JP5363315B2 - 新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法 - Google Patents

新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法 Download PDF

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Description

（関連出願）
本出願は、２００６年６月６日に出願の、米国特許仮出願番号第６０／８１１，２７５号、２００６年１０月１９日に出願の、米国特許仮出願番号第６０／８５２，８３６号、および２００７年２月１３日に出願の、米国特許仮出願番号第６０／９０１，２４０号の利益を主張する。上述の出願の全開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
（発明の背景）
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、神経筋接合部で見られ、さらに中枢神経系および末梢神経系を通るリガンド依存性イオンチャネルのファミリーである。ヒトにおいて、１６の異なるｎＡＣｈＲサブユニットが識別され、α１−α７、α９−α１０、βｌ−４、δ、εおよびγを含む（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，１９９５． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ "Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｌｉｇａｎｄ− ａｎｄ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．"Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ． Ａｌａｎ Ｎｏｒｔｈ． ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．）。これらのサブユニットは、結合しすることができ、特異的なリガンド結合特性および薬理学的特性を特徴とする多数のホモおよびヘテロペンタメリックサブタイプを形成することができる（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，１９９５）。
α７ｎＡＣｈＲサブタイプは、アルツハイマー病（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（８）：５６２６−３２（２０００）、Ｋｅｍ，Ｂｒａｉｎ Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１１３（１−２）：１６９−８１（２０００））、統合失調症（Ａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ ２４（２）：１８９−２０２（１９９８））、パーキンソン病（Ｑｕｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３９３（１−３）２２３−３０（２０００））および注意欠陥多動性障害（Ｗｉｌｅｎｓ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５６（１２）：１９３１−７（１９９９），Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３（１−３）：１４１−６（２０００））を含むいくつか中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患において関係するということが報告されてきた。それにより、α７ｎＡＣｈＲサブタイプの選択的アゴニストは、これらおよびその他の中枢神経系の病状の治療に有用であると提案されてきた（米国特許第６，１１０，９１４号、第５，９０２，８１４号、第６，５９９，９１６号、第６，４３２，９７５号、Ｋｅｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１３（１−２）：１６９−８１（２０００），Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ．），１７４（ｌ）：５４−６４（２００４））。
また、α７ｎＡＣｈＲサブタイプは、炎症反応に関与するということを近年示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４２１（６９２１）：３８４−８（２００３））。Ｗａｎｇらは、敗血症のマウスモデルにおいて、α７ｎＡＣｈＲの活性化は、マクロファージ細胞からの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）のような炎症性サイトカインの放出を抑制し、致死性に対しての防御を与えるということを実証した。α７ｎＡＣｈＲの選択的アゴニスト／半アゴニストは、抗炎症剤としての有用性を有するということがＴＮＦ−αおよびその他の炎症性サイトカインの放出を抑制することにより実証されてきた（ＷＯ２００４／０５２３６５ Ａ２）。
炎症状態、ＣＮＳ状態、さらにその他の有害状態の治療におけるα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療可能性を考慮すると、追加のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの技術における必要性が残る。
（発明の概要）
今日、特定の新規ピペラジン化合物が、α７ｎＡＣｈＲのモジュレータとして作用することが発見されている。この発見に基づいて、新規化合物、医薬組成物、炎症状態の治療方法、ＣＮＳ障害の治療方法、哺乳類細胞からのサイトカインの放出を抑制するための方法、および新規化合物の調製方法を開示する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）


の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、前記変数は、下記の通り定義される。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から成る群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣＯＲ５から成る群から選択される。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。追加の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ３は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、５〜６員環の単環式アリールまたは８〜１２員環の二環式アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＳＯ２、およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。別の実施形態において、Ｙは、ＣＯ、ＣＯＲ６、ＳＯ２およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。追加の実施形態において、Ｙは、ＣＯまたはＣＯＲ６である。さらなる実施形態において、Ｙは、ＳＯ２またはＳＯ２Ｒ６である。
Ａは、
、
および
から成る群から選択される連結基である。
別の実施形態において、Ａは、
および
から成る群から選択される。さらなる実施形態において、Ａは、
である。
Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＮＲ５、ＣＯ、Ｃ（Ｒ４）２ＣＯ、ＣＯＮＲ５、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、およびＳＣ（Ｒ４）２から成る群から選択される。別の実施形態において、Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。
Ｘｂは、Ｃ（Ｒ４）およびＣ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
Ｘｃは、ＣおよびＣＣ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
Ｘａが結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ５、ＣＯ、Ｃ（Ｒ４）２ＣＯ、ＣＯＮＲ５またはＣ（Ｒ４）２Ｓである場合、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５およびＯＣ（Ｏ）Ｒ５から成る群から独立して選択されるか、またはＲａの双方が一緒となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し、該環は、１つ以上のＲ８で置換される。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
ＸａがＯ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ、またはＳＣ（Ｒ４）２である場合、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から成る群から独立して選択されるか、またはＲａの双方が一緒となって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される０〜３のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し、該環は、１つ以上のＲ８で置換される。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５およびＳ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５から成る群から選択される。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５およびＯＣ（Ｏ）Ｒ５から成る群から独立して選択されるか、または２つのＲ４が一緒となって、０〜３のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、該環は、１つ以上のＲ８で置換される。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ２−Ｃ１０アルケニルから成る群から独立して選択される。
各Ｒ６は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｒ４）２、ＣＨ（２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ５、ＮＲ５ＣＨ２、ＳおよびＳＣ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ６は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＣＯ、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。
各Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から成る群から独立して選択される。
各Ｒ８は、Ｒ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよび１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ８は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２およびＣＮから成る群から独立して選択される。
各ｎは、独立して１または２の整数である。
各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
各Ｒ１０は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
（ＩＩ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ａ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、上記の式（Ｉ）について定義される通りであり、Ｒ１１およびＲ１２は、下記に定義される通りである。
Ｒ１１は、１つのＮ原子および０〜２の追加のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、１つのＮ原子および０〜５の追加ヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１つのＮ原子および０〜８の追加のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つのＮ原子および０〜２の追加のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ１１は、ピリジニルであり、該ピリジニルは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ１２は、アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。追加の実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
さらに別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ａ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、上記の式（ＩＩ）について定義される通りであり、ｑは、０から４の整数であり、ＶおよびＲ１３は、下記に定義される通りである。
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＳＯ２、およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。別の実施形態において、Ｖは、結合、ＣＯ、ＣＯＲ６、ＳＯ２およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｖは、結合である。追加の実施形態において、Ｖは、ＣＯまたはＣＯＲ６である。さらなる実施形態において、Ｖは、ＳＯ２またはＳＯ２Ｒ６である。
各Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
（ＩＶ）
の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）
（ＶＩ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）
（ＶＩＩ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
別の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）
（ＶＩＩＩ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）
（ＩＸ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、Ｒａ、Ｒ９、ｎ、ｑ、Ｒ１２、およびＲ１３は上記の式（ＩＩＩ）について定義される通りである。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｘ）
（Ｘ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、上記の式（Ｉ）について定義される通りであり、Ｒ１４は、下記に定義される通りである。
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニルから成る群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１４は、６員環の単環式アリール、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、Ｒ１４は、１〜３のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、８〜１２員環の二環式アリール、１〜６のヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１１〜１４員環の三環式アリールおよび１〜９のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ１４は、置換された６員環のアリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
すべての立体異性体および２重結合形状を包含する。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される添加剤および本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物である。
さらなる実施形態において、本発明は、炎症状態に罹患する患者を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を該患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
追加の実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害に罹患する患者を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を該患者へ投与するステップを含む方法を対象とする。
図１は、アレルギー性の肺炎症のマウスモデルにおいて、オボアルブミン（ＯＶＡ）で感作され、生理食塩水でチャレンジされたマウス（偽処置）、ＯＶＡで感作およびチャレンジされ、生理食塩水で処置されたマウス（媒体対照）、およびＯＶＡで感作およびチャレンジされ、化合物１、２および３（化合物１〜化合物３）として設定された本発明のそれぞれの３つの化合物で処置されたマウスからの気管支肺胞洗浄検査（ＢＡＬ）流体のミリリットル（ｍＬ）あたりの総細胞数、好中球数および好酸球数を示す棒グラフである。記号「＊＊＊」は、媒体対照と比較した有意差を意味し、「ＮＳ」は、有意差がないことを意味する。 図２は、マウスが、化合物２（１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）の２つの濃度が異なったもの、媒体対照、または偽処置のものにより処置された、アレルギー性の肺炎症のマウスモデルにおいて、ｙ軸上に肺気流抵抗（ｐｅｎｈ）およびｍｇ／ｍｌ中のメタコリン（Ｍｃｈ）濃度を示す折れ線グラフである。 図３は、急性肺障害のマウスモデルにおいて、生理食塩水、単独でエアゾルとしてのＬＰＳ、またはＬＰＳに加えて化合物１、２または３で処置されたマウスからのＢＡＬ流体のｍＬあたりの総細胞数および好中球数を示す棒グラフである。 図４Ａは、ｙ軸上にＰＣ１２細胞における特異結合αブンガロトキシンの抑制率、ｘ軸上に化合物２および３（μＭ）の濃度を示すプロットの図である。図４Ｂは、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における特異結合αブンガロトキシンの抑制率、ｘ軸上に化合物２（μＭ）の濃度を示すプロットの図である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規化合物、その調製方法、医薬組成物および炎症性障害およびＣＮＳ障害の治療方法を包含する。本発明の化合物および方法は、炎症状態の治療に対して特に有用である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の変数は、上述の通りである。
一実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｙは、ＣＯ、ＣＯＲ６、ＳＯ２およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。
別の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣＯＲ５から成る群から選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ１０で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
別の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２は、アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
別の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ３は、５〜６員環の単環式アリールまたは８〜１２員環の二環式アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
さらに別の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ３は、５〜６員環の単環式アリールまたは８〜１２員環の二環式アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
一実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ａは、
である。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ａは、
である。さらに別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から選択され、Ｘｂは、Ｃ（Ｒ４）およびＣ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ａは、
である。追加の実施形態において、Ｘｃは、ＣおよびＣＣ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
一実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩ）の変数は、上述の通りである。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｙは、ＣＯ、ＣＯＲ６、ＳＯ２およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。
別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルから成る群から選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ａは、
である。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１１は、５〜６員環の単環式ヘテロアリールまたは８〜１２員環の二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。さらに別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ９で任意に置換されるピリジニルである。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ３は、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから成る群から選択される。
さらに別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）に示される。式（ＩＩＩ）の変数は、上述の通りである。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｖは、結合、ＣＯ、ＣＯＲ６、ＳＯ２およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択される。
別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５から成る群から選択される。
さらに別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
さらに別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールであり、該アリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたは置換フェニルである。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ａは、
である。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。別の実施形態において、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、Ｘａは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ａは、
である。さらに別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から選択され、Ｘｂは、Ｃ（Ｒ４）およびＣ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ａは、
である。追加の実施形態において、Ｘｃは、ＣおよびＣＣ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１２は、

であり、
ｒは０から５の整数である。一実施形態において、ｒは０である。別の実施形態において、ｒは１、２または３である。
一実施形態において、該化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物であり、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＯＲ５、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、Ｘａは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択される。
別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
追加の実施形態において、該化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物であり、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される。
さらなる実施形態において、該化合物は、式（Ｘ）の化合物であり、Ｒ３は、１つのＮ原子および０〜２の追加のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール、１つのＮ原子および０〜５の追加ヘテロ原子を含む８〜１２員環の二環式ヘテロアリール、１つのＮ原子および０〜８の追加のヘテロ原子を含む１１〜１４員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ３は、１つのＮ原子および０〜２の追加のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、ピリジニルであり、該ピリジニルは、１つ以上のＲ９で任意に置換される。
本発明の代表的な化合物としては、
Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４ジメトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロフェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（フェノキシメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
２−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）−Ｎ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（４−クロロフェノキシ）メチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（４−クロロフェノキシ）メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３´−メトキシビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４´−クロロビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３´−クロロビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
ピペリジン−１−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
モルホリノ（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
フェニル（２−ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−メトキシフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−メトキシフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−クロロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−ブロモフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−クロロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン、
（４−メトキシフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，４−ジメトキシフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
２−フェニル−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
３−フェニル−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−フェノキシ−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
フラン−２−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（ベンゾフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
１−フェニル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン、
（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１Ｈ−インドール−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１Ｈ−インドール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
フェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−フルオロフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
３−メトキシフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
３−クロロフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−メトキシフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−クロロフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
ｐ−トリル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−ブロモフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−クロロベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−ブロモベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
３，４−ジクロロベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
シクロヘキシル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
シクロペンチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
４−クロロフェニル−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
ピペリジン−４−イル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
ベンジル２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、
２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩、
（５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（２，５−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−ｐ−トリルフラン）＿２−イル）メタノン、
（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−ブロモチオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−ブロモフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−フェニルチオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−ｏ−トリルフラン−２−イル）メタノン、
（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩、
４−クロロ−５−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
２−（２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−メトキシ−２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６−クロロ−２−（２−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６−クロロ−２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール、
１−（フェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン、
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン、
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（２−クロロチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）メタノン、
（２−フェニルオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩、
（２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
フラン−３−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−メチルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−フェニルシクロプロピル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｒ）−（５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｒ）−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール、
４−フェニル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール、
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール、
６−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
（Ｒ）−５−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｓ）−６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−イソプロピル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
４−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５，６−ジメチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−（メチルスルホニル）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−イソプロポキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６−（ベンジルオキシ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
４，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
６，７−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
７−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
４−（６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド、
４−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール、
１−（４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）メタノン、
（２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−モルホリノオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メタノン、
（５−（４−イソプロポキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（３，４−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（４−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−２−イル）メタノン、
（２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−ブロモフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−フルオロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−クロロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−メトキシビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−フルオロビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−メトキシビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４´−クロロビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−クロロピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−フェニルピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−フルオロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−フルオロビフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−ｐ−トリルフラン−２−イル）メタノン、
（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
フラン−３−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−フェニルシクロプロピル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
メチル４−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド）安息香酸、
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メタノン、
（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イル）メタノン、
２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）メタノン、
（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｒ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（Ｓ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
４，６−ジフルオロ−２−（２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
メチル２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸塩、
Ｎ−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
モルホリノ（２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノン、
Ｎ−フェニル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（ベンジルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−（２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン、
５−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン、
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−（５−ブロモフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（Ｒ）−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メタノン、
（Ｒ）−６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−５−フェニル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
（Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（Ｒ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（Ｒ）−５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、および
（Ｒ）−６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ９．０．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して、命名された。
本明細書において使用される、用語「アルキル」は、他に特に指示のない限り、例えば、１〜１０の炭素原子を有するアルキルを意味する「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」等の、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される、用語「アルケニル」とは、特定の炭素原子数および少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖および分岐鎖の両方の部分を意味する。
本明細書において使用される、用語「アルキニル」とは、特定の炭素原子数または少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有する直鎖および分岐鎖の両方の部分を意味する。
本明細書において使用される、用語「シクロアルキル」とは、３つ以上の炭素原子を有する環式アルキル部分を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される、用語「シクロアルケニル」とは、３つ以上の炭素原子を有する環式アルケニル部分を意味する。
本明細書において使用される、用語「シクロアルキニル」とは、５つ以上の炭素原子を有する環式アルキニル部分を意味する。
本明細書において使用される、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル基を意味する。
本明細書において使用される、用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルケニル基を意味する。
本明細書において使用される、用語「ビシクロアルキル」とは、２つの環を有する非芳香族飽和炭素環基を意味する。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［２，２，２］−オクチルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される、用語「ビシクロアルケニル」とは、炭素環員に結合する１つ以上の２重結合（「環内２重結合」）および／または１つの炭素環員および隣接非環炭素に結合する１つ以上の２重結合（「環外２重結合」）を含まない、上述のようなビシクロアルキル基を意味する。
本明細書において使用される、用語「ヘテロビシクロアルキル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルキル基を意味する。
本明細書において使用される、用語「ヘテロビシクロアルケニル」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルケニル基を意味する。
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシクロアルキル基、ビシクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基およびヘテロビシクロアルケニル基は、各分類のそれぞれの上述のものと同様の基をさらに含むが、それらは１つ以上のオキソ部分および／または１つ以上の芳香環で置換された。
本明細書において使用される、用語「アリール」は、１つ以上の環を含む芳香族炭素環基を意味し、このような環は、融合法においてともに結合されてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族ラジカルを含む。アリール基は、置換または非置換されてもよい。
アリール上の適した置環基は、本開示の化合物の薬剤活性を実質的に阻害しない、任意の置換基である。アリールは、１つ以上の置換基を有してもよく、それらは同一または異なるものであることができる。アリール基における置換可能な炭素原子に対する適した置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されるアリールおよび任意に置換されるヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されたアリールの非限定的な例は、フェニル、置換フェニル、１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、ナフチルおよび置換ナフチルである。
本明細書において使用される、用語「ヘテロアリール」とは、その環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は単環式または多環式であることができる。ヘテロアリール基は、さらに、置換または非置換されてもよい。本発明のヘテロアリール基は、１つ以上のオキソ部分で置換された環系をさらに含むことができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソザゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フルピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびアザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のヘテロアリール基は、Ｃ−結合またはヘテロ原子結合（可能な位置で）であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。
ヘテロアリール基上の適した置環基は、本開示の化合物の薬剤活性を実質的に阻害しないいかなる置換基である。ヘテロアリールは、１つ以上の置換基を有してもよいが、それらは同一または異なるものであることができる。ヘテロアリール基における置換可能な炭素原子に対する適した置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、該ヘテロアリールは、
、
、
、
、
、
、
、

