低い(ただしランダムをはるかに超える)頻度で一緒に受け継がれる形質より密接に連鎖している。形質の根底にある遺伝子が同じ染色体上で互いに近くに存在するので、形質は連鎖している。相同染色体は減数***中に組換えを起こすので、遺伝子が染色体上で離れて存在するほど、遺伝子が一緒に分離する可能性は低くなる。したがって、遺伝子が染色体上で離れて存在するほど、2つの遺伝子の子孫への別々の分離をもたらす減数***中に組換え事象が存在する可能性が高くなる。
マーカー(例えば、マーカー遺伝子座)を増幅させるための増幅プライマー、および多数のマーカー対立遺伝子に関してこのようなマーカーを検出するかあるいはサンプルの遺伝子型を決定するのに適したプローブは、本発明の特徴である。図1および2中に、このようなプライマーの設計において知られている隣接配列と共に、増幅用の特定の遺伝子座を与える。例えば、長期PCR用のプライマーの設計は、2002年1月9日に出願されたUSSN10/042,406および2002年9月5日に出願されたUSSN10/236,480中に記載されており、短期PCRに関しては、2003年1月14日に出願されたUSSN10/341,832が、プライマーの選択に関する指針を与える。さらに、プライマーの設計に利用可能な「オリゴ」などの、公に利用可能なプログラムが存在する。このような利用可能なプライマーの選択および設計ソフトウェア、公に利用可能なヒトゲノム配列および図1および2中に与えた多型の位置によって、当業者はプライマーを構築して、本発明のSNPを増幅することができる。さらに、SNPを含む核酸(例えば、SNPを含むアンプリコン)の検出に使用されるプローブは変わる可能性があり、例えば、検出するマーカーアンプリコンの領域を同定することができる任意のプローブを、本発明と共に使用することができることは理解されるはずである。さらに、検出用プローブの形状は、当然ながら変わる可能性がある。したがって本発明は、本明細書に列挙する配列に限られない。
本発明は、乳癌の表現型のQTLを含むかあるいはそれと連鎖する分子マーカーを提供する。これらのマーカーは、疾患の素因の診断、予後判定、処置などにおいて用途が見出される。本発明がこれらのマーカーを検出するためのいずれか特定の方法に限られることは考えられない。
PCR、RT−PCRおよびLCRは、当該の核酸(例えば、マーカー遺伝子座を含む核酸)を増幅させるための増幅および増幅検出法として特に広く使用されており、当該の核酸の検出を容易にする。これらおよび他の増幅法の使用に関する詳細は、例えばSambrook、AusubelおよびBergerを含めた任意の様々な標準的教本中で見ることができる。多くの入手可能な生物学教本は、PCRおよび関連増幅法に関する考察も広げている。当業者は、ほぼ任意のRNAを、制限酵素による消化、逆転写酵素およびポリメラーゼを使用するPCR増幅およびシークエンシング(「逆転写PCR」、または「RT−PCR」)に適した二本鎖DNAに転換することができることを理解しているはずである。Ausubel、Sambrook、およびBerger、上記も参照。これらの方法を使用してmRNAまたは対応するcDNAを定量的に増幅し、個体中の図1および2の遺伝子または遺伝子産物に対応する遺伝子産物に対応するmRNAの発現レベルの指標を与えることもできる。個体、家族、系および/または集団間のこれらの遺伝子の発現レベルの違いは、乳癌の表現型のマーカーとして使用することができる。
一態様では、リアルタイムPCRまたはLCRを、例えば分子指標またはTaqManTMプローブを使用して、本明細書に記載する増幅混合物に実施する。分子指標(MB)は、適切なハイブリダイゼーション条件下でセルフハイブリダイズしてステムおよびループ構造を形成する、オリゴヌクレオチドまたはPNAである。MBはオリゴヌクレオチドまたはPNAの末端に標識および消光物質を有し、したがって、分子間ハイブリダイゼーションを可能にする条件下では、標識は消光物質によって典型的には消光される(あるいは少なくともその蛍光が変わる)。MBが分子間ハイブリダイゼーションを示さない条件下では(例えば、標的核酸、例えば増幅中のアンプリコンの領域と結合するとき)、MB標識は非消光状態である。MBを作製および使用する標準的な方法に関する詳細は、文献中で充分確立されており、MBは幾つかの市販の試薬供給源から入手可能である。例えば、Leoneら(1995年)「Molecular beacon probes combined with amplification by NASBA enable homogenous real−time detection of RNA.」Nucleic Acids Res.26:2150〜2155頁; TyagiおよびKramer(1996年)「Molecular beacons: probes that fluoresce upon hybridization」Nature Biotechnology14:303〜308頁; BlokおよびKramer(1997年)「Amplifiable hybridization probes containing a molecular switch」Mol Cell Probes11:187〜194頁; Hsuihら、(1997年)「Novel、ligation−dependent PCR assay for detection of hepatitis C in serum」J Clin Microbiol34:501〜507頁; Kostrikisら、(1998年)「Molecular beacons: spectral genotyping of human alleles」Science279:1228〜1229頁; Sokolら、(1998年)「Real time detection of DNA:RNA hybridization in living cells」Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95:11538〜11543頁;Tyagiら、(1998年)「Multicolor molecular beacons for allele discrimination」Nature Biotechnology16:49〜53頁; Bonnetら、(1999年)「Thermodynamic basis of the chemical specificity of structured DNA probes」Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:6171〜6176頁; Fangら、(1999年)「Designing a novel molecular beacon for surface−immobilized DNA hybridization studies」J.Am.Chem.Soc.121:2921〜2922頁; Marrasら、(1999年)「Multiplex detection of single−
