JP5363309B2 - 4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンの新規な使用 - Google Patents
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Description
Tamoxifen(タモキシフェン)はエストロゲン受容体(ER)に結合し、エストロゲンの増殖促進効果を阻害する。アロマターゼ阻害剤は、アンドロゲン前駆体(C19−ステロイド)からエストロゲン産生の最終段階を阻害する。これらは、酵素の活性部位に不可逆的に結合する{アロマターゼ−不活性化剤、即ち、ステロイド性アロマターゼ阻害剤:4−ヒドロキシアンドロステンジオン(Formestan=Lentaron(R))又はエクゼメスタン(Exemestan(Aromasin(R)))、又は酵素のチトクロムp450部分{非ステロイド性アロマターゼ阻害剤:アナストロゾール(Anastrozol(Arimidex(R)))及びレントロゾール(Letrozol(Femara(R))}を競合的に阻害する。
もし乳癌がHer2neu遺伝子を過剰発現するならば、この細胞表面タンパク質に対する抗体を、例えばトラスツヅマブ(Trastuzumab (Herceptin(R))を、静脈内に投与する。
特に乳癌等の場合、上記の様に、原発の標的疾患が治療されるので、女性患者、特に女性***皮膚に、多くの場合局所的治療又は予防的適用が行われるが、男性乳癌の場合も同じ治療成分が適用される。
これらの症例の大部分において、疾患の元となる原因は、2個の"乳癌遺伝子"として既知のBRCA1及びBRCA2の中の1個の遺伝的な欠失である。
好ましい局所的投与において、本発明の化合物又は組成物は、好ましくは比較的長期にわたって適用され(必要なら一生の間)、また投与は、例えば、1日に1又は2回行われる。局所的な(局部的)適用を意図している本発明の活性化合物は、好ましくは脂溶性の形で提供されるので、これらは容易に脂肪組織に透過することができて、またこれらの予防的及び/又は治療効果を局所的に発揮する。
また、局所的投与は、'ネオアジュバント'治療の文脈で特に適している。このことは、***保存手術のために、乳癌サイズを減らすために、手術前の癌の薬剤療法を意味する。過去において、ERネガティブな腫瘍に対して主に為されてきており、最近になってアロマターゼ阻害剤が、6ヶ月以内の制限のもとに、成功裏に使用された。最後に、治療は表面的損傷(例えば、皮膚転移)に対して適用できる。
本発明の化合物は以下のようにして合成することができる。
第1段階として、2.5gテストステロンを100mlの冷MeOHに溶解する。9mlのNaOH(2%)及び17mlのH2O2(30%)を加えた後、混合物を4℃、24時間攪拌する。得られたエポキシドを氷水で沈殿させる。
第2段階として、2gの乾燥エポキシドを2%のH2SO4を含む200mlの酢酸に溶解する。該溶液を室温で、4時間攪拌する。反応産物を氷水で沈殿させる。
その後、反応産物を1%のNaOH溶液で洗浄して、アセチルエステルを加水分解する。精製した4−ヒドロキシテストステロンの全収量は、40〜50%の範囲である。
本発明の局所投与に対するクリームは、以下の量の成分を用いて従来の方法で処方することができる。量は100gのクリーム当たりで与えられている:
4−ヒドロキシ17β−アセチルアンドロスト−4−エン−3−オン 4.5g
セテアリルアルコール 7.5g
パラフィンワックス 3.0g
ナトリウムカルボマー 2.5g
ミリスチン酸イソプロピル 6.0g
モノステアリン酸ソルビタン 1.0g
ポリソルベート20 3.0g
ステアリルアルコール 2.0g
ジメチルソルビトール 5.0g
純水qs 100.0g
得られたクリームを女性又は男性患者の病気に冒された***組織の上の皮膚に局所的に塗布する。
本発明のゲルは、以下の量の成分を用いて従来の方法で処方することができる。量は100gのゲル当たりで与えられている:
4−ヒドロキシテストステロン 2.5g
95度エタノール 70.0g
カルボポール980 0.5g
ミリスチン酸イソプロピル 2.5g
トリエタノールアミン 0.5g
純水qs 100.0g
本発明のスプレーとして用いられる溶液は、以下の処方を用いて従来の方法で調製することができる。量は100gの溶液当たりで与えられている:
4−ヒドロキシテストステロン 2.5g
95度エタノール 70.0g
ミリスチン酸イソプロピル 2.5g
純水qs 100.0g
各重量が0.150gであり、25mgの活性化合物を含む錠剤は、以下のように調製することができる:
組成(10,000錠剤に対する)
4、17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 250g
ラクトース 800g
コーンスターチ 415g
滑石粉末 30g
ステアリン酸マグネシウム 5g
この4、17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する;混合物を0.5mmメッシュサイズの篩にかける。コーンスターチ(10g)を温水(90ml)に懸濁して、得られたペーストを用いて顆粒化して粉末にする。顆粒を乾燥して、1.4mmメッシュサイズの篩上で粒状化し、その後残量の澱粉、滑石、及びステアリン酸マグネシウムを加えて、注意深く混合して、錠剤に加工する。
各分量が0.200gで20mgの活性化合物を含むカプセルを調製することができる:
500カプセルに対する組成:
4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 10g
ラクトース 80g
コーンスターチ 5g
ステアリン酸マグネシウム 5g
この処方物を、2枚の硬いゼラチンカプセルに包み込み、各カプセルに対し分量は0.200gである。
MCF−7細胞を、RPMI1640培地で、37℃で、細胞数が約1×105細胞/mlになるまで培養した。その後、4組の同一MCF−7細胞試料に、ジヒドロテストステロン(DHT)又は4−ヒドロキシテストステロン(4−OHT)を、異なる濃度、即ち10−7M,10−8M,又は10−9Mになるように加えて、生存細胞の測定により細胞の増殖を測定した。37℃の培養の間、3,6及び9日後に細胞数を計数した。対照として、活性試薬を加えずに、MCF−7細胞の増殖を計測した。
DHT又は4−OHTの化合物濃度10−7M,10−8M,及び10−9MによるMCF−7細胞増殖の阻害結果を、それぞれの濃度を、図1A,1B及び1Cに示して、対照と比較した。これらの結果によると、本発明の化合物4−ヒドロキシテストステロンを用いる場合に、MCF−7細胞増殖に対して、4−ジヒドロテストステロンより有意に強く、及び特に対照より強く、顕著な阻害効果の促進を示した。
DHTと比較して驚く程の促進効果は、4−OHTはアンドロゲン受容体(AR)に特異的に強く結合できて、またアンドロゲン性効果より同化作用/アポトーシス効果を示すという、この化合物の効果により説明することができる。これに対して、DHTは、特に、アンドロゲン性効果を示す。
二重盲検臨床試験を10名の女性患者群について行った。この臨床試験において、特に注意を払った点は、患者の標的乳癌組織の、プロゲステロン受容体(PR)及び特にエストロゲン受容体(ER)に関する、ホルモン受容体状態である;患者の癌は、大部分アンドロゲン受容体(AR)ポジティブと仮定した。この群において、6人の患者は、組織学的に悪性乳癌(C. mammae)であった。この調査した部分群の5人の腫瘍は、プロゲステロン受容体(PR)ネガティブであり、また特に、エストロゲン受容体(ER)ネガティブ(状態レベル0(ゼロ))であることが分かった。Her-2-neuに関しては、3人の患者はネガティブ状態を示し、1人は中庸(レベル1)、また他は強(レベル2)受容体状態であった。6番目の患者において、悪性乳癌が確認されたが、癌組織量は受容体状態の測定には少なすぎた。
残りの4人の患者は、悪性疾患を示さなかったが、正常又は乳腺症的***組織を持つようであった。
全10名の女性患者に、活性物質として4−ヒドロキシテストステロンを用いて、局所的かつ部分的に、実施例2に記載したクリームを標的***間皮膚部分に投与する処置を行った。投与期間3ヶ月の毎日局所的投与を連続した後、治療効果に対する臨床検査を行った。
この癌部分群の6番目の患者の腫瘍の受容体状態は不明であるが、この患者の場合も明白な臨床的回復が確認された。
残り4名の非悪性疾患状態の患者に関しては、局所的投与の過程で、見かけ上、正常又は乳腺症と思える組織の明白な減少があることに注目すべきである。
