JP5340621B2 - アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する方法、及びアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の診断支援方法 - Google Patents
アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する方法、及びアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の診断支援方法 Download PDFInfo
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判定スコア=F(x)×G(y) ・・・(1)
(式中、F(x)=a/(1+Exp(-(x-b)×c))であり、G(y)=d/(1+Exp(-(y-e)×f))である(式中、a〜fは定数である):式中、xはCDK1比活性を表し、このCDK1比活性は、CDK1活性値/CDK1発現量で示される:式中、yは比活性比を表し、この比活性比は、CDK2比活性/CDK1比活性で示される)
そこで、癌の再発リスクを反映する判定スコアと、抗がん剤、特にアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性(抗がん剤治療の結果)との関係について研究を行った結果、本発明者らは、癌の判定スコアと抗がん剤治療の有効性とに相関があることを見出した。
ゆえに、癌の再発リスクを反映する判定スコアを指標としてアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定することにより、高精度に抗がん剤治療の有効性を判定することができる。
判定スコア=F(x)×G(y) ・・・(2)
(式中、F(x)=a/(1+Exp(-(x-b)×c))であり、G(y)=d/(1+Exp(-(y-e)×f))である(式中、a〜fは定数である):式中、xはCDK1比活性を表し、このCDK1比活性は、CDK1活性値/CDK1発現量で示される:式中、yは比活性比を表し、この比活性比は、CDK2比活性/CDK1比活性で示される)
本発明の第1の観点による判定方法は、被検癌患者から採取した悪性腫瘍から、第1のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)及び第2のCDKの発現量と活性値を取得し、得られた第1CDK及び第2CDKの発現量と活性値とに基づいて判定スコアを求め、得られた判定スコアに基づいてアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定することを特徴とする。
被検癌患者から採取される悪性腫瘍は、例えば被検癌患者の生体組織のうち、繊維性結合組織、軟骨組織、骨組織、血液、リンパ等の支持組織、上皮組織、筋組織、神経組織を構成する細胞であればよい。特に、本実施形態による判定方法に用いられる細胞としては、個体としての調和を破り、増殖の制御機構に異常を来たしている組織の腫瘍細胞のように、病理的情報を得たい細胞が好適である。例えば、乳、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、皮膚、子宮、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、リンパ系統、骨髄などの位置にできる腫瘍の細胞が好適な対象となる。
ここに挙げた複数種のCDKから第1のCDKと第2のCDKとを決定し、被検癌患者から採取された悪性腫瘍の第1のCDKと、第2のCDKの発現量及び活性値を測定する。
上記の工程によって得られた2種類のCDKの発現量と活性値に基づいて判定スコアSを求める。判定スコアSは、下記式(3)乃至(5)によって求められる。
S=F(x)×G(y) ・・・(3)
F(x)=a/(1+Exp(−(x−b)×c)) ・・・(4)
G(y)=d/(1+Exp(−(y−e)×f)) ・・・(5)
(式中、a〜fは定数)
上記式において、xは第1のCDKの比活性を表し、yは比活性比を表す。ここで、CDK比活性は、CDK活性値/CDK発現量で示され、比活性比は、第2CDK比活性/第1CDK比活性で示される。上記式(3)乃至(5)、比活性及び比活性比については、後に詳しく説明する。
上記において得られた判定スコアSと、予め設定された閾値とを比較して、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する。例えば、被検癌患者の判定スコアSと閾値とを比較し、被検癌患者の判定スコアSが閾値より高い場合には、被検癌患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高く、被検癌患者の判定スコアSが閾値より低い場合には、被検癌患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が低いというようにして、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定することができる。
このように、実際の臨床治療結果に基づいて閾値を設定することにより、信頼性の高い抗がん剤治療の有効性の予測が可能となる。