nucleotide variation using molecular beacons」Genet.Anal.Biomol.Eng.14:151〜156頁;およびVetら、(1999年)「Multiplex detection of four pathogenic retroviruses using molecular beacons」Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:6394〜6399頁も参照。MB構築およびその使用に関する他の詳細は、特許文献、例えば、「Detectably labeled dual conformation oligonucleotide probes、assays and kits」という表題のTyagiらへの米国特許第5,925,517号(1999年7月20日)、「Nucleic acid detection probes having non−FRET fluorescence quenching and kits and assays including such probes」という表題のTyagiらへの米国特許第6,150,097号(2000年11月21日)、および「Wavelength−shifting probes and primers and their use in assays and kits」という表題のTyagiらへの米国特許第6,037,130号(2000年3月14日)中に見られる。
アレイに基づく検出は、例えばAffymetrix(Santa Clara、CA)または他の製造者からの、市販のアレイを使用して実施することができる。核酸アレイの操作に関する総説は、Sapolskyら、(1999年)「High−throughput polymorphism screening and genotyping with high−density oligonucleotide arrays.」Genetic Analysis: Biomolecular Engineering14:187〜192頁; Lockhart(1998年)「Mutant yeast on drugs」Nature Medicine4:1235〜1236頁; Fodor(1997年)「Genes、Chips and the Human Genome.」FASEB Journal11:A879;Fodor(1997年)「Massively Parallel Genomics.」Science277:393〜395頁;およびCheeら、(1996年)「Accessing Genetic Information with High−Density DNA Arrays.」Science274:610〜614頁を含む。アレイに基づく検出の本質的に高いスループット性のため、アレイに基づく検出は、サンプル中の本発明のマーカーを同定するのに好ましい方法である。
増幅させた可変配列は、同種のメンバー間で高い核酸残基の変動性を示すゲノムの増幅配列を指す。全ての生物は様々なゲノム配列を有しており、それぞれの生物(クローン、例えばクローン細胞以外)は、異なる組の可変配列を有する。ひとたび同定した後、特定の可変配列の存在を使用して表現型形質を予想することができる。ゲノムからのDNAは、DNAの可変配列と隣接するプライマーを用いた増幅用の鋳型として働くことが好ましい。可変配列を増幅させ、次いで配列決定する。
記したように、PCRおよびLCRなどの核酸増幅技法は当技術分野でよく知られており、本発明に適用して、マーカー遺伝子座を含む核酸などの当該の核酸を増幅および/または検出することができる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、Qβ−レプリカーゼ増幅および他のRNAポリメラーゼ介在技法(例えば、NASBA)を含めたこのようなin vitro法によって当業者が実施するのに充分な技法の例は、前に記した参照文献、例えばInnis、Sambrook、Ausubel、およびBerger中で見られる。他の詳細はMullisら、(1987年)米国特許第4,683,202号;Arnheim & Levinson(1990年10月1日)C&EN36〜47頁;The Journal Of NTH Research(1991年)3、81〜94頁;(Kwohら、(1989年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86、1173頁;Guatelliら、(1990年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87、1874頁;Lomeliら、(1989年)J.Clin.Chem35、1826頁;Landegrenら、(1988年)Science241、1077〜1080頁;Van Brunt(1990年)Biotechnology8、291〜294頁;WuおよびWallace、(1989年)Gene4、560頁;Barringerら、(1990年)Gene89、117頁、およびSooknananおよびMalek(1995年)Biotechnology13:563〜564頁中で見られる。本明細書の多型(図1および/または2)と連鎖した遺伝子のポジショナルクローニングの文脈において有用である、PCRにより多量の核酸を増幅する改良法は、Chengら、(1994年)Nature、369:684頁、およびその中の参照文献中にさらに要約されており、その中で40kbまでのPCRアンプリコンが生成する。長期PCR用の方法は、例えば「Algorithms for Selection of Primer Pairs」という表題の2002年1月9日に出願された米国特許出願第10/042,406号、「Methods for Amplification of Nucleic Acids」という表題の2002年9月9日に出願された米国特許出願第10/236,480号、および「Methods for Amplification of Nucleic Acids」という表題の2004年5月25日に発行された米国特許第6,740,510号中に開示されている。(2003年1月14日に出願された)USSN10/341,832も、短期PCRを実施するためのプライマー選択法に関する詳細を与える。
