JP5372764B2 - 血管形成関連疾患の治療および管理のための材料および方法 - Google Patents
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Description
この本出願は、2006年11月7日に出願された米国仮特許出願第60/857,458号、2006年12月19日に出願された米国仮特許出願第60/875,626号、2007年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/923,836号、および2007年4月30日に出願された米国仮特許出願第60/967,029号の、米国特許法第119条(e)の下での利益を請求する。これらの各々の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
血管形成は、既存の脈管構造から新たな血管が成長するプロセスであり、固形腫瘍癌の切除をはじめとする創傷および外科的処置に由来する自然治癒プロセスに含まれる。異常血管新生は、病的血管形成とは異なるもので、下記で説明するように、黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、およびその他の関節炎状態および全身性炎症疾患をはじめとする様々な急性および慢性疾患の状態の発生および持続に含まれる。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
その治療が必要な個体において、病的血管形成の部位を治療する方法であって、該方法は、病的血管形成の部位の表面、またはその部位に隣接するもしくは近傍にある表面に埋入可能な材料を接触させるステップを含み、
該埋入可能な材料は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、
さらに該埋入可能な材料は、該個体における該病的血管形成の部位を治療するのに効果的な量である、方法。
(項目2)
上記生体適合性マトリックスは、屈曲性の平面状材料である、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記生体適合性マトリックスは、流動性組成物である、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記細胞は、内皮細胞、内皮細胞様細胞、上皮細胞、上皮細胞様細胞、または非内皮細胞である、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記埋入可能な材料は、上記病的血管形成の部位における細胞外マトリックスの分解を調節する、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記埋入可能な材料は、上記病的血管形成の部位におけるMMPの発現を調節する、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記埋入可能な材料は、上記病的血管形成の部位における炎症の兆候を調節する、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記病的血管形成の部位は、腫瘍切除または放射線療法の部位である、項目1に記載の方法。
(項目9)
病的血管形成の部位の治療または管理に適した組成物であって、該組成物は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、
該組成物は該病的血管形成の部位を治療するまたは管理するのに効果的な量である、組成物。
(項目10)
上記生体適合性マトリックスは、屈曲性の平面状材料である、項目9に記載の組成物。(項目11)
上記生体適合性マトリックスは、流動性組成物である、項目9に記載の組成物。
(項目12)
上記流動性組成物は付着ペプチドをさらに含み、上記細胞は該付着ペプチド上または該付着ペプチド中に生着している、項目11に記載の組成物。
(項目13)
上記細胞は、内皮細胞、内皮細胞様細胞、上皮細胞、上皮細胞様細胞、または非内皮細胞である、項目9に記載の組成物。
(項目14)
上記組成物は、上記病的血管形成の部位における細胞外マトリックスの分解を調節する、項目9に記載の組成物。
(項目15)
上記組成物は、上記病的血管形成の部位におけるMMPの発現を調節する、項目9に記載の組成物。
(項目16)
その治療を必要とする個体において、異常血管新生の部位を治療する方法であって、該方法は、異常血管新生の部位の表面またはその部位に隣接するまたは近傍にある表面に埋入可能な材料を接触させるステップを含み、
該埋入可能な材料は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、
さらに該埋入可能な材料は、該個体における上記異常血管新生の部位の治療に効果的な量である、方法。
(項目17)
上記細胞は、内皮細胞、内皮細胞様細胞、上皮細胞、上皮細胞様細胞、または非内皮細胞である、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記異常血管新生の部位は、黄斑変性症、角膜血管新生、増殖性糖尿病網膜症、未熟児網膜症、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、および角膜同種移植拒絶反応からなる群から選択される眼の新血管性疾患の部位である、項目16に記載の方法。(項目19)
