JP5332520B2 - Pharmaceutical tablets - Google Patents

Description

本発明は、弾力性を有する架橋アミンポリマーを有効成分として含有する医薬用製剤に
おいて、特定の糖類を組み合わせることにより成形性が改善された錠剤及びその錠剤の製
造方法に関する。 The present invention relates to a tablet having improved moldability by combining a specific sugar in a pharmaceutical preparation containing an elastic crosslinked amine polymer as an active ingredient, and a method for producing the tablet.

イオン選択性吸着剤は、高リン酸血症、高シュウ酸尿症、高カルシウム血症、高カリウ
ム血症などの状態において人間の電解質バランス障害を矯正する治療に使用されている。
高リン酸血症は、腎不全患者に発生する。その患者の腎臓が充分にリン酸イオンを排出で
きないため、食事中の外因性リン酸の摂取分を補正できなくなる。Ｄｏｗｅｘ樹脂やコレ
スチラミン樹脂などの強塩基性イオン交換材料に代表されるリン酸イオン結合剤が、リン
酸結合剤として使用されている。しかしながら結合能が低いため、用量を多くしなければ
ならず、患者の負担となっている。
近年開発された架橋ポリアリルアミン樹脂であるＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）は、金属
を含まないリン酸イオン結合剤として販売されているが、対象となる患者群に対する推奨
用量は、６ｍｇ／ｄＬ未満のリン酸イオン濃度を維持するため、通常５ｇ／日〜１５ｇ／
日となっており、患者は１回に４〜８錠の錠剤を服用することが要求されている。
最近になって、リン酸結合能が高い架橋アミンポリマーが報告されている（特許文献１
）。殊に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミ
ノブタンをエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーは、優れたリン酸吸着能を
有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等の腎機能の低下による高リン酸血症の治療
薬として有用である。しかしながら、弾力性を有するポリマーであるため、その錠剤化に
問題があった。
本発明者らは、当該架橋アミンポリマーに、種々の添加剤を加えて、通常の方法で錠剤
化することを試みたが、例えば、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールを用いた
場合、溶融造粒法又は撹拌増粒法のいずれの方法を用いても、錠剤強度がほとんどなく錠
剤化できなかった。又、リン酸結合剤を有効成分とする高リン酸血症治療薬は、リン酸イ
オンを吸着して体外に排出させるため、通常の医薬品に比べて服用量が多く、例えば、Ｒ
ｅｎａｇｅｌ（登録商標）では４〜８錠／１回の服用が必要である。よって、製剤化にお
ける担体量はなるべく少なくすることが要求され、担体含有量を増やして錠剤化を達成す
ることも困難であった。一方で、架橋アミンポリマーは非吸収性で弾力性のあるゴムのよ
うな素材であることから、顆粒剤や懸濁剤等の剤型は、口腔内にポリマーの粒子が残存し
不快感を伴うため、好ましいものではなかった。 Ion-selective adsorbents are used for the treatment of correcting human electrolyte balance disorder in conditions such as hyperphosphatemia, hyperoxaluria, hypercalcemia, and hyperkalemia.
Hyperphosphatemia occurs in patients with renal failure. Since the patient's kidneys cannot excrete phosphate ions sufficiently, the intake of exogenous phosphate in the diet cannot be corrected. Phosphate ion binders typified by strongly basic ion exchange materials such as Dowex resin and cholestyramine resin are used as phosphate binders. However, since the binding ability is low, the dose must be increased, which is a burden on the patient.
Renagel (R), a recently developed cross-linked polyallylamine resin, is marketed as a metal-free phosphate ion binder, but the recommended dose for targeted patient groups is less than 6 mg / dL phosphate Usually, 5 g / day to 15 g / day to maintain the ion concentration
Today, patients are required to take 4-8 tablets at a time.
Recently, a crosslinked amine polymer having high phosphate binding ability has been reported (Patent Document 1).
). In particular, a crosslinked amine polymer obtained by crosslinking N, N, N ′, N′-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane with epichlorohydrin has excellent phosphate adsorption ability. It is a non-absorbable polymer and is useful as a therapeutic agent for hyperphosphatemia due to a decrease in renal function such as chronic renal failure. However, since it is an elastic polymer, there was a problem in tableting.
The inventors of the present invention attempted to add various additives to the crosslinked amine polymer and form tablets by a usual method. For example, when using erythritol, sorbitol, mannitol, the melt granulation method or Even if any of the methods of stirring and granulating was used, the tablet strength was scarce and the tablet could not be formed. In addition, a therapeutic agent for hyperphosphatemia containing a phosphate binder as an active ingredient adsorbs phosphate ions and excretes them from the body, and therefore has a higher dose than ordinary pharmaceuticals. For example, R
enagel (registered trademark) requires 4 to 8 tablets per dose. Therefore, it is required to reduce the amount of the carrier in the formulation as much as possible, and it has been difficult to achieve tableting by increasing the carrier content. On the other hand, cross-linked amine polymers are non-absorbable and elastic rubber-like materials, so dosage forms such as granules and suspensions are uncomfortable with polymer particles remaining in the oral cavity. Therefore, it was not preferable.

特許文献２、３には、１０％以上の結晶セルロース及び／又は低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを配合し、かつ、水分含有量が１〜１４％である架橋アミンポリマーを含
有する錠剤が開示されている。しかし、架橋アミンポリマーの水分をコントロールしなけ
ればならず、生産を考慮した場合一般的でない。実際に、弾力性を有する架橋アミンポリ
マーに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５０％量配合し、圧縮
成形しても、硬度が１０〜２０Ｎ程度で実用の硬度には至らなかった(後記比較例２参照)
。なお、錠剤強度を示す単位であるＮ（ニュートン）は、９．８０７Ｎ＝１ｋｐ＝１ｋｇ
の関係にある。 Patent Documents 2 and 3 disclose tablets containing a crosslinked amine polymer containing 10% or more of crystalline cellulose and / or low-substituted hydroxypropylcellulose and having a moisture content of 1 to 14%. Yes. However, the moisture content of the crosslinked amine polymer must be controlled, which is not common when considering production. Actually, even when 50% of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were blended in the crosslinked amine polymer having elasticity and compression-molded, the hardness was about 10 to 20 N and did not reach the practical hardness (described later). (See Comparative Example 2)
. Note that N (Newton), which is a unit indicating tablet strength, is 9.807 N = 1 kp = 1 kg.
Are in a relationship.

国際公開第２００５／０４１９０２号パンフレットInternational Publication No. 2005/041902 Pamphlet 特開２００３−１０５０２４号公報JP 2003-105024 A 特許第３３８９４９３号明細書Japanese Patent No. 3389493 Specification

リン酸イオン結合剤として有用であるが、弾力性を有するため錠剤化が困難である架橋
アミンポリマーの錠剤化技術の開発が切望されている。また、服用量の多い架橋アミンポ
リマー含有薬剤の、服用時のコンプライアンスを向上させる製剤技術が求められている。 Development of a tableting technique for a crosslinked amine polymer, which is useful as a phosphate ion binder but is difficult to be tableted due to its elasticity, is eagerly desired. In addition, there is a need for a formulation technology that improves compliance at the time of taking a drug containing a cross-linked amine polymer having a large dose.