および
から成る群から選択され、
式中、Ｗは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、ｍは０から３の整数であり、ｐは０から５の整数であり、ｑは０から４の整数であり、ｔは０から２の整数である。
一実施形態において、「任意に置換されたアリール」または「任意に置換されたヘテロアリール」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、フェニルおよび１つ以上のＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されたフェニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮおよびＳ（Ｏ）ｎＲ５から成る群から選択される基で置換される、アリールまたはヘテロアリール基である。別の実施形態において、「任意に置換されたアリール」または「任意に置換されたヘテロアリール」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、フェニルおよび１つ以上のＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されたフェニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮおよびＳ（Ｏ）ｎＲ５から成る群から選択される基で置換される、アリールまたはヘテロアリール基である。さらなる実施形態において、「任意に置換されたアリール」または「任意に置換されたヘテロアリール」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮおよびＳ（Ｏ）ｎＲ５から選択された基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。
本明細書に使用される、用語「ハロアルキル」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１から（２ｎ＋１）の置換基を有するアルキル基を意味し、式中、ｎはアルキル基における炭素原子の最大数である。
本明細書において使用される、用語「ピリジニル」とは、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基および４−ピリジニル基を包含するものである。
本明細書に記載のある化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されてもよい、その他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な型および中間混合物を含む、すべてのこのような可能な異性体を含むものである。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラルな試薬を使用して調製される、または従来技術を使用して分解されてもよい。「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式のみが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１の混合物が、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、必要に応じてラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学はカーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）Ｒ−Ｓ系により規定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素におけるその立体化学はＲまたはＳで規定することができる。絶対配置が分からない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線波長の面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と表すことができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合またはその他の幾何的不斉中心を含む場合で特に特定されない場合、その化合物にはＥおよびＺの幾何異性体の両方が含まれるものとする。同様に、すべての互変異性体も含まれるものとする。
特定の立体化学を記載または示す場合には、特定の鏡像異性体は、その他の鏡像異性体に対して超過で存在することを意味することを意図する。化合物は、特定の位置でＳ配置を有する化合物と比較して超過で存在する場合、特定の位置でＲ配置を有する。化合物は、特定の位置でＲ配置を有する化合物と比較して超過で存在する場合、特定の位置でＳ配置を有する。一実施形態において、該化合物は、ピペラジン環の２位置にＲ配置を有する。別の実施形態において、該化合物は、ピペラジン環の２位置にＳ配置を有する。一実施形態において、化合物は、２位置にＳ配置を有する化合物と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％超過で存在する場合、２位置にＲ配置を有する。別の実施形態において、化合物は、２位置にＲ配置を有する化合物と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％超過で存在する場合、２位置にＳ配置を有する。
さらなる実施形態において、該化合物は、１：９９から９９：１のいかなる比率において、ピペラジン環の２位置に（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体の混合物として存在する。さらに別の実施形態において、該（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体は、１０：９０から９０：１０、２０：８０から８０：２０、および６０：４０から４０：６０のいかなる比率において存在する。追加の実施形態において、該化合物は、５０：５０に比率でペラジン環の２位置に（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体の混合物として存在する。
本明細書において使用される、「薬学的に許容される塩」とは、対象への投与に適した、酸または塩基のいずれかを有する本開示の化合物間のイオン結合含有の反応生成物である。薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ（１９７７），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６９（１）：１−１９に記載され、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、アミンまたは適した有機酸または無機酸で化合物を反応させることによって得ることのできるその他の塩基を含む、化合物の酸性塩である。薬学的に許容される塩の例は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩およびアルミニウム塩を含む金属塩であることもできるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、スルホン酸メタン、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例：（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの化合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩はまた、化合物が−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈ等の酸官能基を含む場合、適した有機塩基で形成することもできる。本発明の化合物を伴う薬学的に許容される塩基の追加塩の形成に適したそのような塩基としては、非毒性であり酸官能基と反応するのに十分な強度を有する有機塩基が挙げられる。そのような、当技術分野において既知の有機塩基としては、アルギニンおよびリジン等のアミノ酸、モノ、ジ、およびトリエタノールアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミン等のモノ、ジ、およびトリアルキルアミン、グアニジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が挙げられる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに例示されるように合成することができる。

式（ＸＩｆ）を有する化合物をスキーム１に説明するように調製でき、式中、Ｘａ、Ｒ１２およびＶは、式（ＩＩＩ）に定義される通りであり、Ｒ３は、上述の式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｚ１は窒素保護基であり、Ｚ２はカルバメート窒素保護基であり、ＬＧは離脱基である。一般に、式（ＸＩｆ）の化合物を、式（ＸＩｅ）の化合物を求電子反応物、Ｒ１２−Ｖ−ＬＧと反応させ、Ｚ１保護基の除去することにより調製することができる。さらに具体的な例を下記のスキーム５〜１５に説明する。ＸａがＯである式（ＸＩｅ）の化合物を、ピペラジン−２−カルボン酸、式（ＸＩａ）からいくつかのステップにおいて調製することができる。保護基Ｚ１を（ＸＩａ）のより少ないヒンダード窒素に導入し、続いて、第２窒素にＺ２を導入し、式（ＸＩｂ）の化合物を得る。その後、式（ＸＩｃ）の化合物を、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス等の適切な還元剤で処置することにより式（ＸＩｂ）の化合物を調製することができる。いくつかの還元剤下で、式（ＸＩｃ）の化合物を、環化して、式（ＸＩｄ）の化合物を形成してもよい。別の場合では、式（ＸＩｃ）の化合物を、約１時間から約２４時間までで、Ｋ２ＣＯ３または水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、約５０℃から約１００℃で加熱することにより、式（ＸＩｄ）の化合物に変換することができる。Ｚ１が保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等である場合、Ｚ１およびＺ２は、同一であることができることを認められるであろう。約８０℃から約１５０℃で、約１２時間から約７２時間までで、適切な塩基の存在下で、式（ＸＩｄ）の化合物を適切なアルコールと反応させ、式（ＸＩｅ）の化合物を得る。

代替として、ＸａがＯ、ＮＲ５またはＳである式（ＸＩｅ）を有する化合物は、スキーム２に説明されるように調製でき、Ｚ１、Ｚ２、ＬＧおよびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りである。式（ＸＩｃ）の化合物のアルコール基は、トシレート、メシラート、臭化物、またはヨウ化物等の離脱基に変換させ、式（ＸＩｇ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩｇ）の化合物を、その後、約室温から約１００℃で、適切な塩基の存在下で、適切なアルコールと反応させ、式（ＸＩｈ）の化合物を得る。式（ＸＩｈ）の化合物はまた、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩等のアゾジカルボン酸塩の試薬、およびトリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬を使用して式（ＸＩｃ）の化合物のアルコールを離脱基に原位置で変換することと、適切なアルコールによる置換することにより調製することもでき、それはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応として一般に知られている反応である。式（ＸＩｈ）の化合物のＺ２保護基を、その後、除去し、式（ＸＩｅ）の化合物を得ることができる。

ＸａがＣＨ２である式（ＸＩｅ）を有する化合物は、スキーム３に説明されるように調製でき、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りである。式（ＸＩｃ）を有する化合物を、上記のスキーム１に記載されるように、または水および適切な塩基の存在下で、約７０℃まで式（ＸＩｄ）の化合物を加熱し、保護基、Ｚ２を導入することにより、調製することができる。式（ＸＩｃ）の化合物を、その後、スワーン酸化を含む、多くの方法により酸化させ、式（ＸＩＩａ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＩａ）の化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムボロミドおよびｎ−ＢｕＬｉと反応させ、式（ＸＩＩｂ）の化合物に変換することができる。式（ＸＩＩｂ）の化合物を、その後、９−ＢＢＮ等の適切なホウ化水素でヒドロホウ素化させ、その生成物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下で、適切なアリールハライドと結合させ、式（ＸＩＩｃ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＩｃ）の化合物のＺ２保護基を、その後、除去し、式（ＸＩｅ）の化合物を得る。

Ｘａが結合である式（ＸＩｅ）を有する化合物は、スキーム４に説明されるように調製でき、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ｍは、リチウムまたはマグネシウム等の金属である。式（ＸＩＩＩａ）を有する化合物を、約−７８℃から室温で、式（ＸＩＩａ）の化合物を適した有機金属試薬、Ｒ３Ｍと反応させ、調製することができる。いくつかの反応条件下で、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を環化させ、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を形成してもよい。代替として、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を、適した塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を約５０℃から約１００℃で加熱することにより、調製することができる。Ｚ１がカルバメート保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等である場合、Ｚ１およびＺ２は、同一であることができることを認められるであろう。式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を、その後、パラジウム炭素または水酸化パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下で、水素またはギ酸アンモニウム等の水素源で処理され、Ｘが結合である式（ＸＩｅ）の化合物を得る。

式（ＸＩＶｂ）を有する化合物は、スキーム５に説明されるように調製でき、式中、Ｚ１、Ｘａ、Ｒ３およびＲ１２は、上記のスキーム１について定義された通りである。式（ＸＩｅ）の化合物を、適した塩基の有無に関わらず、約３０分間から約１２時間までで、適切なイソシアン酸と反応させ、式（ＸＩＶａ）の化合物を調製することできる。式（ＸＩＶａ）の化合物を、その後、脱保護することにより、式（ＸＩＶｂ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＶｂ）を有する化合物は、スキーム６に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ｒｃは、Ｒ１２またはＲ６−Ｒ１２であり、式中、Ｒ６およびＲ１２は、式（ＩＩＩ）に定義された通りである。式（ＸＩｅ）の化合物を、約１時間から約１２時間までで、適した塩基の存在下で、適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル、または塩化カルバモイルと反応させ、式（ＸＶａ）の化合物を調製することができ、その後、それを脱保護することにより式（ＸＶｂ）を有する化合物を得ることができる。

代替として、式（ＸＶｂ）を有する化合物は、スキーム７に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ｒｃは、Ｒ１２またはＲ６−Ｒ１２であり、式中、Ｒ６は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、またはＣＨ２ＮＲ５であり、Ｒ１２は、式（ＩＩＩ）に定義された通りである。式（ＸＶａ）の化合物は、式（ＸＩｅ）の化合物と適切なカルボン酸との混合物へのＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド等の適した結合剤の添加により調製することができる。また、その他の反応物、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび適した塩基等が存在してもよい。式（ＸＶａ）の化合物を、その後、脱保護することにより、式（ＸＶｂ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＶＩｃ）を有する化合物は、スキーム８に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りである。式（ＸＶＩｂ）の化合物は、塩基の存在下で、室温から約７０℃で、約１時間から約１２時間、式（ＸＶＩａ）の化合物および適切なアルコールを反応させることにより調製することができる。式（ＸＶＩｂ）の化合物を、脱保護することにより式（ＸＶＩｃ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩａ）の化合物を、約１２時間、式（ＸＶＩｅ）の化合物およびＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩＩｂ）を有する化合物は、スキーム９に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ｒ５は、式（Ｉ）に定義された通りであり、式中、Ｒ１２は、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニルから成る群から選択されるか、または代替として、Ｒ１２およびＲ５が一緒となって、０〜２の追加のヘテロ原子を含む３〜８員環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から独立してそれぞれ選択され、式中、該環は、１つ以上のＲ８で置換される。式（ＸＶＩＩａ）の化合物を、適した塩基の有無に関わらず、約１６時間から約７２時間までで、適切な第１級または第２級アミンおよび式（ＸＶＩａ）の化合物を加熱することにより調製することができる。式（ＸＶＩＩａ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶＩＩｂ）の化合物を得ることができる。