図1および/または2中に記す遺伝子によってコードされるタンパク質などのタンパク質は、本明細書の当該の表現型と相関するマーカーを含む核酸を含めた核酸によってコードされる。RNAへのタンパク質へのDNAの発現(転写および/または翻訳)を含めた、分子生物学の基本範例の記載に関しては、Albertsら、(2002年)Molecular Biology of the Cell、第4版、Taylor and Francis, Inc.、ISBN:0815332181(「Alberts」)、およびLodishら、(1999年)Molecular Cell Biology、第4版、W H Freeman & Co、ISBN:071673706X(「Lodish」)を参照。したがって、図1および/または2中の遺伝子に対応するタンパク質は、例えば個体または集団間の異なるタンパク質イソ型を検出することによって、あるいは当該のこのようなタンパク質(例えば、図1および/または2の遺伝子産物)の示差的存在、不在または発現レベルを検出することによって、マーカーとして検出することができる。
本明細書の表現型との相関関係に関してスクリーニングされる生物学的マーカーは、スクリーニングによって検出することができる任意のマーカー型、例えば(例えばSNPと同様の)遺伝子座の対立遺伝子変異体などの遺伝子マーカー、発現マーカー(例えば、mRNAおよび/またはタンパク質の発現または量)などであってよい。
一般に、プローブ、プライマー、分子指標、PNA、LNA(固定核酸)などを含めたオリゴヌクレオチドを作製するための合成法はよく知られている。例えばNeedham−VanDevanterら、(1984年)Nucleic Acids Res.、12:6159〜6168頁中に記載されたのと同様に、例えば市販の自動合成装置を使用して、例えば、BeaucageおよびCaruthers(1981年)、Tetrahedron Letts.、22(20):1859〜1862頁により記載された固相ホスホラミダイトトリエステル法によって、オリゴヌクレオチドを化学的に合成することができる。修飾オリゴヌクレオチドを含めたオリゴヌクレオチドは、当業者に知られている様々な市販の供給元から注文することもできる。多くのオリゴ合成サービスの供給業者が存在し、したがってこれは広く利用可能な技術である。The Midland Certified Reagent Company(mere@oligos.com)、The Great American Gene Company(www.genco.com)、ExpressGen Inc.(www.expressgen.com)、Operon Technologies Inc.(Alameda、CA)および多くの他の供給元などの任意の様々な市販の供給元から、任意の核酸を特別注文することができる。同様に、PeptidoGenic(pkim@ccnet.com)、HTT Bio−products、inc.(htibio.com)、BMA Biomedicals Ltd(U.K.)、Bio−Synthesis, Inc.、および多くの他の供給元などの任意の様々な市販の供給元から、PNAを特別注文することができる。
幾つかの実施形態では、in silico法を使用して当該のマーカー遺伝子座を検出することができる。例えば、当該のマーカー遺伝子座を含む核酸の配列はコンピュータに保存することができる。望ましいマーカー遺伝子座配列またはその相同体は、例えばBLASTなどの容易に利用可能なプログラムによって与えられる適切な核酸検索アルゴリズム、あるいはさらに単なるワープロを使用して同定することができる。完全なヒトゲノムがシークエンスされており、したがって、配列の情報を使用してマーカー領域、隣接核酸などを同定することができる。
幾つかの好ましい実施形態では、適切なPCRに基づく検出法を使用して本発明の分子マーカーを検出し、この場合PCRアンプリコンのサイズまたは配列は、マーカー(例えば、特定のマーカー対立遺伝子)の不在または存在を示す。これらの型の方法では、PCRプライマーを多型マーカー領域と隣接する保存領域とハイブリダイズさせる。
幾つかの実施形態では、核酸プローブを使用して、マーカー配列を含む核酸を検出する。乳癌の表現型を決定する際のそれらの役割以外に、このようなプローブを例えばポジショナルクローニングにおいて使用して、マーカーヌクレオチド配列と連鎖したヌクレオチド配列を単離することもできる。本発明の核酸プローブが、任意の特定サイズに限られるとは考えられない。幾つかの実施形態では、核酸プローブは少なくとも20ヌクレオチド長、あるいは代替的に少なくとも50ヌクレオチド長、あるいは代替的に少なくとも100ヌクレオチド長、あるいは代替的に少なくとも200ヌクレオチド長である。
本発明は、本発明により同定したQTLに対応する核酸で形質転換した細胞も提供する。例えば、このような核酸は、乳癌の表現型のQTLに対応するかあるいはそれと連鎖する染色体部分(例えば、ゲノム断片)、遺伝子、遺伝子をコードするORFおよび/またはcDNAを含む。さらに本発明は、乳癌の表現型に影響を与えるポリペプチドの生成を提供する。これは例えば、乳癌に影響を与えるのに、かつトランスジェニック細胞を作製するのに有用である。これらの細胞は関連表現型に影響を与える明確な遺伝子を有する商業上有用な細胞系を与え、したがって表現型の潜在的モジュレーターのスクリーニング、および当該の各遺伝子に関する作用機構の基礎研究に関する基盤を与える。さらに、遺伝子療法を使用して、個体またはそれらの集団中に望ましい遺伝子を導入することができる。このような遺伝子療法を使用して、個体によって示される障害に関する処置を与えることができ、あるいは予防措置として使用して、リスクのある個体におけるこのような障害の進行を妨げることができる。
