JP5386720B2 - 電気グラフト化されたプライマー被覆を付け、生物分解性放出層を備えた薬物溶離性ステント - Google Patents
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Description
・再入植すべき表面の「粗さ」が、DESおよびBMSの両方でかなり高い(2種類のステント間の重なりのために)としても、再入植は、DESと比較して、BMSの方が常に優れている。
・DES、Cypher(登録商標)またはTaxus(登録商標)、が何であれ、即ち放出される薬物が何であれ、再入植は、対応するBMSの方が常に優れている。
・既存のDESは全て生物安定性の層を有する。薬物の放出は、純粋な拡散により得られ、従って、決して完了し得ない、即ち長期間にわたって再入植させる被覆中には、常にある量の薬物が残っている。
・既存のDES中に使用される薬物(Sirolimus、Paclitaxel)は全て、SMCと比較して、ECに対して同等または低くさえある閾毒性濃度を有する、即ちこれらの薬物は、SMCと同等に、またはそれより効果的にECを「殺す」ことができる。これは、既存のDESが、ECに対して毒性の薬物を長期間にわたって保持するので、既存のDESの深刻な欠点となる。
・薬物の不完全放出
・被覆の、ステント表面上への密着性が不十分であるために、被覆の一体性が乏しく、ECによる再入植を妨害する「粗さ」の潜在的な源である亀裂および剥離につながること、
・不完全ステント取付(ISA)の場合、被覆の、ECを再入植させるための回復に好ましい(pro-healing)(長期間の)挙動が、薬物のために乏しくなること
に関連すると考えられている。
ステント骨格、
前記ステント骨格上に配置された電気グラフト化された被覆、および
前記電気グラフト化された被覆の上に配置された、薬物を保持する生物分解性重合体被覆、を含んでなる、薬物溶離ステントを提案する。
ステント骨格、
該ステント骨格上に配置された電気グラフト化された被覆、および
該電気グラフト化された被覆の上に配置された、薬物を保持する生物分解性重合体被覆
を含んでなる、薬物溶離ステント(DES)である。
ステント骨格は、金属ベースを含んでなるのが有利である。特に、ステント骨格は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト-クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、チタン、好適な生物相容性合金、好適な生物相容性材料、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料を含んでなる。
電気グラフト化された層は、上側の生物分解性層に対する密着プライマーとして作用する(製造、成形およびステント形成工程の際)。電気グラフト化されたプライマー被覆は、一様な層である。この層は、好ましくは厚さが10 nm〜1.0ミクロン、特に厚さが10 nm〜0.5ミクロン、特に100 nm〜300 nmである。そのような、ステント表面のあらゆる点において到達し得る最小曲率半径より小さな厚さのために、被覆が亀裂を生じることは決してない。電気グラフト化された層は、生物分解性重合体の亀裂および剥離を阻止することができ、ステンレス鋼BMSより優れていないとしても、それと同等の再入植を示す。さらに、厚さが数十または数百ナノメートルである電気グラフト化された層を使用することにより、2つの重合体層が噛み合わされる(interdigitation)ことにより、上にある生物分解性層の優れた密着性が確実に強化される。その意味で、電気グラフト化された重合体の性質は、放出マトリックス重合体の性質に基づいて選択し、その放出マトリックス重合体自体は、所望の薬物の装填および放出速度論に基づいて選択する、即ち電気グラフト化された重合体および放出マトリックス重合体は、部分的に混和し、良好な界面を構成する必要がある。これは、例えば2種類の重合体が近接した溶解度またはHildebrandパラメータを有する場合、または重合体の一方の溶剤が、少なくとも他方に対して良好な膨潤剤である場合に当てはまる。この制限とは別に、電気グラフト化された重合体の性質は、生物相容性であることが分かっている重合体の群から選択するのが好ましい。最後に、重合体の全てが電気グラフト化により得られるわけではないが、連鎖成長反応により得られるほとんどの重合体、例えばビニル樹脂、エポキシド樹脂、開環重合する環状モノマー、は好適である。従って、ポリ-ブチルメタクリレート(p-BuMA)、ポリ-メチルメタクリレート(PMMA)またはポリ-イプシロンカプロラクトン(p-ECL)は、電気グラフト化により得られ、疎水性放出マトリックスと相互作用する、重要な重合体である。ポリ-ヒドロキシ-エチルメタクリレート(p-HEMA)は、電気グラフト化により得られ、親水性放出マトリックスと相互作用する、重要な重合体である。
