JP5348840B2 - 薬物を選択する方法 - Google Patents
薬物を選択する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5348840B2 JP5348840B2 JP2006503753A JP2006503753A JP5348840B2 JP 5348840 B2 JP5348840 B2 JP 5348840B2 JP 2006503753 A JP2006503753 A JP 2006503753A JP 2006503753 A JP2006503753 A JP 2006503753A JP 5348840 B2 JP5348840 B2 JP 5348840B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- enzyme
- antidepressants
- gene
- genotype
- citalopram
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 172
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 172
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 92
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 64
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 63
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 59
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 59
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 57
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 57
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 56
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 56
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 55
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 55
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 55
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 54
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 54
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 54
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 54
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 53
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 53
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 53
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 53
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 52
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 52
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 claims description 42
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 37
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 35
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 33
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 claims description 30
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 claims description 21
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 claims description 18
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 claims description 13
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002806 hypometabolic effect Effects 0.000 claims description 9
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 claims description 8
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 claims 16
- 102000019057 Cytochrome P-450 CYP2C19 Human genes 0.000 claims 12
- 102000002269 Cytochrome P-450 CYP2C9 Human genes 0.000 claims 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 claims 2
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 30
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 28
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 27
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 19
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 19
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 15
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 15
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 13
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 13
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 9
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 8
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 7
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 6
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 5
- 102100033928 Sodium-dependent dopamine transporter Human genes 0.000 description 5
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 5
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 5
- -1 chlorprothixene Chemical compound 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 4
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 4
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000023266 generation of precursor metabolites and energy Effects 0.000 description 4
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 3
- 101150106671 COMT gene Proteins 0.000 description 3
- 101150010738 CYP2D6 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 3
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 3
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 3
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 3
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 3
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 3
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 3