本発明の一態様は、図1および/または2中に記した多型と乳癌の表現型との間の相関関係の記載である。これらの相関関係の理解を本発明において使用して、個体またはサンプルが有すると測定される多型のセットに関する情報とそれらがおそらく示す表現型を関連付けることができる。さらに、1つ以上の異なる遺伝子における対立遺伝子の組合せを考慮する高次の相関関係も、表現型との関連付けのために評価することができる。
前述の関連付けを実施するためのシステムも本発明の特徴である。典型的にはシステムは、(直接、あるいは例えば発現レベルのいずれかによって検出した)対立遺伝子の存在または不在と予想表現型とを関連付けるシステム指示書を含むはずである。システム指示書は、対立遺伝子の配列または発現レベルに関して検出した情報と、対立遺伝子と関連表現型との間の相関関係を含むデータベースを比較することができる。前に記したように、このデータベースは多次元であってよく、したがって対立遺伝子の組合せと関連表現型との間の高次の関係を含む。これらの関係は任意の数の索引表中に、例えば集計表(例えばExcelTM集計表)またはAccessTM、SQLTM、OracleTM、ParadoxTMなどのデータベース、または同様のデータベースの形をとらせて保存することができる。システムは例えば自動的またはユーザインターフェースによって、対立遺伝子の検出情報に関するサンプル特異的な情報をインプットするため、およびその情報を索引表と比較するための設備を含む。
乳癌の素因などを同定するための様々な診断および予後判定マーカーを提供する以外に、本発明は乳癌の表現型のモジュレーターを同定する方法も提供する。方法中、潜在的モジュレーターを図1および/または2中の遺伝子座に対応する関連タンパク質、またはこのようなタンパク質をコードする核酸と接触させる。遺伝子または遺伝子産物に対する潜在的モジュレーターの影響を検出し、それによって潜在的モジュレーターが表現型に関する根底の分子基盤を調節するか否かを同定する。
図1および2中の多型と連鎖した任意の遺伝子の遺伝子発現(例えば、転写および/または翻訳)は、当技術分野で知られている任意の様々な技法を使用して制御することができる。例えば、アンチセンス核酸または干渉RNAを使用して遺伝子発現を抑制することができる。個々の細胞型における発現の抑制は、これらの遺伝子のin vitroまたはin vivoでの役割をさらに試験するため、かつ/あるいは連鎖遺伝子の過剰発現によって引き起こされる状態を処理するための機構として、かつ/あるいはこのような遺伝子の特定の対立遺伝子によって引き起こされる優性効果を処理するために使用することができる。遺伝子発現モジュレーターは、本発明により提供されるモジュレーターの1クラス、例えば乳癌の表現型を調節するために施用されるモジュレーターである。
他のクラスのモジュレーターは、本明細書の遺伝子座と連鎖する遺伝子の産物と結合する抗体である。抗体を例えばin situで遺伝子産物を検出および/または精製するために利用して、遺伝子産物をモニタリングすることができる。抗体を使用してin vivo、in situまたはin vitroで遺伝子産物の機能を阻害することもできる。本明細書で使用する用語「抗体」は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化またはキメラ抗体、および抗体断片とタンパク質を結合させるのに充分な断片である生物学的に機能性がある抗体断片だけには限られないが、これらを含む。
一態様では本発明は、図1および/または2の1つ以上の内在性遺伝子またはポリペプチド(したがって、当該の関連表現型、例えば乳癌易罹患性、耐性などを与える)の機能に欠陥がある細胞のレスキューを含む。これは単に遺伝子(または関連タンパク質を発現する異種核酸)、すなわち望まれる対立遺伝子を有する遺伝子の新たなコピーを細胞中に導入することによって実施することができる。(例えば、キメラ形成法によって)欠陥遺伝子を修復するための相同的組換えなどの他の手法も実施することができる。任意の事象において、例えば本明細書に記すアッセイのいずれかにおいて、レスキュー機能を測定することができる。実際、この方法は図1および/または2の任意の遺伝子または遺伝子産物の発現または活性に関してin vitroで細胞をスクリーニングする一般的な方法として使用することができる。したがって、in vitroでのレスキュー機能は、前に記した無数のin vitroスクリーニング法に関するこの文脈において有用である。レスキューされる細胞は、(患者由来の初代または第二代細胞培養物、および充分樹立した細胞の培養物を含めた)培養中の細胞を含むことができる。細胞を患者から単離する場合、これは関連表現型を示す患者においてどの遺伝子または産物が欠陥性であるかを確定する際に他の診断的有用性を有する。
本明細書の核酸、ポリペプチド、抗体および他の組成物は、乳癌表現型に対する易罹患性または耐性の予後判定および診断用に、(例えば、予めパッケージされたキットにおいて)試薬として使用することができる。他の疾患の示差的診断または予後判定の一部として、乳癌表現型の1つ以上の症状を有することが知られている対象に、これらの方法を実施することができる。乳癌表現型に対する知られている易罹患性を有する対象に、これらの方法を実施することもできる。このような個体の多型プロファイルは、易罹患性の評価を増大または低下させる可能性がある。例えば、乳癌を有する2人の兄弟がいる個人は、一般集団と比較して乳癌に対する高い易罹患性があることが知られている。易罹患性を裏付ける他の要因を発見することによってリスクは増大し、一方で耐性を裏付ける要因を発見することによってリスクは低下する。
乳癌マーカーを同定するための戦略
導入:一般的な遺伝的変異の同定
乳癌マーカー対立遺伝子の同定において公衆衛生に重要な適用例が存在する。遺伝的変異が多くの遺伝子座によるものである場合、易罹患性の遺伝子座で受け継がれた高リスクの対立遺伝子の数に応じて、個体に対するリスクは広く変化する。Antoniouら13のモデルに基づく我々の分析は、集団の上位20%と下位20%との間に40倍ものリスクの違いが存在する可能性があることを示唆する。同じモデルの下で、全乳癌の半数が最大リスクの女性の12%において発生し、これらの女性は70才までに少なくとも8分の1のリスクを有する。対照的に、最小リスクの女性の50%は癌のわずか12%、および30分の1未満の個体リスクを有する14。乳癌のリスクと相関関係があるとして同定する遺伝子は、関連および個体リスクの推定に使用することができる。このリスク推定の実際の結果は重要である。