代替として、式（ＸＶＩＩｂ）を有する化合物は、スキーム１０に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ｒ１２およびＲ５は、上記のスキーム９について定義された通りである。式（ＸＶＩＩａ）の化合物は、適した塩基の存在下で、約１２時間から約２４時間、式（ＸＩｅ）の化合物および式（ＸＶＩＩｃ）の化合物を加熱することにより調製することができる。式（ＸＶＩＩａ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶＩＩｂ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩｃ）の化合物を、第１級または第２級アミンをＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールで処置することにより調製する。適切な精密検査および単離後、該物質をヨードメタンで加熱する。

式（ＸＶＩＩＩｃ）を有する化合物は、スキーム１１に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、ＷはＯまたはＳであり、ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、ＳＨ、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である。Ｒ９は、式（Ｉ）に定義された通りである。式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物は、適した塩基の有無に関わらず、約１６時間から約７２時間までで、式（ＩＶｅ）の化合物および式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物を加熱することにより調製することができる。ＬＧはＣｌまたはＢｒである場合、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適した触媒、およびトリフェニルホスフィン等の添加剤を使用してもよい。式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶＩＩＩｃ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＩＶｂ）を有する化合物は、スキーム１２に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｚ１、Ｒ１２およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りである。式（ＸＩｅ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）の化合物を調製するために、適した塩基の存在下で、約１時間から約１６時間、適切なスルホニルクロリドと反応させることができる。式（ＸＩＶａ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＩＶｂ）を有する化合物を得ることができる。

式（ＸＶｃ）を有する化合物は、スキーム１３に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｖ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ＬＧは臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフラートである。式（ＸＶａ）の化合物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適した触媒、および適した塩基の存在下で、約３時間から約１６時間までで、適切なボロン酸と反応させ、式（ＸＶｂ）の化合物を調製することができる。式（ＸＶｂ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶｃ）を有する化合物を得ることができる。式（ＸＶａ）の化合物を上記のスキーム１〜１２にあるように調製する。

式（ＸＶＩｂ）を有する化合物は、スキーム１４に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｖ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ＬＧは臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフラートである。式（ＸＶＩａ）の化合物を、銅（Ｉ）ヨウ化物等の適した触媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等の適した共触媒、および適した塩基の存在下で、約１２時間から約４８時間までで、適切なアリールまたはヘテロアリールアルコールと反応させ、式（ＸＶＩａ）の化合物を調製することができる。式（ＸＶＩａ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶＩｂ）の化合物を得ることができる。

代替として、式（ＸＶＩＩｂ）を有する化合物は、スキーム１５に説明されるように調製でき、式中、Ｘａ、Ｖ、Ｚ１、およびＲ３は、上記のスキーム１について定義された通りであり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ＬＧは臭素、塩素、またはヨウ素である。式（ＸＶＩＩｃ）の化合物を、銅（Ｉ）ヨウ化物等の適した触媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等の適した共触媒、および適した塩基の存在下で、約１２時間から約４８時間までで、適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させ、式（ＸＶＩＩａ）の化合物を調製することができる。式（ＸＶＩＩａ）の化合物を、その後、脱保護することにより式（ＸＶＩＩｂ）を有する化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩｃ）の化合物を上記のスキーム１〜１２に記載されるように調製する。
一実施形態において、本発明は、式（ＸＩｄ）


を有する化合物を、塩基性条件下で式Ｒ３ＯＨを有するアルコールと反応させるステップを含む、式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法を対象とし、式（ＸＩｅ）
を有する化合物を得る。
上記の合成スキームに使用される薬物は、例えば、適切な溶媒、試薬、触媒、保護基およびそれらの関連する脱保護試薬等を含んでもよい。
当業者は、上記の合成スキームが、本明細書に記載され、特許請求された化合物を合成することができるすべての方法の総合的な一覧表を含むことを対象としないことを理解するであろう。さらに、化合物を調製するための方法は、当業者の方法の証拠に基づいたものである。また、これらの方法、並びに適切な出発物質、試薬および／または反応物を使用して調製することができる本発明のその他の化合物は、当業者の方法の証拠に基づいたものである。さらに、上記に記載の様々な合成ステップは、選択的配列において実行され、所望の化合物を得ることができる。場合によっては、保護基を使用することが望ましい場合がある。適した保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）で見られ、それらの全開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される添加剤および
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）または式（Ｘ）の化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書において使用される、「医薬組成物」とは、治療有効量での本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を、対象への投与に適した形態で含む製剤である。医薬組成物は、バルク形態または単位用量形態であることができる。単位用量形態は、例えば、カプセル、静脈（ＩＶ）バッグ、タブレット、エアロゾル吸入器の単式ポンプ、またはバイアルなどを含む、いずれの種々の形態であることができる。化合物の単位用量における活性剤の量（すなわち、本開示の化合物またはそれらの塩の製剤）は、有効量であり、関連する特定の治療により変えてもよい。当然のことながら、患者の年齢および状態によって、投与に対して所定の変化量を作る必要があるかもしれない。投与量は投与経路によってさらに変わるだろう。経路の種類は熟考され、非経口投与、経口投与、経肺投与、経眼投与、経鼻投与、直腸投与、経膣投与、経耳投与、局所投与、口腔投与、経皮投与、粘膜投与、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、皮内投与、眼球内投与、脳内投与、脳室内投与、リンパ管内投与、関節内投与、くも膜下投与および腹腔内投与を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで、薬剤調製において使用することができる。適した薬学的に許容される担体としては、不活性固体の充填剤または希釈剤および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。化合物は、かかる医薬組成物において、本明細書に記載される範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するものとする。
本発明の化合物の製剤および投与の技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で見ることができる。
さらなる実施形態において、本発明は、α７ｎＡＣｈＲによって媒介される状態の治療または緩和に関する。α７ｎＡＣｈＲによって媒介される状態としては、炎症状態、ＣＮＳ障害、ニコチン離脱の症状、禁煙、慢性疼痛の治療および学習障害または記憶障害の治療を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される、「α７ｎＡＣｈＲ」はα７サブユニットを含む受容体である。受容体は、α７サブユニットのみを含むことができ、代替として、受容体はα７サブユニットおよびその他のニコチン性受容体サブユニットを含む。一実施形態において、受容体はα７サブユニットのホモ５量体である。別の実施形態において、受容体は、α７サブユニットのヘテロ５量体およびその他のニコチン性受容体サブユニットである。「α７サブユニット」は、α７多重ニコチン性アセチルコリン受容体（「ｄｕｐα７」）（Ｖｉｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２６：８６−９８（２００２） ａｎｄ Ｇａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ５２：１７３−８５（１９９８）に記載）、スプライス変異α７−２（米国特許２００４０１５２１６０に記載）およびα７ニコチン性受容体のプロモータ変異体（米国特許第６，８７５，６０６号に記載）を含むすべてのα７サブユニットイソ型および／または変異型を含むことを目的とするが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む炎症状態に罹患する患者を治療する方法に関する。一実施形態において、該炎症状態は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍または十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、偽膜性大腸炎、急性結腸炎、潰瘍性大腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、無弛緩症、胆管炎、胆のう炎、肝炎、クローン病、腸炎、腸閉塞、ウィップル病、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、急性肺損傷、アレルギー、アナフィラキシー性ショック、免疫複合体病、臓器虚血、再かん流傷害、臓器壊死、花粉症、敗血症、敗血症、内毒素性ショック、悪液質、超高熱、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、感染流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス、疱疹、播種性菌血症、出血性熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、やけど、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんましん、疣贅、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、小児脂肪便症、うっ血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギランバレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、間質性膀胱炎、１型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、２型糖尿病、ライター症候群およびホジキン病から成る群から選択される。
別の実施形態において、該炎症状態は、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ぜんそく、臓器虚血、再かん流傷害、敗血症、悪液質、やけど、心筋虚血、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病および腸閉塞から成る群から選択される。
さらに別の実施形態において、該炎症状態は、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ぜんそく、敗血症、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患、乾癬および腸閉塞から成る群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳類細胞からサイトカインの放出を抑制するステップを含む方法を対象とする。本明細書において使用される、哺乳類細胞により自然に生成され、マイクロモルからピコモル濃度で、液性調整剤として生体内で作用する、サイトカインは、可溶性タンパクまたはペプチドである。サイトカインは、正常あるいは病的状態下で、個別細胞および組織の機能活性を調節することができる。炎症性サイトカインは、血管拡張、充血、関連浮腫を伴う血管の透過性の増加、顆粒球および単核の食細胞の蓄積、または線維素沈着等の炎症に関連するいずれの生理的反応を生じる可能性のあるサイトカインである。場合によっては、炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が、心筋細胞アポトーシスを刺激することを示す、慢性心不全などのアポトーシスをもたらす場合もある（Ｐｕｌｋｋｉ，１９９７；Ｔｓｕｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．２０００）。炎症性サイトカインの限定されない例は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、インターフェロン−γ、高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、およびマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）等である。一実施形態において、本発明は、サイトカインがＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、ＨＭＧＢ１、ＰＡＦおよびＭＩＦから成る群から選択される、哺乳類細胞からサイトカインの放出を抑制するステップを含む方法を対象とする。さらに別の実施形態において、サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−１８から成る群から選択される。追加の実施形態において、サイトカインは、ＴＮＦ−αおよびＨＭＧＢ１から成る群から選択される。炎症性サイトカインを生成するいずれの哺乳類細胞を開示された方法の実行により抑制してもよい。限定されない例は、単球、マクロファージ、肥満細胞、好中球、上皮細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、および神経細胞である。本発明の一実施形態において、哺乳類細胞は、単球、マクロファージおよび好中球から成る群から選択される。別の実施形態において、哺乳類細胞は、マクロファージである。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳類に本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む、ＣＮＳ障害に罹患する哺乳類における治療方法を対象とする。本明細書において使用される、「ＣＮＳ障害」とは、神経障害、精神神経疾患、神経系の疾患、精神病、神経変性疾患、行動障害、認識力障害および認知情動障害を含む。ＣＮＳ障害は、薬剤性、遺伝子的疾病素質、伝染病、または外傷性傷害によって生じる、または未知の病因から成る場合がある。一実施形態において、ＣＮＳ障害は、認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安神経症、統合失調症、トゥレットシンドローム、躁病、躁うつ病、不安神経症、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、記憶障害、自閉症、筋萎縮性側索硬化症および神経内分泌障害（例、肥満、神経性大食症および尿崩症）から成る群から選択される。さらなる実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。開示された方法の好適な実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
さらなる実施形態において、ＣＮＳ障害は疼痛である。本発明の方法は、片頭痛からの疼痛、術後疼痛、慢性頭痛からの疼痛、および神経因性疼痛等を含むが、これらに限定されない、急性、慢性または再発性疼痛を治療するために使用することができる。
本明細書において使用される、「治療」および／または「処置」とは、予防的治療または予防措置のみならず治療上の処置を意味する。本明細書において使用される、本発明の化合物の「治療有効量」とは、治療を必要としている対象に投与する場合、例えば、発病を遅延、または予防する、および／または炎症状態および／またはＣＮＳ障害および／またはα７受容体によって媒介される状態に関連する対象の１つ以上の症状の重症度を軽減する等、対象の予後を改善する量である。対象に投与される本開示の化合物の量は、特定の疾病または状態、投与方法、および全体的な健康、その他の疾病、年齢、性別、遺伝子型、体重、薬物耐性等の対象の特性により異なる。当業者は、これらの因子およびその他の因子により適切な投与量を決定することが可能である。
本開示の化合物は、抗生物質、抗炎症薬（例、イブプロフェン、プレドニゾン、コルチコステロイド、ペントフィリン）、抗真菌剤（例、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ケトコナゾールおよびイトラコナゾール）、ステロイド、充血除去剤、気管支拡張器等、１つ以上の付加剤と併用投与することができる。本開示の化合物はまた、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ＣＤＰ８７０、ＣＤＰ５７１、レネルセプトまたはサリドマイド等の抗ＴＮＦ剤と併用投与することもできる。また、製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、顔料、着臭剤および甘味料を含んでもよい。本開示の化合物は、単独で、または同一の製剤において、１つ以上の付加剤と併用投与してもよい。
本発明の医薬組成物の化合物とともに含有される賦形剤は、治療への応用において、組成物の期待される投与経路に基づいて選択される。組成物の投与経路は、治療状態により異なる。例えば、静脈注射は、内毒素性ショック等の全身性疾患の治療に対して好ましく、経口投与は、胃潰瘍等の消化器疾患を治療するために好ましい場合がある。投与経路および組成物の投与量は、標準用量反応の研究と併用して、過度の実験もせず、当業者により決定することができる。これらの決定をするために考慮される関連状況は、治療状態、投与される組成物の選択、年齢、体重、および個々の患者の反応、および患者の症状の重症度を含む。従って、状態により、本組成物は、患者に対して、経口で、非経口で、鼻腔内に、膣内に、直腸に、舌側に、舌下に、頬側に、口腔内に、経皮的に投与することができる。
従って、例えば、不活性希釈剤または可食性担体を用いた当技術分野において既知である手段によって、過度の実験もせず、経口、舌側、舌下、頬側および口腔内投与用に設計された組成物を作製することができる。本組成物は、ゼラチンカプセルに封入する、または錠剤に圧縮してもよい。治療のための経口投与のために、本発明の医薬組成物は、賦形剤を利用し、タブレット、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガム等の形式で使用してもよい。
タブレット、丸薬、カプセル、トローチ等はまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、および香料等を含んでもよい。結合剤の一部の例は、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンを含む。賦形剤の例は、でんぷんまたは乳糖を含む。崩壊剤の一部の例は、アルギン酸、コーンスターチなどを含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムを含む。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤の一部の例は、蔗糖、サッカリン等を含む。香料添加剤の例は、ペパーミント、メチルサリチル酸、オレンジの香味料等を含む。これらの種々の組成物の調製に使用される物質は、使用される量において、薬学的に純粋かつ非毒性であるべきである。
種々の他の物質は、コーティングとして、または単位用量の物理的形状を修正するものとして、示される場合がある。例えば、タブレットは、セラック、砂糖または両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤として蔗糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ等の染料または香味料等を含んでもよい。膣内投与のために、医薬組成物はペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、またはスプレーとして与えられてもよい。
本発明は、本組成物の治療有効量を哺乳類に経鼻投与するステップを含む。本明細書において使用される、経鼻投与または鼻腔投与とは、患者の鼻道または鼻腔の粘膜に本組成物を投与するステップを含む。本明細書において使用される、組成物の経鼻投与に対する医薬組成物は、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、懸濁液、ジェル、軟膏、クリームまたは粉剤等、既知の投与方法により調製される化合物の治療有効量を含む。また、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを使用して、本組成物の投与を実施してもよい。
局所性投与のために、適した製剤は、生体適合性のある油、ろう、ジェル、粉剤、ポリマー、またはその他の液体または固体担体を含んでもよい。このような製剤は、例えば、対象の眼に点眼投与可能な結膜組織の感染を治療するための液体製剤、または傷口に投与可能なクリーム製剤等、病気に冒された組織に直接適用することにより、投与してもよい。
本発明の組成物は、例えば、静脈内、筋内、くも膜下または皮下注射等、非経口で投与することができる。非経口投与は、溶液または懸濁液に本発明の組成物を取り入れることにより達成することができる。このような溶液または懸濁液はまた、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒等、滅菌賦形剤を含んでもよい。非経口製剤はまた、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌物質、例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム等の抗酸化物質、およびＥＤＴＡ等のキレート剤を含んでもよい。また、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストリース等の等張化を調整する薬剤を添加してもよい。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の多用量バイアルに封入することができる。
直腸投与は、直腸または大腸に医薬組成物を投与するステップを含む。これにより、座薬またはかん腸剤を使用して達成することができる。座薬製剤は、当技術分野において既知である方法によって作製することができる。例えば、座薬製剤は、約１２０℃までグリセリンを加熱し、グリセリン中に医薬組成物を溶解し、精製水を添加した後、加熱したグリセリンを混合し、熱い混合物を座薬用の型に注入することにより、調製することができる。
経皮投与は、経皮的に組成物の経皮吸収を含む。経皮投与は、パッチ、軟膏、クリーム、ジェル、サルブ等を含む。
主要機能は外部環境を伴うガス交換である任意の部分、組織または臓器への本明細書に記載の通常の投与手段に加えて、本発明に関し、「肺疾患」とは、気道に付随する組織または空洞、特に、鼻腔を含むことを意味する。肺投与のために、ドライパウダー製剤に加えて、活性剤を含むエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、噴霧器または加圧式定量噴霧吸入器を検討する。本型の適した製剤はまた、効果的なエアロゾルとして本開示の化合物を維持するために帯電防止剤などの他の薬剤を含むこともできる。
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載の医薬エアロゾル製剤、および小型容器を固定し、薬物送達するために適用した作動装置筺体を含む絞り弁付きの適したエアロゾル小型容器を含む。薬物送達装置の小型容器は、小型容器の全容積の約１５％より大きいヘッドスペースを有する。多くの場合、経肺投与を意図する化合物は、溶媒、界面活性剤、および推進剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化される。絞り弁付きの密閉された小型容器において、圧力下で本混合物を保存する。
本発明の実行は、他に指示がなければ、細胞培養、分子生物学、細菌学、細胞生物学、および免疫学の当業者に既知である技術を使用する。このような技術は、文献中で十分に説明される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５），“Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ ｖｏｌｕｍｅｓ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ ｖｏｌｕｍｅｓ），ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｓｅｖｅｒａｌ ｖｏｌｕｍｅｓ）等を参照。
本発明の実施形態は、いずれの方法においても限定することを意図しない以下の実施例によって例示される。
一般的な実験方法
空気および湿気に対して高感度な液体および試薬を注射器またはカニューレを介して転送し、乾燥窒素の陽圧下で、ゴム隔膜を介して炉乾燥したガラス容器に導入した。すべての反応物を磁気的に攪拌した。市販試薬をさらに精製することなく使用した。特に明記しない限り、用語「減圧化で濃縮された」とは、Ｂｕｃｈｉ社製のロータリー蒸発器の１０〜５００ｍｂａｒでの使用を意味する。すべての温度を修正せず摂氏温度（℃）で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製のプレコート済みガラス製シリカゲル６０Ａ° Ｆ−２５４μｍプレート上で実施した。プレートの可視化は、（ａ）紫外線照度、（ｂ）ヨード蒸気への暴露、（ｃ）エタノール中で１０％のリンモリブデン酸溶液にプレートを浸漬した後の加熱、（ｄ）硫酸セリウム液にプレートを浸漬した後の加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール液にプレートを浸漬した後の加熱、および／または（ｆ）アニスアルデヒドの酸性エタノール液にプレートを浸漬した後の加熱、の技法のうちの１つ以上により行われた。カラムクロマトグラフィーをＩＳＯＬＵＴＥ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ ＩＩシリカゲルがプレパックされたカートリッジを使用して、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ＋ Ｓｙｓｔｅｍ上で実施した。調製逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．）ガードカラムを装備するＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｘ１５０ｍｍ）カラムを使用して行った。一般に、使用した移動相は、０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。典型的な勾配は、以下の通りである。
さらに極性化合物に対する典型的な勾配は、以下の通りである。
高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）をバイナリポンプ、２５４ｎｍおよび２１４ｎｍで測定されるダイオードアレイ検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン）カラム、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００ シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ エレクトロスプレーイオン化質量分析計を使用して行った。スペクトルを１００〜１０００原子質量単位で走査した。溶離液は、０．１％のＡｃＯＨを含有するＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。典型的な勾配は、以下の通りである。
一般の一次元ＮＭＲスペクトロスコピーを２９３Ｋで、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚスペクトロメータ上で実施した。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓ（Ａｎｄｏｖｅｒ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から取得した重水素化溶媒に試料を溶解した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、１ＨＮＭＲのスペクトルの場合、ＤＭＳＯ−ｄ６に対して２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対して１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対して３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対して５．３２ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３に対して７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ ＮＭＲのスペクトルの場合、ＤＭＳＯ−ｄ６に対して３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対して１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対して４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対して５３．８ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３に対して７７．０ｐｐｍ等の適切な残留溶媒シグナルで表示した。
略語および頭字語
本開示において以下の略語を使用する場合、以下の意味を有する。
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ ジューテロクロロホルム
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） Ｃｅｌｉｔｅブランドの登録商標の珪藻土「セライト」
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットダブレット
ｄｄｄ ダブレットダブレットダブレット
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボン酸
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６- ジメチルスルホキシド−ｄ６-
ｄｐｐｆ １，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
ＥＩ 電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃質量分析法
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞分類
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ マルチプレット
Ｍ モル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析法
Ｎ 通常
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣ−１２ ラットクロム親和性細胞腫
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ １００万分の１
ｐｓｉ 重量ポンド毎平方インチ
Ｐｒ プロピル
ｑ カルテット
ｑｔ クインテット
ｑｕａｎｔ． 定量
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ｓ シングレット
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ｖ／ｖ 単位体積あたりの体積
ｖｏｌ 体積
ｗ／ｗ 単位重量あたりの重量
実施例１：中間体の調製
Ａ．中間体Ａ：ベンジルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩）の合成