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 102100029368 Cytochrome P450 2C18 Human genes 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102100039208 Cytochrome P450 3A5 Human genes 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 101000919360 Homo sapiens Cytochrome P450 2C18 Proteins 0.000 description 2
- 101001003569 Homo sapiens LIM domain only protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000639972 Homo sapiens Sodium-dependent dopamine transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021034 Hypometabolism Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000012145 high-salt buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-piperidinol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUOZZURYIZOKX-UYKKPYKBSA-N 2-[1-[(3z)-3-[6-fluoro-2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC(F)=CC=C2/1 CCUOZZURYIZOKX-UYKKPYKBSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- IOEPXYJOHIZYGQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C)C=C12 IOEPXYJOHIZYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAAZGXDPUNNEFN-UHFFFAOYSA-N Clotiapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 KAAZGXDPUNNEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020802 D(1A) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029813 D(1B) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029808 D(3) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- OBWGMKKHCLHVIE-UHFFFAOYSA-N Fluperlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C12 OBWGMKKHCLHVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019079 Hallucinations, mixed Diseases 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000724725 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000724739 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 101000761348 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 101000931925 Homo sapiens D(1A) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000865210 Homo sapiens D(1B) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000865224 Homo sapiens D(3) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000631929 Homo sapiens Sodium-dependent serotonin transporter Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000005029 SLC6A3 Human genes 0.000 description 1
- 101710114597 Sodium-dependent serotonin transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003864 clotiapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 229950010896 fluperlapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950002918 metiapine Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004505 penfluridol Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229950006336 piflutixol Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 229940035677 psycholeptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 1
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
- G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
- G16B50/10—Ontologies; Annotations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/172—Haplotypes
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
Description
本方法は、患者から生物学的サンプルを得るステップ、および1パネルの遺伝子について患者の遺伝子型を得るステップを含む。一般に、遺伝子型を決定する遺伝子のパネルは、少なくとも3種類のチトクロムP450遺伝子を含む。チトクロムP450遺伝子は、表1に記載するP450遺伝子から選択することができる。例えば、少なくとも3種類のチトクロムP450遺伝子は、CYP2D6、1A2および2C19をコードすることができる。抗うつ薬を選択する実施形態においては、4種類のチトクロムP450遺伝子(例えば、CYP2D6、2C19、3A4および1A2をコードする遺伝子)の遺伝子型を得ることができる。別の実施形態においては、少なくとも5種類のチトクロムP450遺伝子(例えば、CYP1A1、1A2、2D6、2C19および3A4をコードする遺伝子)の遺伝子型を得ることができる。さらに別の実施形態においては、少なくとも10種類のチトクロムP450遺伝子(例えば、CYP1A1、1A2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、3A4および3A5をコードする遺伝子)の遺伝子型を得ることができる。これらのチトクロムP450遺伝子の各々に対する対立遺伝子を表1に示す。
ゲノムDNAは、一般に、遺伝子型を決定するために使用されるが、mRNAを使用することもできる。ゲノムDNAは、一般に、末梢血液サンプルなどの生物学的サンプルから抽出されるが、組織(例えば、口の内側の粘膜を削り取ったもの、あるいは腎臓または肝臓組織由来のもの)を含めた他の生物学的サンプルから抽出することができる。例えば、フェノール抽出を含めて、常法によって、血液または組織サンプルからゲノムDNAを抽出することができる。あるいは、QIAamp(登録商標)Tissue Kit(Qiagen、Chatsworth、CA)、Wizard(登録商標)Genomic DNA精製キット(Promega)、A.S.A.P.(商標)Genomic DNA単離キット(Boehringer Mannheim、Indianapolis、IN)などのキットを用いてゲノムDNAを抽出することができる。
パネル上の各遺伝子について遺伝子型を決定した後に薬物を選択することができる。一般に、選択は、チトクロムP450遺伝子の遺伝子型を、各チトクロムP450遺伝子によってコードされる各チトクロムP450酵素の薬物代謝能力と相関させるステップを含む。パネル上の別の標的遺伝子、例えば、セロトニントランスポーターおよび/またはドーパミントランスポーター遺伝子の遺伝子型を患者の薬物応答能力と相関させることができる。
本明細書に記載する技術は、コンピュータプログラム中の具体的な命令を実行するプロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実施することができる。このコンピュータシステムは、患者の遺伝子型を受け取るステップに基づいて薬物プロフィールを出力するようにすることができる。特に、コンピュータプログラムは、個々の患者に最も適切な薬物(例えば、向精神薬)をシステムに選択させる命令を含むことができる。
一実施形態においては、製品は、オリゴヌクレオチドプライマーを含む組成物である。一般に、このような組成物は、各10〜50ヌクレオチド長の第1のオリゴヌクレオチドプライマーおよび第2のオリゴヌクレオチドプライマーを含むだろう。これらは、哺乳動物由来のゲノムDNAと混合し、PCR条件に供して、標的遺伝子内の目的領域に対応する核酸生成物を産生することができる。組成物は、緩衝剤、およびPCRに必要な他の試薬(例えば、DNAポリメラーゼまたはヌクレオチド)を含むこともできる。また、組成物は、複数の核酸生成物を生成できるように1種類または複数の追加のオリゴヌクレオチドプライマー対(例えば、5、10、15または20個のプライマー対)を含むことができる。
