JP5344764B2 - 黄斑変性におけるオロチン酸カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｉ）の使用方法 - Google Patents

Description

本発明は、血管新生阻害剤であるオロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）を投与することにより、加齢黄斑変性を治療することを対象とする。本発明は、血管新生依存性疾患を治療するための医薬組成物及び方法に関する。

加齢黄斑変性は、アメリカ合衆国やその他の国々において５０歳を超える人々の主な失明の原因である。加齢黄斑変性には２種の形態、１）新生血管性（滲出型加齢黄斑変性として公知）と、２）非新生血管性（非滲出型の加齢黄斑変性として公知）が知られている。新生血管性黄斑変性は血管新生に関与している。本明細書で使用する用語「血管新生」とは、組織又は器官内に新しい血管が生成されることを意味する。通常の生理学的条件下では、ヒト又は動物は、極めて特殊な状況下、例えば、創傷治癒時、胎児性及び胚性発達時、並びに、黄体、子宮内膜及び胎盤形成時等においてのみ血管新生が生じる。血管新生の制御は、血管新生刺激剤及び阻害剤による高度な制御システムである。血管新生の制御は特定の病態下で変化すること、そして様々な事例において、疾患に関与する病理学的損傷は制御されない血管新生に関与することが発見されてきた。

血管新生に起因する疾患の１例は、眼内新生血管疾患である。この疾患は、新しい血管が網膜又は角膜等の眼構造中に浸潤することを特徴とする。これが最も一般的な失明の原因であり、約２０種の眼の疾患に関与する。進行性の加齢黄斑変性において、関連する視力障害は、網膜色素上皮下の線維性血管性組織の増殖に伴うブルッフ膜内の欠損部を通って、脈絡膜毛細血管が内方成長することによって引き起こされる。また、血管新生損傷は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、及び水晶体後線維増殖症に関与する。角膜の新血管形成に関与するその他の疾患は、例えば、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズのオーバーウェア、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス(phylectenulosis）、梅毒、微生物感染、脂質変性、化学品火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性、辺縁性角質溶解、関節リウマチ、全身性ループス、多発性動脈炎、外傷、ヴェーゲナー・サルコイドーシス、強膜炎、スティーブンズ・ジョンソン病、類天疱瘡（periphigoid）放射状角膜切開、及び角膜移植後拒絶等が挙げられるがこれらに限定されない。

網膜／脈絡膜の新血管形成に関与する疾患は、例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、血管閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、微生物感染、ライム病、全身性ループス・エリテマトーデス、未熟児網膜症、エーレス病(Eales disease)、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩（optic pits)、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷、及びレーザー後合併症を含むがこれらに限定されない。他の疾患は、例えば、ルベオーシス（隅角の新血管形成）に関与する疾患、及び繊維血管性又は繊維性組織の異常増殖に起因する疾患（全種類の増殖性硝子体網膜症を含む）を含むがこれらに限定されない。

血管新生が関与すると考えられている他の疾患は、関節リウマチである。関節の滑膜表層における血管には、血管新生が生じる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス増加と軟骨破壊を引き起こす因子及び活性酸素種を放出する。この血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に積極的に影響し、その炎症状態を維持する可能性がある。

血管新生に関連する因子は、変形性関節症にも関与する可能性がある。血管新生関連因子によって軟骨細胞を活性化することは、関節破壊の一因である。後の段階において、血管新生因子は新しい骨形成を促進することになる。骨の破壊を防止する治療的介入により、疾患の進行が阻止され、関節炎を患う人の症状が緩和される。

慢性的な炎症は病理学的な血管新生にも関与する可能性がある。潰瘍性大腸炎及びクローン病等の病態は、新しい血管が炎症組織内部に成長する組織学的変化を示す。バルトネラ症は、南米で見られる細菌性の感染であるが、血管内皮細胞の増殖を特徴とする慢性状態となる可能性がある。血管新生に関与する他の病理学的役割は、アテローム性動脈硬化症に見られる。血管の管腔内に形成されたプラークは、血管新生刺激活性を有することが示されている。

米国特許第５，８６１，４０６号（1999年1月19日発行） 米国特許第５，９１２，３４６号（1999年7月15日発行）

Kohn等 Cancer Res 52:3208-3212 (1992) Bauer等 Pharm Exp Ther 292:31-37 (2000) Purow等 Cancer Investigation 22: 577-587 (2004)