上側の生物分解性層は、電気グラフト化された層に、
・電気グラフト化された重合体との化学結合を形成することにより(例えば国際特許出願第WO04/005410号を参照。この公報は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる)、
・電気グラフト化された重合体の中に該生物分解性層の化学的前駆物質を挿入し、電気グラフト化された被膜の内側にその形成を誘発し、次いで電気グラフト化された重合体被膜を該生物分解性層のための固定層として作用させることにより(例えば国際特許出願第WO04/074537号および第WO04/075248号を参照。これら公報は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる)、
・予め形成した生物分解性重合体を電気グラフト化された層の内側に、噛み合わせにより強制的に浸透させることにより、密着することができる。噛み合わせは、該生物分解性重合体の重合体鎖が電気グラフト化された層の内側に「忍び込む」または「入り込む(reptate)」ことができ、電気グラフト化された層の内側に少なくとも一個の「ループ」を形成することに関連する。ある重合体に対して、1個の「ループ」は、不規則な配置にある場合、鎖の典型的なサイズであり、いわゆる重合体の回転半径の測定により、評価することができる。これは、正確な重合体、その分子構造、等にある程度関連しているとしても、重合体の回転半径は、ほとんどの場合、100 nmより小さく、密着性を改良できるためには、電気グラフト化された層が、この閾値より厚く、上側層を形成する重合体の少なくとも一個のループを収容できる必要があることを示唆している。
・約100 nmより厚いか、
・上側の生物分解性重合体の湿潤性と同等の湿潤性を有し、2層間で「混合」させるか、
・薬物安定性を保存するのに十分に低い温度で熱的な噛み合わせを得るために、上側の生物分解性重合体のガラス転移温度より低いガラス転移温度を有するか、または
・該上側の生物分解性重合体の溶剤により、または該上側の生物分解性重合体の分散物またはその成分を含む溶液により、少なくとも膨潤し、室温で、電気グラフト化された層の表面上にそのような液体の単なる滴を取り付けることにより、噛み合わせを効率的に強制することができる、即ち電気グラフト化された層を膨潤させる液体が溶液または分散液の成分を電気グラフト化された層の中に挿入し、次いで蒸発し、噛み合わされた複合材料を後に残す。
薬物を含む生物分解性層
載されている、Biocompatibles International P.L.C.のホスホリルコリンから調製された被覆の中に分散させることができる。
DESは、生物分解性被覆放出層の組成物と同じ組成物から製造できるトップコート層をさらに含んでなることができる。特に、トップコート生物分解性層は、生物分解性重合体、例えばポリラクチド(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)重合体、ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、または他の共重合体を包含することができる。
製造方法
(i)グラフト化反応を強制する電位を印加すること、
(ii)形成された重合体の少なくとも良好な膨潤剤、または該重合体の良好な溶剤でさえある電解媒体を使用すること
により、実際の重合体電気グラフト化を容易に行うことができる操作様式を使用する。
(1)電気グラフト化された溶液の処方
(2)ステンレス鋼ステント上への電気グラフト化方法
(3)コバルトクロムステント上への電気グラフト化方法
(4)電気グラフト化されたp-BuMAの腐食バリヤー効果
(5)p-BuMA電気グラフト化およびPLA浸漬被覆したクーポンの腐食バリヤー特性
(6)貯蔵層を堆積させるためのスプレー方法
(7)電気グラフト化された層による密着性強化
(8)インビトロ薬物放出速度論の例
(9)電気グラフト化された被覆の細胞毒性研究
(10)電気グラフト化された被覆の溶血性研究
(11)局所的に内移植した後の電気グラフト化されたステントの局所的耐性研究
(12)電気グラフト化されたBuMA被覆されたステントの、BMSと比較した再入植性能、14および28日間におけるラビットモデル