これらの臨床的研究の結果、4−ヒドロキシテストステロン(4−OHT)を含む、本発明による医薬組成物の2つの主要な重要な効果が分かった。第1に、4−OHTは、癌組織を縮小させる上で優れた効果を示し、第2にさらに驚くべきことに、ERネガティブな癌細胞でさえ有効に治療できる。
まとめると、本発明で為された発見は、4−OHTはAR経由で有効に働く、及びアポトーシスが結果的に実現できるという考え方を支持する。
これにより、本発明の発見は、有効な治療及び/又は予防的処置を可能にする。アジュバント治療を含む他の有用な応用の中で、次ぎに続く外科的治療計画を補助又は可能にするために、腫瘍容積の著しい減少を用いる事により、ネオアジュバント治療が特に重要である。
両側の乳癌及び皮膚転移を有する42歳の患者に、実施例2に従うクリームを毎日処置した。4週間の処置の後、皮膚転移は消失した。
大きな乳癌(直径:12cm)、巨大な腫瘍の広がり及び転移肝疾患を有する50歳の患者に部分的腫瘍切除を行い、その後、実施例2に従うクリームを毎日処置した。処置の間、患者は更なる腫瘍成長を示さず、切除不能な腫瘍塊の減少すら示した。
進行乳癌及びリンパ節への腫瘍拡張を有する74歳の患者に、10週間の間毎日処置を行った。腫瘍容積の顕著な減少が起こり、また罹患したリンパ球にはもはや腫瘍が見られなくなった。
Claims (11)
- 4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン又はこの塩若しくはエステル(但し、該エステルは4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンの4位及び/又は17位に形成され、該エステル基は、直鎖、分枝鎖、又は環状若しくは芳香族アシル基である。)の、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、子宮(卵管)癌、又はこれら疾患由来の二次的又は転移性腫瘍に対する予防又は治療用の医薬組成物の調製における使用。
- 前記乳癌が、***粘液腺管癌、***髄様癌又は***小葉癌である請求項1に記載の使用。
- 前記予防又は治療が、女性の予防又は治療である請求項1又は2に記載の使用。
- 予防又は治療において医薬組成物が局所的に投与される請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン又はこの塩若しくはエステルが、有効量の、単数若しくは複数のエストロゲン受容体拮抗薬及び/又は単数若しくは複数のアロマターゼ阻害剤及び/又は単数若しくは複数の細胞増殖抑制剤及び/又は単数若しくは複数のHer2neuに対する抗体と共に投与される請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、又はこれら疾患由来の二次的又は転移性腫瘍に対する予防又は治療に用いるための4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン又はこの塩若しくはエステル(但し、該エステルは4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンの4位及び/又は17位に形成され、該エステル基は、直鎖、分枝鎖、又は環状若しくは芳香族アシル基である。)から成る医薬組成物。
- ***粘液腺管癌、***髄様癌又は***小葉癌に対する予防又は治療に用いるための請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記予防又は治療が、女性の予防又は治療である請求項6又は7に記載の医薬組成物。
- 更に、適切な担体及び/又は稀釈剤を含む請求項6〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらに有効量の、単数若しくは複数のエストロゲン受容体拮抗薬及び/又は単数若しくは複数のアロマターゼ阻害剤及び/又は単数若しくは複数の細胞増殖抑制剤及び/又は単数若しくは複数のHer2neuに対する抗体を含む請求項6〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 局所的投与用の請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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