多くの癌における関連試験に関して補強を行うことができるが、乳癌において試験を実施することが何故非常に適切であるかという、幾つかの理由が存在する。乳癌は女性における最も一般的な癌であり、その原因論は依然としてほとんど理解されていない。この疾患の遺伝的根拠は、任意の他の一般的な癌より徹底的に調べられてきている。結果として、多遺伝子的根拠に支持される証拠は他の癌より明らかである。長期の試験によって、確実に易罹患性遺伝子座を同定するほど充分多数の症例系を構築している。さらに、強い家族歴を有する症例は癌臨床遺伝学によって利用可能であり、関連試験中の有効性において相当な利益を与え得る(「Research Proposal」を参照)。最後に、高リスク状態であることが分かっている女性に対して、示される可能性がある介入が存在する。例えば予防的卵巣摘出術は、乳癌の後のリスクを実質的に低下させることができる15。近年の試験は、MRIによるスクリーニングは著しく高いコストではあるが、マンモグラフィーよりはるかに高い感度を与える可能性があることを示唆する16。
200,000の一塩基多型(SNP)の遺伝子型を、EPICコホートからの400の家族性乳癌症例と400の対照のセットにおいて決定し、最も強い関係を示すこれらのSNPの5%を、4,600の症例と4,600の対照の他の集団ベースの系において分析する。他の大きな症例−対照系において、このステージにおける正の関係を同定する。
スキャンは、反復配列外の全ゲノム中の、頻度10%以上(および幾つかは5〜10%の範囲)の一塩基多型を評価する。スキャンは、乳癌の全ての受け継がれる要素の2%以上を占めるこれらの領域内の、任意の一般的な変異を検出する約80%の能力を有する。
一般的な低リスクの対立遺伝子を同定するのに有効な設計は、症例/対照試験である。易罹患性と関係がある変異体は、遺伝的背景が一致する対照より有意に高い頻度での、癌症例におけるそれらの発生によって同定する。この試験では、変異は一塩基多型(SNP)である。疾患の易罹患性と関係がある可能性がある活性または機能的変異体は知られていないことが最も多く、したがってその検索は、推定(ただし知られていない)活性変異体を報告することができる「タグ化」SNPのセットに依存する。
ゲノムスキャンに関する要件は、ゲノム中の全ての他のSNPSのセットの報告において、完全性とコストとの間の最良の妥協を与えるSNPのセットを定義することである。Perlegen Sciences(www(dot)perlegen(dot)com)は、ヒト/げっ歯類体細胞ハイブリッドにおける分離した20〜50の1倍体ゲノム中のヒトゲノムの非反復配列をリ配列決定することによって、110万の一般的なSNPマーカー(2kb当たり1SNPの密度)を同定している。このSNP検索は、Patilら17により報告された染色体21の試験において報告された戦略と同様の戦略に基づく。ここから彼らは、動的計画法アルゴリズム18を使用して、110万のSNPの完全なセットによって定義される明らかに80%を超える一般的なハプロタイプを報告する、200,000のタグ化SNPのセットを定義している。この実施例で使用したのは、200,000のタグ化SNPのこのセットである。
表1 SNPの発見に使用した個体と異なる28の個体中の染色体21の4Mbセグメントにおいて測定した、417の選択した「タグ化」SNPと988の「試験体」SNPとの間のr2値の分布。SNPの全セットの15%は低い対立遺伝子頻度1〜10%を有しており、85%は10%を超える頻度を有しており、10%と50%との間で均一に分布していた。全ての試験体SNPは10%を超える低い対立遺伝子頻度を有していた。417のタグ化SNPセットの平均間隔は10kb当たり1であり、ゲノムスキャンにおいて使用した200,000のSNPセットのそれと同様であった。
乳癌の症例−集団ベースのセット。地方のAnglian Cancer Registryによって同定された70才前に診断済みの侵襲性乳癌の(現在4900の)症例の集団ベースのセットを我々は構築した。診断から動員の終了までの平均期間は、6ヶ月(四分位範囲3〜9ヶ月)である。全ての適格症例の65%が血液サンプルを与えた。このセットは、我々の試験のステージ1で分析する幾つかの家族症例、およびステージ2の集団ベースの一連の症例を与える。血液サンプル以外に、第二度近親との家族歴、出産歴、授乳、経口避妊薬およびHRTの使用、良性***疾患、他の癌を含めた病歴、喫煙状態、アルコール摂取、学歴および民族を含めた質問を対象に実施する。登録データは臨床段階、病状等級および段階、単純な治療データおよび生存の追跡調査を含む。腫瘍のパラフィン切片は現在800の症例から入手可能であり、資金が利用可能である場合は全セットの大部分に関して原則として回収することができる。
試験は数ステージで編成される:
ステージ1。200,000のタグ化SNPのフルセットを家族歴が多様な400の無関係な乳癌症例において分析し、400の女性対照をEPIC試験から抽出する。これらの乳癌症例は、BRCA1/2突然変異に関して陰性であるとスクリーニングされるはずである。
リスクに対して適度な影響でSNPを検出する高い能力を保ちながら、段階的設計を選択して必要とされる遺伝子型決定の量を最小にする。示した閾値で、約10,000のSNPがステージ2に進むはずであり、一方(「真の」関係にの数に応じて)実質的に少数が、ステージ2の最後で他の試験におけるさらなる同定用に持ち出されると予想される。このような段階的設計は全SNPの全サンプルの遺伝子型決定と比較して、非常に有効であることを計算は示している27。
症例は侵襲性乳癌を有する女性であり、その少なくとも2人の第一度近親は乳癌、あるいは等しく強い家族歴を有している(例えば、1人の第一度および2人の第二度近親が罹患している)。これらの女性は英国の癌遺伝学センターから、またはAnglian Breast Cancer Studyから選択する。その民族が白人として記録されない女性は除外することにする。
ステージ2における症例は、集団ベースのAnglian Breast Cancer(ABC)試験から抽出した4,600の症例からなる。
ステージ1とステージ2の両方の対照は、前に記載したEPIC試験からの女性であるはずである。対照の年齢分布は、症例のそれと同様である。進行した癌を有することが知られている女性、または白人ではない女性は除外するはずである。ステージ1の対照は、その性ステロイドホルモンおよびマンモグラフィー密度の詳細な分析を実施した、2,000人の閉経後女性のサブコホートからサンプル採取した28。