本発明者らは、弾力性のある架橋アミンポリマーはその高い弾性力により圧縮成形後も
塑性変形せず、元の形状に回復してしまうため、十分な錠剤強度の確保が困難であること
を知見し、架橋アミンポリマーの成形性を改善すべく鋭意検討した。その結果、意外にも
、特定の糖類、すなわち、マルトース又はトレハロースが、架橋アミンポリマーの成形性
を改善することを見出した。このような成形性改善の効果は、他の糖類又は添加剤には認
められず、マルトース又はトレハロースに特有の効果であった。
更に、当該錠剤化技術を応用して小粒の錠剤（ミニタブレット）とすることにより、服
用量の多い架橋アミンポリマー含有医薬、例えば、高リン酸血症治療剤の服用がしやすく
なることを知見し本発明を完成させた。 The present inventors have found that it is difficult to ensure sufficient tablet strength because the elastic crosslinked amine polymer does not undergo plastic deformation after compression molding due to its high elastic force and recovers to its original shape. As a result, they have intensively studied to improve the moldability of the crosslinked amine polymer. As a result, it has surprisingly been found that certain sugars, ie maltose or trehalose, improve the moldability of the cross-linked amine polymer. Such an effect of improving moldability was not observed in other sugars or additives, and was an effect specific to maltose or trehalose.
Furthermore, it has been found that by applying the tableting technology to make small tablets (minitablets), it is easy to take medicines containing cross-linked amine polymers, such as hyperphosphatemia treatment agents, in large doses. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１９）に関する。
（１）弾力性を有する架橋アミンポリマーと、マルトース及び／又はトレハロースとを含
む錠剤。
（２）架橋アミンポリマーが、膨潤率が５未満であるリン酸イオン結合性ポリマーである
、前記（１）に記載の錠剤。
（３）架橋アミンポリマーが、下記一般式（Ｉ）で示されるアミンモノマーを１００ｍｏ
ｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーである、前記
（２）に記載の錠剤。

（式中、ｎは３、４、又は５である）
（４）架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル
）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで
架橋したポリマーである、前記（３）記載の錠剤。
（５）架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを１０〜１００
ｗ／ｗ％含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを２０〜７０ｗ
／ｗ％含有する、前記（５）記載の錠剤。
（７）更に錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を含有する、前記（５）記載の
錠剤。
（８）架橋アミンポリマーと、架橋アミンポリマーに対して１０〜１００ｗ／ｗ％のトレ
ハロースを造粒し、次いで錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を加えて、錠剤
に成形されたものである、前記（７）記載の錠剤。
（９）更に製薬的に許容される賦形剤を含有する、前記（８）記載の錠剤。
（１０）更にフィルムコーティングを施されてなる、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の
錠剤。
（１１）１錠の重量が１０〜８０ｍｇである、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤。
（１２）高リン酸血症治療剤である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１３）前記（１１）記載の錠剤を、１回投与分として少なくとも５個を一括して包装す
ることを特徴とする製剤包装体。
（１４）弾力性を有する架橋アミンポリマーを、マルトース及び／又はトレハロースを用
いて造粒し、次いで、打錠により成形することを特徴とする、架橋アミンポリマー含有錠
剤の製造方法。
（１５）弾力性を有する架橋アミンポリマーに、マルトース及び／又はトレハロース溶液
を含浸させ、乾燥若しくは造粒し、次いで打錠により成形することを特徴とする、架橋ア
ミンポリマー含有錠剤の製造方法。
（１６）架橋アミンポリマーが、一般式（Ｉ）

（式中、ｎは３、４、又は５である）
で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架
橋した架橋アミンポリマーである前記（１４）若しくは（１５）記載の製造方法。
（１７）架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピ
ル）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリン
で架橋したポリマーであり、その平均粒子径が４０〜２００マイクロメーターである、前
記（１６）記載の製造方法。
（１８）架橋アミンポリマーに対して、１０〜１００ｗ／ｗ％のマルトース及び／又はト
レハロースを用いるものである、前記（１４）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）架橋アミンポリマーに対して、２０〜７０ｗ／ｗ％のトレハロースを用いて造粒
し、錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を加えて打錠することを特徴とする、
前記（１８）に記載の製造方法。
（２０）１錠の重量が１０〜８０ｍｇとなるように打錠することを特徴とする、前記（１
４）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。 That is, the present invention relates to the following (1) to (19).
(1) A tablet containing a crosslinked amine polymer having elasticity and maltose and / or trehalose.
(2) The tablet according to (1), wherein the crosslinked amine polymer is a phosphate ion-binding polymer having a swelling ratio of less than 5.
(3) The crosslinked amine polymer contains 100 mo of an amine monomer represented by the following general formula (I)
The tablet according to (2) above, which is a cross-linked amine polymer cross-linked with 1% to 400 mol% of epichlorohydrin.

(Wherein n is 3, 4 or 5)
(4) The crosslinked amine polymer is a polymer obtained by crosslinking N, N, N ′, N′-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane with 200 mol% to 300 mol% of epichlorohydrin. The tablet according to (3) above.
(5) 10 to 100 maltose and / or trehalose with respect to the crosslinked amine polymer
The tablet according to any one of (1) to (4), containing w / w%.
(6) 20 to 70 w of maltose and / or trehalose with respect to the crosslinked amine polymer
The tablet according to (5) above, containing / w%.
(7) The tablet according to (5), further containing 10 to 30 w / w% of a binder based on the tablet weight.
(8) Granulated 10-100 w / w% trehalose with respect to cross-linked amine polymer and cross-linked amine polymer, then added 10-30 w / w% binder to tablet weight to form into tablet The tablet according to (7), wherein
(9) The tablet according to (8), further comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
(10) The tablet according to any one of (1) to (9), which is further film-coated.
(11) The tablet according to any one of (1) to (10), wherein the weight of one tablet is 10 to 80 mg.
(12) The tablet according to any one of (1) to (11), which is a therapeutic agent for hyperphosphatemia.
(13) A pharmaceutical packaging body, wherein at least 5 tablets as a single dose are packaged together.
(14) A method for producing a tablet containing a crosslinked amine polymer, characterized in that a crosslinked amine polymer having elasticity is granulated using maltose and / or trehalose and then molded by tableting.
(15) A method for producing a tablet containing a crosslinked amine polymer, comprising impregnating a crosslinked amine polymer having elasticity with a maltose and / or trehalose solution, drying or granulating, and then molding by tableting.
(16) The crosslinked amine polymer has the general formula (I)

(Wherein n is 3, 4 or 5)
The production method according to the above (14) or (15), which is a crosslinked amine polymer obtained by crosslinking the amine monomer represented by the formula with 100 mol% to 400 mol% of epichlorohydrin.
(17) The crosslinked amine polymer is a polymer obtained by crosslinking N, N, N ′, N′-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane with 200 mol% to 300 mol% of epichlorohydrin. The production method according to (16), wherein the average particle size is 40 to 200 micrometers.
(18) The production method according to any one of (14) to (17), wherein 10 to 100 w / w% of maltose and / or trehalose is used for the crosslinked amine polymer.
(19) Granulated using 20 to 70 w / w% trehalose with respect to the crosslinked amine polymer, and added with 10 to 30 w / w% binder to the tablet weight and tableted. ,
The manufacturing method as described in said (18).
(20) Tableting is carried out so that the weight of one tablet is 10 to 80 mg.
The production method according to any one of 4) to (19).

本発明の錠剤は、架橋アミンポリマーを含有する、適度な強度を有する錠剤で、製造工
程や流通過程における保存安定性に優れている。
また、本発明の１つである、ミニタブレットは、小粒であることから顆粒剤に近い感覚
で服用が容易であり、口腔内へのポリマー粒子の残存も無いことから、服用量の多い架橋
アミンポリマー含有医薬、殊に高リン酸血症治療剤の服用コンプライアンスの向上が期待
できる。 The tablet of the present invention is a tablet having a moderate strength containing a cross-linked amine polymer, and is excellent in storage stability in the production process and distribution process.
In addition, since the mini-tablet, which is one of the present invention, is small, it can be easily taken with a feeling close to that of a granule, and there is no residual polymer particles in the oral cavity. It is expected that the compliance of polymer-containing drugs, particularly hyperphosphatemia therapeutic agents, will be improved.

