JP5377473B2 - 高純度の2,4’−ジメチル−3−ピペリジノ−プロピオフェノン(トルペリゾン)、これを含む医薬品組成物の製造法、並びにトルペリゾン含有活性物質組成物 - Google Patents
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Description
ェニル)−プロペノン(4−MMPPO)、並びに2−メチル−l−(2−メチルフェニル)−3−(1−ピペリジニル)−プロパノン塩酸塩(2−トルペリゾン塩酸塩)。
い量まで減少させることも可能である。特に2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合を7ppmより、或いは3ppmより少ない量まで減少させることもできる。最後に本発明方法においては2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合を1.5ppmより少ない量まで、或いは0ppm(即ち検出限界以下)まで減少させることができる。
の酸、好ましくはクエン酸を加え、クリームを生じるようにしてつくられた場合、さらに他の特に有利な医薬品組成物が得られる。
って、該貯蔵層には2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合が活性物質100重量%に関し50ppmより少ない、好ましくは10ppmより少ない、特に好ましくは7ppmより少ない、さらに好ましくは3ppmより少ないか或いは0ppm(即ち検出限界以下)の純粋な形、その塩、塩酸塩および水和物の形のトルペリゾンが活性物質として埋め込まれている経皮性治療システムに関する。
変形法(I) 1回ないし数回の結晶化法:
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物に30分間還流させながら撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、熱いうちに溶液を濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。得られた結晶性の沈澱を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、次いで真空中において45〜85℃で乾燥する。濾別は吸着剤、例えば活性炭またはシリカゲルを添加して行うことができる。
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物に12時間還流させながら撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、熱いうちに溶液を濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、1%のHCl−イソプロパノール混合物により洗浄し、次いで真空中において45〜85℃で乾燥する。
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物に12時間還流させながら撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEKで洗浄し、次いで真空中において45〜85℃で乾燥する。
結晶化:
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物中において1%のHClおよび5%のクエン酸を加え還流させながら12時間撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEKで洗浄し、次いで真空中において45〜85℃で乾燥する。
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物中において1%のHClおよび5重量%(活性物質に関し)のクエン酸を加え還流させながら12時間撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEK、0.5%のHClおよび5%のクエン酸で洗浄し、次いで真空中において45〜85℃で乾燥する。
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノールから成る85:15の混合物中において1%のHClおよび5重量%のクエン酸を加え還流させながら12時間撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEK、0.5%のHClおよび5%のクエン酸で洗浄し、さらにもう1回同容積のt−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、真空中において45〜85℃で乾燥する。
トルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK)およびイソプロパノール(IPA)から成る85:15の混合物中において1%のHClおよび5重量%のクエン酸を加え還流させながら12時間撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEK、0.5%のHClで洗浄し、さらにもう1回同容積のt−ブチルメチルエーテル、5%のクエン酸で洗浄した後、真空中において50℃で乾燥する。
1%のHCl−IPA−MEK混合物+5%のクエン酸を用いて結晶化した後、さらに容易に揮発するエーテル溶媒+5%のクエン酸を用いる洗浄:
165.4kgのトルペリゾン粗製物を2−ブタノン(MEK、900kg)およびイソプロパノール(IPA、75kg)から成る85:15の混合物中において1%のHCl(6.6L)および5重量%のクエン酸(8kg)を加え還流させながら12時間撹拌して溶解する。温度を80℃に低下させ、この溶液を熱いうちに濾過する。この溶液を5℃に冷却し、5℃で7時間撹拌する。結晶性の沈澱を濾別し、MEK(50L)、0.5%のHClで洗浄し、さらにもう1回同容積のt−ブチルメチルエーテル、5%のクエン酸で洗浄した後、真空中において50℃で乾燥する。収率99.9kg(60.4%)。
実施例によって得られた活性物質のトルペリゾンはこの分析によれば通常の方法で医薬品組成物の製造に使用することができ、この際活性物質をそれぞれの医薬品用担体と混合、粒状化、または錠剤化するか、或いは懸濁液またはシロップをつくるために担体の中に活性物質を取り込む。
無水のクエン酸、ブタノン、およびイソプロピルアルコールから溶液をつくる。本発明に従ってつくられたトルペリゾン塩酸塩を造粒機に移す。この中には既につくられた溶液が入っている。これらの混合物を均一にし、次いで乾燥機の中で60℃において乾燥する。生じた粒状物を1.8mmの篩を通して篩にかける。二酸化珪素およびタルクをこれに加え、同時に混合する。次にステアリン酸マグネシウムと混合する。直径が8mm、重さが155.8〜172.2gの錠剤がつくられる。エタノール/水、染料および添加物中にヒプロメロース/ヒプロメロースフタレートを含んで成る懸濁液を用い、加熱被覆機の中で温度55〜60℃において仕上げられた粒状物に被覆する。次に被覆された錠剤を室温で乾燥する。
下記の組成をもつ混合物をつくる。
下記の組成をもつ混合物をつくる。
割合は少なくとも変化せずに保たれ、むしろさらに減少する。
品としての活性物質中におけるその所望の含有量は1日当たり<1.5μgであると記載されており、これを越えると新しい医薬品の許可は得られないから、この点に関し上記のことは重要である。4−MMPPOの場合、遺伝毒性または発癌性作用が試験管試験で検出されており、従って生体試験でもそのことが推測されるから、一つの医薬品組成物においては10ppmより少ない範囲の値だけしか許容されないということが要求される。この特に厳しい基準も本発明方法により初めて満たされ、この基準はまた医薬品組成物の製造の際少なくとも1種の無水の添加物、好ましくは無水のクエン酸を存在させるという無水の条件により満たされる。貯蔵用のトルペリゾン含有活性物質組成物に酸性の安定剤を添加した場合には、4−MMPPOが生成する望ましくない副反応を阻止することができる。
Claims (16)
- 触媒量の塩化水素水溶液の存在下において反応を行うことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 1,2−ジオキソランを溶媒としてその中の濃度範囲を1〜6モル/Lとして反応を行うことを特徴とする請求項3記載の方法。
- 少なくとも1種の対溶媒(Gegenloesungsmittel)を加えることによりトルペリゾン粗製物を反応混合物から沈澱させることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一つに記載された方法。
- エーテルおよびアルコールから成る溶媒混合物から結晶化を行うことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載された方法。
- 多段階で結晶化を行うことを特徴とする請求項1〜6のいずれか一つに記載された方法。
- 結晶化を行った後乾燥工程を行うことを特徴とする請求項1〜7のいずれか一つに記載された方法。
- 結晶化を行う際、吸着剤を使用することを特徴とする請求項1〜8のいずれか一つに記載された方法。
- トルペリゾン、その塩、水和物および塩酸塩はラセミ体、S−またはR−エナンチオマー、或いはキラルな混合物として得られることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一つに記載された方法。
- 2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合をトルペリゾン粗製物100重量%に関し0.15重量%より少なくなるまで減少させることを特徴とする請求項1〜10のいずれか一つに記載された方法。
- 2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合をトルペリゾン粗製物100重量%に関し10ppmより少なくなるまで減少させることを特徴とする請求項1〜11のいずれか一つに記載された方法。
- 2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合を7ppmより少なくなるまで減少させることを特徴とする請求項1〜12のいずれか一つに記載された方法。
- 2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合を3ppmより少なくなるまで減少させることを特徴とする請求項1〜13のいずれか一つに記載された方法。
- 2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−プロペノン(4−MMPPO)の割合を1.5ppmより少なくなるか、或いは0ppm(即ち検出限界以下)になるまで減少させることを特徴とする請求項1〜14のいずれか一つに記載された方法。
- 他の不純物の割合を100ppmより少なくなるまで減少させることを特徴とする請求項1〜15のいずれか一つに記載された方法。
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