(13)ブタにおける完全被覆されたステント後の局所的耐性
(14)電気グラフト化された層との良好な界面を備えたDESを製造するための低圧スプレー装置、
を例示する。
本発明の一実施態様は、DMF溶剤中に溶解させたビニル系モノマーn-ブチルメタクリレート(BuMA)を基剤とする電気グラフト化溶液の処方により示される。NaNO3を、電解質支持体として使用する。
例1に記載する薬品溶液を使用し、18 mmステンレス鋼冠状動脈ステント(ClearStream Technologies)を電気グラフト化p-BuMAで、下記のパラメータで被覆し、すすぎ、10 mbar真空下、40℃で60分間乾燥させた。この方法を使用し、得られた被覆厚さは約150 nmである。
電気グラフト化パラメータ
方法:アルゴン発泡処理(2 Lmin−1)しながら、開路電位〜-3.2 V/CEにサイクル状ボルタンモメトリー
走査数:50走査
走査速度:50 mV/s
例1に記載する薬品溶液を使用し、18 mmコバルト-クロム冠状動脈ステント(Natec-medical)を下記のパラメータでp-BuMA電気グラフト化し、すすぎ、10 mbar真空下、40℃で60分間乾燥させた。電気グラフト化の前に、ステント表面をNH4F 40%溶液で1分間処理する。この方法を使用し、得られた被覆厚さは約150 nmである。
電気グラフト化パラメータ
方法:アルゴン発泡処理(2 Lmin−1)しながら、開路電位〜-3.5 V/CEにサイクル状ボルタンモメトリー
走査数:50走査
走査速度:50 mV/s
電気グラフト化されたp-BuMAの耐食性を、例2に記載する手順により被覆したステンレス鋼クーポンで査定する。この目的には、電気グラフト化p-BuMA被覆したクーポン(検定)および被覆していないクーポン(比較)を、表面積/体積比1 cm2/mlで浸漬した。試料を37℃で穏やかな攪拌下に維持し、放出媒体の試料を定期的に採取することにより、コバルト、ニッケルおよびモリブデンイオン放出の時間経過を査定する。イオンは、Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometer (ICP-MS)を使用して定量する。
p-BuMA電気グラフト化されたステンレス鋼クーポンを、モデル薬物ペントキシフィリン(pentoxifylline)20% (w/w)を含むか、または含まない、ポリラクチド(p-PLA)溶液(クロロホルム中5%w/v)中で浸漬被覆する。浸漬後、被覆を室温で24時間安定化させ、加熱炉中、40℃で48時間乾燥させる。イオン放出を、例3に記載する手順に従って行う。316ステンレス鋼クーポン、p-BuMA電気グラフト化+p-PLA浸漬被覆したクーポン、p-BuMA電気グラフト化+p-PLA浸漬被覆し、ペントキシフィリンを含むクーポンからの、NaCl(9 g/l)溶液中、37℃で150日間の、Cr(A)、Ni(B)およびMo(C)イオン放出の比較を下記の表3に示す。
電気グラフト化された金属ステント上に貯蔵重合体被覆を配置するためのスプレー被覆方法は、本発明のもう一つの実施態様を示す。乾燥後、18ミリメートル電気グラフト化されたステントに、Sirolimusを含む生物分解性ポリエステル(ポリラクチド−コ−グリコリド50/50、PLGA)をスプレー被覆する。
予め電気グラフト化されたステント上の貯蔵重合体層の密着強度を強調するために、密着性試験を行う。ステンレス鋼ステント(18 mm、Clearstream Technologies)上の二重層は、例1〜6により達成する。
この実施態様では、二重層被覆したステントからのSirolimusの放出時間を、下記の手順により達成する。18 mmステンレス鋼ステントを、電気グラフト化されたp-BuMAに関しては例1に示す手順により、生物分解性重合体スプレー被覆に関しては例5により、被覆する。それぞれの被覆されたステントを放出溶液(99%リン酸塩緩衝液0.01 M、pH=7.4/1%Tween 20)1 mlを含むバイアル中に浸漬し、37℃で穏やかな攪拌下に維持する。放出媒体を定期的に除去し、新しい媒体で置き換える。吸収(任意の単位)を、Hitachi 3分光光度計を使用し、λ=278 nm波長で放出媒体に対して測定する。
+プロファイルは、PLGAのプロファイルである。
×プロファイルは、PLAのプロファイルである。
電気グラフト化された被覆の潜在的細胞毒性研究は、標準ISO 10993-5により行った。
この比較は、各試験に対して、試験の条件下で再現性のある細胞毒性効果を与える物質、即ち培養基(DMEM)中3.2 g/lのフェノール溶液で行った。この試験は、死亡率が約100%である場合に適用した。
