JP5380965B2

JP5380965B2 - 針状体および針状体製造方法

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Publication number: JP5380965B2
Application number: JP2008236176A
Authority: JP
Inventors: 由美子山田
Original assignee: Toppan Inc
Current assignee: Toppan Inc
Priority date: 2008-09-16
Filing date: 2008-09-16
Publication date: 2014-01-08
Anticipated expiration: 2028-09-16
Also published as: JP2010068840A

Description

本発明は、針状体およびその製造方法に関するものであり、特に、針状体の台座部にアレイ状に空孔を備える針状体とその製造方法に関する。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、μｍオーダーの微小針部を有する針状体を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。

針状体はバリア機能を有する表皮（より具体的には表皮の最外層に形成されている角質層）に穿孔を形成し、その穿孔から通常の経皮吸収では表皮のバリア機能に阻害されて投与不可能な薬剤をも体内に吸収させることが可能となる。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。

この際に用いる針状体の微小針部の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、針の直径は数μｍから数百μｍ、針の長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度、針の先端角度は鋭角なもの、具体的には３０°以下、であることが望ましいとされている。

より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、凡そ２０μｍ程度である。また、手のひらや足の裏などの特に厚い部位を除き、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。

また、上述した微小針部を有する針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体の微小針部が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、材料としてはマルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性材料が有望視されている（特許文献２参照）。

近年、薬物を過剰に投与することなく、必要最小限の薬物を、必要な場所に、必要な時に供給することを目的とした、ドラッグデリバリーシステムと呼ばれる薬物投与方法が注目を集めている。前述の針状体上に薬物を塗布したものを皮膚に貼付することにより、特別な機械を用いることなく、薬物を患部に選択的に導入し、さらに一定期間にわたって一定速度で薬物を徐放することが可能となる。
特開平６−１９２０６８号公報特開２００５−２１６７７号公報国際公開０６／０７５６８９

薬物を徐放させて薬物を投与する用途の場合には、針状体を長時間皮膚へ貼り付けるこ
とが予想される。この場合、気体透過性能、特に水蒸気透過性能が低い材料で針状体が構成されると、発汗によって蒸れが発生し、皮膚刺激につながる。

上述の生体適合性材料は、フィルム状態では他の樹脂に比べ、水蒸気透過性能が特段劣っているものではないので、皮膚刺激に繋がる恐れは少ないが、針状体の台座部が薄い場合に、上述した針状体を皮膚へ適用する際に、台座部の僅かな変形によって針先同士が接触することにより使用前に針先が損傷してしまう問題が生じる。その場合には、薬物の必要量が投与できなくなることが問題となる。

このため、目的の部位に穿刺するためには、針状体の台座部の厚みは少なくとも１００μｍ以上、好ましくは８００μm以上であることが望ましいが、台座部の膜厚が増加するに伴い、水蒸気透過性能が低下するというジレンマが生じる。

この問題を解決するために、針状体の台座部に穴をあけ、水蒸気透過を促す方法が考えられる。特許文献３には、薬物の流路として台座を貫通する穴を設けた針状体の製造方法が開示されている
しかしながら、特許文献３に開示されている製造方法では、型を用いた成型方法により針状体を作製し、離型後にレーザーによって貫通させる手段を開示しているが、本技術では、針状体同士の隙間に位置を合わせてレーザー光を照射するという操作を繰り返さねばならず、作製に時間がかかり現実的ではない。

そこで本発明では、針状体を貼り付ける操作の間、台座部が変形しない針状体であり、かつ長時間皮膚に貼り付けても皮膚刺激が少ない針状体と、その針状体を簡便に作製する方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、台座部にアレイ状に一体成型される微小針部を有し、台座部に空孔を備え、かつ、該空孔がテーパー形状をとることを特徴とする針状体である。