統計分析
ステージ1とステージ2の両方における一次分析は、乳癌とそれぞれのSNPの関係を個別に評価することである。疫学的試験は、おそらく非常に若い年齢以外は1、12、症例の母親および姉妹間で乳癌の相対的リスクがほとんどあるいは全く違わないことを示唆し、(Antoniouら13の多遺伝子モデルと同様に)最も易罹患性の対立遺伝子は劣性要素をほとんど有していないことを示す。したがって一次分析は、症例と対照との間の対立遺伝子頻度の違いに関する傾向検定に基づく29。症例は家族歴によって重み付けして、この検定の有効性を改善する。
試験の能力は、組合せた2ステージ中のp=10−4という有意なレベルに基づいて導いている。(段階的設計を考慮して)約12の遺伝子座が偶然このレベルで重要であると予想され、処理可能な数の遺伝子座を大きな系で再検定し、「真の」陽性と「偽」陽性の好ましい比を保つ。
表2。以前に報告されたデータ(表1)に基づき易罹患性の遺伝子座とタグSNPとの間のr2の分布を考慮して、所与の相対的リスクを与える所与の対立遺伝子頻度で(2ステージ後にP<.0001)優性な易罹患性の遺伝子座を検出すると推定した全体の能力。全体の遺伝的変異の割合は括弧内に説明した。
ひとたび有意な関係を同定した後、最も強く関連する変異体またはハプロタイプを確定する目的で領域中の他の多型を評価する。一般的な手順は、候補遺伝子を調べるために使用する手順と類似しているはずである。利用可能なデータベースを、知られているSNPに関して検索する。全ての利用可能なSNPに関する系統的検索を実施していない場合、限られた数の個体(例えば、n=48)の内部リシークエンスを使用する。完全LD状態であるSNPを除外した後、情報を与えるSNPはステージ1および2で使用する症例および対照において遺伝子型を決定する。多重ロジスティック回帰を使用して多数のSNPの複合効果を調べる。さらなる調査を実施して機能性変異体を同定することができる。
量的形質とステージ1で有意な関係を示すSNPは、他の系中の反復試験に利用可能である。量的形質遺伝子座の数が多いので、関係の強度、遺伝子座の妥当性および表現型の重要性に基づいて優先順位付けを実施する。例えば、血清中の性ステロイドホルモンのレベルおよびマンモグラフィー密度との関係は優先順位付けすることが好ましい。というのは、これらは乳癌のリスクと関係があるからである。EPICにおいて閉経後女性由来の他の1,600サンプル中で、これらの表現型と関係があるSNPを分類する。関係が再現する場合、前と同様にそれらを追跡する。
図1および2中では、第2行は「REFSNP_ID」と示す。この行中の値は、US National Library of Medicine at the US National Institute of HealthのNCBIによって確立および維持されているdbSNPデータベースによるSNP識別番号である。NCBIのdbSNPデータベースは公的にアクセス可能であり、図中に与えるrsID番号を使用してデータベースを検索し、データベース検索ウインドウ中の「rs」によって接頭辞を表す番号を入力し、および「Search」をクリックすることによって、多量の他の情報を容易に見ることができる。与えられる情報は、SNP遺伝子座における対立遺伝子、隣接ヌクレオチド配列、および寄託情報だけには限られないが、これらを含み得る。
Claims (15)
- 多型を乳癌の表現型の発生についてヒトのリスクの指標とする方法であって、該方法が、
乳癌の表現型と関係がある多型またはそれと密接に連鎖している遺伝子座を該ヒト由来の生物学的サンプルにおいて検出する工程であって、該多型は、REFSNP_ID2981582(SNP ID 2312116)によって同定される第10染色体の位置123342307である、工程;および
該多型または遺伝子座を該表現型の発生のリスクと関連付ける工程であって、連鎖する該遺伝子座は、該多型から0.1cM以下にある、密接に連鎖した遺伝子座である、工程;
を含む、方法。 - 前記ヒトが女性である、請求項1に記載の方法。
- 前記検出する工程が、前記多型、または連鎖した遺伝子座を増幅する工程、および生じたアンプリコンを検出する工程を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記増幅する工程が、
(i)
a)前記多型または連鎖した遺伝子座と隣接している領域あるいは該多型または連鎖した遺伝子座を含む領域と相補的かまたは部分的に相補的であり、ポリメラーゼによる核酸鋳型に対する核酸重合を開始させることができる増幅プライマーまたは増幅プライマー対を、前記ヒトから単離した核酸鋳型と混合する工程;および
b)該プライマーまたはプライマー対を、ポリメラーゼと該鋳型核酸とを含むDNA重合反応において伸長させて、前記アンプリコンを生成する工程;または
(ii)
該核酸をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写PCR(RT−PCR)、またはリガーゼ連鎖反応(LCR)の鋳型として用いてPCR、RT−PCRまたはLCRを行う工程
を含む、請求項3に記載の方法。 - 前記アンプリコンが、該アンプリコンとアレイとのハイブリダイゼーション、制限酵素を用いた該アンプリコンの消化、またはリアルタイムPCR分析のうちの1つ以上を含む工程によって検出される、請求項3または4に記載の方法。
- 前記アンプリコンを部分的または完全に配列決定する工程を含む、請求項3または4に記載の方法。
- 前記連鎖した遺伝子座が、一塩基多型(SNP)を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、
(i)
複数の遺伝子において複数の多型または連鎖した遺伝子座を検出する工程;
(ii)
A2BP1、TNRC9、H19、およびFSTL5のそれぞれにおいて少なくとも1つの多型を検出する工程;
(iii)
REFSNP_ID 1318703(SNP ID 1622530)によって同定される第16染色体の位置7093693、REFSNP_ID12443621(SNP ID 3712013)によって同定される第16染色体の位置51105538、REFSNP_ID3857481(SNP ID 1509710)によって同定される第6染色体の位置87181288、およびREFSNP_ID889312(SNP ID 843029)によって同定される第5染色体の位置56067641のそれぞれについて少なくとも1つの多型を検出する工程;または