この比較は、試験の条件下で細胞毒性効果が無い物質(高密度ポリエチレン)で行った。この試験は、生存率が100%である場合に適用した。
この例における溶血性とは、電気グラフト化された被覆との直接接触における赤血球の破壊を意味する。溶血性研究は、ISO 10993-4およびASTM F 756-93により、1 cm2のp-BuMAを電気グラフト化し、滅菌したステンレス鋼クーポンに対して行う。
ヒト血液基質の調製
クエン酸で凝固防止したヒトの血液を供与者から無菌状態で得る。血液は1時間以内に使用する。
血液基質の希釈
各血液のヘモグロビン濃度を測定し、97.95±8.32−111.86±3.90−91.05±0.94 mg/mlであった。
遊離プラズマヘモグロビンは、1 mg/ml未満(0.30−0.32−0.28 mg/ml)である必要がある。各血液試料の総ヘモグロビン含有量を、適量の規定食塩水で希釈することにより、25.01±2.5 mg/mlに調節する(25.66±0.05 mg/ml−26.19±1 mg/ml−25.37±0.69 mg/ml)。
血液ヘモグロビン 血液20μlをDrabkin試薬(Sigma-525-2)5 mlと混合する(15分間)。吸収(任意単位)を分光光度計を使用してλ=540 nmで測定する。ヘモグロビン濃度は、標準(Hemoglobin標準、Sigma-525-18)を使用して作成した校正曲線0.036〜0.72 mg/mlにより測定する。
血漿100μlをDrabkin試薬5 mlと溶血管中で混合する(15分間)。吸収(任意単位)を分光光度計(Kontron)を使用してλ=540 nm波長でDrabkin試薬に対して測定する。ヘモグロビン濃度は、標準(Hemoglobin標準、Sigma-525-18)を使用して作成した校正曲線0.036〜0.720 mg/mlにより三重に測定する。
無菌状態で、各血液基質5 mlを試験材料を含むネジ栓試験管に移す。試験材料試料の表面積と血液基質の体積との比は、3 cm2/mlである。陽性比較は、水10 mlで補足した血液基質200μlから構成される。陰性比較は、血液基質のみから構成される。
ヘモグロビン測定 上澄み液1 mlをDrabkin試薬3 mlと混合する。吸収をλ=540 nmで測定する。標準(ヘモグロビン標準、Sigma-525-18)を使用して校正曲線0.03〜0.72 mg/ml作成しする。この校正曲線を使用し、血漿ヘモグロビン濃度を各上澄み液で測定する。
HI(%)=(上澄み液中の遊離ヘモグロビン/血液基質中に存在する総ヘモグロビン)x100
この研究の目的は、電気グラフト化p-BuMAステントの局所的耐性を裸金属ステントと比較して評価することである。電気グラフト化被覆されたステント(ステンレス鋼、長さ18 mm)を、例2に記載する手順により被覆し、有効な標準手順(43℃、相対湿度50%)を使用してエチレンオキシドにより滅菌する。
1−内移植箇所
各動物の右および/または左側腸骨動脈箇所中に、被覆された、または被覆されていないステントを4週間内移植した。
ラビットに、社内標準手順に従って、atropin (atropinum sulfuricum、 AGUETTANT、仏国)を予備投薬し、tiletamine-zolazepam (Zoletil(登録商標)100、VIRBAC、仏国)25 mg/kgおよびxylazine (Rompun(登録商標)2%BAYER AG、独国)5 mg/kgにより、筋肉内経路で麻酔した。手術箇所の毛を切り取り、殺菌性石鹸(Vetedine(登録商標)savon、VETOQUINOL、仏国)で洗い、povidone iodine(Vetedine(登録商標)溶液、VETOQUINOL、仏国)で消毒した。各ステントを内移植する前に、下記の処理剤、即ち
Aspegic(登録商標)(SYNTHELABO、仏国)、50 mg
Heparine Choay(登録商標)(SYNTHELABO、仏国)、50 IU
を大腿動脈中に、導入装置を通して投与した。
さらに、各血管造影法の前に、下記の血管拡張処理剤、即ち
Corvasal(登録商標)(linsidomine、0.06 mg、AVENTIS、仏国)
を大腿動脈中に投与した。
1本の頸動脈を露出させ、5または6 Fe導入装置シースを導入した。5または6案内カテーテルおよびガイドワイヤ(GW)をシースを通して末端大動脈まで前進させた。腸骨脈管系の血管造影法マッピングを、Philips BV212装置で造影剤(Hexabrix(登録商標)320、Loboratories GUERBET、仏国)を注入することにより行った。各動脈の直径を記録した。ステント内移植に続く目標とする過剰伸長は約1.2であった。