請求項２に記載の本発明は、請求項1に記載の針状体において、針状体の台座部の厚みが100μｍ以上1cm以下であることを特徴とする針状体である。

請求項３に記載の本発明は、請求項1〜２のいずれか１項に記載の針状体において、空孔サイズが0.1μｍ以上100μｍ以下であることを特徴とする針状体である。

請求項４に記載の本発明は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の針状体において、針状体が生分解性樹脂製であることを特徴とする針状体である。

請求項５に記載の本発明は、請求項１〜４のいずれか１項に記載の針状体を製造する方法であって、微小針部の形状を凹凸反転させた微細なアレイ状に配列した凹部を含む複製版の凹部に、針状体を構成する樹脂を充填し、複製版上の樹脂面側から、複製版の微小針部が形成されていない部分の平坦部の樹脂層を貫通する空孔を形成できる凸部を備える支持版を押圧する事により、針状体の台座部に空孔を形成することを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項６に記載の本発明は、請求項５に記載の針状体の製造方法において、複製版側に加熱機構を含むことを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項７に記載の本発明は、請求項５又は６に記載の針状体の製造方法において、支持版の凸部内もしくは支持版全体に、加熱機構もしくは冷却機構を含ませることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項８に記載の本発明は、請求項５〜７のいずれか１項に記載の針状体の製造方法において、樹脂が熱可塑性樹脂であることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項９に記載の本発明は、請求項５〜８のいずれか１項に記載の針状体製造方法において、樹脂が結晶性樹脂であることを特徴とする針状体の製造方法である。

本発明は針状体の台座部に空孔を備えることを特徴としているために、針状体の水蒸気透過性を向上させることができる。このため、長時間皮膚に貼り付けていても皮膚刺激が少ない針状体が得られる。

さらに、針状体の台座部の厚みがあるために、針状体の穿刺時に針状体の台座部が変形することなく穿刺することが可能となる。針先を損傷せずに穿刺できることから、全ての針を目的の部位に穿刺可能であり、規定した量の薬剤を確実に投与することが可能になる。

次に、針状体台座部の孔が、水蒸気は自由に通り抜けられるが、液体の水は通り抜けにくい大きさ、形状であることから、針状体の針側に水が入り込むのを防ぐことが出来る。

この上、特殊な装置を用いることなく、容易に空孔を備えた針状体を成型し、剥離することが出来るために、微細構造体作製工程の生産性向上につながる。

本発明について、図を参照しながら詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。図１は、本発明に記載の製造方法によって作製される針状体の概念を示す概略平面図と概略断面図である。

図１において、１は針状体の微小針部であり、２は針状体台座部である。また、３は針状体台座部に設けられた空孔である。

針状体１の微小針部の高さは２０μｍ以上１mm以下が好ましく、更に針状体１の微小針部の密度は１平方センチメートルあたり、１００本以上１０００本以下、更に好ましくは、３００本以上8００本以下が好ましい。１００本よりも針状体の本数が少ないと十分に薬剤を浸透させるのが困難となり、１０００本よりも針状体の本数が多いと、空孔の個数が減少するかもしくは空孔サイズが小さくなり、水蒸気透過性能が低下する。

台座部２の厚さは１００μｍ以上１cm以下が好ましく、更に望ましくは８００μｍ以上５mm以下であることが好ましい。５ｍｍよりも厚みが増すと、皮膚へ張付後に保持するのが困難となり、０．１ｍｍよりも薄くなると、皮膚へ張付する際に台座部が変形し、微細針が互いに接触することにより針が損傷する。

空孔部３は、針状体１の微小針部が存在する面側の空孔径が０．１μｍ以上１００μｍ以下であることが望ましい。望ましくは、空孔径が１μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましい。これよりも空孔径が大きいと、液体の水が透過しやすくなり、針状体１により穿刺されている部分がぬれやすくなる。また、これよりも空孔径が小さいと、水蒸気が透
過しにくくなる。更に、作製時に支持版１３から剥離する際に先端が損傷しやすくなり、歩留まりが低下する。