上記異常血管新生の部位は、関節リウマチの部位または滑膜血管新生の部位である、項目16に記載の方法。
(項目20)
上記異常血管新生の部位は、乾癬または乾癬性関節炎の部位である、項目16に記載の方法。
(項目21)
上記異常血管新生の部位は、全身性炎症疾患の部位である、項目16に記載の方法。
(項目22)
異常血管新生の部位の治療または管理に適した組成物であって、
該組成物は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、
該組成物は該異常血管新生の部位を治療するまたは管理するのに効果的な量である、組成物。
(項目23)
上記生体適合性マトリックスは、屈曲性の平面状材料である、項目22に記載の組成物。
(項目24)
上記生体適合性マトリックスは、流動性組成物である、項目22に記載の組成物。
(項目25)
上記流動性組成物は付着ペプチドをさらに含み、該細胞は該付着ペプチド上または該付着ペプチド中に生着している、項目24の組成物。
(項目26)
上記細胞は、内皮細胞、内皮細胞様細胞、上皮細胞、上皮細胞様細胞、または非内皮細胞である、項目22に記載の組成物。
(項目27)
上記組成物は、上記異常血管新生の部位における細胞外マトリックスの分解を調節する、項目22に記載の組成物。
(項目28)
上記組成物は、上記異常血管新生の部位におけるMMPの発現を調節する、項目22に記載の組成物。
異常血管新生は、加齢性黄斑変性症、増殖性糖尿病網膜症、および未熟児網膜症の新生血管形態をはじめとする多くの眼の病気で起こる。治療しないまま放置すると、これらの病気は、乳幼児(未熟児網膜症)、労働年齢の成人(増殖性糖尿病網膜症)、および高齢者(加齢性黄斑変性症)における失明の主要な原因となる。血管新生、特に様々な眼の病気に付随して起こるものは、低酸素環境を受けて誘導されることが多い。しかし、これらの病気における異常新血管は不適切に調節され漏出性であり、従って異常新血管は、病気のプロセスを補正または補うよりも、病気の基礎をなす病理に寄与する。
関節リウマチは、炎症性の侵食性滑膜炎を特徴とする慢性の全身性疾患である。滑膜の初期の変化は、異常血管新生、炎症性細胞浸潤、および付随する滑膜細胞の過形成が特徴であり、炎症性血管組織のパンヌスをもたらす。このパンヌスは、関節軟骨を覆って浸潤し、最終的には関節破壊を引き起こす。異常血管新生は、関節リウマチにおけるパンヌス発達の基本要素と認識されており、滑膜中の局所性の内皮細胞増殖およびのアポトーシスはともにエビデンスである。本発明の埋入可能な材料は、関節リウマチに付随する臨床的後遺症を治療、改善、管理、および/または軽減するために関節リウマチの部位および/または周囲組織および間質に投与されてよく、その部位における異常血管新生を阻害または低下させる。
乾癬性関節炎、または関節症性乾癬は炎症性関節炎の一種である。乾癬と乾癬性関節炎は血管新生を特徴とする相互に関連する疾患であるが、乾癬性関節炎は、それ独自の疫学的、臨床的、および遺伝的特徴を持つ特徴的な病態である。この病気は、慢性皮膚病態である乾癬に苦しむ人々の約5〜7%を冒す。関節の炎症を引き起こすだけでなく、乾癬性関節炎は腱炎および指炎の原因となりうる。さらに、乾癬性関節炎患者の80%超が、爪の陥没が特徴の乾癬性爪病変を有する、またはもっとひどければ爪自体が失われる。爪の病気がない乾癬患者の爪郭の血管形態の異常が観察されるだけでなく、乾癬性関節炎の関節組織における滑膜血管数の増加が観察されている。
関節リウマチ、乾癬、および乾癬性関節炎に加えて、全身性の炎症性病態または自己免疫性病態も含まれ、例えば、全身性硬化症(強皮症)、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、混合結合組織病、および全身性血管炎がある。これらの全身性炎症性疾患では、白血球が脈管を通って病変組織へ遊走する。これらの炎症性疾患に認められた異常血管新生の増加は、組織への白血球の血管外溢出をさらに持続させ、これが炎症性疾患をさらに進行させる。
腫瘍切除は、固形腫瘍を患者から外科的に取り除くことである。腫瘍の大きさとその部位に応じて、各種実施形態によれば、開放性の外科的手技または低侵襲外科的手技、例えば、腹腔鏡下の外科的手技で腫瘍切除が実施され得る。さらなる実施形態によれば、腫瘍の治療手技には、腫瘍細胞を死滅させるための放射線療法、熱または光アブレーション療法、または化学療法が含まれる。本発明の目的では、切除部位は、腫瘍または腫瘍細胞の治療または除去のための限局性療法の対象となるありとあらゆる部位を含むことが意図される。従って、切除部位は、外科的切除、放射線療法、アブレーション療法、および/または化学療法の対象となる部位を含むがこれらに限定されない。
al.,“Matrix Management:Assigning Different Roles for MMP‐2 and MMP‐9 in Vascular Remodeling”Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24:10‐11(2004)およびGalis,Z.S.et al.,“Matrix Metalloproteinases in Vascular Remodeling and Atherogenesis:The Good,the Bad,and the Ugly”Circ.Res.90:251‐262(2002)を参照されたい。