下記の手順により、ステントを腸骨動脈中に内移植した(動物1匹あたり1または2本のステント)。
・案内カテーテル(GC)およびGWを目標箇所の中に挿入する。
・GWを完全に後退させる。
・ステント電解質装置を目標箇所に挿入する。
・ステントを規定されたバルーン圧(=8気圧)下で展開する。
・ステントを共通の腸骨動脈中に内移植する。
・送達装置をGCから後退させる。
内移植した動脈が開通していることを、血管造影法により直ちに評価した。各動脈の直径を記録し、得られた過剰伸長を計算した。
動物の臨床的異常を毎日観察した。抗凝血薬処置を内移植手順の一日前に開始し、毎日、30日間投与した。Aspegic(登録商標)(アスピリン100 mg/ml、SYNTHELABO、仏国)、筋肉内、50 mg/日。
バルビツール酸塩(Dolethal、Laboratoires VETOQUINOL、仏国)の致死量注射により動物を屠殺した。内移植した動脈の外側表面の全体検査を行い、全ての局所的不耐性基準(炎症、壊死、出血または他のいずれかの病変)を観察し、記録した。巨視的写真撮影を行った。試料を確認し、組織病理学用に10%緩衝ホルマリン溶液中で固定した。
内移植した箇所を、アルコール溶液の濃度を増加させて脱水し、PMMA(ポリメチルメタクリレート)中に埋め込んだ。Donath(Donath K., Brunner G.: A method for the study of undecalcified bone and teeth with attached soft tissues. J. Oral. Pathol., 11; 318-326, 1982)から採用した微小切断および粉砕技術により一つの末梢部分を得た。この部分を、定性および定量分析用の変性Paragon染料で染色した。
組織学的スライドを光学的顕微鏡(NIKON Eclipse E600、x4、x10、x20およびx40レンズを備え、デジタルカメラDN 100 NIKONと接続)下で検査した。半定量的組織学的評価を、ISO 10993-6標準により行った。繊維状組織、フィブリン、変形現象、壊死、平滑筋細胞、弾性層拡張、炎症細胞および材料分解および血栓の存在に特に注目した。組織学的顕微鏡写真撮影を行った。各パラメータを、下記の尺度で等級付けした。
0 無し
1 少ない
2 中程度
3 著しい
4 深刻
これらのパラメータにより、炎症、異物反応、および免疫学的反応を全て正確に評価することができる。新内膜(neointimal)形成は定性的に査定した。
1−組織病理学的分析
半定量的分析を表?に報告する。
ステント支柱は、丸くなった角度を有する正方形形状を示した。顕微鏡的ステント材料の変性は試料中に観察されなかった。
全てのステントが十分に展開され、血管壁中に良く一体化された。ステント骨格は、中程度の数の平滑筋細胞、線維細胞および僅かなマクロファージ浸潤を含む、中程度の厚さの新内膜組織中に一体化された。一試料(動物番号3右)は、内側突起を含まない、限られた弾性層破壊を示した。限られた量のプロテオグリカン物質の存在が、一試料(動物番号11左)の新内膜組織中に疑われた。血栓は観察されなかった。
ステント骨格を覆っている線維筋性新内膜層の厚さは、基準群と同等もしくはそれより僅かに薄かった。この知見は、動物内比較により得た。試料および評価できる観察の数が限られているので、この知見の生物学的重大性に関する結論は引き出せない。マクロファージ反応は、基準群と同等の僅かな程度であった。血栓は観察されなかった。
主な組織病理学的知見は、下記の通りである。
全ての試験および比較ステントが完全に展開し、血管壁に良く一体化し、血栓は生じなかった。
1箇月の内移植後、全ての試験および比較ステントに局所的な不耐性反応は観察されなかった。
試験および比較ステント群は、穏やかな線維筋性新内膜増殖の存在による狭窄症に関して同等の結果を示した。さらに、電気グラフト化された層は、生物分解性重合体層の亀裂および剥離を防止することができ、ラビットモデル(ISO 10993)でステンレス鋼の裸金属ステントより勝ってはいなくても、同等の再入植を示す。