また、針状体背面部に向かって口径が徐々に広がるテーパー形状であることが望ましい。テーパー形状を取ることにより、支持版からの剥離が容易になる。

更には、支持版の凸部の個数は複製版の凸部の個数よりも多いことが望ましい。針状体の空孔の個数が多くなることで、水蒸気透過性能がより向上し、さらに、支持版側への密着性があがることにより、複製版からの樹脂剥離性能が向上する。

針状体の材料は生分解性の熱可塑性樹脂の中から任意に選択することができる。

以下、針状体の作製方法について説明する。まず、針状体を作製するための型について説明をする。複製版１１の平面図と断面図を図２に示した。２１は針状体の台座部に対向する面であり、２２は所望する針状体の形状を凹凸反転させた微細な凹部である。

複製版１１は、既に開示されている任意の針状体作製方法によって作製された型を用いて作製することができる。例えば、特開２００７‐２６０８８９または特開２００８‐２９３８６、特開２００８‐２９５５９に開示されている方法を用いることが出来る。

複製版１１の材質は特に限定されないが、銅、ニッケル、シリコン、鉄及びそれらから可能な任意の比率で構成される合金、またはテフロン（登録商標）樹脂、シリコン樹脂などの中から選ぶことが出来る。また、離型性を向上させるための表面処理剤が、複製版の表面に塗布されていてもよい。

複製版への樹脂の供給は、溶融状態の樹脂であっても、シート状の樹脂であっても、いずれの形態でもよい。供給された樹脂を融点近傍の温度に保つために、複製版には加熱機構が備えられていることが望ましい。加熱機構とは、例えば複製版裏面に備え付けられたホットプレートのようなものであってもよいし、複製版内部に例えばシート状のヒーターを備え付けてもよく、更に複製版と樹脂全体を加熱する温風オーブンのようなものでもよい。

次に、針状体の台座部２に孔を設けるために用いる、複製版１１に対向して位置する支持版１３について説明する。図３に支持版１３の平面図と断面図を示した。３１は針状体の台座背面部に対向する面であり、３２は所望する空孔の形状を凹凸反転させた微細な凸部である。

支持版１３の材質や作製方法は、複製版１１のものに準拠し、任意のものを選ぶことができる。

ただし、支持版１３の凸部内もしくは支持版１３全体に加熱機構を持ち、樹脂のガラス転移温度をTg、融点をTmとすると、Tg＜T＜Tmなる温度Tに加熱できる機構を持つことが望ましい。特に、樹脂が結晶性高分子の場合には、樹脂が支持版１３と接触する部分を結晶化させることによって剥離性を向上させることが出来る。または、支持版１３の凸部内もしくは支持版１３全体に冷却機構を持ち、支持版１３の凸部を冷却し凸部を収縮させてもよい。樹脂１２と支持版１３の素材の熱膨張、収縮特性によって支持版１３からの剥離を促進することが出来る。

複製版１１と支持版１３とが互いに位置がずれないような機構を持っていることが望ましい。

図４は、針状体の作製方法の概念を示す断面図である。１１は所望する針状体の形状を凹凸反転させた微細な凹部のアレイを含む複製版である。１２は針状体を構成するための樹脂である。１３は、複製版１１に対向し複製版１１の平坦部に対向して凸部を備える支持版である。図4（a）にて複製版１１上に樹脂１２を供給し、図４（ｂ）のように複製版の凹部に樹脂を充填させる。樹脂１２を融点近傍に保持しながら、図４（c）のように、複製版１１の凹部と、支持版１３の凸部の位置が一致しないように位置を合わせながら、支持版１３を溶融している樹脂１２上に置く。全体を冷却して硬化させた後に支持版１３を垂直に引き抜くことによって樹脂１２と複製版１１を引き剥がし、さらに、支持版１３をガラス転移点以上の温度に加熱することにより、支持版１３と樹脂１２を引き剥がし、台座部に空孔を備えた針状体を得る。

特開２００８‐２９３８６実施例１に開示の方法に従い、シリコンウェハ上に微細凹部がパターニングされた複製版を得た。凹部の最高開口部の直径はおよそ２００μｍであり、凹部の深さはおよそ３００μｍであった。また、1平方センチメートルあたりの凹部の個数は４００本であった。このシリコンウェハ上にシランカップリング剤をコートし、離型性を向上させた。