患者のCYP450遺伝子型
この実験は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬に対して非定型的な応答を示す若者の評価結果に光を当てたものである。欠損を生じる以下のCYP2D6対立遺伝子、すなわち、*2(1661G>Cおよび2850C>T)、*3(2549A>del)、*4(1661G>Cおよび1846G>A)、*10(100C>T、1661G>Cおよび1846G)、*17(1023C>Tおよび2850C>T)を検出した。CYP2D6(*5 del)の欠失は、PCR増幅後の電気泳動によって検出された。CYP2D6遺伝子の縦列重複は、重複に特異的な配列を増幅し、電気泳動後に検出することによって検出された。
増幅プライマー:
CYP2D6 Prenest B F 5'-CCA GAA GGC TTT GCA GGC TTC A-3' (塩基1281〜1302、配列番号1)
CYP2D6 Prenest B R 5'-ACT GAG CCC TGG GAG GTA GGT A-3' (塩基6357〜6378、配列番号2)
CYP2D6 (C100T)
増幅プライマー:
・CYP2D6 (100)B f 5'GGC CTA CCC TGG GTA AGG GCC TGG AGC AGG A -3' (塩基1579〜1594、配列番号3)
・CYP2D6 (100)B r 5'-/5Bio/ CCT GGT CGA AGC AGT AT-3' (塩基2394〜2411、配列番号4)
プローブおよび安定剤:
CYP2D6 C100T野生型 5'-/5Cy3/GCA CGC TAC C-3'(塩基1700〜1710、配列番号5)
CYP2D6 C100T多型 5'-/5Cy5/GCA CGC TAC T -3'(塩基1700〜1710、配列番号6)
CYP2D6 C100T安定剤 5'CAC CAG GCC CCC TGC CAC TG -3'(塩基1711〜1731、配列番号7)
増幅プライマー:
・CYP2D6 (1023)B f 5'-CCT GCT CAC TCC TGG TAG CC -3'(塩基2394〜2413、配列番号8)
・CYP2D6(1023)B r 5'-/5Bio/ CTG TTT CAT GTC CAC GAC C-3' (塩基2760〜2779、配列番号9)
プローブおよび安定剤:
CYP2D6(1023)野生型 5'-/5Cy3/TGC CCA TCA C-3' (塩基2632〜2642、配列番号10)
CYP2D6(1023)多型 5'-/5Cy3/TGC CCA TCA T -3' (塩基2632〜2642、配列番号11)
CYP2D6(1023)安定剤 5'CCA GAT CCT GGG TTT CGG GCC GCG -3' (塩基2643〜2667、配列番号12)
注: このアンプリコンには多型が2つある。
・CYP2D6(1661,1846)B f 5'- CAG AGG CGC TTC TCC G -3' (塩基3266〜3282、配列番号13)
・CYP2D6(1661,1846)B r 5'- /5Bio/CTC GGT CTC TCG CTC CGC AC -3' (塩基3630〜3650、配列番号14)
プローブおよび安定剤:
CYP2D6(1661)野生型 5'-/5Cy3/CTT CTC CGT G -3' (塩基3266〜3276、配列番号15)
CYP2D6(1661)多型 5'-/5Cy3/CTT CTC CGT C -3' (塩基3266〜3276、配列番号16)
CYP2D6(1661)安定剤 5'-TCC ACC TTG CGC AAC TTG GGC CTG GG -3' (塩基3277〜3303、配列番号17)
CYP2D6(1846)野生型 5'-/5Cy3/CCA CCC CCA G -3' (塩基3460〜3470、配列番号18)
CYP2D6(1846)多型 5'-/5Cy3/CCA CCC CCA A -3' (塩基3460〜3470、配列番号19)
CYP2D6(1846)安定剤 5'-GAC GCC CCT TTC GCC CCA ACG -3' (塩基3471〜3492、配列番号20)
増幅プライマー:
CYP2D6(A2549delおよびC2850T)B f 5'- TGA GAC TTG TCC AGG TGA AC -3' (塩基4001〜4022、配列番号21)
・CYP2D6(A2549delおよびC2850T)B r 5'-/5Bio/ CCC AGA TGG GCT CAC GCT GC-3' (塩基4558〜4578、配列番号22)
プローブおよび安定剤:
CYP2D6(2549)野生型 5'-/5Cy3/ACT GAG CAC A -3' (塩基4161〜4171、配列番号23)
CYP2D6(2549)多型 5'-/5Cy3/ ACT GAG CAC G-3' (塩基4161〜4171、配列番号24)
CYP2D6(2549)安定剤 5'-GGA TGA CCT GGG ACC CAG CCC AGC C3' (塩基4172〜4199、配列番号25)
CYP2D6(2850)野生型 5'-/5Cy3/GAG AAC CTG C -3' (塩基4462〜4472、配列番号26)
CYP2D6(2850)多型 5'-/5Cy3/ GAG AAC CTG T-3' (塩基4462〜4472、配列番号27)
CYP2D6(2850)安定剤 5'-GCA TAG TGG TGG CTG ACC TGT TCT CTG -3' (塩基4473〜4500、配列番号28)
A. PreNest(初期増幅):
CYP2D6 PreNest B CYP2D6(C1661G)、CYP2D6(G1846A)、CYP2D6(A2549Del)、CYP2D6(C100T)、CYP2D6(C2850T)およびCYP2D6(C1023T)多型の初期PreNest PCRを、1個のサンプル当たり以下の試薬、すなわち、0.6μL 25μM PreNest B F、0.6μL 25μM PreNestB R、2.5μL 10mM dNTP、39.55μL dH2O、5.0μL Expand Buffer 3(Roche)、0.75μL Expand Enzyme Mix (Roche)、および1.0μlゲノムDNAを用いて総容積50μLで実施した。PCRは、94℃2分間の保持、次いで、94℃30秒間の変性、67℃30秒間のアニーリングおよび68℃7分間の伸長を30サイクル、続いて、72℃10分間の最終伸長によって実施された。予想PCR産物は、約4.8〜5Kbであった。
(C100T)ネステッドPCR(nested PCR)は、初期PreNest Bアンプリコン1μlをテンプレートとして使用して実施された。このPCRの産物を使用してCYP2D6(C100T)突然変異を検出し、以下の試薬、すなわち、1.0μl 25μM CYP2D6(100)B f、1.0μl 25μM CYP2D6(100)B r、12.5μl Qiagen Hot Start Master Mix、および9.5μl dH2Oを用いる(25μL総容積)。PCRは、95℃15分間の保持、次いで、95℃30秒間の変性、57℃30秒間のアニーリングおよび72℃1分間の伸長を30サイクル、続いて、72℃7分間の最終伸長によって実施された。
(C1023T)ネステッドPCRは、PreNest B産物1μlをテンプレートとして使用して実施された。このPCRの産物を使用してCYP2D6(C1023T)突然変異を検出し、以下の試薬、すなわち、1.0μl 25μM CYP2D6(1023)B f、1.0μl 25μM CYP2D6(1023)B r、12.5μl Amplitaq Gold Master Mix、および9.5μl dH2Oを用いる(25μL総容積)。PCRは、95℃10分間の保持、次いで、95℃30秒間の変性、59℃30秒間のアニーリングおよび72℃1分間の伸長を30サイクル、続いて、72℃7分間の最終伸長によって実施された。
(C1661GおよびG1846A)ネステッドPCRは、PreNest B産物1μlをテンプレートとして用いて実施された。このPCRの産物を使用してCYP2D6(C1661G)およびCYP2D6(G1846A)突然変異を検出し、以下の試薬、すなわち、1.0μl 25μM CYP2D6(1661、1846)B f、1.0μl 25μM CYP2D6(1661、1846)B r、12.5μl 2X Amplitaq Gold Master Mix、および9.5μl dH2Oを用いる(25μL総容積)。PCRは、95℃10分間の保持、次いで、95℃30秒間の変性、63℃30秒間のアニーリングおよび72℃1分間の伸長を30サイクル、続いて、72℃7分間の最終伸長によって実施された。
(A2549DelおよびC2850T)ネステッドPCRは、PreNest B産物1μlをテンプレートとして使用して実施された。このPCRの産物を使用してCYP2D6(A2549Del)およびCYP2D6(C2850T)突然変異を検出し、以下の試薬、すなわち、1.0μl 25μM CYP2D6(2549、2850)B f、1.0μl 25μM CYP2D6(2549、2850)B r、12.5μl 2X Amplitaq Gold Master Mix、および9.5μl dH2Oを用いる(25μL総容積)。PCRは、95℃10分間の保持、次いで、95℃30秒間の変性、57℃30秒間のアニーリングおよび72℃1分間の伸長を30サイクル、続いて、72℃10分間の最終伸長によって実施された。
ドーパミントランスポーター、ドーパミン受容体、トリプトファンヒドロキシラーゼ、セロトニン受容体およびCOMT遺伝子の遺伝子型の決定
表7の以下のプローブおよびプライマーは、ドーパミントランスポーター(DAT1、SLC6A3)、ドーパミン受容体(DRD1、DRD2、DRD3、DRD4およびDRD5)、トリプトファンヒドロキシラーゼ(TPH)、セロトニントランスポーター(5-HTT)、セロトニン受容体(HTR1A、HTR1B、HTR1D、HTR2AおよびHTR2C)およびCOMT遺伝子の遺伝子型を検出するために作製することができる。
97人の患者において、CYP2D6、CYP2C19および5HTTR遺伝子の遺伝子型を上記方法によって決定した。実施例1に示したように、CYP2D6 *2、*3、*4、*10、*17および*5 del対立遺伝子、CYP2C19 *2(A,B)、*3、*4、*5(A,B)、*6、*7および*8対立遺伝子、ならびに短い/長い形態の5HTTR遺伝子を評価した。