コバルトクロムステントを、例3の手順により、約200 nm電気グラフト化p-BuMA層で被覆した。10匹のNew Zealand白ラビットに20個のステント(18 mm、裸金属、n=10、および電気グラフト化p-BuMA層で被覆、n=10)を腸骨大腿動脈中に、全身麻酔下で設置した。5匹の第一群は、14日目に、第二群は28日目安楽死させた。腸骨大腿動脈を摘出し、Finnら Circulation, 112, 270 (2005)に記載されている手順により縦方向断面切断した。断面をSEMにより検査し、内皮被覆をSEM写真(同書)から推定した。結果を下記の表9および10に示す。
60日間のブタによる試験を、電気グラフト化p-BuMA下側層(150 nm)と、その上に被覆されたPLGA(ポリ-ラクチド−コ−グリコリド)生物分解性層(5μm)から製造された複合材料で行った。手短に言うと、16匹の家畜雄豚(25〜30 kg)に、32個のステント(長さ18 mm、裸金属、n=16および二重層被覆したステント、n=16)を、左腹側下降(IVA)または左回旋冠状動脈(Cx)に、全身麻酔で設置した。
生体内における新内膜形成の程度を査定するために、IVUSをステント内移植の8週間後に行った。
内移植の8週間後に心臓を切除する。IVA、CxおよびCDを除去し、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)中ですすぎ、次いで組織形態測定法、免疫化学分析、または電子走査顕微鏡検査に関して指示されているように調製する。
試料をホルマリン(3%)中、4℃で12時間固定し、一連の濃度勾配エタノール(70°〜100°、4℃)およびアセトンで24時間脱水し、次いでグリコメチルメタクリレート(GMA)中に埋め込む。各試料に対して、厚さ50μmの部分を切り取り(Isomet、Buehler France)、分析用にVerhoeff-van Giesonで染色する。組織学的部分を観察し(Nikon E-600、Nikon、仏国)、デジタル化し、形態測定を行う(Metamorph、仏国)。新内膜の厚さ増加を、各動脈断片に対して5つの部分で、形態測定分析により定量する。新内膜面積を、内側弾性層(IEL)から口径境界までの面積として、および媒体面積を、IELと外側弾性層との間の面積として測定する。新内膜の厚さ増加は、[(新内膜面積/新内膜面積+媒体面積)]比として表す。
乾燥工程の後、ステントを除去し、動脈を、厚さ4μmの部分に切断したパラフィンブロックの中に埋め込み、次いで3%過酸化水素水溶液(Sigma、仏国)中に浸漬し、内因性ペルオキシダーゼ活性を抑制する。非特異性染色を、5%ウシアルブミンPBS中で10分間培養することにより、阻止する。PBS中で2回洗浄後、部分を各種の抗体(抗MIBI、α−アクチン、因子VIII、マクロファージ(AM-3K))中で培養する。2人の独立した観察者が、新内膜および媒体面積にある染色された細胞を計数する。
この目的には、試料を、4%グルタルアルデヒド、0.1 Mリン酸塩緩衝液、pH7.2で、4℃で1時間固定し、PBS中で1時間洗浄する。次に、試料を勾配エタノールおよび純粋アセトンにより脱水し、CO2(CPD 010 BAL-TEC AG、リヒテンシュタイン)から臨界点乾燥させる。試料を、二次電子による走査電子顕微鏡(JSM 6300 Jeol Tokyo 日本国)観察用に、Au/Pd(Emscope Ashford UK)でスパッタリング被覆する。
実験は全て三重に行い、結果を平均±SDとして表す。ANOVA試験をこれらの値に対して行う(p<抗血小板治療による準備(Plavix 300 Mgおよびアスピリン75 Mg)をカテーテル処理の前日に開始し、試験の全期間中、通常の量(1日あたりPlavix 75 mgおよびアスピリン75 mg)で続行する(6時間、1箇月および2箇月追跡)。ブタに大腿経路によりカテーテルを放射線透視(Seldinger)下で6フレンチ中に挿入する。プローブ「EBU」(Medtronic)を左冠状動脈幹の小孔に配置し、冠状動脈網目の選択的に不透明化させる。50ヘパリン UI/kgの注入後、初期冠状動脈内エコーグラフィー制御(IVUS)を行う(Atlantis Plus 40mhz、ボストン)。
この機械は、1枚の透明壁を備えたグローブボックスから製造されている。その最上部のボックスの外側にX-Y走査装置が配置され、外側で磁石を移動させ、その磁石が、ボックス内側の天井にあるもう一つの磁石をさらにX-Y移動させる。内側の磁石はノズルにさらに接続されている。
Claims (12)
- ステント骨格、
前記ステント骨格上に配置された電気グラフト化された、厚み100nm〜1.0ミクロンの被覆、および
前記電気グラフト化された被覆の上に、噛み合わせるように配置された、薬物を保持する生物分解性重合体被覆、を含んでなり、
前記電気グラフト化された被覆が、