特開２００７‐２６０８８９の実施例１に開示の方法に従い、厚さ１mmのシリコンウェハ上に微細凸部がパターニングされた支持版を得た。凸部の高さはおよそ８００μｍであり、先端の直径はおよそ５μｍ、凸部根元部の直径はおよそ１００μｍであった。1平方センチメートルあたりの凸部の本数は８００本であった。このシリコンウェハ上にシランカップリング剤をコートし、離型性を向上させた。

高密度ポリエチレン（HDPE）を１７０℃に加熱溶融後に複製版内へ導入し、複製版の凹部にHDPEを充填させた。支持版をHDPE上から凸部を押し込み、凸部を複製版上に接触させた。型全体を窒素ブローによって急冷し、複製版から支持版を剥離した。支持版に備えられた加熱機構により、HDPEを１１０℃に加熱することにより結晶化させ、支持版から剥離しやすくした後に、支持版から針状体を剥離した。得られた針状体の台座部の厚さはおよそ８００μｍであった。

得られた針状体の高密度ポリエチレンの水蒸気透過率をJIS K ７１２９Bの方法に従って測定した。装置はＭｏｃｏｎ社製Ｐｅｒｍａｔｒａｎ‐Ｗ２００を用いた。測定条件は３８℃、９０ＲＨ％であった。空孔つき針状体の水蒸気透過率は８０００ｇ・μｍ／（ｍ²・ｄａｙ）であった。針状体台座部とほぼ同じ膜厚の高密度ポリエチレンフィルムの水蒸気透過率は検出限界以下であった。

本発明に記載の製造方法によって作製される針状体の平面図と断面図複製版の平面図と断面図支持版の平面図と断面図針状体の作成方法の断面図

符号の説明

１針状体の微小針部
２針状体の台座部
３針状体台座部に設けられた空孔
１１針状体の形状を凹凸反転させた微細な凹部のアレイを含む複製版
１２樹脂
１３複製版に対向し、複製版の平坦部に対向して凸部を備える支持版
２１針状体の台座部に対向する面
２２所望する針状体の形状を凹凸反転させた微細な凹部
３１針状体の台座背面部に対向する面
３２所望する空孔の形状を凹凸反転させた微細な凸部

Claims

台座部にアレイ状に一体成型される微小針部を有し、台座部に空孔を備え、かつ、該空孔がテーパー形状をとることを特徴とする針状体。
請求項１に記載の針状体において、針状体の台座部の厚みが１００μｍ以上１ｃｍ以下であることを特徴とする針状体。
請求項１〜２のいずれか１項に記載の針状体において、空孔サイズが０．１μｍ以上１００μｍ以下であることを特徴とする針状体。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の針状体において、針状体が生分解性樹脂製である
ことを特徴とする針状体。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の針状体を製造する方法であって、微小針部の形状を凹凸反転させた微細なアレイ状に配列した凹部を含む複製版の凹部に、針状体を構成する樹脂を充填し、複製版上の樹脂面側から、複製版の微小針部が形成されていない部分の平坦部の樹脂層を貫通する空孔を形成できる凸部を備える支持版を押圧する事により、針状体の台座部に空孔を形成することを特徴とする針状体の製造方法。
請求項５に記載の針状体の製造方法において、複製版側に加熱機構を含むことを特徴とする針状体の製造方法。
請求項５又は６に記載の針状体の製造方法において、支持版の凸部内もしくは支持版全体に、加熱機構もしくは冷却機構を含ませることを特徴とする針状体の製造方法。
請求項５〜７のいずれか１項に記載の針状体の製造方法において、樹脂が熱可塑性樹脂であることを特徴とする針状体の製造方法。
請求項５〜８のいずれか１項に記載の針状体製造方法において、樹脂が結晶性樹脂であることを特徴とする針状体の製造方法。