(iv)
REFSNP_ID 1318703(SNP ID 1622530)によって同定される第16染色体の位置7093693、REFSNP_ID12443621(SNP ID 3712013)によって同定される第16染色体の位置51105538、REFSNP_ID3857481(SNP ID 1509710)によって同定される第6染色体の位置87181288、REFSNP_ID 889312(SNP ID 843029)によって同定される第5染色体の位置56067641、REFSNP_ID13281615(SNP ID 1990126)によって同定される第8染色体の位置128424800、REFSNP_ID2107425(SNP ID 604819)によって同定される第11染色体の位置1977651、REFSNP_ID 2314099(SNP ID 3025734)によって同定される第4染色体の位置162587067、REFSNP_ID3817198(SNP ID 1152499)によって同定される第11染色体の位置1865582、REFSNP_ID4666451(SNP ID 4415909)によって同定される第2染色体の位置19208571、REFSNP_ID2049621(SNP ID 1732681)によって同定される第11染色体の位置95067936、REFSNP_ID4841365(SNP ID 4281579)によって同定される第8染色体の位置10425908、REFSNP_ID7313833(SNP ID 4454457)によって同定される第12染色体の位置27974463、REFSNP_ID981782(SNP ID 2616199)によって同定される第5染色体の位置45321475、REFSNP_ID11235127(SNP ID 1720694)によって同定される第11染色体の位置86766192、REFSNP_ID6463266(SNP ID 4077723)によって同定される第7染色体の位置4926524、REFSNP_ID 8051542(SNP ID 3711990)によって同定される第16染色体の位置51091668、REFSNP_ID12658840(SNP ID 3337858)によって同定される第5染色体の位置160251566、REFSNP_ID6469633(SNP ID 4093095)によって同定される第8染色体の位置117205405、REFSNP_ID 7443644(SNP ID 4213825)によって同定される第5染色体の位置29282566、REFSNP_ID3852789(SNP ID 3488617)によって同定される第16染色体の位置70786007、REFSNP_ID16998733(SNP ID 3610210)によって同定される第4染色体の位置149695013、REFSNP_ID6843340(SNP ID 3451239)によって同定される第4染色体の位置48460865、REFSNP_ID17157070(SNP ID 1582533)によって同定される第7染色体の位置108946886、REFSNP_ID13110927(SNP ID 3488150)によって同定される第4染色体の位置169674258、REFSNP_ID30099(SNP ID 2770052)によって同定される第5染色体の位置52454339、REFSNP_ID 7307700(SNP ID 4141351)によって同定される第12染色体の位置124113077、REFSNP_ID4954956(SNP ID 1335030)によって同定される第2染色体の位置139378309、REFSNP_ID10508468(SNP ID 2211665)によって同定される第10染色体の位置13958759、およびREFSNP_ID2298075(SNP ID 4538418)によって同定される第10染色体の位置102237398のそれぞれについて少なくとも1つの多型を検出するか、またはA2BP1、TNRC9、H19、FSTL5、LSP1、LOC388927、UNQ9391、HCN1、LOC441192、TNRC9、NR3C2、KIAA0826、FLJ31033、AACS、FRMD4AおよびSEC31L2のそれぞれにおいて少なくとも1つの多型を検出する工程
をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記多型または連鎖した遺伝子座を前記乳癌の表現型の発生のリスクと関連付ける工程が、該多型または連鎖した遺伝子座の対立遺伝子および該乳癌の表現型の発生のリスクに関する相関関係情報を含む索引表を参照する工程を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- REFSNP_ID 2981582(SNP ID 2312116)によって同定される第10染色体の位置123342307、REFSNP_ID1318703(SNP ID 1622530)によって同定される第16染色体の位置7096393、REFSNP_ID12443621(SNP ID 3712013)によって同定される第16染色体の位置51105538、REFSNP_ID3857481(SNP ID 1509710)によって同定される第6染色体の位置87181288、REFSNP_ID 889312(SNP ID 843029)によって同定される第5染色体の位置56067641、REFSNP_ID13281615(SNP ID 1990126)によって同定される第8染色体の位置128424800、REFSNP_ID2107425(SNP ID 604819)によって同定される第11染色体の位置1988651、REFSNP_ID 2314099(SNP ID 3025734)によって同定される第4染色体の位置162587067、REFSNP_ID3817198(SNP ID 1152499)によって同定される第11染色体の位置1865582、REFSNP_ID4666451(SNP ID 4415909)によって同定される第2染色体の位置19208571、REFSNP_ID2049621(SNP ID 1732681)によって同定される第11染色体の位置95067936、REFSNP_ID4841365(SNP ID 4281579)によって同定される第8染色体の位置10425908、REFSNP_ID 