前記生物分解性重合体と同等の湿潤性を有する、
前記生物分解性重合体のガラス転移温度よりも低く、熱的な噛み合わせが得られる、または
前記生物分解性重合体の溶剤、もしくは前記生物分解性重合体の分散物またはその成分を含む溶液を電気グラフト化された被覆に塗布した際に、少なくとも膨潤する、
ものであり、
前記生物分解性重合体の重合体鎖が、電気グラフト化された層の内側に少なくとも1個のループを形成している、薬物溶離ステント。 - 前記ステント骨格が金属ベースを含んでなる、請求項1に記載の薬物溶離ステント。
- 前記ステント骨格が、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト-クロムMP35NまたはMP20N合金、白金、チタン、好適な生物相容性合金、好適な生物相容性材料、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料を含んでなる、請求項1または2に記載の薬物溶離ステント。
- 前記電気グラフト化された被覆が、ビニル樹脂、エポキシド樹脂および開環重合する環状モノマーおよびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されたモノマーから製造される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物溶離ステント。
- 前記モノマーが、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、イプシロンカプロラクトンおよび4-アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される、請求項4に記載の薬物溶離ステント。
- 前記電気グラフト化された被覆の上に配置される重合体被覆が、生物活性薬剤を保持する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬物溶離ステント。
- 前記生物活性薬剤が、アンチセンス剤、抗新成形剤、抗増殖剤、抗血栓形成剤、抗凝血薬、血小板凝集阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、治療物質、有機薬物、薬学的化合物、組換えDNA製品、組換えRNA製品、コラーゲン、コラーゲン誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、多糖、および多糖誘導体からなる群から選択される、請求項6に記載の薬物溶離ステント。
- 前記薬物-重合体被覆が、一種以上の生物分解性重合体、共重合体、およびブロック重合体からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物溶離ステント。
- 前記生物分解性重合体が、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカーボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、成長モジュレータとのハイブリッド、複合材料、コラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成された小腸粘膜下組織、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項7に記載の薬物溶離ステント。
- 前記薬物を保持する重合体被覆の厚さが1〜200ミクロンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬物溶離ステント。
- 生物分解性トップコート層をさらに含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬物溶離ステント。
- 前記トップコート層が、前記生物分解性被覆放出層の組成物と同じ組成物から製造される、請求項11に記載の薬物溶離ステント。
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US20060013853A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Richard Robert E | Medical devices having conductive substrate and covalently bonded coating layer |
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