一般的事項:本発明の埋入可能な材料は、生体適合性マトリックス上、マトリックス中、またはマトリックス内に生着している細胞を有する。生着している、は、本明細書で開示される準備操作の厳しさに細胞が耐えられるように、細胞と細胞および/または細胞とマトリックスの相互作用を介してしっかりと結合していることを意味する。本明細書の他の箇所で説明されるように、埋入可能な材料の操作的な実施形態は、好ましい表現型を有するほぼコンフルエントな、コンフルエントな、またはコンフルエント後の細胞集団を有する。埋入可能な材料の実施形態では、準備操作中に細胞が剥がれやすいことおよび/または特定の細胞は他の細胞ほどにはしっかりと結合していないことが理解される。必要なのは、本明細書に記載される機能または表現型の基準を満たす細胞を埋入可能な材料が有することだけである。
vitro血小板凝集アッセイを使用して決定されうる。
この研究は、病的血管形成および異常血管新生を調節するための本発明の材料および方法の使用を例示する。そのような例示のために選択された実験モデルは、外科的処置によって誘発された血管損傷および外傷に続いて起こる血管新生である。さらに、この実施例は、動物試験対象への血管構造に対する処置、例えばAVグラフトの導入に続いて起こる血管新生、血管密度、およびMMPの発現レベルをはじめとする異常血管新生の兆候を低下または調節するために、本発明の好ましい実施形態をテストし使用するための実験プロトコールを提供する。
これらの研究は、腫瘍切除術後の病的血管形成、異常血管新生、細胞外マトリックスの分解、およびMMPとTIMPの発現レベルを調節するための、本発明の材料および方法の使用を例示する。さらに、本実施例は、上記の詳細な記述に含まれる教示と組み合わせて読まれた場合、動物対象における固形腫瘍を切除するための処置後の、細胞外マトリックスの分解、病的血管形成、異常血管新生、およびMMPとTIMPの発現レベルの兆候を低下または調節するために、本発明の好ましい実施形態をテストするおよび使用するための実験プロトコールを提供する。
この実施例によれば、Cell 88:277‐285(1997)でO’Reilly等が報告しているマウスモデルに従って、マウスの背部の腔にルイス肺癌細胞を注入する。癌細胞を、重量0.5〜1.0gの原発腫瘍に成長させる。原発腫瘍を外科的に切除し、切除腔を外科的に閉鎖する。外科的閉鎖の前に治療グループに効果的な量の埋入可能な材料を切除腔に投与すること以外は、マウスの2つのグループを同じように管理する。
腫瘍切除後の切除部位の治療または管理を示すため、固形腫瘍と診断されたヒト患者について研究を行う。固形腫瘍を確認するために患者を検査する。固形腫瘍の切除後に、効果的な量の埋入可能な材料を1つのグループの切除腔に投与すること以外、2つの患者グループを同じように管理する。埋入可能な材料を、切除腔の非癌細胞および/またはそれらの間質の部位に、またはそれに隣接するように適用する。病的血管形成、異常血管新生、細胞外マトリックスの分解、MMPの発現レベル、および炎症の兆候の低下および/または改善を、超音波、MRI、CTスキャン、理学的検査、および患者体内に存在する切除腔の種類に応じて他の関連手技で経時的にモニタリングする。埋入可能な材料で治療された患者は、コントロール患者と比べて、切除腔および周囲組織における病的血管形成、異常血管新生、細胞外マトリックスの分解、MMPの発現レベル、および/または炎症の兆候の低下および/または改善を示すことが予想される。
腫瘍を消散させるための、腫瘍部位における化学療法および/または放射線療法後の、腫瘍部位の治療または管理を示すために、腫瘍増殖と診断されたヒト患者について研究を行う。化学療法および/または放射線療法での治療に適した腫瘍増殖を確認するために患者を検査する。化学療法および/または放射線療法の実施後に、効果的な量の埋入可能な材料を1つのグループの治療された腫瘍部位に投与すること以外は、2つの患者グループを同じように管理する。
この実施例によれば、Am.J.Pathology 161:1429‐1437(2002)においてHangai等が報告しているモデルに従って、黄斑変性症の症状を軽減するためおよび/または黄斑変性症の発症を遅らせるための眼の治療または管理を示すために、虚血性網膜血管新生があるマウスについて研究を行う。1つのグループでは、治療された眼または周囲組織に効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
この実施例によれば、PNAS103:17432‐17437(2006)においてLi等が報告しているモデルに従って、関節リウマチの症状を軽減するためおよび/または関節リウマチの発症を遅らせるための関節炎の関節の治療または管理を示すために、関節リウマチのマウスについて研究を行う。1つのグループでは、治療された関節または周囲組織に効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
関節リウマチの症状を軽減するためおよび/または関節リウマチの発症を遅らせるための罹患関節の治療または管理を示すために、関節リウマチと診断されたヒト患者について研究を行う。治療に適した関節を確認するために患者を検査する。1つのグループでは、治療された関節または周囲組織に効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つの患者グループを同じように管理する。