以下、本発明の錠剤及びその製造法について詳述し説明する。
本発明で用いることのできる薬物は、弾力性を有する架橋アミンポリマーである。ここ
に、架橋アミンポリマーとは、アミノ基を有するモノマー若しくはポリマーを架橋剤で架
橋したポリマーであり、このようなポリマーとしては、ＷＯ２００５／０４１９０２号国
際公開パンフレットに記載される種々の架橋アミンポリマーが挙げられる。弾力性を有す
る架橋アミンポリマーとは、例えば、後述の比較例１に示される一般的な錠剤化技術を適
用した場合に、医薬品として必要な硬度（少なくとも３０Ｎ、好ましくは４０Ｎ）を有す
る錠剤が得られない程度の弾力性を有する架橋アミンポリマーである。
一般にポリマーの膨潤率は、温度、イオン強度、ポリマー電荷密度、ポリマー−溶媒間
フローリー・ハギンス（Flory-Huggins）係数、架橋密度などのさまざまな変数に依存し
ている。本発明で用いる架橋アミンポリマーは、ほとんどが荷電したポリマーである（例
えば、リン酸イオン結合ポリアミンは、腸内ｐＨでプロトン化した状態である）ので、そ
の膨潤作用は、高分子電解質ゲルに典型的である。膨潤率と細孔サイズとにはある程度の
相関関係があり、通常は、膨潤率が高い場合は細孔サイズが大きく、膨張率が低い場合は
細孔サイズが小さい。そして、膨張率が５以下の架橋アミンポリマーは、高い架橋密度を
有し小さい細孔を有することから、大きな分子を吸着することなく選択的にリン酸イオン
を吸着し、リン酸結合剤として有用性が高いが、一方で弾力性を有し通常の錠剤化技術で
は十分な硬度を有する錠剤を製造することが困難であった。 Hereinafter, the tablet of the present invention and the production method thereof will be described in detail.
The drug that can be used in the present invention is a crosslinked amine polymer having elasticity. Here, the cross-linked amine polymer is a polymer obtained by cross-linking a monomer or polymer having an amino group with a cross-linking agent. Examples of such a polymer include various cross-linked amine polymers described in WO 2005/041902. Can be mentioned. The crosslinked amine polymer having elasticity is, for example, a tablet having a hardness (at least 30 N, preferably 40 N) required as a pharmaceutical product when a general tableting technique shown in Comparative Example 1 described later is applied. It is a crosslinked amine polymer having a degree of elasticity that is not possible.
In general, the swelling rate of a polymer depends on various variables such as temperature, ionic strength, polymer charge density, polymer-solvent Flory-Huggins coefficient, and crosslink density. Since the crosslinked amine polymer used in the present invention is mostly a charged polymer (for example, phosphate ion-bound polyamine is protonated at the intestinal pH), its swelling action is typical of polyelectrolyte gels. Is. There is a certain degree of correlation between the swelling ratio and the pore size. Usually, when the swelling ratio is high, the pore size is large, and when the swelling ratio is low, the pore size is small. A crosslinked amine polymer having an expansion coefficient of 5 or less has a high crosslinking density and small pores, so that it selectively adsorbs phosphate ions without adsorbing large molecules and is useful as a phosphate binder. On the other hand, it is difficult to produce a tablet having elasticity and sufficient hardness by a normal tableting technique.

よって、本発明の弾力性を有する架橋アミンポリマーとしては、その膨潤率が５〜１．
４、好ましくは２．８〜２．０の架橋アミンポリマーが挙げられる。殊に、膨張率が５未
満、好ましくは２．８未満、より好ましくは２．７未満、更に好ましくは２．６未満であ
る架橋アミンポリマーが挙げられる。この膨潤率は中性ｐＨの等張性溶液中で測定される
。当該膨潤率５〜１．４である架橋アミンポリマーは、高い弾性力を有するため、後述の
比較例に示すとおり、通常の錠剤化方法では充分な錠剤強度を付与することができないが
、本発明によれば、充分な錠剤強度を付与することができる。このように、本発明は膨潤
率５〜１．４である架橋アミンポリマーに適用することが好ましいが、それ以外の架橋ア
ミンポリマーに適用することを排除するものではない。かかる架橋アミンポリマーの配合
量としては、通常治療上有効な量であれば特に制限されないが、錠剤重量に対し、一般に
１０ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは４０ｗ／ｗ％以上である。 Therefore, as the crosslinked amine polymer having elasticity according to the present invention, the swelling ratio is 5 to 1.
4, preferably 2.8 to 2.0 cross-linked amine polymers. In particular, a crosslinked amine polymer having an expansion coefficient of less than 5, preferably less than 2.8, more preferably less than 2.7, and still more preferably less than 2.6. This swelling rate is measured in an isotonic solution at neutral pH. Since the crosslinked amine polymer having a swelling ratio of 5 to 1.4 has a high elastic force, as shown in Comparative Examples described later, a normal tableting method cannot provide sufficient tablet strength. According to this, sufficient tablet strength can be imparted. As described above, the present invention is preferably applied to a crosslinked amine polymer having a swelling ratio of 5 to 1.4, but application to other crosslinked amine polymers is not excluded. The amount of the crosslinked amine polymer is not particularly limited as long as it is a therapeutically effective amount, but is generally 10 w / w% or more, preferably 40 w / w% or more based on the tablet weight.

本発明で用いることのできる膨潤率５〜１．４である架橋アミンポリマーとしては、好
適にはＷＯ２００５／０４１９０２号国際公開パンフレットに記載の、前記一般式（Ｉ）
で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架
橋した架橋アミンポリマーを挙げることができる。また、その中でも特にＮ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％
〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋したポリマーであり、殊に平均粒子径が４
０〜２００マイクロメーターを有するものが好適な架橋アミンポリマーとして挙げられる
。 As the crosslinked amine polymer having a swelling rate of 5 to 1.4 that can be used in the present invention, the general formula (I) described in WO2005 / 041902 International Publication Pamphlet is preferably used.
The crosslinked amine polymer which bridge | crosslinked the amine monomer shown by 100 mol%-400 mol% of epichlorohydrin can be mentioned. Of these, N, N, N ′,
200 '% of N'-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane
A polymer crosslinked with ~ 300 mol% epichlorohydrin, especially with an average particle size of 4
Those having 0-200 micrometers are listed as suitable crosslinked amine polymers.

本明細書中で「膨潤率」とは、水溶液環境で平衡に達した状態で、１グラムの乾燥した
架橋ポリマーが吸収する溶媒のグラム数である。所定のポリマーについて膨潤率を複数回
測定した場合は、その測定値の平均をとって膨潤率とする。 As used herein, “swell rate” is the number of grams of solvent that is absorbed by 1 gram of dried crosslinked polymer in an equilibrium state in an aqueous solution environment. When the swelling ratio is measured a plurality of times for a given polymer, the average of the measured values is taken as the swelling ratio.

膨潤率は、さまざまな方法を使用して測定することができる。最も好ましい方法は重量
測定法であり、これは乾燥ポリマーの重量を測定し、過剰な量の液体に加える。場合によ
っては、この液体は蒸留水が用いられることもあるが、好ましくは血漿と等浸透圧の水溶
液を用い、最も好ましくは血漿と等張性でかつ中性ｐＨの水溶液を用いる。例えば、０．
９％ＮａＣｌ溶液が使用され得る。リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）も使用され得る。
膨潤率測定に最も好ましい生理学的媒体は、０．９％ＮａＣｌ溶液であって、ｐＨを約６
．５〜約７．５にするために３０ｍｍｏｌ／ＬのＭＥＳ（2-morpholinoethanesulfonic a
cid）を加えたものである。ポリマーは、平衡に達するまで液体に浸す。浸ったゲルを遠
心分離にかけ、上澄みを別容器に移し、湿潤ゲルの重量を測定する。遠心分離にかける際
は、重力加速度（ｇ）が高すぎてゲルを壊してしまわないよう、注意が必要である。膨潤
率は、湿潤ゲルの重量から乾燥ポリマーの重量を引き、これを乾燥ポリマーの重量で割っ
て算出する。 The swelling rate can be measured using various methods. The most preferred method is gravimetry, which measures the weight of the dry polymer and adds it to an excess amount of liquid. In some cases, distilled water may be used as the liquid, but an aqueous solution that is isotonic with plasma is preferably used, and most preferably an aqueous solution that is isotonic with plasma and has a neutral pH. For example, 0.
A 9% NaCl solution can be used. Phosphate buffered saline (PBS) can also be used.
The most preferred physiological medium for swelling rate measurement is 0.9% NaCl solution with a pH of about 6
. 30 mmol / L of MES (2-morpholinoethanesulfonic a
cid). The polymer is immersed in the liquid until equilibrium is reached. Centrifuge the soaked gel, transfer the supernatant to a separate container, and weigh the wet gel. Care must be taken when centrifuging so that the gravitational acceleration (g) is too high to break the gel. The swelling ratio is calculated by subtracting the weight of the dry polymer from the weight of the wet gel and dividing this by the weight of the dry polymer.