10人の患者において、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2およびHTR2A遺伝子の遺伝子型を上記方法によって決定した。5HTTR遺伝子の遺伝子型は、遺伝子の多型領域を、その領域に隣接するプライマーを用いて増幅することによって決定された。反応生成物は、電気泳動(Agilent Technologies)によってサイズ分けされた。CYP3A4 *1B、*2、*5、*6、*12、*13、*15A、*17および*18A対立遺伝子、CYP1A2 *1F対立遺伝子およびHTR2A 102多型が検出された。
本発明をその詳細な説明に関連して説明したが、上述の記述は、説明のためのものであって、添付した特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点および改変も以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (18)
- 抗うつ薬を必要とする患者への投与のための複数の抗うつ薬から適切な抗うつ薬の選択を評価する方法であって、
(a) 以下の(i)又は(ii)の遺伝子:
(i) チトクロムP450 CYP2D6遺伝子、チトクロムP450 CYP2C19遺伝子及びセロトニントランスポーター5HTTR遺伝子、又は
(ii) チトクロムP450 CYP2D6遺伝子、チトクロムP450 CYP2C19遺伝子、チトクロムP450 CYP3A4遺伝子、チトクロムP450 CYP1A2遺伝子、セロトニン受容体2A遺伝子及びセロトニントランスポーター5HTTR遺伝子、
を含む1パネルの遺伝子について患者の遺伝子型を決定するステップと、
(b) 各チトクロムP450酵素が1以上の抗うつ薬を代謝する能力を分類するステップであって、
前記酵素が、酵素活性が低下した対立遺伝子を有し且つ該対立遺伝子がホモ接合的又は複合ヘテロ接合的である場合には、該酵素を低代謝群と分類し、
前記酵素が、酵素活性が低下した対立遺伝子を有し且つ該対立遺伝子が、1個の正常遺伝子と1個の多型遺伝子とを有するヘテロ接合的である場合には、該酵素を中間代謝群と分類し、
前記酵素が、酵素活性が低下した対立遺伝子を有さない場合には、該酵素を高代謝群と分類する、
前記ステップと、
(c) 各P450酵素の分類を比較し、且つ少なくとも1以上の抗うつ薬の代謝における各P450酵素の集合的な影響を決定し、それによって前記患者が1以上の抗うつ薬を代謝する能力を決定するステップと、
(d) 前記患者が1以上の抗うつ薬を代謝する能力を前記セロトニン受容体2A及び/又はセロトニントランスポーター5HTTRの遺伝子型と相関させ、それによって1以上の抗うつ薬に対する前記患者の応答能を決定するステップと、
(e) 前記患者が1以上の抗うつ薬を代謝する能力及び1以上の抗うつ薬に対する応答能に基づいて前記複数の抗うつ薬を順位付けするステップであって、前記1以上の抗うつ薬が(a)使用が許容されるもの、(b)注意して使用するもの、又は(c)回避するか、若しくは十分注意して厳重に監視しながら使用するものから成る群より選択される分類に順位付けされる、前記ステップと、
(f) 前記順位付けに従い、抗うつ薬を必要する前記患者に投与するための適切な抗うつ薬の選択を評価するステップと、
を含む、前記方法。 - チトクロムP450 CYP2D6遺伝子がCYP2D6*1A、2D6*2、2D6*2N、2D6*3、2D6*4、2D6*5、2D6*6、2D6*7、2D6*8、2D6*10、2D6*17又は2D6*35対立遺伝子を含み、チトクロムP450 CYP2C19遺伝子がCYP2C19*1A、2C19*1B、2C19*2A、2C19*2B、2C19*3、2C19*4、2C19*5A、2C19*5B、2C19*6、2C19*7又は2C19*8対立遺伝子を含み、及びチトクロムP450 CYP1A2遺伝子がCYP1A2*1F、1A2*1A又は1A2*3対立遺伝子を含む、請求項1に記載の方法。
- チトクロムP450 CYP3A4遺伝子の遺伝子型を決定し、且つ該チトクロムP450 CYP3A4酵素が1以上の抗うつ薬を代謝する能力を分類することをさらに含み、CYP3A4酵素を、低代謝群、中間代謝群又は高代謝群と分類する、請求項1に記載の方法。
- チトクロムP450 CYP2C9遺伝子の遺伝子型を決定し、且つ該チトクロムP450 CYP2C9酵素が1以上の抗うつ薬を代謝する能力を分類することをさらに含み、CYP2C9酵素を、低代謝群、中間代謝群又は高代謝群と分類する、請求項1に記載の方法。
- セロトニン受容体2Aの遺伝子型がC/C対立遺伝子、T/T対立遺伝子又はT/C対立遺伝子を有するものから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- セロトニントランスポーター5HTTRの遺伝子型が短/短(s/s)型、短/長(s/l)型又は長/長(l/l)型を有するものから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- CYP2D6酵素及びCYP2C19酵素をそれぞれ低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ミルタザピン及びフルボキサミンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン及びセルトラリンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素及びCYP2C19酵素をそれぞれ低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
フルボキサミン及びブプロピオンを、使用が許容されるものと順位付けし、
セルトラリン及びミルタザピンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン及びノルトリプチリンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を低代謝群と分類し、CYP2C19酵素を高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ミルタザピン、シタロプラム、フルボキサミン及びエスシタロプラムを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン及びセルトラリンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を低代謝群と分類し、CYP2C19酵素を高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン及びエスシタロプラムを、使用が許容されるものと順位付けし、
セルトラリン及びミルタザピンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン及びノルトリプチリンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を中間代謝群と分類し、CYP2C19酵素を低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ミルタザピン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、フルボキサミン及びセルトラリンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、イミプラミン及びパロキセチンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を中間代謝群と分類し、CYP2C19酵素を低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
フルボキサミン、ブプロピオン及びセルトラリンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ミルタザピン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン及びノルトリプチリンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン及びイミプラミンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を高代謝群と分類し、CYP2C19酵素を低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオン及びベンラファキシンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、セルトラリン、パロキセチン及びフルオキセチンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ、
フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を高代謝群と分類し、CYP2C19酵素を低代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
セルトラリン、ベンラファキシン、パロキセチン、ブプロピオン及びフルオキセチンを、使用が許容されるものと順位付けし、且つ
ミルタザピン、フルボキサミン、ノルトリプチリン、シタロプラム、エスシタロプラム、イミプラミン及びアミトリプチリンを、注意して使用できるものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を中間代謝群と分類し、CYP2C19酵素を高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオン及びミルタザピンを、使用が許容されるものと順位付けし、
ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、シタロプラム、フルボキサミン、エスシタロプラム及びセルトラリンを、注意して使用できるものと順位付けし、且つ
パロキセチン及びフルオキセチンを、回避すべきか、又は注意して厳重に監視しながら使用すべきものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素を中間代謝群と分類し、CYP2C19酵素を高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン、エスシタロプラム、セルトラリン及びミルタザピンを、使用が許容されるものと順位付けし、且つ
パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン及びノルトリプチリンを、注意して使用できるものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素及びCYP2C19酵素をそれぞれ高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/s型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
ブプロピオン、ミルタザピン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン及びノルトリプチリンを、使用が許容されるものと順位付けし、且つ
パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、エスシタロプラム及びシタロプラムを、注意して使用できるものと順位付けし、
前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。 - CYP2D6酵素及びCYP2C19酵素をそれぞれ高代謝群と分類し、5HTTRセロトニントランスポーター遺伝子の遺伝子型をs/l型又はl/l型と決定し、且つ複数の抗うつ薬がフルボキサミン、ブプロピオン、セルトラリン、ミルタザピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンから成る群より選択される場合には、
シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン、エスシタロプラム、セルトラリン、ミルタザピン、パロキセチン、フルオキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、イミプラミン及びノルトリプチリンは、使用が許容されるものとして、前記抗うつ薬を順位付けする、請求項1又は6に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44854703P | 2003-02-20 | 2003-02-20 | |
US60/448,547 | 2003-02-20 | ||
PCT/US2004/005113 WO2004074456A2 (en) | 2003-02-20 | 2004-02-20 | Methods for selecting medications |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010004875A Division JP5438524B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-01-13 | 薬物を選択する方法 |
JP2010155468A Division JP5438610B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-07-08 | 薬物を選択する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007525154A JP2007525154A (ja) | 2007-09-06 |
JP5348840B2 true JP5348840B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=32908604
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006503753A Expired - Lifetime JP5348840B2 (ja) | 2003-02-20 | 2004-02-20 | 薬物を選択する方法 |
JP2010004875A Expired - Lifetime JP5438524B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-01-13 | 薬物を選択する方法 |
JP2010155468A Expired - Lifetime JP5438610B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-07-08 | 薬物を選択する方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010004875A Expired - Lifetime JP5438524B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-01-13 | 薬物を選択する方法 |
JP2010155468A Expired - Lifetime JP5438610B2 (ja) | 2003-02-20 | 2010-07-08 | 薬物を選択する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8401801B2 (ja) |
EP (2) | EP1599576B1 (ja) |
JP (3) | JP5348840B2 (ja) |
DK (2) | DK2393028T3 (ja) |
ES (2) | ES2575903T3 (ja) |
HK (1) | HK1164503A1 (ja) |
WO (1) | WO2004074456A2 (ja) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1599576B1 (en) | 2003-02-20 | 2016-04-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for selecting antidepressant medications |
US8688385B2 (en) * | 2003-02-20 | 2014-04-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for selecting initial doses of psychotropic medications based on a CYP2D6 genotype |
EP2479290B1 (en) * | 2004-09-30 | 2020-08-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods for the administration of iloperidone |
EP3703058A1 (en) * | 2005-11-29 | 2020-09-02 | Children's Hospital Medical Center | A method of selecting a medication for a patient |
WO2007084719A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Valenti Samuel R | Medical diagnostic system and methods |
US8380539B2 (en) * | 2006-05-09 | 2013-02-19 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Personalized medicine management software |
JP2010508029A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-18 | アメリカ合衆国 | 抗うつ薬による治療時に有害事象を発現する危険性のある患者の識別方法 |
WO2008076434A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Theragenetics | Predicting a response to risperidone |
US8099298B2 (en) | 2007-02-14 | 2012-01-17 | Genelex, Inc | Genetic data analysis and database tools |
US7795033B2 (en) * | 2007-03-19 | 2010-09-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods to predict the outcome of treatment with antidepressant medication |
JP5425793B2 (ja) * | 2007-10-12 | 2014-02-26 | ペイシェンツライクミー, インコーポレイテッド | 患者のコミュニティのプロファイルに基づく病状および転帰の個人管理ならびに比較 |
CA2744886C (en) * | 2008-10-20 | 2018-11-13 | Epitome Pharmaceuticals Limited | Methods and systems for improved pharmaceutical intervention in coagulation control |
US8321151B2 (en) | 2008-12-30 | 2012-11-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity |
US8315815B2 (en) | 2008-12-30 | 2012-11-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options |
US8073632B2 (en) * | 2008-12-30 | 2011-12-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity |
EP2430574A1 (en) | 2009-04-30 | 2012-03-21 | Patientslikeme, Inc. | Systems and methods for encouragement of data submission in online communities |