CDK比活性は、CDK活性値/CDK発現量によって示されることからも明らかなように、CDKの発現量に対する活性値の比である。CDK比活性は、試料に含まれる単位CDKタンパク質量あたりのCDK酵素活性を反映するパラメータであって、細胞に存在しているCDKのうちの活性を示すCDKの割合に相当し、判定対象である悪性腫瘍細胞の増殖状態に基づくCDK活性レベルを示す。
一般に、癌細胞は正常な増殖制御を逸脱して増殖が活発に行われていることから、DNAの複製期であるS期と、DNA合成の終了から有糸***の開始の間であるG2期にある細胞の割合が多い場合に、その細胞が癌化しているものと考えることができる。また、癌細胞に見られる異数倍体性は、細胞***期であるM期を異常な状態で経過した場合や、又はM期を経ずにG1期に進み、そのままS期に移行したときに発生するものと考えられるため、M期に存在する細胞割合が少ない場合にも、その細胞が癌化していると考えることができる。
そこで、例えば、第1のCDKとして細胞周期のG2期からM期に移行する際に活性を示すCDK1を、第2のCDKとして細胞周期のG1期からS期に移行する際に活性を示すCDK2を使用し、これらに基づいてCDK比活性比を求めた場合には、得られるCDK比活性比は、S期またはG2期にある細胞が、M期にある細胞に比べてどれだけ多く存在するかを反映する数値であり、細胞の増殖能を正確に反映するパラメータとして用いることができる。
上記において説明したように、第1CDK比活性と、第2CDK比活性とに基づくCDK比活性比を得ることにより、細胞の増殖能(癌の再発リスク)に相関するパラメータを得ることができる。
しかしながら、CDK比活性比が細胞の増殖能(癌の再発リスク)に相関しない場合がありうる。例えば、上記において例示したように、第1のCDKとしてCDK1を、第2のCDKとしてCDK2を用いてCDK比活性比を求めたとき、CDK1比活性が異常に大きい場合には、CDK比活性比の値は小さくなるが、これは別の観点からみれば、CDK1と複合体を形成するサイクリンが高発現し、CDK1が異常に活性化されていることともいえる。
細胞は、ある細胞周期に活性化するCDKが少なくても、他の特定のCDKが代償的に働くことによって増殖することが可能であるとも考えられており、特定のCDKが異常に活性化されている場合にも、細胞動態に異常を来たしていると考えることができる。
RRS=RS(1)×RS(2) ・・・(6)
が成り立つ。
図1(a)は、複数の被検癌患者から得られたCDK1比活性と癌の再発率との関係を示したヒストグラムであり、図1(b)は、複数の被検癌患者から得られたCDK1とCDK2の比活性比と癌の再発率との関係を示したヒストグラムである。同図においては、複数の被検癌患者を、当該被検癌患者から得られたCDK1比活性、又はCDK1とCDK2の比活性比に基づいて階級分けし、各階級に含まれる症例の総数を白抜きの棒グラフで、各階級に含まれる再発症例を網掛けの棒グラフで示した。さらに、各階級における癌の再発確率(再発症例数/症例総数)を求め、折れ線で示した。
RS(1);F(x)=a/(1+Exp(−(x−b)×c)) ・・・(7)
RS(2);G(y)=d/(1+Exp(−(y−e)×f)) ・・・(8)
(式中、a〜fは定数)
によって表される。
したがって、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定するための判定スコアSは、
S=F(x)×G(y) ・・・(9)
として求められる。
次に、得られた判定スコアSと第1CDK比活性を、それぞれに対する閾値とを比較してアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する。
より具体的には、判定スコアSに対する閾値として第1の閾値を、第1CDK比活性に対する閾値として第2の閾値を設定し、被検癌患者から得られる判定スコアS及び第1CDK比活性のいずれか一方が閾値以上である場合にはアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高いと判定し、判定スコアS及び第1CDK比活性のいずれもが閾値未満である場合にはアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が低いと判定する。
このように、判定スコアSと、他の判定基準とによってアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定することにより、より精度の高い判定を行うことが可能となる。
図2は、上記において説明した判定スコアSを模式的に説明するための図である。図2(a)は、CDK1比活性の対数(x軸)、CDK2比活性の対数(y軸)、及び判定スコアS(z軸)をパラメータとする三次元グラフであり、図2(b)は、図2(a)の判定スコアS(z軸)を二次元平面に投影したグラフである。
例えば、曲線CL1上の点はすべて、等しい判定スコアSとなるCDK1比活性及びCDK2比活性の点であり、曲線CL2上の点はすべて、等しい判定スコアSとなるCDK1比活性及びCDK2比活性の点である。そして、曲線によって囲まれた領域は常に曲線上の点より判定スコアSが高くなる領域であるから(図2(a)参照)、例えば、曲線CL1が判定スコアS=Mとなる点を結んで描かれたものである場合、この曲線CL1によって囲まれた領域はすべて、判定スコアS≧Mとなる領域である。また、曲線CL1が判定スコアSが所定値Mとなる点を、曲線CL2が判定スコアSが所定値Nとなる点を結んで描かれたものである場合、曲線CL1と曲線CL2とによって囲まれた領域Sは、M≦判定スコアS<Nとなる領域である。