他の方法としては、染料法が挙げられる。この方法においては、ゲルと反応しないこと
がわかっている非常に大きな分子量の染料を水溶液として調製し、乾燥ポリマーを一定量
ずつ溶液に追加していく。ポリマーに対する溶液の重量比が、互いに近くなるように、か
つ、予測される膨潤率よりもわずかに高くなるように、調整する。染料は、非常に分子量
が大きい（例えば２００，０００ｇ／ｍｏｌより大きい）ため、ゲルの中に水は浸透する
が、染料は浸透しない。この結果、染料濃度が増大し、これから膨潤率が測定される。有
用な染料の例は、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で改変したデキストラ
ンである。本発明の架橋アミンポリマーの膨潤率はこれらの方法を含む当業者に公知の方
法によって測定される。 Another method includes a dye method. In this method, a very large molecular weight dye known not to react with the gel is prepared as an aqueous solution and a dry polymer is added to the solution in portions. Adjust the weight ratio of the solution to the polymer to be close to each other and slightly higher than the expected swell ratio. The dye has a very high molecular weight (eg, greater than 200,000 g / mol), so that water penetrates into the gel but dye does not. As a result, the dye concentration is increased and the swelling rate is measured therefrom. An example of a useful dye is dextran modified with fluorescein isothiocyanate (FITC). The swelling rate of the crosslinked amine polymer of the present invention is measured by methods known to those skilled in the art including these methods.

本発明で用いられる糖類としては、マルトース又はトレハロースが挙げられる。また、
かかる糖類は１種又は２種を組合せて用いることができる。かかる糖類の配合量は、薬物
に対し、１０〜１００ｗ／ｗ％であり、好ましくは２０〜７０ｗ／ｗ％であり、更に好ま
しくは、４０〜６０ｗ／ｗ％である。 Examples of the saccharide used in the present invention include maltose and trehalose. Also,
Such saccharides can be used alone or in combination. The compounding quantity of this saccharide is 10-100 w / w% with respect to a drug, Preferably it is 20-70 w / w%, More preferably, it is 40-60 w / w%.

本発明では、所望に応じて、他の結合剤を用いることが可能であり、例えば、水溶性高
分子が挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コポリビドンなどが挙げら
れる。その配合量は、錠剤重量に対して、５〜１００ｗ／ｗ％であり、好ましくは１０〜
３０ｗ／ｗ％である。 In the present invention, other binders can be used as desired, and examples include water-soluble polymers. Examples of the water-soluble polymer include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, and copolyvidone. The blending amount is 5 to 100 w / w% with respect to the tablet weight, preferably 10 to 10%.
30 w / w%.

更に、本発明では、崩壊剤を配合することが可能であり、崩壊剤としては、例えば、カ
ルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスポビドンなどが挙げられる。その配合量は、錠剤重量に対して、５〜１
００ｗ／ｗ％であり、好ましくは１０〜３０ｗ／ｗ％である。 Furthermore, in the present invention, a disintegrating agent can be blended. Examples of the disintegrating agent include carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and the like. The blending amount is 5 to 1 with respect to the tablet weight.
00w / w%, preferably 10-30w / w%.

上記、添加剤の他に、所望に応じて他の賦形剤を配合することも可能である。本発明に
用いられる他の賦形剤として、医薬的に許容される各種添加剤を配合することができる。
かかる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料
、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は１種又は２種以上組合せ
て使用される。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用する範囲内であれば特に
制限されない。 In addition to the above additives, other excipients can be blended as desired. As other excipients used in the present invention, various pharmaceutically acceptable additives can be blended.
Examples of such additives include diluents (bulking agents), acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, and the like. Such additives are used alone or in combination of two or more. Moreover, the compounding quantity will not be restrict | limited especially if it is in the range which a person skilled in the art usually uses pharmacologically.

本発明に用いられる希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、乳糖
などの糖類などを挙げることができる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リ
ンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料
としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム
、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、
オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タ
ルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤
色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。安
定化剤としては、薬物ごとに各種検討の上、選択される。これらの添加剤は、１種又は２
種以上組合せて、適宜適量添加することができる。 Examples of the diluent used in the present invention include saccharides such as microcrystalline cellulose, mannitol, and lactose. Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like. Examples of the foaming agent include sodium bicarbonate. Examples of artificial sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, and thaumatin. In the fragrance, for example, lemon, lemon lime,
Examples include orange and menthol. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like. Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and bengara. The stabilizer is selected for each drug after various studies. These additives are 1 type or 2
An appropriate amount can be added appropriately in combination of two or more species.

本発明の錠剤が投与量の多い高リン酸血症治療剤等である場合は、服用する錠剤が多量
になることを避けるために、添加する担体の量は少ないことが望ましい。本発明において
、錠剤重量に対する架橋アミンポリマー以外の担体の総重量は、８０％以下、好ましくは
７０％以下、より好ましくは６０％以下である。 When the tablet of the present invention is a high-dose hyperphosphatemia therapeutic agent or the like, it is desirable that the amount of carrier to be added is small in order to avoid a large amount of tablets to be taken. In the present invention, the total weight of the carrier other than the crosslinked amine polymer relative to the tablet weight is 80% or less, preferably 70% or less, more preferably 60% or less.

本発明の１つであるミニタブレット（小粒の錠剤）としては、１０〜８０ｍｇ／錠の錠
剤であり、好ましくは１５〜６０ｍｇ／錠、より好ましくは２０〜５０ｍｇ／錠、更に好
ましくは３０〜４０ｍｇ／錠の錠剤である。小粒であることから服用が容易であり、高リ
ン酸血症治療剤等の投与量の多い薬剤の投与に適する。十分な硬度を有する本発明のミニ
タブレットは、１回投与分をまとめて包装しても、割れたり欠けたりすることがない。本
発明は、当該ミニタブレットの１回投与分、少なくとも５個以上、好ましくは１０個以上
を、それぞれを個別に包装することなく、纏めて１つに包装する製剤包装体をも包含する
。このような製剤包装体としては、例えば、ビニールやアルミシート等の袋状の包装体、
プラスチック製の筒状或いはボックス状の包装体、複数の錠剤を纏めて収納したＰＴＰ（
press through package）包装等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当
該包装体は、服用量の多い薬剤の１回分の錠剤を飲みやすく纏めて包装でき便利である。
また、架橋アミンポリマーは吸湿性を有することから、使用時まで錠剤を密閉できる点で
も有利である。 The mini tablet (small tablet) which is one of the present invention is a tablet of 10 to 80 mg / tablet, preferably 15 to 60 mg / tablet, more preferably 20 to 50 mg / tablet, still more preferably 30 to 40 mg. / Tablet tablets. Since it is small, it is easy to take and is suitable for administration of a large amount of drug such as a hyperphosphatemia therapeutic agent. The mini tablet of the present invention having a sufficient hardness does not crack or chip even when a single dose is packaged together. The present invention also encompasses a preparation package in which at least 5 or more, preferably 10 or more, each dose of the mini-tablet is packaged together without being individually packaged. As such a preparation package, for example, a bag-shaped package such as vinyl or aluminum sheet,
Plastic cylindrical or box-shaped packaging body, PTP containing multiple tablets
press through package) and the like, but is not limited thereto. The package is convenient because it allows easy packaging and packaging of a single tablet of a large dose of medicine.
Further, since the crosslinked amine polymer has a hygroscopic property, it is advantageous in that the tablet can be sealed until it is used.