US9558320B2 (en) * | 2009-10-26 | 2017-01-31 | Genomas, Inc. | Physiogenomic method for predicting drug metabolism reserve for antidepressants and stimulants |
JP5672705B2 (ja) * | 2010-01-26 | 2015-02-18 | 住友化学株式会社 | 発光装置およびその製造方法 |
EP2630489B1 (en) | 2010-10-21 | 2017-03-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for selecting medications for treating patients having attention-deficit hyperactivity disorder |
US20130226621A1 (en) * | 2010-11-01 | 2013-08-29 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | In vitro diagnostic testing including automated brokering of royalty payments for proprietary tests |
US20120209081A1 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Abbas Sadeghian | Method of preventing patient injury |
US9779214B2 (en) * | 2012-01-06 | 2017-10-03 | Molecular Health Gmbh | Systems and methods for personalized de-risking based on patient genome data |
WO2014055398A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Method for detecting an increased risk or incidence of colorectal cancer |
EP2951741A2 (en) | 2013-02-03 | 2015-12-09 | Genelex Corporation | Systems and methods for quantification and presentation of medical risk arising from unknown factors |
US20140243211A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Indiana University Research & Technology Corporation | Blood biomarkers for suicidality |
US20140274764A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pathway Genomics Corporation | Method and system to predict response to treatments for mental disorders |
US20170253928A1 (en) * | 2013-03-15 | 2017-09-07 | Pathway Genomics Corporation | Method and system to predict response to treatments for mental disorders |
US20180247013A1 (en) * | 2015-04-28 | 2018-08-30 | Proove Biosciences, Inc. | System and method for processing genotype information relating to non-opioid response |
US20190055603A1 (en) * | 2015-04-28 | 2019-02-21 | Proove Biosciences, Inc. | System and method for processing genotype information relating to drug metabolism |
US10395759B2 (en) | 2015-05-18 | 2019-08-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for copy number variant detection |
KR20180018706A (ko) | 2015-06-12 | 2018-02-21 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 조합된 게놈 및 임상 위험 평가를 이용한 자살경향의 예측 |
US10249389B2 (en) | 2017-05-12 | 2019-04-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Individual and cohort pharmacological phenotype prediction platform |
CA3105451A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Precision medicine for treating and preventing suicidality |
JP7320345B2 (ja) * | 2017-10-27 | 2023-08-03 | シスメックス株式会社 | 遺伝子解析方法、遺伝子解析装置、遺伝子解析システム、プログラム、および記録媒体 |
WO2019083024A1 (ja) * | 2017-10-27 | 2019-05-02 | シスメックス株式会社 | 遺伝子解析方法、遺伝子解析装置、管理サーバ、遺伝子解析システム、プログラム、および記録媒体 |
US10950354B1 (en) * | 2018-03-02 | 2021-03-16 | Allscripts Software, Llc | Computing system for pharmacogenomics |
US11894139B1 (en) | 2018-12-03 | 2024-02-06 | Patientslikeme Llc | Disease spectrum classification |
US11965206B2 (en) | 2018-12-21 | 2024-04-23 | John Stoddard | Method of dosing a patient with multiple drugs using adjusted phenotypes of CYP450 enzymes |
CN110643689A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-03 | 陕西佰美基因股份有限公司 | 一种检测HTR2A基因rs6313位点的TaqMan探针实时荧光PCR方法及其引物探针组合 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252743A (en) | 1989-11-13 | 1993-10-12 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces |
US5833599A (en) | 1993-12-13 | 1998-11-10 | Multum Information Services | Providing patient-specific drug information |
AU746737B2 (en) | 1996-11-06 | 2002-05-02 | Sequenom, Inc. | Compositions and methods for immobilizing nucleic acids to solid supports |
US20020010595A1 (en) | 1998-02-27 | 2002-01-24 | Kapp Thomas L. | Web-based medication management system |
EP1068568A4 (en) * | 1998-04-03 | 2004-10-27 | Triangle Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS, METHODS, AND COMPUTER PROGRAM PRODUCTS TO GUIDE THE SELECTION OF THERAPEUTIC SCHEMES $ i () |
US6183963B1 (en) | 1998-10-23 | 2001-02-06 | Signalgene | Detection of CYP1A1, CYP3A4, CYP2D6 and NAT2 variants by PCR-allele-specific oligonucleotide (ASO) assay |
CA2362533A1 (en) * | 1999-02-22 | 2000-08-31 | Variagenics, Inc. | Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease |
US20010034023A1 (en) * | 1999-04-26 | 2001-10-25 | Stanton Vincent P. | Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease, in genes relating to drug processing |
US6297014B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-10-02 | Cedars-Sinai Medical Center | Genetic test to determine non-responsiveness to statin drug treatment |