ステップ１ １，４−ジ（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液にｐＨ１１までＨ２Ｏ中の５０％のＮａＯＨを添加した。Ｈ２Ｏ中の５０％のＮａＯＨでｐＨ１１を維持しながら、クロロギ酸ベンジル（１４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、クロロギ酸ベンジル（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の一部をさらに添加した。３０分後、本溶液をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層に濃縮したＨＣｌをｐＨ２まで添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高粘度の油である１８．９ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．２５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１。


ステップ２ ベンジルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩の合成
１，４−ジ（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１８．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦコンプレックス（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を約１５分間にわたり添加した。添加を終了後、反応混合物を５０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨの滴下により、ゆっくりと反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である１０．２６ｇ（７８％）の所望の生成物を得た。さらに、０．４５２ｇ（３％）の所望の生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶させ、不純なクロマトグラフィーフラクションから単離した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．８４８分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９９．１。
Ｂ． 中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩）の合成


方法Ａ．
ギ酸アンモニウム（１．９９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に加えたベンジルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩（４．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（約１０％Ｐｄ、１．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．７９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）から再結晶し、白色の結晶性固体である３．３７ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．４６分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６５．１。
方法Ｂ


ステップ１ １，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（１５．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）に溶解し、その溶液にｐＨ１０までＨ２Ｏ中の６ＮのＮａＯＨを添加した。Ｈ２Ｏ中の６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０を維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２８．３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。水層に６ＮのＨＣｌをｐＨ３まで添加し、ＥｔＯＡｃ（４Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である１４．４５ｇ（５９％）の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．１６分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５３．１。

ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩の合成
１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１４．４５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦコンプレックス（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加を終了後、反応混合物を５０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の滴下により、ゆっくりと反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である６．３１ｇ（５９％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．４３ ヘキサン中の８０％ ＥｔＯＡｃ また、１．１０ｇ（８％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を分離した。Ｒｆ＝０．４３ ヘキサン中の８０％ ＥｔＯＡｃ
方法Ｃ．


ステップ１ １，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加えたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６３ｇ、２９０ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に加えたピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）溶液に３０分間にわたり少量ずつ添加した。添加を終了後、反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質を水（３００ｍＬ）に溶解し、その溶液にｐＨ２まで１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。これをＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、約１００ｍＬのＥｔＯＡｃが残留するまで減圧下で濃縮した。その溶液をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。得られた個体は、ろ過により回収し、ヘキサン（２×）で洗浄し、風乾した。これにより、白色の固体である３８．９ｇ（９６％）の表題化合物を得た。解析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２−１２．８０（ｂｒ、１Ｈ）、４．５０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７２（ｂｒ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．６８（ｂｒ、１Ｈ）、１．４２−１．３４、（ｍ、１８Ｈ）。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸の合成
ボラン−ＴＨＦコンプレックス（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えた１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（３０．３ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加を終了後、反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＭｅＯＨの滴下により、慎重に反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質を２回ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。物質をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．３６６ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を還流加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた個体を加熱しながらＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、室温まで冷却した。５時間後、白色の結晶性固体をろ過により回収し、ヘキサン（２×）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、１３．２９ｇ（６０％）の生成物を得た。ろ液を減圧下で濃縮し、加熱しながらＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。これを室温まで冷却し、週末放置した。白色の結晶性固体をろ過により回収し、ヘキサン（２×）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、さらに４．４９ｇ（２０％）の生成物を得た。解析データ：Ｒｆ＝０．４３ ヘキサン中の８０％ ＥｔＯＡｃ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．４１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−３．９８（ｂｒ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．６および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝３．６および１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７０（ｂｒ、１Ｈ）、２．７０−２．５５、（ｂｒ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５６．７、１５４．２、８１．１、６５．５、５２．９、４７．７（ｂｒ）、４３．４（ｂｒ）、４１．１、２８．７。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．４６分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６４．９。Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：Ｃ、５４．５３； Ｈ、７．４９； Ｎ、１１．５６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、５４．３８； Ｈ、７．４４； Ｎ、１１．３５。
Ｃ． 中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩）の合成


方法Ａ
水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４．５０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた３−ヒドロキシピリジン（１３．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。添加を終了後、反応混合物を１２０℃まで６０時間加熱した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％のＭｅＯＨ勾配）による精製で、白色の固体である１．７０９６ｇ（４２％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。
方法Ｂ
３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩（Ａｃｒｏｓ、７．２３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１２０℃まで６０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を１ＮのＮａＯＨ（３Ｘ２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）からの再結晶により、オフホワイトの固体である３．０６８ｇ（５１％）の所望の生成物を得た。
方法Ｃ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた３−ヒドロキシピリジン（０．９７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩（０．５００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで加熱した。４８時間後、３−ヒドロキシピリジンカリウム塩の第２のバッチを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた３−ヒドロキシピリジン（０．９７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加することにより調製した。これを反応混合物に添加し、加熱を９０℃で３日間、継続した。室温まで冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％のＭｅＯＨ勾配）による精製で、白色の固体である０．４８７ｇ（８０％）の所望の生成物を得た。
Ｄ． 中間体Ｃｉ、Ｃｉｉ、およびＤからＭまでの合成
中間体ＣｉおよびＣｉｉは、ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩を（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩または（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩で置換する中間体Ｃに記載のように調製された（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）。
中間体Ｃｉ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。
中間体Ｃｉｉ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。
中間体ＤからＭ（下表１に示す）を、３−ヒドロキシピリジンが適切なアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換される中間体Ｃに記載のように調製した。

Ｅ． 中間体Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩）の合成


Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（０．３８０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、０．３５０ｇ（７０％）のさらに精製することなく使用される所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２。
Ｆ．中間体Ｏ：ベンジル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩）の合成

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた３−ヒドロキシピリジン（２．１８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（３．１７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１００℃まで６０時間加熱した。室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜６％のＭｅＯＨ勾配）による精製で、油である０．５４４ｇ（１４％）の所望の生成物を得た。また、２．１６５ｇの中間体Ａを回復した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
Ｇ． 中間体Ｐ：５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン）の合成

２−アミノ−４−クロロフェノール（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．３４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を二酸化炭素（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を還流加熱した。７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）に吸収した。有機層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の固体である５．７１ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．１。
Ｈ． 中間体Ｑ：６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成


２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびカリウムＯ−エチルキサンテート（１．２７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で還流加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（８０ｍＬ）中の濃縮ＨＣｌ液（１０ｍＬ）に注入した。得られる白色の固体をろ過により回収し、水（３×）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。これにより、０．７３３ｇ（５６％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１。
Ｉ． 中間体ＲからＸの合成
中間体ＲからＸ（下表２に示す）を適切な２−アミノフェノールに置換し、中間体ＰまたはＱに記載されるように調製した。
Ｊ． 中間体Ｙ：５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成

ステップ１ ２−アミノ−４−フルオロフェノールの合成


塩化スズ（ＩＩ）（１２．１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に加えた４−フルオロ−２−ニトロフェノール（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷（約２００ｍＬ）に注入した。室温まで温めた後、ｐＨを約９まで２ＮのＮａＯＨ水溶液で調整し、混合物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、１．２１ｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．０。
ステップ２ ５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成


２−アミノ−４−フルオロフェノール（１．２１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を二酸化炭素（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を１ＭのＨＣｌ水溶液に懸濁し、ろ過により回収した。これを１ＭのＨＣｌ水溶液（２×）および水（２×）で洗浄し、風乾した。これにより、黄色の固体である１．１１５ｇ（６９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．９。
Ｋ． 中間体ＺからＡＡの合成
中間体ＺからＡＡ（下表３に示す）を適切な２−ニトロフェノールに置換し、中間体Ｙに記載されるように調製した。
Ｌ． 中間体ＡＢ：オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオンの合成


３−ヒドロキシ−２−アミノピリジン（２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．２２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を二酸化炭素（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を１ＭのＨＣｌ水溶液に懸濁し、ろ過により回収し、水（２×）で洗浄し、風乾した。さらに３５℃の真空オーブンで乾燥させ、黄褐色の固体である２．５２ｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．１。
Ｍ． 中間体ＡＣ：５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成