7313833(SNP ID 4454457)によって同定される第12染色体の位置27974463、REFSNP_ID981782(SNP ID 2616199)によって同定される第5染色体の位置45321475、REFSNP_ID11235127(SNP ID 1720694)によって同定される第11染色体の位置86766192、REFSNP_ID6463266(SNP ID 4077723)によって同定される第7染色体の位置4926524、REFSNP_ID 8051542(SNP ID 3711990)によって同定される第16染色体の位置51091668、REFSNP_ID12658840(SNP ID 3337858)によって同定される第5染色体の位置160251566、REFSNP_ID6469633(SNP ID 4093095)によって同定される第8染色体の位置117205405、REFSNP_ID 7443644(SNP ID 4213825)によって同定される第5染色体の位置29282566、REFSNP_ID3852789(SNP ID 3488617)によって同定される第16染色体の位置70786007、REFSNP_ID16998733(SNP ID 3610210)によって同定される第4染色体の位置149695013、REFSNP_ID6843340(SNP ID 3451239)によって同定される第4染色体の位置48460865、REFSNP_ID17157070(SNP ID 1582533)によって同定される第7染色体の位置108946886、REFSNP_ID13110927(SNP ID 3488150)によって同定される第4染色体の位置169674258、REFSNP_ID30099(SNP ID 2770052)によって同定される第5染色体の位置52454339、REFSNP_ID 7307700(SNP ID 4141351)によって同定される第12染色体の位置124113077、REFSNP_ID4954956(SNP ID 1335030)によって同定される第2染色体の位置139378309、REFSNP_ID10508468(SNP ID 2211665)によって同定される第10染色体の位置13958759、およびREFSNP_ID2298075(SNP ID 4538418)によって同定される第10染色体の位置102237398から選択される複数の多型を検出または増幅する、複数のマーカープローブまたは増幅プライマーを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法において用いるための組成物であって、該組成物は、REFSNP_ID2981582(SNP ID 2312116)によって同定される第10染色体の位置123342307を検出または増幅するマーカープローブまたは増幅プライマーを少なくとも含む、組成物。
- 前記マーカープローブまたは増幅プライマーが、溶液中で遊離している、請求項10に記載の組成物。
- 乳癌の表現型の発生についてヒトのリスクを同定するためのシステムであって、
a)REFSNP_ID 2981582(SNP ID 2312116)によって同定される第10染色体の位置123342307である多型または連鎖した遺伝子座のうちの1つの対立遺伝子を検出するように構成されたマーカープローブまたはプライマーのセットであって、連鎖した該遺伝子座は、該多型から0.1cM以下にある、密接に連鎖した遺伝子座である、マーカープローブまたはプライマーのセット;
b)該マーカープローブまたはプライマーのセットからの1つ以上のシグナル出力、あるいはマーカープローブまたはプライマーのセットから生成されたアンプリコンを検出し、それによって該対立遺伝子の存在または不在を同定するように構成された検出器;および
c)対立遺伝子の存在または不在と予想表現型とを関連付けるシステム指示書;
を含む、システム。 - (i)前記マーカープローブまたはプライマーのセットが、A2BP1、TNRC9、H19、FSTL5、LSP1、LOC388927、UNQ9391、HCN1、LOC441192、TNRC9、NR3C2、KIAA0826、FLJ31033、AACS、FRMD4AおよびSEC31L2からなる群から選択される遺伝子において多型をさらに検出するか;
(ii)該マーカープローブまたはプライマーのセットが、複数の遺伝子または遺伝子座において複数の多型を検出するか;
(iii)該マーカープローブまたはプライマーのセットが、A2BP1、TNRC9、H19、およびFSTL5のそれぞれにおいて少なくとも1つの多型をさらに検出するか、または
(iv)該マーカープローブまたはプライマーのセットが、REFSNP_ID 1318703(SNP ID 1622530)によって同定される第16染色体の位置7093693、REFSNP_ID12443621(SNP ID 3712013)によって同定される第16染色体の位置51105538、REFSNP_ID3857481(SNP ID 1509710)によって同定される第6染色体の位置87181288、およびREFSNP_ID889312(SNP ID 843029)によって同定される第5染色体の位置56067641の多型から選択される少なくとも1つの多型をさらに検出する、請求項12に記載のシステム。 - (i)前記検出器が、1つ以上の発光を検出し、かつ、該発光が、前記対立遺伝子の存在または不在を示すか、および/または
(ii)前記指示書が、前記対立遺伝子の存在または不在と表現型との間の相関関係を含む少なくとも1つの索引表を含む、請求項12または13に記載のシステム。 - 多型を用いて、乳癌の表現型を処置する能力について試験される薬剤の臨床試験においてヒト個体を階層化する方法であって、該方法が、
(i)乳癌の表現型と関係がある多型またはそれと密接に連鎖している遺伝子座を該ヒト由来の生物学的サンプルにおいて検出する工程であって、該多型は、REFSNP_ID2981582(SNP ID 2312116)によって同定される第10染色体の位置123342307である、工程;および
(ii)工程(i)の結果に基づいて、該臨床試験における個体を階層化する工程であって、該連鎖している遺伝子座は該多型から0.1cM以下にある、密接に連鎖する遺伝子座である、工程
を含む、方法。
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