乾癬性関節炎の症状を軽減するためおよび/または乾癬性関節炎の発症を遅らせるための関節の治療または管理を示すために、乾癬性関節炎と診断されたマウスについて研究を行う。1つのグループでは、治療された関節または周囲組織に効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
乾癬の症状を軽減するためおよび/または乾癬の発症を遅らせるための皮膚の治療または管理を示すために、乾癬と診断されたマウスについて研究を行う。1つのグループでは、治療された乾癬病変または周囲組織に効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
この実施例によれば、Biochem.Biophy.ResearchComm.268:183‐191(2000)においてKruger等が報告しているモデルに従って、埋入可能な材料が血管形成を調節する能力を示すために、ex vivoラット大動脈輪モデルの血管形成について研究を行う。8週〜10週齢の雄のSprague‐Dawleyラットから胸部大動脈を切除し、線維脂肪組織を除去する。大動脈を、1mm長の断面に切断してすすぎ、マトリゲルでコーティングされたウェルに入れる。1つのグループに効果的な量の埋入可能な材料を投与し、1つのグループでは効果的な量の馴化培地を投与し、そして1つのグループではコントロール培地を投与すること以外、ラット大動脈輪切片を同じように管理する。
この実施例によれば、British J.Cancer 96:1368‐1376(2007)においてChander等が報告しているモデルに従って、埋入可能な材料が血管形成を調節する能力を示すために、血管形成に関するマウスマトリゲルプラグアッセイについて研究を行う。1つのグループではマトリゲルプラグに対して効果的な量の埋入可能な材料を投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
この実施例によれば、Cancer Cell 6:333‐345(2004)においてCao,R.等が報告しているモデルに従って、埋入可能な材料が血管新生を調節する能力を示すために、角膜血管新生に関するマウス角膜ポケットアッセイについて研究を行う。簡単に言うと、ヒト組み換えbFGFおよびVEGFを含むスクラルファート(Sigma‐Aldrich、ミズーリ州、セントルイス)およびヒドロン[ポリ(2‐HEMA)](Sigma‐Aldrich、ミズーリ州、セントルイス)のペレットを、6〜7週齢のマウスに外科的に作成した各角膜ポケットに埋入する。ペレットは、角膜輪部の血管から1.0〜1.4mmの場所に設置する。埋入後、それぞれの眼に眼用抗生物質軟膏を塗布する。1つのグループでは効果的な量の埋入可能な材料を皮下にまたは腹腔内に投与すること以外、2つのマウスのグループを同じように管理する。
Claims (9)
- 血管形成の増加の治療が必要な個体において、血管形成が増加した部位を治療するための埋入可能な材料であって、該埋入可能な材料は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、血管形成が増加した部位の表面、またはその部位に隣接するもしくは近傍にある表面に、該個体における該血管形成が増加した部位を治療するのに効果的な量で接触させられることを特徴とし、該生体適合性マトリックスは屈曲性の平面状材料または流動性組成物であり、該細胞は大動脈内皮細胞である、埋入可能な材料。
- 前記埋入可能な材料は、前記血管形成が増加した部位における細胞外マトリックスの分解を調節する、請求項1に記載の埋入可能な材料。
- 前記埋入可能な材料は、前記血管形成が増加した部位におけるMMPの発現を調節する、請求項1に記載の埋入可能な材料。
- 前記埋入可能な材料は、前記血管形成が増加した部位における炎症の兆候を調節する、請求項1に記載の埋入可能な材料。
- 前記血管形成が増加した部位は、腫瘍切除または放射線療法の部位である、請求項1に記載の埋入可能な材料。
- 血管形成が増加した部位の治療または管理のための組成物であって、該組成物は、生体適合性マトリックスおよび細胞を含み、
該組成物は該血管形成が増加した部位を治療するまたは管理するのに効果的な量であり、該生体適合性マトリックスは屈曲性の平面状材料または流動性組成物であり、該細胞は大動脈内皮細胞である、組成物。 - 前記流動性組成物は付着ペプチドをさらに含み、前記細胞は該付着ペプチド上または該付着ペプチド中に生着しており、該付着ペプチドは、配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸のペプチドである、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記血管形成が増加した部位における細胞外マトリックスの分解を調節する、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記血管形成が増加した部位におけるMMPの発現を調節する、請求項6に記載の組成物。
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