ヨードエタン（１．３５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３ｍＬ）に加えた５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（５０〜５５％、３．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃まで添加した。反応物を室温まで温めた。一晩撹拌後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液）で希釈し、有機物を分離した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オレンジ色の固体である３．３２ｇ（１００％を超える残渣収率）の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．２。
Ｎ． 中間体ＡＤ：６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成


ヨードエタン（１．３５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３ｍＬ）に加えた６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（５０〜５５％、３．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃まで添加した。反応物を室温まで温めた。一晩撹拌後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液）で希釈し、有機物を分離した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オレンジ色の固体である３．２２ｇ（１００％を超える残渣収率）の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．２。
Ｏ． 中間体ＡＥ Ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩）の調製：




ステップ１ １−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
水酸化ナトリウム（１Ｎ 水溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた中間体Ｂ（２．５９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水溶液をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、クロロギ酸ベンジル（１．６０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、高粘度の油である３．１６ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。


ステップ２ １−ベンジ４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えたＤＭＳＯ（１．４１ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に加えた塩化オキサリル（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で添加した。５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えた１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３×１５０ｍＬ）、１％のＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）の順次で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、高粘度の油である３．０７ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．１０ ３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン


ステップ３ １−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ 溶液、４．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えたメチルトリフェニルホスホニウムボロミド（４．１９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に-７８℃で添加した。１０分後、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３．０７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２時間後、反応混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で反応停止した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）による精製で、高粘度の油である２．３３ｇ（７６％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３５ ３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。


ステップ４ １−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、５４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニルピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（２．３３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）に添加した。３時間後、３−ブロモピリジン（０．９９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。泡立ちが停止してから、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）による精製で、高粘度の油である１．７９ｇ（６３％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．５７ ８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。物質を約１５％のトリフェニルホスフィンで汚染し、さらに精製することなく使用した。


ステップ５ ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、中間体ＡＥの合成
ギ酸アンモニウム（０．４９２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（１．６６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（約２０％Ｐｄ、０．１３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％のＭｅＯＨ勾配）による精製で、０．６８３ｇ（６０％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３４ １０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
Ｐ． 中間体ＡＦ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成




ステップ１ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に加えたＤＭＳＯ（０．５４ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に加えた塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で添加した。５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に加えたジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（１．１０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、水（２５ｍＬ）を添加し、有機物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３×５０ｍＬ）、１％のＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）の順次で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である０．８７３ｇ（８０％）の所望の生成物を産出した。Ｒｆ＝０．７０ ５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた３−ブロモピリジン（０．５４５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ 溶液、６．５３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で約１５分間にわたり添加した。その後、その溶液を-７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えたジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン１，４−ジカルボン酸塩（０．８７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ転送した。すべての有機リチウムを添加した後、アルデヒド出発物質の相当量をＬＣ−ＭＳに示されるようにさらに維持した。５．０当量の３−ブロモピリジンと撹拌しながら、有機リチウムの第２バッチを上記のように調製した。添加終了後、アルデヒド出発物質をさらに維持するが、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）で反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）に吸収し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．１１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃まで一晩中加熱した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜７５％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、３４０ｍｇの不純生成物を産出した。本物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、所望の生成物である２３９ｍｇ（２０％）のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１。

ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
水酸化パラジウム炭素（約１０％ Ｐｄ、６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩ＴＦＡ塩（２３９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色の固体である所望の生成物の２１３ｍｇ（９９％）のＴＦＡ塩を得た。
Ｑ． 中間体ＡＧ：２，４−ジクロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


塩化スルフリル（１０ｍＬ）を０℃で５−メトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールに添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入した。これを室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
Ｒ． 中間体ＡＨ：２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


塩化スルフリル（１０ｍＬ）を０℃で５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールに添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入した。これを室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．０３分、化合物はイオン化しない。
Ｓ． 中間体ＡＩ：６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


ＤＭＦ（０．８０７ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８．１０ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、温度を３５℃より低く維持しながら、反応混合物を水（２００ｍＬ）に加えたＫ２ＣＯ３（７５ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。１０を超えるｐＨを維持しながら、さらにＫ２ＣＯ３を添加した。添加を終了後、混合物を１時間撹拌した。固体をろ過により回収し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、風乾した。さらに真空オーブンで乾燥させ、茶色の固体である２．０６ｇ（９５％）の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．９４分、化合物はイオン化しない。
Ｔ． 中間体ＡＪ：２−クロロ−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


塩化スルフリル（１．６４ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた５−メトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールの溶液に添加した。一晩撹拌後、氷水を添加した。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である０．４０７ｇ（２０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．０。Ｒｆ＝０．３８ １０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
Ｕ． 中間体ＡＫ：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


３−アミノ−４−ブロモベンゾトリフルオリド（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびカリウムエチルキサンテート（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で１３０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間室温で撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、水（２×）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体である０．８９５ｇ（９１％）の２−メルカプト中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．２。物質を塩化スルフリル（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁した。２時間後、水（２０ｍＬ）を添加し、さらに３０分間撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オフホワイトの固体である０．８８６ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．１２分、化合物はイオン化しない。
Ｖ． 中間体ＡＬからＡＷのの合成
中間体ＡＬからＡＷ（下表４に示す）を適切な２−ハロアニリンに置換し、中間体ＡＫに記載されるように調製した。
Ｗ． 中間体ＡＸ：２−クロロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


ステップ１ ２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの合成


塩化アルミニウム（１．９８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に加えた６−メトキシ−２−クロロベンゾチアゾール（１．０６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１１０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。得られる沈殿物をろ過により回収し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（２×）飽和水溶液、水（２×）の順次でで洗浄した。固体を風乾し、茶色の固体である０．８００ｇ（８１％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．９。
ステップ２ ２−クロロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（０．８００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．３６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）中で混合し、超音波で分解した。ＤＩＡＤ（０．９３３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり滴下した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、薄茶色の油である０．８９４ｇ（９１％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０。Ｒｆ＝０．５０ １０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン。
Ｘ． 中間体ＡＹ：６−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


臭化ベンジル（０．９２１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に加えた２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で２時間後、反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、赤褐色のろう状の固体である１．３９６ｇ（９４％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．９。Ｒｆ＝０．４１ １０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
Ｙ． 中間体ＡＺ：２−クロロチアゾール［４，５−ｂ］ピリジンの合成


２−アミノ−３−ブロモピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびカリウムエチルキサンテート（２．２２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で１３０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、さらに１時間室温で撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、水（２×）で洗浄し、風乾した。物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁し、塩化スルフリル（５ｍＬ）を添加した。２時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、超過の塩化スルフリルを分解した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×）および塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を破棄した。混合した水性洗剤にｐＨ約１２まで１Ｎ 水性ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体である０．９３３ｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１。
Ｚ． 中間体ＢＡからＢＤの合成
中間体ＢＡからＢＤ（下表５に示す）を適切な２−アミノ−３−ハロピリジンに置換し、中間体ＡＺに記載されるように調製した。
ＡＡ． 中間体ＢＥ２−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールの合成


ｔ−亜硝酸ブチル（３．２５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３１ｍＬ）に加えた塩化銅（ＩＩ）（２．９５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。６−メチル−２−アミノベンゾチアゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたり少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０％のＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、放置されたら固化した黄褐色の油である２．５０ｇ（７４％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．０。
ＢＢ． 中間体ＢＦからＢＨの合成
中間体ＢＦからＢＨ（下表５に示す）を適切な２−アミノベンゾチアゾールに置換し、中間体ＢＥに記載されるように調製した。
中間体ＢＩ ５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン


ギ酸アンモニウム（１．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えたＰｄ（ＯＨ）２炭素（約２０％Ｐｄ、０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を７０℃まで１時間加熱した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、高粘度のオレンジ色の油を産出した。物質をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．８７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および二酸化炭素（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られる固体をろ過により回収した。固体を水（２×）で洗浄し、風乾した後、３５℃の真空オーブンで乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．０。
中間体ＢＪ：６−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン


３−ブロモ−２−アミノ−５−メチルピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および銅粉末（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２．３ｍＬ）中で１５０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、二酸化炭素（１０ｍＬ）を添加し、７０℃で一晩加熱を継続した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、得られる濃い固体をろ過により回収した。固体を水（２×）で洗浄し、風乾した後、３５℃の真空オーブンで乾燥させ、０．８１７ｇ（９３％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．０、約８０％の純度。
実施例２：Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
フェニルイソシアネート（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の留分にｐＨ１２までＨ２Ｏ中の１Ｎ ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である１１４．５ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．７９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。


ステップ２ Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１４．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である１０５．２ｍｇ（９８％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１
実施例３〜５２
適切なイソシアン酸に置換し、実施例２に記載されるように類似の方法で下表７に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。





実施例５３〜５８
中間体Ｃに中間体Ｃｉを置換し、適切なイソシアン酸に置換し、実施例２に記載されるように類似の方法で下表８に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例５９〜６３
中間体Ｃに中間体Ｃｉｉを置換し、適切なイソシアン酸に置換し、実施例２に記載されるように類似の方法で下表９に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例６４〜７４
中間体Ｃの代わりに中間体Ｄ〜Ｊを使用し、必要に応じて、適切なイソシアン酸に置換し、実施例２に記載されるように類似の方法で下表１０に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。すべての化合物を塩酸塩として単離した。

実施例７５〜８６
中間体Ｃの代わりに中間体Ｋ〜Ｍを使用し、必要に応じて、適切なイソシアン酸に置換し、実施例２に記載されるように類似の方法で下表１１に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例８７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７に記載されるように調製）（１４１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）に溶解し、６０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨ水に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である１０．３ｍｇ（７％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１。
実施例８８：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩

Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１０に記載されるように調製）（１２３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）に溶解し、６０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨ水に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜３０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である１６．２ｍｇ（１３％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
実施例８９：Ｎ−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４´−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（８．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、実施例２に記載のように調製、ステップ１）と、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６１．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、高粘度の茶色っぽい油である１１４．９ｍｇ（８９％、約９０％の純度）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。


ステップ２ Ｎ−（４´−メトキシビフェニル−４−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４´−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１４．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の留分をｐＨ１２までＨ２Ｏ中の１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である２８．６ｍｇ（３８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
実施例９０〜９２
適切なボロン酸に置換し、実施例８９に記載されるように類似の方法で下表１２に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。
実施例９３：ピペリジン−１−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｎ（１０８．５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４７．７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで加熱した。１２時間後、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、７０℃で加熱を継続した。さらに２４時間後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で７２時間、加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、４３．０ｍｇ（３０％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。


ステップ２ ピペリジン−１−イル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ＴＦＡ塩（４３．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である３１．３ｍｇ（１００％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
実施例９４：モルホリノ（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた中間体Ｎ（８７．５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１９６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで加熱した。７日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を水（３×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、２０．０ｍｇ（１７％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２。


ステップ２ モルホリノ（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ＴＦＡ塩（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１４．５ｍｇ（９９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１。
実施例９５：Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール（６６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた中間体Ｎ（１３８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を７０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、１２２ｍｇ（５７％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
ステップ２ Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ＴＦＡ塩（１２２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である８３．９ｍｇ（９０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１。
実施例９６〜１０８
適切なアミンに置換し、実施例９５に記載されるように類似の方法で下表１３に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例１０９：Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド


ステップ１ ４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバメート塩酸塩の合成


６−アミノベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロギ酸ニトロフェニル（１４８ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、１８３ｍｇ（８１％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバメート塩酸塩（１４３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、１５４ｍｇ（６５％）の表題化合物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２。
ステップ３ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１５４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である６９．５ｍｇ（８５％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
実施例１１０：Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩


ステップ１ ４−ニトロフェニル２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバメート塩酸塩の合成


５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩（５３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−クロロギ酸ニトロフェニル（５８６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、８５３ｍｇのいくつかの５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールで汚染された表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


４−ニトロフェニル２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバメート塩酸塩（１４９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、１２９．９ｍｇ（５４％）の表題化合物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２。
ステップ３ Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１２９．９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、ｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１当量ＨＣｌ、０．０２８ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として４４．６ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。
実施例１１１：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ ４−ニトロフェニル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルカルバメートの合成


５−アミノインデン（２１２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−クロロギ酸ニトロフェニル（４１７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去（破棄）し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、灰色の固体である約５０％の純度で、さらに精製することなく使用される表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


４−ニトロフェニル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルカルバメート（１２２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、６２．６ｍｇ（３２％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
ステップ３ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ＴＦＡ塩（６２．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処置した。混合物を減圧下で濃縮し、３０．７ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。
実施例１１２〜１１５
適切なアミンに置換し、実施例１１１に記載されるように実施例１１２〜１１５を調製した。
実施例１１２：Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド三塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
実施例１１３：Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド三塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
実施例１１４：Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。
実施例１１５：Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
実施例１１６：Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


メチル４−イソシアナート安息香酸（２５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体Ｃ（４２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の留分をｐＨ１２までＨ２Ｏ中の１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である６０１ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
ステップ２ ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド）安息香酸の合成


水酸化リチウム（８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、５３７ｍｇ（８１％）の表題化合物のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルカルバモイル）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ジイソプロイルカルボジイミド（０．０３７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に加えた４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド）安息香酸 ＴＦＡ塩（１２３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である１０３ｍｇ（８２％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２。
ステップ４ Ｎ−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルカルバモイル）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１０３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処置した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である４２．８ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
実施例１１７〜１１９
適切なアミンに置換し、実施例１１６に記載されるように類似の方法で下表１４に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例１２０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


４−ベンジルオキシフェニルイソシアナート（１３１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体Ｃｉ（１７０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である３２８ｍｇ（９０％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。
ステップ２ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ギ酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（２２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（約２０％ Ｐｄ、２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、１８２ｍｇ（９７％）の表題化合物のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
ステップ３ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１８２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である１１８ｍｇ（８８％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１。
実施例１２１：フェニル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
塩化ベンゾイル（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である８９．５ｍｇ（７１％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。


ステップ２ フェニル（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（８９．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である６３．８ｍｇ（９８％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
実施例１２２〜１３７
適切な酸塩化物に置換し、実施例１２１に記載されるように類似の方法で下表１５に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例１３８：２−（４−メトキシフェノキシ）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５２６ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（８９．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノキシ酢酸（６１．２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、微量の不純物に汚染されたＴＦＡ塩である、１８２ｍｇ（＞１００％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２。


ステップ２ ２−（４−メトキシフェノキシ）−１−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１８２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ以下）に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をｐＨ約１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高粘度の油である２０．９ｍｇ（１９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
実施例１３９〜１４３
適切なカルボン酸に置換し、実施例１３８に記載されるように類似の方法で下表１６に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例１４４：（５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニルフラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＢＴＵ（１６９ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−フェニル−２−フロ酸（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。さらに１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、ＴＦＡ塩である５８．９ｍｇ（３６％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。


ステップ２ （５−フェニルフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニルフラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（５８．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である３９．６ｍｇ（８９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。
実施例１４５〜１５６：
適切なカルボン酸に置換し、実施例１４４に記載されるように類似の方法で下表１７に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例１５７〜１５９：
適切なカルボン酸および中間体Ｃに中間体Ｃｉを置換し、実施例１４４に記載されるように類似の方法で下表１８に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例１６０〜１６１：
適切なカルボン酸および中間体Ｃに中間体Ｃｉｉを置換し、実施例１４４に記載されるように類似の方法で下表１９に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例１６２：（５−ブロモチオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１８９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（３２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。一晩撹拌した後、ＴＢＴＵ（３５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をｐＨ約１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、ＨＰＬＣにより約８０％の純度である４３６ｍｇ（８２％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２。


ステップ２ （５−ブロモチオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１９２．６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である１０８ｍｇ（５９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．０。
実施例１６３：（５−ブロモフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１４２ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（２４３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−フロ酸（１７４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。一晩撹拌した後、ＴＢＴＵ（２６５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をｐＨ約１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、ＨＰＬＣにより約９２％の純度である３０４ｍｇ（７９％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。


ステップ２ （５−ブロモフラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である６６ｍｇ（９４％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．０。
実施例１６４：（５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、２−クロロベンゼンボロン酸（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、７５．９ｍｇ（７４％、約６０％の純度）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。


ステップ２ （５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（７５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である２３．８ｍｇ（４０％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１。
実施例１６５：（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、２−クロロベンゼンボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、６６．６ｍｇ（６８％、約８５％の純度）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１０．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２。


ステップ２ （５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（６６．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である３０ｍｇ（５９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１。
実施例１６６〜１７５：
適切なボロン酸に置換し、実施例１６４および１６５に記載されるように類似の方法で下表１２に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例１７６：
中間体Ｃに中間体Ｃｉを置換し、実施例１７１に記載されるように実施例１７６を調製した。
実施例１７６：（Ｒ）−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１。
実施例１７７：（２−クロロチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩


ステップ１ ２−クロロチアゾール−４−カルボン酸の合成


チオ尿素（３．６９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９２ｍＬ）に加えたブロモピルビン酸エチル（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を氷水（１００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ約８まで固体Ｋ２ＣＯ３に添加した。得られる固体をろ過し、水（３×）で洗浄し、風乾した。これにより、さらに精製することなく使用される７．６４ｇ（９６％）の黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．０。
６０〜６５℃の反応温度を維持しながら、固体（７．６４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を６０℃でアセトニトリル（１７５ｍＬ）に加えた塩化銅（ＩＩ）（７．４６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびｔ−亜硝酸ブチル（８．２ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。添加を終了した後、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とＨＣｌ（濃縮、１０ｍＬ）の混合物に注入した。有機物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られる物質をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．１３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）の順次で添加した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ、破棄）で洗浄し、ｐＨ約２まで濃縮ＨＣｌに添加した。得られる固体をろ過により回収し、水（３×）で洗浄し、乾燥した。これにより、黄色の固体である４．７３ｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．９。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロチアゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＢＴＵ（５９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（３６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロチアゾール−４−カルボン酸（２２１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である４２９．２ｍｇ（７９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９。


ステップ３ （２−クロロチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロチアゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である３３．８ｍｇ（９９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．９。
実施例１７８：（２−フェニルチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロチアゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、７４．９ｍｇ（７２％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．０。


ステップ２ （２−フェニルチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（７４．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である４０．４ｍｇ（７１％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．０。
実施例１７９〜１８２：
適切なボロン酸に置換し、実施例１７８に記載されるように類似の方法で下表２１に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例１８３：（２−フェニルオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩


ステップ１ ２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸の合成


尿素（２．９１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に加えたブロモピルビン酸エチル（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる高粘度の油を氷水（１００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ約８まで固体Ｋ２ＣＯ３に添加した。得られる固体をろ過し、水（２×）で洗浄し、風乾した。これにより、さらに精製することなく使用される３．１６ｇ（４４％）の白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７．０。
６０〜６５℃の反応温度を維持しながら、固体（３．１６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を６０℃でアセトニトリル（１００ｍＬ）に加えた塩化銅（ＩＩ）（３．４０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびｔ−亜硝酸ブチル（３．１３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。添加を終了した後、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とＨＣｌ（濃縮、１０ｍＬ）の混合物に注入した。有機物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られる物質をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．９７２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ、破棄）で洗浄し、ｐＨ約２まで濃縮ＨＣｌに添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体である２．１２ｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．９。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＢＴＵ（７０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（４２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の物質を含む留分を混合し、ｐＨ約１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色の固体である１３９ｍｇ（２３％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．９。


ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（６．７ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６９．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、４４．８ｍｇ（４７％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．０。


ステップ４ （２−フェニルオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（４４．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である２２．６ｍｇ（６７％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０。
実施例１８４〜１９２：
適切なボロン酸に置換し、実施例１８３に記載されるように類似の方法で下表２２に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例１９３：（２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、アニリン（５１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、ＴＦＡ塩である６４．８ｍｇ（４０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０。


ステップ２ （２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（６４．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である４１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．０。
実施例１９４：（２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（６８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、ＴＦＡ塩である３５．５ｍｇ（２５％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．０。


ステップ２ （２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（３５．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である２０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０。
実施例１９５：（２−モルホリノオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−モルホリノオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、ＴＦＡ塩である１６５ｍｇ（１００％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１。


ステップ２ （２−モルホリノオキサゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−モルホリノオキサゾール−４−カルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１６５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である１０５．５ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０。
実施例１９６：（２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン三塩酸塩




ステップ１ ２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸の合成
エチル２−クロロ酢酸（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロベンズアミド（５．５５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、温度を１００℃まで上昇させた。２０時間後、温度を１１０℃まで上昇させた。一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを約１０まで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過により除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、混合したＣＨ２Ｃｌ２のろ液を減圧下で濃縮し、２．５７ｇの薄オレンジ色の固体を産出した。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られる固体をろ過により回収し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、白色の固体である１．７５ｇ（６２％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．９。


ステップ２ （２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン三塩酸塩の合成
ＴＢＴＵ（１４１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）水溶液および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、黄色の油を産出した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処置した。５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、白色の固体である３７．２ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．６。
実施例１９７〜１９９：
適切なベンズアミドに置換し、実施例１９６に記載されるように類似の方法で下表２３に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を三塩酸塩として単離した。
実施例２００：（３−ブロモフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
３−ブロモベンゾイルクロリド（０．１３７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（２７７ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を７０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、微量の不純物に汚染された０．５０２ｇのオフホワイトの固体を産出した。


ステップ２ （３−ブロモフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、二塩酸塩への変換後白色の固体である８０．５ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．５。
実施例２０１：（４´−フルオロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩


［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を７０℃まで一晩中加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、黄色の油を産出した。油をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、二塩酸塩への変換後白色の固体である８０．５ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．７。
実施例２０２および２０３
適切なボロン酸に置換し、実施例２０１に記載されるように実施例２０２および２０３を調製した。
実施例２０２：（４´−クロロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．７。
実施例２０３：（４´−メトキシビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．７。
実施例２０４〜２０６
適切なボロン酸に置換し、実施例２０１に記載されるように類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から実施例２０４〜２０６を調製した。
実施例２０４：（４´−フルオロビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．７。
実施例２０５：（４´−メトキシビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．７。
実施例２０６：（４´−クロロビフェニル−４−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．７。
実施例２０７：（６−クロロピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピコリノイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＢＴＵ（７３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（４４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−２−カルボン酸（２６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×）および塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である５９０．５ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．７。


ステップ２ （６−クロロピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピコリノイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、７７．３ｍｇ（９１％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．５。
実施例２０８：（６−フェニルピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フェニルピコリノイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピコリノイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、１４３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．９。


ステップ２ （６−フェニルピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フェニルピコリノイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１４３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１０２．１ｍｇ（９９％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．６。
実施例２０９〜２１２
適切なボロン酸に置換し、実施例２０８に記載されるように実施例２０９および２１２を調製した。
実施例２０９：（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．７。
実施例２１０：（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．６。
実施例２１１：（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．６。
実施例２１２：（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．７。
実施例２１３：（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＴＢＴＵ（３３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（２０３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸（１３２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×）および塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である２６９．７ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．７。


ステップ２ （３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、６０．５ｍｇ（９２％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．５。
実施例２１４：（２−フルオロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロビフェニルカルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
［１，１´−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの斜体（１：１）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。さらに、パラジウム触媒、ボロン酸および炭酸ナトリウムの一部を添加し、１１０℃で加熱を継続した。一晩撹拌した後、さらに、パラジウム触媒、ボロン酸および炭酸ナトリウムの一部を再度添加し、１１０℃で一晩加熱を継続した。室温で冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、ＬＣ−ＭＳにより約８０％の純度のＴＦＡ塩である１１５ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．９。また、２６．３ｍｇ（２２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．７。


ステップ２ （２−フルオロビフェニル−３−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロビフェニルカルボニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である７０．３ｍｇ（８０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．７。
実施例２１５：（２−フルオロフェニル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロベンゾイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である１６．３ｍｇ（８６％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３。
実施例２１６：フェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩二塩酸塩




ステップ１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｎ（１０８．５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、フェノール（５２．７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで加熱した。１２時間後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）および追加のフェノール（５２．７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、高粘度の無色の油である１０８．２ｍｇ（７３％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２。


ステップ２ フェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた４−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１０８．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である７２．３ｍｇ（９１％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
実施例２１７：４−フルオロフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩




ステップ１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
４−クロロギ酸フルオロフェニル（４６．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体Ｃ（７８．２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、黄色の固体である８８．９ｍｇ（６１％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２。


ステップ２ ４−フルオロフェニル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩 ＴＦＡ塩（８８．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である６３．７ｍｇ（９７％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１。
実施例２１８〜２２３
適切なフェノールまたはクロロギ酸にそれぞれ置換し、実施例２１６および２１７に記載されるように類似の方法で下表２４に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。

実施例２２４：４−クロロベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩




ステップ１． １−（４−クロロベンジル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロベンジルアルコール（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。添加を終了した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｎ（１１４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、高粘度の油である１２９．０ｍｇ（７６％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１。


ステップ２ ４−クロロベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた１−（４−クロロベンジル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１２９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である９５．７ｍｇ（９８％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１。
実施例２２５〜２２８
適切なアルコールに置換し、実施例２２４に記載されるように類似の方法で下表２５に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例２２９：４−クロロフェニル２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩




ステップ１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
４−クロロギ酸クロロフェニル（７６．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体Ｇ（８３．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、３８．３ｍｇ（３１％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１。


ステップ２ ４−クロロフェニル２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（３８．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である３２．９ｍｇ（９９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１。
実施例２３０：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩




ステップ１ １−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（０．８８３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。添加を終了した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｎ（１．６０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、白色の固体である０．７６５ｇ（４０％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２。


ステップ２ １−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（８８．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である８４．４ｍｇ（１００％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
実施例２３１：ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸三塩酸塩




ステップ１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
水酸化パラジウム炭素（約１０％Ｐｄ、８４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（０．６６５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（０．１５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃で２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより０．５２７８ｇの残渣生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。


ステップ２ ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸三塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（１０１．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１０３．３ｍｇ（９９％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２。
実施例２３２：１−アセチルピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩




ステップ１ １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
無水酢酸（０．０２０７ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（８３．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である１１２．５ｍｇ（９８％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。


ステップ２ １−アセチルピペリジン−４−イル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（１１２．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である８２．４ｍｇ（９７％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。
実施例２３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩




ステップ１ １−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた中間体Ｏ（５４４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、６５０ｍｇの所望の生成物を産出した。Ｒｆ＝０．３８ ８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
水酸化パラジウム炭素（約１０％ パラジウム、０．１７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（０．６４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１９１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色のろう状の固体である３８８．４ｇ（８７％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。
実施例２３４：ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩




ステップ１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、溶液をｐＨ１１まで５０％ ＮａＯＨ水溶液に添加した。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．３６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐＨ１１を維持しながら、５０％ ＮａＯＨ水溶液に滴下した。１２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮したＨＣｌにｐＨ２まで添加し、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。水溶液をｐＨ９．５まで５０％ ＮａＯＨ水溶液に添加した。クロロギ酸ベンジル（３．７０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、ｐＨ９．５を維持しながら、５０％ ＮａＯＨ水溶液に１０℃で添加した。溶液を室温まで温めた。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ｐＨ１まで濃縮したＨＣｌに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。高粘度の油をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦコンプレックス（ＴＨＦ中１．０Ｍ 溶液、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間後、反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで慎重に反応停止した。ガス発生を停止後、さらにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ勾配）による精製で、４．５２ｇ（５２％）の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．２５ ５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン； ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．５３分； ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３７３．１、また、２．０６８ｇ（２２％）のジベンジル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。Ｒｆ＝０．１８ ５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン； ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。


ステップ２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．６７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（７５ｍＬ）に加えた４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（４．５２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（１．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたり、１５℃で滴下した。添加を終了した後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ 勾配）により精製した。これにより、０．９０５５ｇ（１６％）の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．３５ ８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン； ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．８５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。


ステップ３ ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、４０．５ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
実施例２３５：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
２−クロロベンゾオキサゾール（７０．３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、黄色の油である７４．０ｍｇ（４３％）の所望の生成物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２。


ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、高粘度の黄色の油である３４．７ｍｇ（７９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１。
実施例２３６および２３７
中間体Ｃに中間体ＣｉおよびＣｉｉのそれぞれを置換し、実施例２３５に記載されるように実施例２３６および２３７を調製した。
実施例２３６：（Ｒ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
実施例２３７：（Ｓ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
実施例２３８：５−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール


５−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
中間体ＡＣ（１４７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、オフホワイトの固体である１１６．５ｍｇ（５１％）の所望の生成物のジ−ＴＦＡ塩を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより約５０％の純度であった。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、８．３ｍｇ（１４％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。
実施例２３９：６−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール


６−クロロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
中間体ＡＤ（１４７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、２９０．８ｍｇの残渣生成物のジ−ＴＦＡ塩を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより約５０％の純度であった。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、１６．２ｍｇ（２２％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１。
実施例２４０：６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた中間体Ｓ（１０１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、高粘度の油である９１．１ｍｇ（２７％）の所望の生成物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。