以下、本発明の錠剤の製造法を説明する。
本発明の架橋アミンポリマー含有錠剤は、弾力性を有する架橋アミンポリマーを、マル
トース及び／又はトレハロースを用いて造粒し、次いで、打錠により成形することによっ
て製造することができる。各工程、特に製造条件等について以下に詳述する。 Hereinafter, the manufacturing method of the tablet of this invention is demonstrated.
The crosslinked amine polymer-containing tablet of the present invention can be produced by granulating an elastic crosslinked amine polymer using maltose and / or trehalose and then molding by tableting. Each process, especially manufacturing conditions, etc. are explained in full detail below.

工程（ａ）：造粒工程
本発明において、架橋アミンポリマーがマルトース及び／又はトレハロースで造粒され
た形態をとるものであれば、その造粒方法は特に制限されない。かかる造粒方法としては
、例えば、溶融造粒法、噴霧乾燥法、流動層造粒、撹拌造粒法、又は転動造粒法などの各
種造粒法を用いることができる。例えば、溶融造粒法を用いる場合、架橋アミンポリマー
とマルトース及び／又はトレハロースをマルトース及び／又はトレハロースの融点以上に
加熱し、溶融させた後冷却し、更に粗砕し粒とする。また、例えば、攪拌造粒法を用いる
場合、架橋アミンポリマー、及び所望により賦形剤を攪拌造粒機中にて攪拌しながら、２
％〜６０％Ｗ／Ｗ濃度のマルトース及び／又はトレハロースの溶液を噴霧または滴下させ
、造粒をすることができる。このとき、マルトース及び／又はトレハロースだけでなく、
所望により水溶性高分子など他の賦形剤も同時に用いることもできる。
上記は、造粒法の例示であり、種々の造粒法を選択することが可能である。 Step (a): Granulation step In the present invention, the granulation method is not particularly limited as long as the crosslinked amine polymer takes a form granulated with maltose and / or trehalose. As such a granulation method, for example, various granulation methods such as a melt granulation method, a spray drying method, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, or a rolling granulation method can be used. For example, when the melt granulation method is used, the cross-linked amine polymer and maltose and / or trehalose are heated to the melting point or higher of maltose and / or trehalose, melted, cooled, and further crushed into granules. Further, for example, when the stirring granulation method is used, while stirring the cross-linked amine polymer and optionally the excipient in the stirring granulator, 2
Granulation can be carried out by spraying or dripping a solution of maltose and / or trehalose having a concentration of% to 60% W / W. At this time, not only maltose and / or trehalose,
If desired, other excipients such as water-soluble polymers can be used simultaneously.
The above is an example of the granulation method, and various granulation methods can be selected.

工程（ｂ）：打錠工程
本発明において『打錠』は、自体公知の方法で行われるが、錠剤の形状を維持させるた
めの圧力で錠剤の形状とする方法であれば特に制限されない。工程（ａ）で製造した造粒
物に必要に応じ、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを混合後、打錠する。かかる『打錠』は、
例えば、単発打錠機、ロータリー打錠機、外部滑沢打錠機等、通常の打錠機を用いて行う
ことができる。なお、ミニタブレットの場合は、それに適した打錠機の杵を使用すること
によって打錠することができる。 Step (b): Tableting Step In the present invention, “tablet” is carried out by a method known per se, but is not particularly limited as long as it is a method for forming a tablet with a pressure for maintaining the shape of the tablet. If necessary, the granulated product produced in the step (a) is mixed with a binder, a disintegrant, a lubricant, and then compressed into tablets. This “tablet” is
For example, it can be performed using a normal tableting machine such as a single tableting machine, a rotary tableting machine, or an external lubrication tableting machine. In the case of a mini-tablet, it can be tableted by using a punch of a tableting machine suitable for it.

また、本発明の架橋アミンポリマー含有錠剤は、弾力性を有する架橋アミンポリマーに
、マルトース及び／又はトレハロース溶液を含浸させ、乾燥若しくは造粒し、次いで打錠
により成形することによっても製造することができる。
架橋アミンポリマーをマルトース及び／又はトレハロース溶液中に浸す、或いはマルト
ース及び／又はトレハロースの溶液を噴霧または滴下させる等により、ポリマーに溶液を
含浸させた後、真空乾燥機等により乾燥し、所望により結合剤や他の賦形剤と共に、打錠
して成形することができる。或いは、マルトース及び／又はトレハロース溶液を含浸した
ポリマーを、乾燥後若しくはそのまま、所望により結合剤等と共に造粒し、次いで打錠し
て成形してもよい。マルトース及び／又はトレハロース溶液としては、２％〜６０％Ｗ／
Ｗ濃度、或いは飽和溶液が好ましい。また、マルトース及び／又はトレハロース溶液に高
分子化合物等の他の賦形剤を添加して用いることもできる。 In addition, the crosslinked amine polymer-containing tablet of the present invention can also be produced by impregnating an elastic crosslinked amine polymer with a maltose and / or trehalose solution, drying or granulating, and then molding by tableting. it can.
The polymer is impregnated by dipping the crosslinked amine polymer in a maltose and / or trehalose solution or by spraying or dripping a solution of maltose and / or trehalose. It can be molded by tableting with agents and other excipients. Alternatively, the polymer impregnated with the maltose and / or trehalose solution may be granulated with a binder or the like after drying or as it is, and then tableted to form. As maltose and / or trehalose solution, 2% -60% W /
A W concentration or a saturated solution is preferred. Moreover, other excipient | fillers, such as a high molecular compound, can also be added and used for a maltose and / or trehalose solution.

本発明において、所望により錠剤にフィルムコーティングを施すことができる。そのコ
ーティング方法は特に制限されず、例えば、ドリアコータ（パウレック社製）やハイコー
タ（フロイント産業社製）等のコーティング機を用い、素錠にコーティング液を噴霧、乾
燥させフィルム層を形成させることにより製造することができる。 In the present invention, if desired, a film coating can be applied to the tablet. The coating method is not particularly limited, and for example, it is manufactured by spraying the coating solution onto a plain tablet and drying it to form a film layer using a coating machine such as Doria Coater (Paulec) or High Coater (Freund Sangyo). can do.

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定する
ものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but these do not limit the scope of the present invention.

本実施例で使用した架橋アミンポリマーの製造例を以下に示す。本発明で用いる架橋ア
ミンポリマーは以下の製造例によって何ら限定されるものではない。
（架橋アミンポリマーの製造例）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタン
（以下、tetramine-DABと略記する）由来の繰り返し単位を有する架橋アミンポリマーで
ある、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブ
タンとエピクロロヒドリンのコポリマーは、不均一重合反応バッチ中でtetramine-DABと
エピクロロヒドリンを架橋することによって製造される。 A production example of the crosslinked amine polymer used in this example is shown below. The crosslinked amine polymer used in the present invention is not limited by the following production examples.
(Example of production of crosslinked amine polymer)
N, N, which is a crosslinked amine polymer having a repeating unit derived from N, N, N ′, N′-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane (hereinafter abbreviated as tetramine-DAB) , N ′, N′-Tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane and epichlorohydrin crosslink tetramine-DAB and epichlorohydrin in a heterogeneous polymerization reaction batch Manufactured by.