まず、判定スコアSに対する閾値を設定する。判定スコアSに対する閾値は、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の判定に有効な値であればよく、例えば、その閾値を超えるか否かによってアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高い癌患者とアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が低い癌患者とに分類しうるような閾値が用いられる。
次に、第1CDK比活性と第2CDK比活性の二つのパラメータからなる二次元グラフ上に、判定スコアSが閾値となる点を結んでカットオフラインを作成し、二次元グラフを判定スコアSが閾値以上となる領域と、閾値以下となる領域とに分割する。このカットオフラインは、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性判定の基準となる値に基づいて作成されているから、二次元グラフは、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高い領域と低い領域とに分割される。このようにして、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定するための判定図が作成される。
同様に、ある癌患者Bから得られた第1CDK比活性と第2CDK比活性とに基づいて、判定図上に点Bがプロットされたとする。図3に示したように、点Bは、Lowゾーンに属していることから、この癌患者Bは、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が低いと判定することができる。
図4は、本実施形態によるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の診断支援方法に使用される判定図の他の例を示した図である。この判定図は、x座標に第1CDK比活性、y座標に第2CDK比活性をとり、その分布領域を、カットオフラインBL2及びカットオフラインBL3とによって、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の高い領域(Highゾーン)、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の低い領域(Lowゾーン)、中間領域(Int.ゾーン)の3つの領域に分割したものである。
このように3つ以上の領域に分割された判定図を用いることにより、被検癌患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を段階的に判定することができる。
このように、判定スコアSと第1CDK比活性とに基づいて分割された判定図を用いることにより、被検癌患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性をより高精度に判定することができる。
次に、本実施形態のアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性判定装置について説明する。
ハードディスク101dにインストールされているアプリケーションプログラム101iには、本発明によるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の判定方法を実現するためのアプリケーションプログラムが含まれている。
このフローチャートによる処理は、ハードディスク101dにインストールされたアプリケーションプログラム101iがRAM101cに読み出され、CPU101aがRAM101cに読み出されたアプリケーションプログラム101iを実行することによって実現される。
なお、ここでいう測定データとは、測定装置20が生体組織を測定することによって得られた少なくとも2種類のCDKの発現量と活性値である。
アプリケーションプログラム101iには、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性判定方法において記載したような、第1CDK及び第2CDKの発現量及び活性値に基づいて判定スコアSを算出するための式が組み込まれており、CPU101aがアプリケーションプログラム101iを実行することによって判定スコアSが算出される。
CPU101aは、判定スコアSが所定の閾値以上であるとき、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性「高」と判定し、判定スコアSが所定の閾値未満であるとき、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性「低」と判定する。
判定図は、上記のアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性判定方法において説明したような、第1CDK比活性と第2CDK比活性の二つのパラメータからなる二次元グラフであって、その分布領域が、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の異なる領域毎に分割された二次元グラフである。この二次元グラフは、判定スコアSが所定の閾値となる点を結んで描かれるカットオフライン、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高い領域と、低い領域とに分割されている。この判定図には、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の判定が行われた検体がプロットされて表示される。