ステップ ２． ６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（９１．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、塩水（２０ｍＬ）を添加した。これをＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３３．０ｍｇの所望の生成物の遊離塩基を産出した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．０２５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として３５．５ｍｇ（７０％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。
実施例２４１：６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加えた中間体Ｒ（２２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃でシールド管内で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、高粘度の油である１５０．６ｍｇ（２２％）の所望の生成物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２。


ステップ２ ６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１５０．６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、塩水（２０ｍＬ）を添加した。これをＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．０３１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として３７．４ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。
実施例２４２：５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
トルエン（３ｍＬ）に加えた中間体Ｔ（３３９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで一晩加熱した。ＮＭＰ（０．５ｍＬ）を添加し、一晩加熱を継続した。さらに、中間体Ｔ（２２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、オフホワイトの固体である２１２．９ｍｇ（７４％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。Ｒｆ＝０．２９ ７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン


ステップ２ ５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２１２．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１当量ＨＣｌ、０．０５７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として６０．８ｍｇ（３４％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。
実施例２４３〜２４９：
中間体Ｔに中間体Ｕ〜ＡＡを置換し、図のように、実施例２４２に記載されるように類似の方法で下表２６に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。

実施例２５０：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）に加えた中間体ＡＢ（３６９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（２３７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、オフホワイトの固体である２７３ｍｇ（８２％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．７。Ｒｆ＝０．３０ ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ


ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２７３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、ｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１当量ＨＣｌ、０．１１６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として１４８ｍｇ（６４％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．５。
実施例２５１および２５２
中間体ＡＢに中間体ＢＩおよびＢＪのそれぞれを置換し、実施例２５０に記載されるように実施例２５１および２５２を調製した。
実施例２５１：５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２５２：６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２５３〜２５６
中間体ＡＢ、ＢＩまたはＢＪを置換し、中間体Ｃに中間体ＣｉおよびＣｉｉのそれぞれを置換し、実施例２５０〜２５２に記載されるように実施例２５３および２５６を調製した。
実施例２５３：（Ｒ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。
実施例２５４：（Ｓ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。
実施例２５５：（Ｒ）−５−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２５６：（Ｒ）−６−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２５７：２−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：中間体Ｃに中間体Ｇを置換し、実施例２５０に記載されるように実施例２５７を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１。
実施例２５８：２−（２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：中間体Ｃに中間体Ｍを置換し、実施例２４２に記載されるように実施例２５８を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２５９〜２６３：
中間体Ｔに中間体Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷを置換し、中間体Ｃに中間体Ｃｉを置換し、実施例２４２に記載されるように類似の方法で下表２７に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
実施例２６４〜２６６：
中間体Ｔに中間体Ｒ、Ｕ、およびＷを置換し、中間体Ｃに中間体Ｃｉｉを置換し、実施例２４２に記載されるように類似の方法で下表２８に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
実施例２６７〜２６８：
中間体Ｔに中間体Ｑを置換し、中間体Ｃに中間体Ｋまたは中間体Ｌを置換し、実施例２４２に記載されるように類似の方法で下表２９に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
実施例２６９：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール三塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（１８１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）と、２−ブロモチアゾール（１５２ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（８．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。さらに、２−ブロモチアゾール（１５１ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の一部を添加し、一晩加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、高粘度の油である１３０ｍｇ（３５％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１。


ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール三塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である３７．９ ｍｇ（４６％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０。
実施例２７０：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）と、２−クロロベンゾチアゾール（８７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、高粘度の油である１１６．４ｍｇ（５２％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を産出した。ＨＰＬＣにより約８５％の純度。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。


ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１１６．４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オフホワイトの粘着性のある固体である４１．７ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１。
実施例２７１〜２９１
適切な２−クロロベンゾチアゾールに置換し、実施例２７０に記載されるように類似の方法で下表３０に示す実施例を調製した。


実施例２９２：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩：２−クロロベンゾチアゾールに中間体ＡＺを置換し、実施例２７０に記載されるように実施例２９２を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
実施例２９３：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
トルエン（２ｍＬ）に加えた中間体ＢＡ（４４７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（２７５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜９５％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、１３４ｍｇ（２９％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．８。Ｒｆ＝０．５４ １００％のＥｔＯＡｃ


ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、ｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１当量ＨＣｌ、０．０３６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として６０．５ｍｇ（５２％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．６。
実施例２９４〜２９６：
中間体ＢＡに中間体ＢＢ、ＢＣおよびＡＷを置換し、実施例２９３に記載されるように類似の方法で下表３１に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
実施例２９７：４，６−ジフルオロ−２−（２−（（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：中間体ＢＡに中間体ＡＵを置換し、中間体Ｃに中間体Ｍを置換し、実施例２９３に記載されるように実施例２９７を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１。
実施例２９８：４−（６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド二塩酸塩


６−（ベンジルオキシ）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２９３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（約２０％Ｐｄ、３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に還流加熱した。２時間後、さらに、ギ酸アンモニウムを添加し、２時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、１５７ｍｇ（５０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．０。
実施例２９９：４−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド二塩酸塩


ＨＰＬＣ精製し、ジ−ＨＣｌ塩に変換した後、２７ｍｇの表題化合物を実施例２８２の反応混合物から単離した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０。
実施例３００：２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール三塩酸塩


４−（６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド二塩酸塩（１３０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（濃縮、１．０ｍＬ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である７３．８ｍｇ（６７％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
実施例３０１：１−（４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩


無水酢酸（０．１００ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（７３．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である７４．３ｍｇ（８５％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０。
実施例３０２〜３０７
中間体Ｃおよび適切に置換された２−クロロベンゾチアゾールに中間体ＣｉおよびＣｉｉのそれぞれを置換し、実施例２７０に記載されるように実施例３０２〜３０７を調製した。
実施例３０２：（Ｒ）−６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０。
実施例３０３：（Ｓ）−６−メトキシ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０。
実施例３０４：（Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．８。
実施例３０５：（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．７。
実施例３０６：（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．７。
実施例３０７：（Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．７。
実施例３０８〜３０９：
中間体Ｃに適切な２−クロロベンゾチアゾールおよび中間体Ｋまたは中間体Ｌを置換し、実施例２７０に記載されるように類似の方法で下表３２に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。
実施例３１０：メチル２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸二塩酸塩


ステップ１ メチル２−クロロチアゾール−４−カルボン酸塩の合成


塩化チオニル（４．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えた２−クロロチアゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から再結晶し、オレンジ色の固体である１．４０ｇ（６５％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．１。
ステップ２ メチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸塩の合成


メチル２−クロロチアゾール−４−カルボン酸塩（０．４９４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（０．６８０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．４９２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中で還流加熱した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、３１４ｍｇ（３１％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．７。Ｒｆ＝０．１９ １００％のＥｔＯＡｃ
ステップ３ メチル２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたメチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸塩（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを約２まで濃縮したＨＣｌで調整した。これをＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ、破棄）で洗浄した。水層をｐＨ約１２まで１Ｎ ＮａＯＨで調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、５．０ｍｇ（１７％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．４１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．４。
実施例３１１：Ｎ−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成


水酸化リチウム（１５．５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に加えたメチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸塩（０．２８２ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、１，４−ジオキサン（０．２００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．７。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ジイソプロイルカルボジイミド（０．０２８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加えた２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。ＴＢＴＵ（０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を継続した。４時間後、さらにメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉したバイアル中で５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜９０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、３５ｍｇ（５０％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．７。Ｒｆ＝０．１０ １００％のＥｔＯＡｃ
ステップ３ Ｎ−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、３１．９ｍｇ（９７％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．２。
実施例３１２：モルホリノ（２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノン二塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ジイソプロイルカルボジイミド（０．０２８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加えた２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。ＴＢＴＵ（０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間加熱を継続した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、３５．４ｍｇ（４５％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．９。Ｒｆ＝０．０７ １００％のＥｔＯＡｃ
ステップ２ モルホリノ（２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノン二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５．４ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、３３．２ｍｇ（９９％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．６。
実施例３１３および３１４
モルホリンにアニリンおよびベンジルアミンのそれぞれを置換し、実施例３１２に記載されるように実施例３１３および３１４を調製した。
実施例３１３：Ｎ−フェニル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．６。
実施例３１４：Ｎ−ベンジル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．７。
実施例３１５：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩




ステップ１ ３−メチル−１−（メチル（フェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨウ化物の合成
Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（６０６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えたＮ−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、物質を５：１のアセトン：Ｅｔ２Ｏから再結晶し、白色の固体である１１０．６ｍｇ（１７％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．４２分、（Ｍ−Ｉ）＋＝２１６．１。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
上記のステップ１に調製された物質（８９．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（７６．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、炭酸カリウム（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物をシールド管内で８０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、黄色の油である２８．１ｍｇ（２０％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。


ステップ３ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（２８．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体である１６．９ｍｇ（８１％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１。
実施例３１６〜３１７
適切なＮ−メチルアニリンに置換し、実施例３１５に記載されるように類似の方法で下表３３に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例３１８：４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイル−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


Ｎ，Ｎ´−チオカルボニルジイミダゾール（０．１８２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（０．３００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で５０℃まで加熱した。１時間後、さらにＮ，Ｎ´−チオカルボニルジイミダゾール（約０．０３０ｇ）の一部を添加した。さらに１時間後、さらにＮ，Ｎ´−チオカルボニルジイミダゾール（約０．０３０ｇ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水酸化アンモニウム（濃縮、０．５ｍＬ）を添加し、７０℃で３時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用される黄褐色の固体である０．３９０ｇ（１００％を超える残渣収率）を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０。


ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
４−メトキシフェナシルブロミド（０．１１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイル−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．１９５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製し、黄褐色の油である１９９ｍｇ（５５％）の所望の生成物のジ−ＴＦＡ塩を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝９．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．０。


ステップ３ ４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１９９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分をｐＨ１２まで１Ｎ ＮａＯＨに添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、４４．２ｍｇの所望の生成物の遊離塩基を産出した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．０２９ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である４８．２ ｍｇ（４１％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．０。
実施例３１９〜３２０
適切なフェナシルブロミドに置換し、実施例３１８に記載されるように類似の方法で下表３４に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
実施例３２１：ベンジル２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸二塩酸塩：


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えた１−ベンジル ４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（１３０．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．０１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、７１．０ｍｇ（５８％）の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
実施例３２２：２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−４−（ｐ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
イソシアン酸 ｐ−トリル（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた中間体ＡＥ（８５．４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である１３３．９ｍｇ（８５％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。


ステップ２ ２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−４−（ｐ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１３３．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である８９．３ｍｇ（９０％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。
実施例３２３〜３２８
適切なイソシアネートに置換し、実施例３２２に記載されるように類似の方法で下表３５に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例３２９：１−（フェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルスルホニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
ベンゼンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた中間体Ｃ（７６．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、高粘度の油である１２２ｍｇ（８５％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝８．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１。


ステップ２ １−（フェニルスルホニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルスルホニル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（１２２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体である８２．４ｍｇ（９１％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１。
実施例３３０〜３３２：
適切なスルホニルクロリドに置換し、実施例３２９に記載されるように類似の方法で下表３６に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
実施例３３３：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
４−メトキシフェニルイソシアネート（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えた中間体ＡＦ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、７６．０ｍｇ（５２％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝６．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。


ステップ２ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７６．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である３０．５ｍｇ（５４％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１。
実施例３３４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩




ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
４−クロロフェニルイソシアネート（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に加えた中間体ＡＦ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である１０５ｍｇ（７２％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。


ステップ２ Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である６７．０ｍｇ（８６％）の所望の生成物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１。
実施例３３５：Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド三塩酸塩




ステップ１ エチル２−アミノ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩の合成
エチル２−クロロアセトアセテート（８．０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えた尿素の混合物（１０．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を６６℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、固体をろ過により回収し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に懸濁した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ約１１までＮａＯＨで添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である５．０２ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１。


ステップ２ エチル２−クロロ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩の合成
エチル２−アミノ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（１．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ３ＣＮ（５６ｍＬ）に加えたｔ−亜硝酸ブチル（１．５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）と塩化銅（ＩＩ）（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に約１０分にわたり少量ずつ添加した。添加を終了した後、反応混合物を室温まで温めた。２６時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）で反応停止し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ ＥｔＯＡｃ勾配）による精製で、白色の固体である１．０１ｇ（４８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０。


ステップ３ エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩の合成
エチル２−クロロ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（３０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（３９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で７０℃まで加熱した。１７時間後、さらにエチル２−クロロ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（１５３ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の一部を添加した。６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）による精製で、オレンジ色の油である０．２００ｇ（３３％）の表題化合物を得た。


ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
水酸化リチウム（５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に加えたエチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、２．５ｍＬの反応混合物を除去し、ｐＨ約３まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。これを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られる黄色の油をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、茶色の固体である表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．９。


ステップ５ Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド三塩酸塩の合成
１，４−ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である３．６ｍｇ（３％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．７。
実施例３３６：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジオキシドテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩の合成


ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（３．７３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に続いて、ピリジン（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、および塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で懸濁し、−２０℃まで１時間冷却した。固体をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。これにより、白色の固体である１．７３ｇ（６０％）の表題化合物を得た。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ｔｅｒｔ−ブチル１，３−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボン酸塩（１．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（１．１０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で還流加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％のＭｅＯＨ勾配）で精製し、０．７４０ｇ（４４％）の表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


ボラン−ＴＨＦコンプレックス（ＴＨＦ中の１．０Ｍ 溶液、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨの滴下により、慎重に反応停止した。ガス発生停止後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用される表題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


４−メトキシフェニルイソシアネート（８５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１６６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である８１．７ｍｇ（２６％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝５．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。
ステップ５ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ＴＦＡ塩（８１．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である４９．９ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。
実施例３３７および３３８
適切なイソシアネートに置換し、実施例３３６に記載されるように実施例３３７および３３８を調製した。
実施例３３７：Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１。
実施例３３８：２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド二塩酸塩：ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１。
実施例３３９：２−（２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン三塩酸塩


ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成


中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）中で８０℃まで一晩加熱した。さらに、２−クロロピリミジン（７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４日間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。これにより、白色の固体である１００ｍｇ（４９％）の表題化合物のジ−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝７．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．６。
ステップ２ ２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン三塩酸塩の合成