Tetramine-DAB（Sigma-Aldrich Cat. No. 460699、９４．８ｇ）を、１リットルの反応
容器に入れ、蒸留水（５７．６ｇ）を加え攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで、濃塩酸（
５９．０ｇ、３７％）を加え３０分間２５±５℃を維持した。界面活性剤として分岐した
ドデシルベンセンスルホン酸ナトリウム塩（branched dodecylbenzene sulfonic acid so
dium salt、８．７ｇの３０重量％水溶液として）及び蒸留水（６．１ｇ）を加え、１０
分間２５±５℃で攪拌した（２９０ｒｐｍ）。こうして得られたアミンストック溶液は、
tetramine-DAB ４１．９重量％、ＨＣｌ ９．７重量％、水４７．３重量％及び表面活
性剤１．１重量％の重量％組成を有する。このアミンストック溶液にトルエン（２８２ｇ
）を攪拌せずゆっくり加えた。この添加により二相層が観察された。アミンストック溶液
：トルエンの重量比は１：１．２５である。反応物を攪拌（２８８−２９０ｒｐｍ）する
と、反応槽の温度は１時間内に７５℃に上げられ、トルエンの連続相中にアミンストック
溶液の懸濁液を形成した。これにエピクロロヒドリン（６５．１ｇ）を３〜４時間かけて
小さな実験ポンプでゆっくりと加えた。このとき、温度は７５℃に維持された。エピクロ
ロヒドリン：tetramine-DABのモル比は２．３５：１である。重合反応は攪拌（２８８−
２９０ｒｐｍ）しながら、７５℃で１時間行なわれ、次いで９０℃に温度が上げられジー
ンスターク装置を用いて水を除去し、架橋アミンポリマーであるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンとエピクロロヒドリンのコ
ポリマーを生成させた。反応混合物を５０±５℃に冷却し、ガラスろ過器で吸引せずに濾
過し、トルエンで洗浄した（１ｘ：５００ｍＬ、５０℃、３回に分けて）後、吸引により
軽く乾燥させ、水（４８０ｇ）と濃塩酸（１７４．５ｇ）で洗浄（３ｘ：各２回に分けて
、最終的なｐＨが０〜１になるように）、蒸留水で洗浄（３ｘ：各５９０ｍＬ、吸引無し
）、蒸留水（２９５ｇ）、ＮａＯＨ（６３ｇ、５０％）及びメタノール（２９４ｇ）で洗
浄（５ｘ：吸引無し）、蒸留水で洗浄（５ｘ：５０℃、吸引無し、最終的なｐＨが７より
高くならないように）、及びメタノールで洗浄（２００ｇ）（３ｘ：吸引無し）を行い、
吸引により乾燥させ、次に、箱型乾燥機の中で、６０℃で最大の吸引下、重量に変化がな
くなるまで（１８〜３６時間）乾燥し、１０５〜１２０ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
キス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンとエピクロロヒドリンのコポリ
マーを得た。このコポリマーの膨潤率は２．５であり、粒子径範囲は４０〜２００マイク
ロメーターであった。 Tetramine-DAB (Sigma-Aldrich Cat. No. 460699, 94.8 g) was placed in a 1 liter reaction vessel, distilled water (57.6 g) was added and stirred, cooled to 20 ° C., then concentrated hydrochloric acid (
59.0 g, 37%) was added and maintained at 25 ± 5 ° C. for 30 minutes. Branched dodecylbenzene sulfonic acid sodium salt as a surfactant
dium salt, 8.7 g as a 30 wt% aqueous solution) and distilled water (6.1 g), add 10
Stir for 25 minutes at 25 ± 5 ° C. (290 rpm). The amine stock solution thus obtained is
It has a weight percent composition of 41.9 wt% tetramine-DAB, 9.7 wt% HCl, 47.3 wt% water and 1.1 wt% surfactant. Toluene (282 g) was added to this amine stock solution.
) Was added slowly without stirring. A biphasic layer was observed with this addition. The weight ratio of amine stock solution: toluene is 1: 1.25. As the reaction was stirred (288-290 rpm), the reactor temperature was raised to 75 ° C. within 1 hour, forming a suspension of the amine stock solution in the continuous phase of toluene. To this was added epichlorohydrin (65.1 g) slowly with a small experimental pump over 3-4 hours. At this time, the temperature was maintained at 75 ° C. The molar ratio of epichlorohydrin: tetramine-DAB is 2.35: 1. The polymerization reaction was stirred (288-
290 rpm) for 1 hour at 75 ° C., then the temperature is raised to 90 ° C. and the water is removed using a Gene Stark apparatus, and the crosslinked amine polymer N, N, N ′, N′-tetrakis- ( A copolymer of 3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane and epichlorohydrin was produced. The reaction mixture was cooled to 50 ± 5 ° C., filtered without suction with a glass filter, washed with toluene (1 ×: 500 mL, 50 ° C. in 3 portions), then lightly dried by suction and washed with water ( 480 g) and concentrated hydrochloric acid (174.5 g) (3x: divided into two portions so that the final pH is 0 to 1), washed with distilled water (3x: 590 mL each, no suction), Wash with distilled water (295g), NaOH (63g, 50%) and methanol (294g) (5x: no suction), wash with distilled water (5x: 50 ° C, no suction, the final pH should not be higher than 7) ), And washing with methanol (200 g) (3x: no suction),
Dry by suction, then dry in a box dryer under maximum suction at 60 ° C. until there is no change in weight (18-36 hours), 105-120 g N, N, N ′, A copolymer of N′-tetrakis- (3-aminopropyl) -1,4-diaminobutane and epichlorohydrin was obtained. The copolymer had a swelling rate of 2.5 and a particle size range of 40 to 200 micrometers.

《評価方法》
以下の各実施例では、錠剤硬度の評価を、シュロイニゲル（Schleuniger）錠剤硬度計
（シュロイニゲル社製）を用いて測定した。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位
：Ｎ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。
なお、医薬品として一般的に必要な硬度としては、錠剤の形状、大きさ、包装形態等、
種々の状況によって異なる。例えば、小さな錠剤では低い硬度で十分であり、一方、大き
な錠剤ではより高い硬度が必要とされる。例えば、以下の実施例で使用する直径１２．０
ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用いた重量５００ｍｇの錠剤の場合は、少なくとも４０Ｎ、
好ましくは６０Ｎ、より好ましくは８０Ｎ以上の硬度が必要であり、硬度３０Ｎに満たな
い場合は、医薬品の錠剤として強度不足である。 "Evaluation method"
In each of the following examples, evaluation of tablet hardness was measured using a Schleuniger tablet hardness tester (manufactured by Schleuniger). The hardness of a tablet is represented by the force (unit: N) required to crush the tablet. The larger the value, the stronger the tablet.
In addition, as the hardness generally required for pharmaceutical products, the shape, size, packaging form, etc. of tablets,
It depends on various situations. For example, low hardness is sufficient for small tablets, while higher hardness is required for large tablets. For example, a diameter of 12.0 used in the following examples
In the case of a tablet having a weight of 500 mg using a wrinkle of mm and curvature of 12.0R, at least 40N,
Preferably, a hardness of 60 N, more preferably 80 N or more is required. When the hardness is less than 30 N, the strength of the pharmaceutical tablet is insufficient.

《実施例１》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇを精製水６００ｇに溶かしたトレハ
ロース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品１４００ｇ
、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）４９９．４ｇ、低置換度
ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１）１００ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム（メルク社製）０．６ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（
畑鐵工所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠
圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１５３Ｎであった。更にこの錠剤にオパド
ライII（カラコン社製）を３５ｍｇフィルムコートした。この時、錠剤の硬度は１３８Ｎ
であり、十分な強度を有していた。 Example 1
Place 1000 g of a crosslinked amine polymer into a stirring granulator (VG-05, manufactured by Paulec)
It was granulated with a trehalose aqueous solution in which 400 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) was dissolved in 600 g of purified water, dried, and sieved with a 20 mesh sieve. This granulated product 1400g
, 499.4 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC-SL), 100 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical, L-HPC LH11), and 0.6 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed. . Rotary tablet press (
(Made by Hata Seiko Co., Ltd.) using a punch having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R, the tablet weight was 500 mg and the tableting pressure was 15 kN. The obtained tablet had a hardness of 153N. Furthermore, 35 mg of Opadry II (Colorcon) was coated on this tablet. At this time, the hardness of the tablet is 138N
And had sufficient strength.

《実施例２》
架橋アミンポリマー５００ｇ、トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇ、
エロジール（日本エアロジル、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）４．５ｇを２軸エクストルーダー
（東洋精機製、ラボプラストミル型）に入れ、温度２０５℃〜２１５℃で加熱溶融した。
冷却後、コーミル（パウレック製）にて粗砕し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒
品９０４．５ｇ、低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ
１１）２８．５６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．９４ｇを混合した。
その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの杵
を用い錠剤重量４６７ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１６８Ｎ
であり、十分な強度を有していた。 Example 2
500 g of cross-linked amine polymer, 400 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G),
4.5 g of Erogil (Nippon Aerosil, Aerosil 200) was placed in a biaxial extruder (manufactured by Toyo Seiki, Lab Plast Mill type), and heated and melted at a temperature of 205 ° C to 215 ° C.
After cooling, the mixture was coarsely crushed with a comil (manufactured by Paulek) and sieved with a 20 mesh sieve. 904.5 g of this granulated product, low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical, L-HPC LH
11) 28.56 g and 0.94 g of magnesium stearate (Merck) were mixed.
The mixture was molded with a rotary tableting machine (X20, manufactured by Hata Iron Works) using a punch having a major axis of 14 mm and a minor axis of 7 mm at a tablet weight of 467 mg and a tableting pressure of 15 kN. The tablet hardness is 168N
And had sufficient strength.

《実施例３》
架橋アミンポリマー５ｇ、マルトース５ｇ（林原商事製、ＳＵＮＭＡＬＴ）を物理混合
した後、マントルヒータにて、温度２００℃で加熱溶融した。冷却後、乳鉢粉砕し、２０
Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍ
ｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られ
た錠剤の硬度は２６８Ｎであり、十分な強度を有していた。 Example 3
After physically mixing 5 g of a crosslinked amine polymer and 5 g of maltose (manufactured by Hayashibara Shoji, SUNMALT), it was heated and melted at a temperature of 200 ° C. with a mantle heater. After cooling, mortar grind and 20
Sieve through a mesh sieve. This mixture was autographed (manufactured by Shimadzu Corporation) with a diameter of 12.0m
m, a tablet with a curvature of 12.0R was molded with a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The obtained tablet had a hardness of 268 N and had a sufficient strength.

《実施例４》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇを精製水６００ｇに溶かしたトレハ
ロース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３．５ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）１．２４９ｇ、各種崩壊剤
［コリドンＣＬ（ＢＡＳＦジャパン製）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（旭化成製）、Ｐｒｉｍｏ
ｊｅｌ（ＤＭＶ製）、部分アルファー化デンプン（旭化成製、ＰＣＳ）、又はカルメロー
スカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）］０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム
（メルク社製）０．００１５ｇを混合した。この混合物をオートグラフ（島津製作所製）
で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで
成形した。得られた錠剤の硬度は以下の表の通りであり、いずれも十分な強度を有してい
た。 Example 4
Place 1000 g of a crosslinked amine polymer into a stirring granulator (VG-05, manufactured by Paulec)
It was granulated with a trehalose aqueous solution in which 400 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) was dissolved in 600 g of purified water, dried, and sieved with a 20 mesh sieve. 3.5g of this granulated product,
Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-SL) 1.249 g, various disintegrants [Koridon CL (BASF Japan), Ac-Di-Sol (Asahi Kasei), Primo
0.25 g of jel (manufactured by DMV), partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei, PCS), or carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical, ECG-505)] and 0.0015 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed. Autograph (manufactured by Shimadzu Corporation)
Was molded with a tablet having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R at a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The hardness of the obtained tablets was as shown in the following table, and all had sufficient strength.

《実施例５》
架橋アミンポリマー３００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、ト
レハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１８０ｇを精製水４５０ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物４００ｍｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）１００ｍｇを混合した。こ
の混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用
い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１０６Ｎであ
った。 Example 5
300 g of cross-linked amine polymer was put into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.), 180 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., trehalose G) was granulated with an aqueous trehalose solution dissolved in 450 g of purified water, dried and then dried. And sieved. 400 mg of this granulated product,
Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-SL) 100 mg was mixed. This mixture was molded by an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) using a punch having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R at a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The resulting tablet had a hardness of 106N.

《実施例６》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００を精製水６００ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物をオートグラ
フ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ
、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は４０Ｎであった。 Example 6
Place 1000 g of a crosslinked amine polymer into a stirring granulator (VG-05, manufactured by Paulec)
Trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) 400 was granulated with an aqueous trehalose solution dissolved in 600 g of purified water, dried, and sieved with a 20 mesh sieve. This granulated product is tableted with an autograph (manufactured by Shimadzu Corp.) using a candy having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R, and a tablet weight of 500 mg
And was molded at a tableting pressure of 15 kN. The resulting tablet had a hardness of 40N.

《実施例７》
架橋アミンポリマー３００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、ト
レハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１８０ｇを精製水４５０ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物４００ｍｇ、
低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１）２５ｍｇ、
コポリビドン（ＢＡＳＦジャパン製、コリドンＶＡ６４）１２５ｍｇを混合した。この混
合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠
剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１８２Ｎであった
。 Example 7
300 g of cross-linked amine polymer was put into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.), 180 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., trehalose G) was granulated with an aqueous trehalose solution dissolved in 450 g of purified water, dried and then dried. And sieved. 400 mg of this granulated product,
Low-substituted hydroxypropylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., L-HPC LH11) 25 mg,
125 mg of copolyvidone (BASF Japan, Kollidon VA64) was mixed. This mixture was molded by an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) using a punch having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R at a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The obtained tablet had a hardness of 182N.

《実施例８》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）１２．４９ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム（メルク社製）０．０１５ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越
化学、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１）をそれぞれ２．５ｇ、５ｇ、７．５ｇ加え、それぞれ混合
した。
それぞれの混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０
Ｒの杵を用いリン酸結合性ポリマー重量が２５０ｍｇとなるように秤取し、打錠圧１５ｋ
Ｎで成形した。得られた錠剤の硬度はそれぞれ、１３１Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１量２．
５ｇ）、１３３Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１量５ｇ）、１３４Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１量
７．５ｇ）であり、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量にかか
わらず十分な強度を有していた。 Example 8
250 g of the phosphoric acid-binding polymer was put into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulek),
After granulating with 100 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) in a trehalose solution dissolved in 150 g of purified water, it was dried and sieved through a 20 mesh sieve. 35 g of this granulated product, 12.49 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-SL), 0.015 g of magnesium stearate (manufactured by Merck & Co., Ltd.) are each substituted with low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical, L-HPC LH11). 2.5 g, 5 g, and 7.5 g were added and mixed.
Each mixture was autographed (manufactured by Shimadzu Corporation) with a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0.
Weigh the phosphate-binding polymer to 250 mg using a R punch, and press the tableting pressure to 15k.
Molded with N. The hardness of the obtained tablets was 131 N (L-HPC LH11 amount 2.
5g), 133N (L-HPC LH11 amount 5g), 134N (L-HPC LH11 amount 7.5g), and has sufficient strength regardless of the content of the low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant. It was.

《実施例９》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５ｇ、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１）を２．５ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０１５ｇにヒドロキシプロピルセルロース
（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）をそれぞれ、７．５ｇ、１２．５ｇ、１７．５ｇ加え、それ
ぞれ混合した。
それぞれの混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０
Ｒの杵を用いリン酸結合性ポリマー重量が２５０ｍｇとなるように秤取し、打錠圧１５ｋ
Ｎで成形した。得られた錠剤の硬度はそれぞれ、８０Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量７．５ｇ）、１
３１Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量１２．５ｇ）、１７９Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量１７．５ｇ）であり、
いずれにおいても十分な強度を有する錠剤が得られた。 Example 9
250 g of the phosphoric acid-binding polymer was put into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulek),
After granulating with 100 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) in a trehalose solution dissolved in 150 g of purified water, it was dried and sieved through a 20 mesh sieve. 35 g of this granulated product, 2.5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical, L-HPC LH11),
7.5 g, 12.5 g, and 17.5 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda, HPC-SL) were added to 0.015 g of magnesium stearate (Merck), and mixed.
Each mixture was autographed (manufactured by Shimadzu Corporation) with a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0.
Weigh the phosphate-binding polymer to 250 mg using a R punch, and press the tableting pressure to 15k.
Molded with N. The hardness of the obtained tablets is 80 N (HPC-SL amount 7.5 g), 1
31N (HPC-SL amount 12.5 g), 179N (HPC-SL amount 17.5 g),
In any case, tablets having sufficient strength were obtained.

《実施例１０》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５０ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）１２４．９ｇ、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１）２５ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム（メルク社製）０．１５ｇを混合した。
その混合品をオートグラフ（島津製作所製）で、直径４ｍｍ、曲率４Ｒの杵を用い、錠
剤重量３０ｍｇ、打錠圧４ｋＮで打錠しミニタブレットを製造した。更にこのミニタブレ
ットにオパドライII（カラコン社製）を２ｍｇフィルムコートした。得られたミニタブレ
ットの硬度は４６Ｎであった。これは取り扱いに十分な強度を有していた。 Example 10
250 g of the phosphoric acid-binding polymer was put into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulek),
After granulating with 100 g of trehalose (manufactured by Asahi Kasei, trehalose G) in a trehalose solution dissolved in 150 g of purified water, it was dried and sieved through a 20 mesh sieve. 350g of this granulated product,
124.9 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-SL), 25 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical, L-HPC LH11), and 0.15 g of magnesium stearate (manufactured by Merck) were mixed.
The mixture was tableted with an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) using a punch with a diameter of 4 mm and a curvature of 4R at a tablet weight of 30 mg and a tableting pressure of 4 kN to produce a mini tablet. Further, 2 mg of Opadry II (Colorcon) was coated on this mini tablet. The hardness of the obtained mini-tablet was 46N. This had sufficient strength for handling.

《実施例１１》
架橋アミンポリマー１００ｇに対して各種添加剤を１００ｇ（架橋アミンポリマーに対
して１００重量％）の割合で添加し混合した。この混合物を２軸エクストルーダー（東洋
精機製、ラボプラストミル型）に入れ加熱溶融した。冷却後、乳鉢で粉砕した。この造粒
品をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤
重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。各錠剤の硬度は以下の通りであった。本発
明の錠剤、すなわち、トレハロース若しくはマルトースを添加した場合は、錠剤は十分な
強度を有していたが、比較として添加した他の添加物の場合は、錠剤化できなかったり、
十分な強度を有する錠剤が得られなかった。 Example 11
Various additives were added at a ratio of 100 g (100 wt% with respect to the crosslinked amine polymer) to 100 g of the crosslinked amine polymer and mixed. This mixture was placed in a twin screw extruder (manufactured by Toyo Seiki, Labo Plast Mill type) and melted by heating. After cooling, it was pulverized in a mortar. This granulated product was molded by an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) using a punch having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R at a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The hardness of each tablet was as follows. When the tablet of the present invention, i.e., trehalose or maltose was added, the tablet had sufficient strength, but other additives added as a comparison could not be tableted,
A tablet with sufficient strength could not be obtained.

《実施例１２》
架橋アミンポリマー１０ｇを、各種糖類の飽和溶液に投入し、しばらく静置した。静置
後、真空乾燥機にて乾燥し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）
を乾燥上がり品に対して２０重量％添加し、オートグラフ（島津製作所製）で直径１２．
０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。各
錠剤の硬度は以下の通りであった。本発明の錠剤、すなわち、トレハロース若しくはマル
トースを添加した場合は、錠剤は十分な強度を有していたが、他の糖で製造した場合は、
十分な強度を有する錠剤が得られなかった。 Example 12
10 g of a crosslinked amine polymer was put into a saturated solution of various saccharides and allowed to stand for a while. After standing, dried in a vacuum dryer, hydroxypropylcellulose (Nippon Soda, HPC-L)
Is added in an amount of 20% by weight based on the dried product, and the diameter is 12.
It was molded with a tablet having a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN using a punch having a diameter of 0 mm and a curvature of 12.0R. The hardness of each tablet was as follows. When the tablet of the present invention, that is, trehalose or maltose was added, the tablet had sufficient strength, but when manufactured with other sugars,
A tablet with sufficient strength could not be obtained.

《比較例１》
攪拌造粒を用いた一般的な製造法による錠剤化検討として、架橋アミンポリマー５ｇ、
Ｄ−マンニトール２．７ｇ（東和化成製、マンニットＰ）、結晶セルロース（旭化成製、
セオラスＰＨ１０１）１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化
成製）１ｇをコーヒーミルに入れ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ
−Ｌ）３ｇを精製水７ｇに溶かしたＨＰＣ−Ｌ水溶液３ｇで造粒した後乾燥し、２０Ｍｅ
ｓｈの篩で篩過した。この造粒物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、
曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠
剤の硬度は０Ｎであり、通常の処方・製造方法では錠剤化できないことが認められた。 << Comparative Example 1 >>
As a tableting study by a general production method using stirring granulation, 5 g of a crosslinked amine polymer,
2.7 g of D-mannitol (manufactured by Towa Kasei, Mannit P), crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei,
1 g of Theolas PH101) and 1 g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by Asahi Kasei) were placed in a coffee mill and hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC)
-L) Granulated with 3 g of an HPC-L aqueous solution obtained by dissolving 3 g in 7 g of purified water, and then dried to yield 20 Me.
It sifted with the sieve of sh. This granulated product is autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) with a diameter of 12.0 mm,
Using a punch with a curvature of 12.0R, the tablet weight was 500 mg and the tableting pressure was 15 kN. The hardness of the obtained tablet was 0N, and it was confirmed that it could not be tableted by a normal prescription / manufacturing method.

《比較例２》
架橋アミンポリマー２５０ｍｇに対して添加剤として、Ｄ−マンニトール（東和化成製
、マンニットＰ）、乳糖（ＤＭＶジャパン製、乳糖２００Ｍ）、結晶セルロース（旭化成
製、セオラスＰＨ１０１）、低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−Ｈ
ＰＣ ＬＨ１１）のいずれかを２５０ｍｇ（架橋アミンポリマーに対して１００重量％）
の割合で添加し、オートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの
杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は以下の
ようになり、錠剤化できなかったり、十分な強度を有する錠剤を得ることはできなかった
。 << Comparative Example 2 >>
As additives for 250 mg of cross-linked amine polymer, D-mannitol (manufactured by Towa Kasei Co., Ltd., Mannit P), lactose (manufactured by DMV Japan, lactose 200M), crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Theolas PH101), low-substituted hydroxypropyl Cellulose (Shin-Etsu Chemical, LH
PC LH11) 250 mg (100% by weight with respect to the cross-linked amine polymer)
The mixture was added by a ratio of 12.0 mm and a tablet having a diameter of 12.0 mm and a curvature of 12.0 R was formed using an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) with a tablet weight of 500 mg and a tableting pressure of 15 kN. The hardness of the obtained tablet was as follows, and could not be tableted, or a tablet having sufficient strength could not be obtained.

本発明は、医薬製剤の用途に適用することができる。   The present invention can be applied to the use of pharmaceutical preparations.

Claims (5)

下記一般式（Ｉ）で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーと、該架橋アミンポリマーに対して、１０〜１００ｗ／ｗ％のマルトース及び／又はトレハロースを含有する錠剤。

（式中、ｎは３、４、又は５である） A crosslinked amine polymer cross-linked with epichlorohydrin 100mol% ~400mol% amine monomer represented by the following following general formula (I), the relative crosslinked amine polymer, 10 to 100 W / w% maltose and / or Tablets containing trehalose .

(Wherein n is 3, 4 or 5) 架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−
１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋
したポリマーである、請求項１記載の錠剤。 The crosslinked amine polymer is N, N, N ′, N′-tetrakis- (3-aminopropyl)-
1,4-diaminobutane is a polymer cross-linked with epichlorohydrin 200mol% ~300mol% a tablet of claim 1, wherein. 架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを２０〜７０ｗ／ｗ
％含有する、請求項２記載の錠剤。 20-70 w / w of maltose and / or trehalose for the cross-linked amine polymer
The tablet according to claim 2 , which comprises: １錠の重量が１０〜８０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。 The tablet according to any one of claims 1 to 3 , wherein the weight of one tablet is 10 to 80 mg. 錠剤が高リン酸血症治療剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。 Tablets are hyperphosphatemia therapeutic agents, tablet agent according to any one of claims 1-4.