判定図105bは、ステップS105において作成された二次元グラフであって、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の判定が行われた検体のCDK1比活性及びCDK2比活性がプロットされて表示される(図中、★印で表示している)。このように、判定スコアSに基づく有効性の判定結果とともに判定図を表示することにより、被検癌患者の有効性の程度を視覚的に知ることができる。
悪性腫瘍摘出後にアンスラサイクリン系抗がん剤が投与された癌患者のアンスラサイクリン系抗がん剤の投与前に摘出された悪性腫瘍からCDK1、CDK2の発現量と活性値を測定した。
RS1;F(x)=0.18/(1+Exp(−(x−1.6)×7) ・・・(10)
RS2;G(y)=0.25/(1+Exp(−(y−1.0)×6) ・・・(11)
S=2500×F(x)×G(y) ・・・(12)
x=CDK1活性値/CDK1発現量
y=(CDK2活性値×CDK1発現量)/(CDK2発現量×CDK1活性値)
Highグループ: S≧2.3
Lowグループ: S<2.3
この結果から、本判定方法によってアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性が高いと判定された癌患者は、アンスラサイクリン系抗がん剤の投与によって癌の再発が効果的に抑制されており、本実施形態による判定方法によって、癌患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を精度良く判定可能であることが実証された。
CDK1比活性=CDK1活性値/CDK1発現量 ・・・(13)
CDK2比活性=CDK2活性値/CDK2発現量 ・・・(14)
図9において、カットオフラインCLは、CDK1比活性とCDK2比活性とに基づいて求められる判定スコアSの値が2.3となる点を結んで描かれる曲線である。
同図において、悪性腫瘍摘出後5年以内に癌が再発した患者については、円で囲って表示してある。
したがって、本実施形態による判定図を表示することにより、信頼性の高いアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の診断支援情報を提供できることが示唆された。
10 制御装置
20 測定装置
101 制御部
101a CPU
101b ROM
101c RAM
101d ハードディスク
101e 入出力インターフェース
101f 通信インターフェース
101g 画像出力インターフェース
101h バス
101i アプリケーションプログラム
103 キーボード
105 表示部
105a 表示画面
105b 判定図
Claims (5)
- 被検癌患者から採取した悪性腫瘍から、CDK1及びCDK2の発現量と活性値を取得し、
下記式(1)に基づいて判定スコアを求め、
得られた判定スコアに基づいてアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する、アンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性判定方法。
判定スコア=F(x)×G(y) ・・・(1)
(式中、F(x)=a/(1+Exp(-(x-b)×c))であり、G(y)=d/(1+Exp(-(y-e)×f))である(式中、a〜fは定数である):式中、xはCDK1比活性を表し、このCDK1比活性は、CDK1活性値/CDK1発現量で示される:式中、yは比活性比を表し、この比活性比は、CDK2比活性/CDK1比活性で示される) - 判定スコアを、所定の閾値と比較することによりアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を判定する請求項1に記載の判定方法。
- 前記F(x)は、xと癌の再発率との相関関係に基づく関数であり、
前記G(y)は、yと癌の再発率との相関関係に基づく関数である請求項1又は2に記載の判定方法。 - 被検癌患者から採取した悪性腫瘍から、CDK1及びCDK2の発現量と活性値を取得し、
CDK1の比活性と、CDK2の比活性の二つのパラメータからなり、下記式(2)に基づいて算出される判定スコアの異なる領域毎に分割された判定図に、得られたCDK1比活性及びCDK2比活性をプロットして表示するアンスラサイクリン系抗がん
剤治療の有効性の診断支援方法。
判定スコア=F(x)×G(y) ・・・(2)
(式中、F(x)=a/(1+Exp(-(x-b)×c))であり、G(y)=d/(1+Exp(-(y-e)×f))である(式中、a〜fは定数である):式中、xはCDK1比活性を表し、このCDK1比活性は、CDK1活性値/CDK1発現量で示される:式中、yは比活性比を表し、この比活性比は、CDK2比活性/CDK1比活性で示される) - さらに、判定図に基づくアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の判定結果を表示する請求項4に記載のアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性の診断支援方法。
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