US20020012921A1 (en) * | 2000-01-21 | 2002-01-31 | Stanton Vincent P. | Identification of genetic components of drug response |
JP2001256305A (ja) * | 2000-03-13 | 2001-09-21 | Kazutoshi Mogi | 遺伝子検査データ活用方法 |
ES2373488T3 (es) * | 2000-04-18 | 2012-02-06 | Virco Bvba | Métodos para medir la resistencia a los fármacos frente a hcv. |
US20020010552A1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-01-24 | Hugh Rienhoff | System for genetically characterizing an individual for evaluation using genetic and phenotypic variation over a wide area network |
US20020076774A1 (en) | 2000-06-21 | 2002-06-20 | Chunhua Yan | Isolated human drug-metabolizing proteins, nucleic acid molecules encoding human drug-metabolizing proteins, and uses thereof |
JP2002024385A (ja) | 2000-06-30 | 2002-01-25 | Coreflow Technologies:Kk | 遺伝子情報管理システム及びその管理方法 |
EP1356412A2 (en) | 2000-08-10 | 2003-10-29 | Glaxo Group Limited | A global electronic medicine response profile testing network |
US6812339B1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-11-02 | Applera Corporation | Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof |
JPWO2002025519A1 (ja) * | 2000-09-20 | 2004-01-29 | 株式会社東芝 | 遺伝子による診療情報提供方法、診療情報提供端末及び診療情報受給端末 |
WO2002025528A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Theradoc.Com, Inc. | Systems and methods for manipulating medical data via a decision support system |
US6450956B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-09-17 | Siemens Corporate Research, Inc. | System and method for treatment and outcome measurement analysis |
JP2002197189A (ja) | 2000-12-26 | 2002-07-12 | Sanyo Electric Co Ltd | 薬品テーラーメイドシステム |
JP2002245171A (ja) | 2001-02-13 | 2002-08-30 | Canon Sales Co Inc | 医療情報管理装置、その方法、プログラム、記憶媒体 |
WO2002073196A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mcgill University | Individualization of therapy with antipsychotics |
JP2002318858A (ja) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Toshitada Kameda | 医療計画作成支援システム及びコンピュータプログラム |
US20020187483A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-12-12 | Cerner Corporation | Computer system for providing information about the risk of an atypical clinical event based upon genetic information |
WO2003008637A2 (en) | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Xanthus Life Sciences, Inc. | Use of genotyping in the individualization of therapy |
US7529685B2 (en) * | 2001-08-28 | 2009-05-05 | Md Datacor, Inc. | System, method, and apparatus for storing, retrieving, and integrating clinical, diagnostic, genomic, and therapeutic data |
US7461006B2 (en) | 2001-08-29 | 2008-12-02 | Victor Gogolak | Method and system for the analysis and association of patient-specific and population-based genomic data with drug safety adverse event data |
US20030105596A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-06-05 | Goldstein David Benjamin | Methods for evaluating responses of a group of test subjects to a drug or other clinical treatment and for predicting responses in other subjects |
WO2003039234A2 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | David Pickar | Pharmacogenomics-based system for clinical applications |
US20030157110A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-08-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
US7274707B2 (en) | 2002-03-07 | 2007-09-25 | Koninklijke Philips Electronics N. V. | Coexistence of stations capable of different modulation schemes in a wireless local area network |
US20030204415A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Calvin Knowlton | Medical data and medication selection and distribution system |
US7809585B1 (en) | 2002-06-12 | 2010-10-05 | Anvita, Inc. | System and method for patient-specific optimization of medical therapy by simultaneous symbolic reasoning in all clinical dimensions |
EP1599576B1 (en) | 2003-02-20 | 2016-04-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for selecting antidepressant medications |
US8688385B2 (en) | 2003-02-20 | 2014-04-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for selecting initial doses of psychotropic medications based on a CYP2D6 genotype |
US20040193446A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Mayer Steven Lloyd | System and method for managing a patient treatment program including a prescribed drug regimen |
US20050069936A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-03-31 | Cornelius Diamond | Diagnostic markers of depression treatment and methods of use thereof |
WO2005038049A2 (en) | 2003-10-06 | 2005-04-28 | Heinrich Guenther | System and method for optimizing drug therapy |
US7813880B2 (en) | 2004-03-25 | 2010-10-12 | University Of Maryland, Baltimore | Apparatus and method for providing optimal concentrations for medication infusions |