したがって、血管新生を阻害するとともに血管新生依存性疾患を治療可能な新しい方法及び組成物が必要とされている。

オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）は、現在、抗血管新生性、抗増殖性、及び抗転移性の効果に基づく抗癌剤として、臨床用途において開発中である（非特許文献１乃至３）。特許文献１及び２は、アミノイミダゾールカルボキシアミド及びＣＡＩトリアゾールの塩を用いて、腫瘍を治療及び予防することを記載している。特に、ＣＡＩのオロチン酸塩は、ＣＡＩと比較して、前立腺癌用のダニング・ラットモデルにおいて抗腫瘍活性を向上させることが見出だされた。このオロチン酸ＣＡＩの抗腫瘍活性向上の作用機構は、記載はされていないが、肝臓内における環状ヌクレオチド活性の変化に関与することが示唆されていた。

本発明は、血管新生阻害剤であるオロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）、及びその使用方法に関する。特に、この阻害剤を用いた治療は、強い抗黄斑変性活性を発揮する。

本発明は、望ましくない血管新生を有するヒト又は動物に、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）を含む組成物を、血管新生を阻害するのに有効な量投与することにより、望ましくなく且つ制御されない血管新生に起因する疾患及び作用を治療するための方法及び組成物を提供する。本発明は、特に黄斑変性を治療又は抑制するのに有用である。

内皮細胞（HUVEC）のための増殖アッセイの結果を図示する。

本発明は、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）、及びこれがインビトロで増殖性内皮細胞に与えられた時の内皮細胞増殖阻害能力に関する。本発明のオロチン酸ＣＡＩは、血管新生関連疾患（特に黄斑変性）及び血管新生依存性疾患を治療するために有用である。

血管新生関連疾患は、本発明の内皮細胞増殖阻害化合物を用いて診断及び治療することが可能である。血管新生関連疾患は、眼内血管新生疾患（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス等）、血管新生依存性癌（例えば、固形腫瘍、白血病等の血液感染性腫瘍、及び腫瘍転移等を含む）、良性腫瘍（例えば、血管腫、聴神経腫瘍、神経線維腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫等）、関節リウマチ、乾癬、オスラー・ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節症、血管線維腫、及び創部の肉芽形成を含むが、これらに限定されない。本発明の内皮細胞増殖阻害タンパク質は、内皮細胞の過剰又は異常な刺激による疾患を治療するのに有用である。これらの疾患は、腸管癒着症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、及び肥厚性瘢痕（即ちケロイド）を含むが、これらに限定されない。本発明の内皮細胞増殖阻害タンパク質はまた、病理学的帰結として血管新生を有する疾患の治療にも有用であり、これら疾患としては、ネコ引っかき病（Rochele minalia quintosa）及び潰瘍（Helobacter pylori）等が挙げられる。

＜実施例＞
［実施例１］
オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）塩を、米国特許第５，８６１，４０６号に記載の手順により調製した。オロチン酸ＣＡＩの分子量は５８１である。
［実施例２］
（オロチン酸カルボキシアミドトリアゾールを用いた血管新生の阻害）
ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC：Human umbilical vein endothelial cells）を、３種の異なる濃度のオロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）を用いて３日間処理をした。異なる処理条件下における各培養物の細胞数を数えた。このアッセイを３回実施し、データは平均±標準偏差として表した。オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール又は５アミノ１，２，３−トリアゾール（オロチン酸ＣＡＩ）は、用量依存的に血管新生を阻害した（図１）。

本発明は、本実施例に開示された実施形態の範囲に限定されるものではなく、本実施例は本発明の一様態を図式的に示すことを目的としたものであり、機能的に同等な方法は本発明の範囲内とする。実際には、様々な変更形態が、本明細書中に記載した以外にも、上述の記述により当業者にとって明らかなものとなる。このような変更形態は添付の請求の範囲の範囲内とする。

当業者は、日常的な実験だけで、本明細書に記載の本発明の詳細な実施形態と同等の形態が実施可能であることを認識又は確認するであろう。そのような同等の形態は、請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (2)

1. オロチン酸５アミノ１，２，３−カルボキシアミドトリアゾールを含む、黄斑変性の治療における血管新生を抑制するための医薬組成物であって、
   前記オロチン酸５アミノ１，２，３−カルボキシアミドトリアゾールが経口投与される、前記医薬組成物。
2. 眼内血管新生疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節症、血管線維腫、又は創部の肉芽形成からなる群から選択される疾患の治療において、血管新生を抑制するための医薬組成物であって、
   オロチン酸５アミノ１，２，３−カルボキシアミドトリアゾールを含み、且つ
   前記オロチン酸５アミノ１，２，３−カルボキシアミドトリアゾールが経口投与される、前記医薬組成物。

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