１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩 ジ−ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（５〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ勾配）により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である２３．５ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．４。
実施例３４０：５−ブロモ−２−（２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン三塩酸塩２−クロロピリミジンに２−クロロ−５−ブロモピリミジンを置換し、実施例３１９に記載されるように実施例３２０を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．４。
実施例３４１：ＰＣ１２細胞上のα７ｎＡＣｈＲに対する結合親和性
ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．）を結合バッファー（１．０％のＦＢＳおよび０．０２％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ）中で再懸濁し、ウェルあたり０．０８−１．５×１０５細胞で、９６ウェルｖ字型底板に添加した。試験済みのそれぞれの化合物を結合バッファーで希釈し、細胞に添加した。それぞれの試料は、０．１％のＤＭＳＯを含有した。ビオチン化α−ブンガロトキシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を結合バッファーで希釈し、細胞に添加し、１０ｎＭの最終濃度を産出した。超過の非標識α−ブンガロトキシンを１．５μＭの最終濃度で非特異的結合制御に添加した。試料を室温で１時間培養した。培養後、細胞を結合バッファーで１度洗浄し、非結合α−ブンガロトキシンを除去した。
フィコエリトリン標識ストレプトアビジン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を結合バッファーで希釈し、１．０μｇ／ｍＬの最終濃度のために細胞に添加した。試料を室温の暗室で１５分間培養した。細胞を結合バッファーで１度洗浄し、超過のフィコエリトリン標識ストレプトアビジンを除去した。その後、試料を結合バッファーで再懸濁し、α−ブンガロトキシン結合をＦＡＣＳ分析で定量化した。
最初に、化合物を１０ｕＭおよび１ｕＭで試験した。その後、１０ｕＭでα−ブンガロトキシン結合からなる５０％以上の抑制を示す化合物を、８つのポイントのＩＣ５０アッセイにおいて試験した。つまり、化合物を３倍連続して希釈し、以下の濃度で細胞に添加した。１０ｕＭで５０％以上の抑制および１ｕＭで７５％未満の抑制を示す化合物を連続して５０μＭの濃度から希釈し、１０ｕＭで５０％以上の抑制および１ｕＭで７０から９５％の抑制を示す化合物を連続して１０ｕＭの濃度から希釈し、最後に１０ｕＭで５０％以上の抑制および１ｕＭで９５％を超える抑制を示す化合物を連続して１ｕＭの濃度から希釈した。その後、ＩＣ５０曲線を８つの濃度のそれぞれで抑制値の割合から生成した。
本発明の化合物は、１ｎＭから１０μＭの間のＩＣ５０値を示した上記に記載のアッセイにおいて、試験した。
実施例３４２：ＬＰＳチャレンジ前／後の処置は、マウスにおいて、循環ＴＮＦを抑制する
６〜８週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃマウスを１０ｍｇ／ｋｇの本発明の様々な化合物または媒体対照、腹腔内（ｉｐ）で処置した。化合物または賦形剤コントロールで処置してから５分後、マウスに０．５ｍｇ／ｋｇのリポ多糖類（ＬＰＳ）（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を腹腔内に注射した。ＬＰＳ処置から１時間後、マウスを殺処分し、ＴＮＦ−α測定のために、血液試料を閉鎖腔心臓穿刺を介して採血された。血液をＥＤＴＡを含有するポリプロピレン管に採取し、１０，０００ｒｐｍ、１０分間、マイクロフュージ（Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）で遠心した。血漿を分析用にそれぞれの試料から回収した。ＴＮＦ−αを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮからのマウスＥＬＩＳＡキット）、およびＢｉｏ−Ｐｌｅｘマウスサイトカイン５−ｐｌｅｘキット（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を搭載したＢｉｏ−Ｒａｄサスペンションアレイシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用し多重Ｌｕｍｉｎｅｘ分析で測定した。上記に記載の方法に従い試験した化合物は、媒体処置した対照値に関して最小２５％のＬＰＳ誘発したＴＮＦ−α値を抑制した。
実施例３４３：化合物での処置は、マウスにおいて、ＬＰＳ誘発した致死性に対しての防御を示す
８〜１４週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃマウスを１０ｍｇ／ｋｇの本発明の様々な化合物または媒体対照、腹腔内（ｉｐ）で処置した。本発明の化合物または媒体対照で処置してから３０分後、予備研究により決定されたＬＰＳ（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の量をマウスに注射し、使用したマウスのそれぞれのバッチに明確に定義されるＬＤ７５を得た。歴史的に、選択されたＬＰＳ用量は、３０〜４０μｇ／マウス、すなわち、１．２〜１．６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内での投与であった。ＬＰＳを使用したチャレンジに続き、化合物または媒体のいずれかで３日間、マウスに１０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ投与した。罹患率および死亡率に対して、動物を注意深く監視した。それぞれの死亡を事象の日にちにより記録した。動物に少なくとも３日間、最長５日間、ＬＰＳチャレンジを継続した。致死性からの防御を本発明の化合物の能力により定義し、媒体対照群に記載した致死性からマウスを防御した。一般に、６０〜８０％の致死性が媒体対照群に認められたのに対して、化合物処置群は、０〜３０％の致死性を示した。
実施例３４４：化合物での処置は、アレルギー性肺の炎症のマウスモデルにおいて、好酸球および好中球の流入を抑制した。
６〜８週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃマウスを、アレルギー性肺の炎症のマウスモデルにおいて、オボアルブミンで感作し、チャレンジした。つまり、マウスを、１日目および１４日目に１０ｕｇのオボアルブミンで腹腔内感作した。マウスにオボアルブミンチャレンジの開始３０分前に、下記に示した用量で、化合物を経口投与した。３日間、１００ｕｇのオボアルブミンで動物に鼻腔内チャレンジした。最終オボアルブミンチャレンジしてから８時間後、マウスを殺処分し、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。顕微鏡のスライドをそれぞれのＢＡＬ試料に調製し、細胞数の微分干渉を行った。アレルギー性肺への反応の発病に関連する免疫反応を、気管支粘膜に好中球および好酸球を浸透することにより、病理組織学的に特徴付ける。
６匹のマウス群を本発明の化合物、または媒体対照のいずれかで処置した。マウスの偽処置群を生理食塩水で感作し、アレルゲンでチャレンジする、またはアレルゲンで感作し、生理食塩水でチャレンジした。偽処置群を試験に含み、動物における感作チャレンジの効果を評価した。すべての化合物を生理食塩水に溶解した。上記に記載のモデルに試験した化合物を、それぞれの経鼻投与アレルゲンチャレンジの３０分前、ＢＡＬ前の３日間、１日２回、１、５、または１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物１は、ラセミ混合物の本発明の化合物であり、化合物２は、その化合物のピペラジン環の２位置にＲ配置を有し、化合物３は、ピペラジン環の２位置にＳ配置を有する。本実験の結果を図１に示す。図１に示されるように、化合物１および２として設定された本発明の化合物は、好酸球および好中球の双方の流入を有意に抑制した。
実施例３４５：化合物２での処置は、アレルギー性肺の炎症のマウスモデルにおいて、気道過敏性を減衰する
上記に記載されるように、オボアルブミンでマウスを感作し、チャレンジした。最終オボアルブミンチャレンジから８時間後、肺の過反応性に対する試験のために、１、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｍｌのエアロゾルメタコリンで、マウスをチャレンジした。オボアルブミンチャレンジする３０分前に、マウスを１０ｍｇ／ｋｇ（経口で、１日２回）の媒体対照、偽処置、化合物１、または５または１ｍｇ／ｋｇ（経口で、１日２回）の化合物２で処置した。最終アレルゲンチャレンジから８時間後、気圧計による全身の体積変動記録法を使用して、意識のある、抑制のないマウスにおいて、気道過敏性（ＡＨＲ）を測定した。肺気流抵抗、（ｐｅｎｈ）をＡＨＲの測定として計測した。Ｐｅｎｈは、吸気および呼気からの圧力信号の波形の変化に反映し、これを初期および晩期の呼気（一時停止）の時期で比較した。ｐｅｎｈにおける潜在的な変化を、Ｅｍｋａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ社（１１５ Ｈｉｌｌｗｏｏｄ Ａｖｅ、Ｓｕｉｔｅ ２０３、Ｆａｌｌｓ Ｃｈｕｒｃｈ、ＶＡ．、２２０４６）により開発された全自動化したコンピュータベースのソフトウェアハードウェアシステムにより、それぞれの動物に対して２秒ごとの速度で、測定した。本実験の結果を図２に示す。Ｐｅｎｈを計算する式を以下に示す：Ｐｅｎｈ＝（呼気圧のピーク／吸気圧のピーク）×呼気時間−緩和時間）／緩和時間。図２に示されるように、５ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与して、気道過敏性を減衰した。
実施例３４６：化合物での処置は、ＬＰＳ誘発の急性肺損傷のマウスモデルにおいて、気管支肺胞洗浄流体における好中球流入を抑制した。
８〜１０週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃマウスを、急性肺損傷のマウスモデルにおいて、ＬＰＳエアロゾルでチャレンジした。つまり、３０分間のエアロゾルを介して、生理食塩水または７５μｇ／ｍｌのＬＰＳのいずれかで、６匹のマウス群をチャレンジした。ＬＰＳ暴露前の１５分間、試験化合物を経口投与した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与し、５ｍｇ／ｋｇの化合物２を経口投与し、５ｍｇ／ｋｇの化合物３を経口投与した。ＬＰＳチャレンジしてから３時間後、マウスを殺処分し、上記に記載のように、気管支肺胞洗浄を行った。ＢＡＬ流体中の好中球を計測し、結果を図３に示す。図３に示されるように、化合物１および２は、好中球の流入を有意に抑制した。
実施例３４７：ＰＣ１２およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞上のα７ｎＡＣｈＲに対する結合親和性および立体選択性
ＰＣ１２細胞における本発明の化合物の立体選択性を判定するために使用される方法は、実施例３４１において記載した。これらの化合物の立体選択性はまた、ヒト細胞株、ＳＨ−ＳＹ５Ｙを評価した。つまり、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．）を結合バッファー（１．０％のＦＢＳおよび０．０２％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ）中で再懸濁し、ウェルあたり１．５−２．０×１０５細胞で、９６ウェルｖ字型底板に添加した。試験済みのそれぞれの化合物を結合バッファーで希釈し、細胞に添加した。それぞれの試料は、０．１％のＤＭＳＯを含有した。ビオチン化α−ブンガロトキシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を結合バッファーで希釈し、細胞に添加し、５ｎＭの最終濃度を産出した。超過の非標識α−ブンガロトキシンを１．５μＭの最終濃度で非特異的結合制御に添加した。試料を室温で１時間培養した。培養後、細胞を結合バッファーで１度洗浄し、非結合α−ブンガロトキシンを除去した。
フィコエリトリン標識ストレプトアビジン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を結合バッファーで希釈し、１．０μｇ／ｍＬの最終濃度のために細胞に添加した。試料を暗室で室温で１５分間培養した。細胞を結合バッファーで１度洗浄し、超過のフィコエリトリン標識ストレプトアビジンを除去した。その後、試料を結合バッファーで再懸濁し、α−ブンガロトキシン結合をＦＡＣＳ分析で定量化した。
最初に、実施例３２１に記載されるように、化合物をＰＣ１２細胞上で試験した。ＰＣ１２のＩＣ５０アッセイにおいて試験済みの同一の濃度を使用して、その後、化合物をＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞上に内因的に発現するヒト受容体への親和性に対して試験した。つまり、化合物を３倍連続して希釈し、細胞に添加した。ＩＣ５０曲線を８つの濃度のそれぞれで抑制値の割合から生成した。
図４Ａおよび４Ｂは、本発明の２つの特異的な化合物を使用し、データを示す。図４Ａに示されるように、化合物２（実施例３４４に記載されるＲ−鏡像異性体）および化合物３（実施例３４４に記載されるＳ−鏡像異性体）は、ラットα−７受容体に対する結合親和性における立体選択性を示した。本実験において、化合物２は、１２．１ｎＭのＫｉを有することが認められたのに対して、化合物３は、ＰＣ１２細胞において、５０，０００ｎＭを超えるＫｉを有することが認められた。ＰＣ１２アッセイにおいて、試験済みの化合物のその他の鏡像異性体の組（ピペラジン環の２位置にＲ配置およびＳ配置を有する鏡像異性体）は、試験済みのＲ鏡像異性体が、Ｓ鏡像異性体よりもラットα−７受容体へより高い親和性で結合することによって、類似の立体選択性を示した。図４Ｂに示されるように、化合物２および３はまた、ヒトα−７受容体に対する立体選択性のある結合親和性を示した。本実験において、化合物２は、５４ｎＭのＫｉを有することが認められたのに対して、化合物３は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、５０，０００ｎＭを超えるＫｉを有することが認められた。
本発明は、その特定の実施形態に関連して特に示され、記載されるが、添付の特許請求により含有される本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細の種々の変更を行われる場合があることを当業者には理解されるであろう。

Claims (15)

  1. 式（ＩＩＩ）：

    （ＩＩＩ）
    の化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
    〔式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から成る群から選択され、
    Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２Ｒ６、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）、ＣＨ２Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ＳＯ２、およびＳＯ２Ｒ６から成る群から選択され、
    Ａは、連結基

    であって、
    Ｘａは、ＯおよびＮＨから成る群から選択され、
    Ｒ ａは、Ｈであり、
    各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５およびＯＣ（Ｏ）Ｒ５から成る群から独立して選択されるか、または２つのＲ４が一緒となって、０〜３のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択され、前記環は、１つ以上のＲ８で置換され、
    各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ２−Ｃ１０アルケニルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ６は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ５、ＮＲ５ＣＨ２、ＳおよびＳＣ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択され、
    各Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換され、
    各Ｒ８は、Ｒ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよび１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから成る群から独立して選択され、
    各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
    各ｎは、１または２であり、
    ｑは、０から４の整数であり、
    Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換され、
    各Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された４〜１０員環のヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ５−Ｃ１１ビシクロアルケニル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルキル、５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、１つ以上のＲ８で置換された５〜１１員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される〕
  2. Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員環のヘテロシクロアルキル、１つ以上のＲ８で置換された３〜８員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ９でそれぞれ任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１２は、

    であり、
    ｒは、０から５の整数である、請求項３に記載の化合物。
  5. 各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘａは、Ｏであり、Ｖは、ＣＯＲ６であり、Ｒ６は、ＮＲ５である、請求項４に記載の化合物。
  7. 各Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ５、およびハロから成る群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１２は、

    から成る群から選択され、
    式中、
    Ｗは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、
    各ｍは、０から３の整数であり、
    各ｐは、０から５の整数であり、
    各ｑは、０から４の整数であり、
    ｔは、０から２の整数である、
    請求項２に記載の化合物。
  9. 各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘａは、Ｏであり、Ｖは、結合である、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ１２は、

    から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｗは、Ｏである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 各Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１つ以上のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ＯＲ５、およびハロから成る群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
  14. 該化合物は、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミドおよび２−（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンまたは薬学的に許容され得るその塩から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 塩基性条件下で、式（ＸＩｄ）

    を有する化合物と、
    式

    を有するアルコールを反応させて、
    式

    式中、Ｚ１は、窒素保護基である
    を有する化合物を得るステップを含む、ＡがＣＨ２Ｏである請求項１に記載の化合物の調製方法。
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