EP1751673A4 (en) | 2004-05-03 | 2008-06-25 | Cygene Lab Inc | PROCESS AND SYSTEM FOR COMPREHENSIVE, KNOWLEDGE BASED ANONYMOUS TESTS AND REPORTS AND FOR THE PROVISION OF SELECTIVE ACCESS TO RESULTS AND REPORTS |
US20050260549A1 (en) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Feierstein Roslyn E | Method of analyzing question responses to select among defined possibilities and means of accomplishing same |
US7546285B1 (en) | 2004-09-24 | 2009-06-09 | Sprint Communications Company L.P. | System and method for scoring development concepts |
AU2005319028B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-16 | Academia Sinica | Genetic variants of VKORCI predicting warfarin sensitivity |
AU2006205571B2 (en) | 2005-01-13 | 2012-03-22 | Progenika Biopharma, S.A. | Methods and products for in vitro genotyping |
MX2007015183A (es) | 2005-06-14 | 2008-02-19 | Baxter Int | Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco. |
FR2887663A1 (fr) | 2005-06-24 | 2006-12-29 | Ippm Holding Sa | Procede et systeme d'information pour generer des donnees d'optimisation d'un traitement medical, et equipement mis en oeuvre dans ce systeme |
EP3703058A1 (en) | 2005-11-29 | 2020-09-02 | Children's Hospital Medical Center | A method of selecting a medication for a patient |
-
2004
- 2004-02-20 EP EP04713404.4A patent/EP1599576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-20 WO PCT/US2004/005113 patent/WO2004074456A2/en active Application Filing
- 2004-02-20 DK DK11001368.7T patent/DK2393028T3/en active
- 2004-02-20 ES ES04713404.4T patent/ES2575903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-20 EP EP11001368.7A patent/EP2393028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-20 DK DK04713404.4T patent/DK1599576T3/en active
- 2004-02-20 JP JP2006503753A patent/JP5348840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-20 US US10/545,931 patent/US8401801B2/en active Active
- 2004-02-20 ES ES11001368.7T patent/ES2557885T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-13 JP JP2010004875A patent/JP5438524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-07-08 JP JP2010155468A patent/JP5438610B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-24 HK HK12105128.0A patent/HK1164503A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-11 US US13/792,365 patent/US20130311202A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-30 US US14/610,941 patent/US9111028B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-13 US US14/940,375 patent/US20160237494A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-05-15 US US16/413,125 patent/US20200048712A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-01 US US18/104,717 patent/US20230420139A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2393028A3 (en) | 2012-02-29 |
EP1599576A2 (en) | 2005-11-30 |
EP1599576B1 (en) | 2016-04-27 |
US20160237494A1 (en) | 2016-08-18 |
EP1599576A4 (en) | 2008-02-13 |
ES2575903T3 (es) | 2016-07-04 |
ES2557885T3 (es) | 2016-01-29 |
US20230420139A1 (en) | 2023-12-28 |
US9111028B2 (en) | 2015-08-18 |
US20200048712A1 (en) | 2020-02-13 |
WO2004074456A3 (en) | 2006-07-27 |
HK1164503A1 (en) | 2012-09-21 |
JP5438524B2 (ja) | 2014-03-12 |
WO2004074456A2 (en) | 2004-09-02 |
JP2010176661A (ja) | 2010-08-12 |
EP2393028B1 (en) | 2015-09-30 |
DK2393028T3 (en) | 2016-01-11 |
DK1599576T3 (en) | 2016-08-01 |
JP2010273681A (ja) | 2010-12-09 |
US20130311202A1 (en) | 2013-11-21 |
JP2007525154A (ja) | 2007-09-06 |
US8401801B2 (en) | 2013-03-19 |
US20070003931A1 (en) | 2007-01-04 |
EP2393028A2 (en) | 2011-12-07 |
US20150148336A1 (en) | 2015-05-28 |
JP5438610B2 (ja) | 2014-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5438610B2 (ja) | 薬物を選択する方法 | |
JP6030493B2 (ja) | 薬物を選択するための方法 | |
Kato | Molecular genetics of bipolar disorder and depression | |
US20110236896A1 (en) | Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication | |
EP1673472B1 (en) | Use of genetic polymorphisms to predict drug-induced hepatotoxicity | |
Huang | Gene association studies of clozapine response: A dopamine system approach |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100113 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100826 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110512 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110610 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20130206 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130627 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130820 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5348840 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |