JP5329538B2 - 粘膜炎の治療において有用な方法および組成物 - Google Patents

粘膜炎の治療において有用な方法および組成物 Download PDF

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Description

(関連出願への相互参照)
本願は、「TREATMENT AND DIAGNOSTIC METHODS FOR FIBROSIS RELATED DISORDERS」と題された、2008年6月27日に出願された実用出願の継続出願であり、この実用出願は、2007年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/958,634号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。本願はまた、2007年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/958,634号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。本願はまた、2007年7月20日に出願された米国仮特許出願第60/961,343号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
粘膜炎は、胃腸管ならびに口腔および口咽頭腔の粘膜内層などの粘膜内層の腫張、過敏、ならびに不快感によって特徴づけられる状態であり、口および喉のただれ、下痢、腹部の痙攣および圧痛、ならびに直腸潰瘍をもたらし得る。この状態は、療法を受けているすべての癌患者の約半分において生じ、放射線および/または化学療法を含む癌治療の共通の副作用である。癌治療に対するこれらのアプローチの目的は、急速に***する癌細胞を死滅させることであるが、あいにく、胃腸管などの領域に沿って並ぶ細胞を含む他の急速に***する細胞が、治療によって同様に死滅し、粘膜炎に至る。
粘膜炎の発生率およびその重症度は、癌治療の型および期間などの因子に依存する。粘膜炎は、たとえば、頭頚部の照射によって治療されている事実上すべての患者において生じる。それはまた、幹細胞の調製または骨髄移植においてなど、骨髄破壊の目的で高用量の化学療法および/または照射を用いて治療される患者において高度に蔓延している。
粘膜炎は、いくつかの形で癌患者の生活の質に悪影響を及ぼす。たとえば、粘膜炎の口および喉のただれは、著しい痛みを引き起こし、食べること、飲むこと、さらに経口薬品を摂取することを困難にし得る。粘膜炎はまた、口腔粘膜および胃腸管の他の場合では保護的な内層における亀裂に至り得、内層は、無数の微生物によってコロニー形成されるので、感染の重大な危険性も伴う。腸毒性は、放射線および化学療法の治療レジメンにおける主な制限因子である。さらに、粘膜炎の不快感に対抗するための試みは、癌治療の中断、治療投薬量の変更、または治療の異なるモードへのシフトに至り得る。重症の粘膜炎はまた、非経口的栄養法または入院も必要となり得る。そのため、粘膜炎の予防および治療への有効なアプローチの開発は、癌患者のケアの改善にとって重要である。
消化器粘膜炎は、消化管に対する粘膜関門傷害の形態を指す。消化器粘膜炎は、たとえば食道、胃、小腸、結腸、および直腸を介して、口から肛門までの消化管の一部または多数の部分で生じ得る。消化器粘膜炎の非限定的な例は、口腔粘膜炎、食道炎、口内炎、腸炎、および直腸炎である。非特許文献1;および非特許文献2を参照されたい。
消化器粘膜炎は、一般に、1つもしくは複数の侵襲によって、最も一般的には(1つもしくは複数の)化学薬品もしくは放射線またはその組み合わせによって引き起こされる。放射線は、たとえば放射線療法、偶発性の放射線被曝、およびテロ攻撃からの放射線被曝の結果である可能性がある。たとえば、非特許文献3を参照されたい。化学的侵襲は、一般に、化学療法からの侵襲である。
Blijlevensら、Bone Marrow Transplant25巻:1269〜1278頁(2000年) Keefeら、Seminars in Oncology20巻:38〜47頁(2004年) Moulder, Int. J. Radiat. Biol.80巻:3〜10頁(2004年)
部分的に、本開示は、SAPアゴニストが粘膜炎の治療に有用であることを実証する。本発明の一態様は、治療有効量のSAPアゴニストを投与することによって、患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法を提供する。SAPアゴニストの投与は、粘膜炎の発症を遅らせ、患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させ、かつ/または粘膜炎の重症度を低下させることができる。
本出願は、粘膜炎に罹患している患者および粘膜炎を発症する危険性にさらされている患者を治療するための方法を提供する。放射線、化学療法、またはその組み合わせを用いる癌治療は、粘膜炎に関連する副作用の高い危険性と関連する治療である。SAPアゴニストの投与は、放射線治療または化学療法を用いる治療の前に、それと同時に、またはその後に始めてもよい。いくつかの実施形態において、患者は、癌に罹患している。いくつかの実施形態において、患者は、肺、卵巣、前立腺、リンパ腫、または胃腸の癌に罹患している。いくつかの実施形態において、患者は、頭頚部癌、または骨髄破壊療法などの骨髄移植を必要とする癌に罹患している。
本出願は、いくつかの関連する障害を治療するまたは予防するための方法を提供する。本発明の方法は、口腔、食道、および胃腸の粘膜炎ならびに胃十二指腸潰瘍または胃および食道のびらんを治療するのに有用である。
本出願は、本発明の方法に有用なSAPアゴニストを提供する。SAPアゴニストは、SAPシグナル伝達を増加させ、もしくは模倣し、またはSAP活性を増加させることができる。SAPアゴニストは、小分子、核酸、またはポリペプチドであってもよい。例示的な実施形態において、SAPアゴニストは、SAPポリペプチド、抗FcγR抗体、ラミニン、凝集IgG抗体、または架橋IgG抗体である。一実施形態において、SAPアゴニストは、粘膜炎の治療において使用するために提供される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目2)
SAPアゴニストの投与が、粘膜炎の発症を遅らせる、項目1に記載の方法。
(項目3)
SAPアゴニストの投与が、前記患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させる、項目1に記載の方法。
(項目4)
SAPアゴニストの投与が、米国国立癌研究所共通毒性基準にしたがって、少なくとも1段階、粘膜炎の重症度を低下させる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記粘膜炎が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせと関連している、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、粘膜炎を発症する危険性にさらされている、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療の前に始まる、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療と同時に始まる、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療の後に始まる、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記患者を、粘膜炎を発症する危険性にさらす治療が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせを含む、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、癌に罹患している、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記患者が、頭頚部癌、または乳癌、または肺癌または卵巣癌、前立腺癌、またはリンパ癌、白血病または胃腸癌に罹患している、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記粘膜炎が、口腔粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記粘膜炎が、胃腸の粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記粘膜炎が、消化器粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記粘膜炎が、食道粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記SAPアゴニストが、SAPシグナル伝達を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記SAPアゴニストが、SAPシグナル伝達を模倣する、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記SAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記SAPアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記SAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記SAPアゴニストが、SAPポリペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記SAPアゴニストが、抗FcγR抗体、凝集抗FcγR抗体、凝集IgG抗体、または架橋IgG抗体である、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記SAPアゴニストが、配列番号1に少なくとも95%同一のプロトマーを含む、項目1に記載の方法。
(項目25)
粘膜炎の治療のための医薬の調製におけるSAPアゴニストの使用。
(項目26)
粘膜炎の治療における使用のためのSAPアゴニスト。
(項目27)
患者における胃潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、胃潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目28)
患者における十二指腸潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、十二指腸潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目29)
患者における胃および食道のびらんを治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、該びらんを治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目30)
治療有効量のベラフェルミンを投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目31)
治療有効量のパリフェルミンを投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
放射線誘発性の腸疾患のラットモデルからのヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す図である。非照射コントロール(図1A)、照射媒体治療ラット(図1B)、および照射hSAP治療ラット(図1C)からの腸の染色。 放射線誘発性の腸疾患のラットモデルからのヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す図である。非照射コントロール(図1A)、照射媒体治療ラット(図1B)、および照射hSAP治療ラット(図1C)からの腸の染色。 放射線誘発性の腸疾患のラットモデルからのヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す図である。非照射コントロール(図1A)、照射媒体治療ラット(図1B)、および照射hSAP治療ラット(図1C)からの腸の染色。 hSAP治療ラットおよび照射媒体治療ラットにおける放射線治療の2週間後の粘膜表面積を示す図である。 hSAP治療ラットおよび照射媒体治療ラットにおける放射線治療の2週間後の漿膜下の厚さを示す図である。 hSAP治療ラットおよび照射媒体治療ラットにおける放射線治療の2週間後の放射線傷害スコアを示す図である。 hSAP治療ラットおよび照射媒体治療ラットにおける放射線治療の2週間後のIII型コラーゲン免疫活性を示す図である。 放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおける平均盲検粘膜炎スコアを示す図である。 放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおける平均盲検粘膜炎スコアを示す図である。 放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおける平均盲検粘膜炎スコアを示す図である。 ヒト(配列番号1、Genbank受入番号NP_001630のアミノ酸20〜223)、Gallus gallus(配列番号2、Genbank受入番号NP_001034653のアミノ酸20〜227)、Bos taurus(配列番号3、Genbank受入番号AAI02624のアミノ酸20〜224)、およびCricetulus migratorius(配列番号4、Genbank受入番号AAB28726のアミノ酸20〜223)の血清アミロイドPポリペプチド(シグナル配列表さず)のアミノ酸配列アラインメントを示す図である。ヒトSAPと同一のアミノ酸は網掛けする。
概要
本発明の一態様は、血清アミロイドP(SAP)が粘膜炎の治療における治療効果を実証するという驚くべき発見に関する。
血清アミロイドP(「SAP」)は、ディスク状の分子中で非共有結合した5つの同一のサブユニットまたはプロトマーから構成される、哺乳動物における自然発生血清タンパク質である。SAPは、5つの非共有結合25,000ダルトンプロトマーから構成される125,000ダルトン五量体糖タンパク質である。SAPは、この環状の五量体構造によって特徴づけられる、タンパク質のペントラキシンスーパーファミリーに属する。古典的な短いペントラキシンは、SAPおよびC反応性タンパク質を含む(Osmand, A. P.ら、Proc. Nat. Acad. Sci.、74巻:739〜743頁(1977年))。それは、肝臓において合成され、ヒトSAPの生理学的半減期は24時間である。ヒトSAPサブユニットの配列は、配列番号1に表される(Genbank受入番号NP_001630のアミノ酸20〜223、シグナル配列表さず)。
定義
本明細書において使用されるように、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理的および/または生理的効果を得ることを指す。効果は、その障害もしくは症状を完全にもしくは部分的に予防する点から、予防的なものであってもよいならびに/または粘膜炎障害および/またはその障害に起因する悪影響に対する部分的なまたは完全な治癒の点から治療的なものであってもよい。「治療」は、本明細書において使用されるように、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a)生存時間を増加させること、(b)疾患による死亡の危険性を減少させること、(c)疾患にかかりやすい可能性があるが、それを有すると今までに診断されたことがない対象において疾患が生じることを予防すること、(d)疾患を阻害すること、つまり、その発症を抑止すること(たとえば、疾患進行の速度を低下させること)、および(e)疾患を軽減すること、つまり疾患の後退を引き起こすことを含む。
本明細書において使用されるように、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的サンプルにおいて、未治療コントロールサンプルと比較して、治療サンプルにおける障害もしくは状態の発生を低下させるまたは未治療コントロールサンプルと比較して、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるもしくはその重症度を低下させる化合物である。
本明細書において使用されるように、用語「対象」および「患者」は、哺乳動物を含む動物、特にヒトを指す。用語「哺乳動物」は、霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモットを含む家畜動物、動物園の動物などの捕獲動物、および野生動物を含む。本明細書において使用されるように、用語「組織」は、器官または皮膚組織、肺組織、腎組織、および他の型の細胞などの特殊化した細胞のセットを指す。
用語「治療有効量」は、所望の治療効果を容易にするのに有効な、治療剤の量またはそのような治療剤の送達の速度を意味する。厳密な所望の治療効果は、治療される粘膜炎関連の状態、投与される製剤、および当業者らによって十分に理解される多種多様の他の因子に従って変動するであろう。
治療の方法
本出願の一態様は、患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、その必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させる。いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、粘膜炎の発症を遅らせる。癌治療に対する副作用として結果として生じる粘膜炎は、一般に、治療の開始の数日後に現れ、消えるのに、治療の中止後、2〜4週間かかり得る。いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれ以上の日数、粘膜炎の発症を遅らせる。いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれ以上の日数、患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させる。いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、粘膜炎の消失を速める。
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストの投与は、米国国立癌研究所共通毒性基準(NCI−CTC)にしたがって、少なくとも1段階、粘膜炎の重症度を低下させる。世界保健機関、放射線療法腫瘍試験グループ、視覚的な類似尺度、口腔粘膜炎尺度、および口腔粘膜炎評価尺度を含む様々な評価尺度は、粘膜炎の客観的な分類のために存在する。概説については、Sonis, STらCancer.100巻:1995〜2025頁(2004年)を参照されたい。NCI−CTCは、口腔粘膜炎について1〜5および胃腸粘膜炎について1〜4の段階システムを提供する。当業者は、粘膜炎の重症度を決定するために、患者における疾患進行を評価することができる。
SAPアゴニストは、ある用量の放射線または毒素を近年受けたまたは受けた可能性が高い対象に投与することができる。一実施形態において、ある用量の放射線または毒素は、仕事に関連する手順または医学的手順、たとえば、原子力発電所における労働、飛行機の操縦、X線、CATスキャン、または医学的画像処理のための放射性染料の投与の一部として受けるものであり、そのような実施形態において、SAPアゴニストは、予防策として投与される。他の実施形態において、放射線被曝または毒素被曝は、たとえば産業事故、自然放射線の位置における居住、テロ行為、または放射性物質もしくは有毒物質を含む戦争行為の結果として無意識に受けるものである。そのような場合において、SAPアゴニストは、好ましくは、アポトーシスおよびそれに続く急性放射線症候群の発症を阻害するために、被曝の後にできるだけ早く投与される。
その方法は、粘膜炎に罹患している患者を治療するために使用することができるが、いくつかの実施形態において、その方法はまた、粘膜炎を有していないが、粘膜炎を発症する危険性にさらされている患者にも実行される(たとえば放射線および/もしくは化学療法を受ける予定である、現在受けている、もしくは以前に治療された癌または他の患者)。粘膜炎を発症する危険性にさらされている患者において、本発明による治療は、それらの治療の結果として生じる粘膜炎の重症度を低下させる、粘膜炎の発症を阻害する、または粘膜炎の発症を予防することができる。いくつかの実施形態において、SAPアゴニストを用いる治療は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれ以上の日数、粘膜炎の症状の発症を遅らせる。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれ以上の日数、患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させる。いくつかの実施形態において、治療は、NCI−CTC段階システムにしたがって、少なくとも1段階、粘膜炎の重症度を低下させる。
本発明の方法によれば、SAPアゴニストは、粘膜炎(たとえば口腔、消化器、もしくは胃腸の粘膜炎)を引き起こし、またはそのような粘膜炎を発症する危険性に患者をさらす療法を用いる治療の前、その間、および/またはその後に患者に投与される。上記に述べられるように、そのような治療は、放射線および化学療法を含み、これらは、胃腸管、呼吸器管、および尿生殖器管の表面に沿って並ぶ癌細胞および上皮細胞などの急速に***する細胞の成長を遮断することによって作用する。粘膜炎に至り得る治療の特定の例は、放射線治療(たとえば頭および/もしくは首への放射線、全身の放射線、標的放射線、ならびに/または多分割放射線)ならびに乳癌、結腸癌、胃癌、尿生殖器(たとえば膀胱、前立腺、または睾丸)癌、婦人科の(たとえば頚部、子宮内膜、卵巣、または子宮)癌、頭頚部/食道癌、白血病、肺(小細胞または非小細胞)癌、リンパ腫(Hodgkinまたは非Hodgkin)、メラノーマ、多発性骨髄腫、膵臓癌、および肉腫などの状態の治療においてまたはそれらのための補助治療として使用される化学療法レジメンを含む。骨髄移植の調製における骨髄破壊療法もまた粘膜炎に至り得る。
当技術分野において知られているように、これらなどの癌は、たとえばリツキシマブ、セツキシマブ、またはベバシズマブなどの作用物質を、単独でまたは化学療法もしくは放射線治療と組み合わせて使用することによる免疫療法を含むアプローチを使用して治療することができる。他の例において、粘膜炎を誘発する可能性がある化学療法アプローチは、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサプラチンなどの白金誘導体;パクリタクセル、ドセタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンブラスチンなどの有糸***阻害剤;エトポシド、イリノテカン、およびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤;ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、クラドリビン、ペントスタチン、およびシタラビンなどの代謝拮抗剤;ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、メクロレタミン、およびミトキサントロンなどのDNA合成阻害剤;シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファランカルムスチンなどのアルキル化剤;エストラムスチンなどのホルモン腫瘍薬(oncologic);ならびにダカルバジンなどの他のまたは知られていないメカニズムを有する作用物質を(単一の作用物質としてまたは組み合わせて)利用するものを含む。癌の治療に対する、これらおよび他のアプローチの使用は、当業者らに十分に知られている。
本発明による治療は、癌治療前に(たとえば癌治療の1〜2日または1週間前に)、癌治療と同じ時間にもしくはほぼ同じ時間に(たとえば癌治療と同時に、その1〜4時間以内に、もしくはそれと同じ日に)、または癌治療の中止の直後に(たとえば治療中止の後の1〜4日以内および/または症状の出現前にもしくはその出現に際して)開始することができる。次いで、治療は、たとえば、粘膜炎のあらゆる症状が実質的に消えるまたはそのような症状を発症する危険性が過ぎ去るまで維持することができる。したがって、癌治療の前またはそれと同時もしくはそれとほぼ同時に始められる治療は、たとえば数日間、維持することができる。他の例において、治療は、当業者によって適切となるように決定されるように、癌治療の中止の後の1、2、3、4週間、またはそれ以上、維持される。特定の例において、本発明による治療は、癌治療前にのみ、癌治療の前におよび癌治療と同時にのみ、癌治療の中止の前、それと同時、およびその後に、癌治療と同時にのみ、癌治療の中止と同時におよびその後にのみ、癌治療の中止の後にのみ、または癌治療の中止の前におよびその後にのみ実行される。さらに、本発明の方法による治療は、粘膜炎のあらゆる症状の状態に依存して、患者において、変える、止める、または再度開始することができる。治療は、当業者らによって適切となるように決定される間隔で実行することができる。たとえば、投与は、1、2、3、もしくは4回/日またはそれ以上、実行することができる。
本出願は、粘膜炎および粘膜炎関連障害の治療に有用なSAPアゴニストを提供する。粘膜炎は、口腔、胃腸、または食道の粘膜炎であってもよい。SAPアゴニストを用いて治療されてもよい障害は胃十二指腸潰瘍、胃および食道のびらん、大腸炎、胃食道逆流症、ならびに炎症性腸疾患を含む。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は、Crohn病または潰瘍性大腸炎である。
SAPアゴニスト
本出願の一態様は、粘膜炎および粘膜炎関連障害の治療において有用なSAPアゴニストを提供する。SAPアゴニストは、内在性SAPシグナル伝達を増加させるまたはその他の形で模倣するすべての化合物および組成物ならびにSAP活性を増加させる化合物を包含する。
(i)ヒト血清アミロイドP
ある実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、SAPポリペプチドまたはその変異体である。ある実施形態において、SAPポリペプチドは、5つのヒトSAPプロトマー(配列番号1)を含むSAPである。用語「SAPプロトマー」は、Brutlagらのアルゴリズムに基づいて、FASTDBコンピュータープログラムを使用して決定されるように(Comp. App. Biosci.、6巻:237〜245頁(1990年))、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%、ヒトSAPプロトマー(配列番号1)に同一であるポリペプチドを指すように意図される。特定の実施形態において、アミノ酸アラインメントの同一性パーセントおよび類似性パーセントを計算するために用いられるパラメーターは、Matrix=PAM 150、k−tuple=2、Mismatch Penalty=1、Joining Penalty=20、Randomization Group Length=0、Cutoff Score=1、Gap Penalty=5、およびGap Size Penalty=0.05を含む。用語「SAPプロトマー」は、先のもののいずれかを含む機能的断片および融合タンパク質を包含する。一般に、SAPプロトマーは、生物学的に適切な温度、pHレベル、および浸透圧の水溶液中で可溶性となるように設計されるであろう。相互に非共有結合して、SAPを形成するプロトマーは、同一のアミノ酸配列および/もしくは翻訳後修飾を有していてもよく、またはその代わりに、個々のプロトマーは、異なる配列および/もしくは修飾を有していてもよい。
本発明のいくつかの態様は、ポリペプチドを提供するまたはそれらのポリペプチドを用いるための治療方法を提供し、前記ポリペプチドは、参照配列に対して、少なくとも部分的に定義される。したがって、そのようなポリペプチドは、参照配列に同一ではないある割合のアミノ酸残基を有していてもよい。いくつかの実施形態において、非同一残基は、それらが同一ではない残基と同様の化学的特性を有する。同様の特性を有する群は、以下のアミノ酸を含む:E、D、N、Q;H、K、R;Y、F、およびW;I、L、V、M、C、A;ならびにS、T、C、P、A。
いくつかの実施形態において、同一ではない残基は、同じ目内の種においてなど、少なくとも1つの進化的に関連する種において、参照配列およびオルソログ配列の間で進化的に保存されていない残基である。脊椎動物参照配列の場合には、好ましい実施形態において突然変異させてもよいアミノ酸は、他の脊椎動物種において、参照配列およびオルソログ配列の間で保存されていないアミノ酸である。たとえば、本発明の方法において使用されるポリペプチドが、ヒトSAP(配列番号1)に少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含むと表現される場合、前記ポリペプチドは、ヒトSAPおよび他の脊椎動物のSAPが異なるそれらの位置に非同一残基を有していてもよい。図9は、2つの哺乳動物SAP配列および1つのトリSAP配列に対してアラインさせたヒトSAPを表す。網掛けされていない残基は、ヒトSAP配列と異なる残基を示す。
配列番号1と少なくとも95%の同一性を共有するポリペプチドは、相違するこれらのエリアにおいて保存的置換を有するポリペプチドを含む。互いに、脂肪族アミノ酸Ala、Val、Leu、およびIleの間の交換、ヒドロキシル残基SerおよびThrの交換、酸性残基AspおよびGluの交換、アミド残基AsnおよびGlnの間の置換、塩基性残基LysおよびArgの交換、ならびに芳香族残基Phe、Tyrの間の交換が保存的置換と典型的に見なされる。どのアミノ酸変化がおそらく、表現型的に無変化となるかに関するさらなるガイダンスは、Bowieら、Science247巻:1306〜1310頁(1990年)において見つけることができる。
ある実施形態において、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%配列番号1に同一のポリマーを含むSAPポリペプチドは、好ましくは、SAPシグナル伝達を増加させる。
ある実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、SAP変異体である。用語「SAP変異体」は、ヒトSAP五量体と比較して、1つまたは複数の以下の特徴を実証する、2〜5つのSAPプロトマーを含むタンパク質を指すように意図される:血漿半減期の増加、in vitro安定性の増加、またはヒトSAPと比較したin vivo安定性の増加。
本発明の特定の実施形態において、SAP、SAP変異体、またはSAP機能的断片を含有する組成物は、少なくとも0.5μg/mlで、標的位置におけるSAP濃度を上昇させるのに調節可能であってもよい。ヒトにおいて、I125放射標識SAPが、アミロイドーシスを有する患者を試験するために以前に投与された。治療において、約600μgのSAPが、成人のヒトに投与された。したがって、全身的に成人のヒトへの、約600μgのSAPの投与は、安全である。より高い投薬量もまた、適切な条件下で安全である可能性がある。
(ii)抗FcγR抗体
本発明の一態様において、SAPシグナル伝達を模倣する1つまたは複数の化合物が提供される。いくつかの実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、抗FcγR抗体である。抗FcγR抗体は、IgG抗体のFc部分に対する受容体(FcγR)に結合するIgG抗体である。抗FcγR抗体は、さらに、架橋されていてもよく、または凝集していてもよい。
FcγRは、多種多様の造血細胞の表面上に見つけられる。4つの別個のクラスのFcγRがある。FcγRI(CD64)は、末梢血単球によって発現され、単量体IgGに高親和性で結合する。FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)は、IgGに対する低親和性受容体であり、凝集IgGにのみ効率的に結合する。FcγRIIは、末梢血B細胞および単球によって発現されるのに対して、FcγRIIIは、NK細胞および単球の亜集団によって発現される。FcγRIVは、マウスにおいて近年同定され、マウスの末梢血単球および好中球、マクロファージ、ならびに樹状細胞上に存在し、マウスのIgG2a抗体およびIgG2b抗体に効率的に結合する。推定上のヒトFcγRIV遺伝子があるが、リガンド特異性および細胞の発現などのそのタンパク質の生物学的機能はまだ知られていない。
末梢血単球は、FcγRIおよびFcγRIIの両方を発現するのに対して(単球の亜集団は、FcγRIIIを発現する)、組織マクロファージは、3つの古典的なFcγRをすべて発現する。病原体に結合したまたは免疫複合体の一部としてのIgGによって単球上でFcγRが密集すると、種々様々の生化学的事象が開始される。
FcγRI(抗FcγRI)に対する、FcγRII(抗FcγRII)、およびFcγRIIIに対する抗FcγR抗体は、それぞれ、FcγRI、FcγRII、またはFCγIIIに結合することができる。次いで、これらのFcγRは、さらなる抗体の結合または他の手段によって架橋されてもよい。このプロセスは、FcγR活性化と一致する細胞内シグナル伝達事象を開始する。
特定の実施形態において、約1μg/ml抗FcγR抗体を含有する組成物は、粘膜炎を治療する、阻害する、またはその重症度を低下させるのに有効であってもよい。他の実施形態において、組成物は、標的組織に1μg/ml抗FcγR抗体を送達するのに十分な量を含有していてもよい。
抗FcγR抗体は、患者における、望ましくない量の細胞死を引き起こすことなく、約1.0μg/mlの用量で、1μg/ml抗FcγR抗体を標的組織に送達するのに十分な量で、または粘膜炎を治療するのに十分な他の用量で投与することができる。
本開示の実施例において使用される抗FcγR抗体は、抗FcγRI抗体および抗FcγRII抗体を含む。抗FcγRI抗体、抗FcγRII抗体、および抗FcγRIIIは、さらに架橋されていてもよく、または凝集していてもよい。
抗FcγR抗体は、抗体の任意のアイソタイプを含んでもよい。
(iii)凝集FcドメインおよびFc含有抗体
いくつかの実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、架橋IgGまたは凝集IgGである。適切な供給源由来のIgG(たとえばヒト受容体に対するヒトIgG)は、通常、そのFc領域を通してFcγRに結合することができる。架橋IgGまたは凝集IgGは、少なくとも2つのそのようなIgG抗体が互いに物理的に連結されるという条件で、そのFc領域を通して、標的FcγRに結合することができる任意のIgGを含んでもよい。
両方の型の抗体は、全抗体またはその部分を含んでもよい。たとえば、それらは、FcγRを架橋することができる任意の抗体部分を含んでもよい。これは、凝集されたまたは架橋された全抗体、F(ab’)断片、および可能性として考えられるFc断片などの、凝集されたまたは架橋された抗体またはその断片を含んでもよい。
抗体の凝集または架橋は、熱による凝集または化学的凝集などの、任意の知られている方法によって行うことができる。抗体はハイブリドーマ細胞から産生される抗体などの、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。組成物および方法は、類似のまたは異なる抗体に架橋されてもよく、または凝集されてもよい、多数のモノクローナル抗体の混合物などの、抗体の混合物を用いてもよい。
架橋IgGまたは凝集IgGを含有する組成物は、患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させることができる。
他の特定の実施形態において、組成物は、わずか0.1μg mlの架橋IgGまたは凝集IgGを含有していてもよい。凝集IgGまたは架橋IgGは、患者における、少なくとも0.1μg/ml IgGを標的組織に送達するのに十分な量でまたは粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるのに十分な他の用量で投与することができる。
(iv)SAP活性の増加
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストは、SAP活性を増加させる。SAP活性は、SAPの濃度を増加させることによって、たとえば、SAP転写を増加させる、翻訳を増加させる、SAP分泌増加させる、SAP RNA安定性を増加させる、SAPタンパク質安定性を増加させる、またはSAPタンパク質分解を減少させることによって増加させることができる。SAP活性はまた、たとえばSAP内在性結合パートナーを減少させることによって、SAPの「遊離濃度」またはむしろ非結合形態を特異的に増加させることによって、増加させることもできる。
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストは、アプタマーである。アプタマーは、合成のものまたは天然のものとすることができ、タンパク質または代謝物質などの特定の標的分子に結合するオリゴヌクレオチドである。典型的に、結合は、古典的なWatson−Crick型塩基対以外の相互作用を通してのものである。
アプタマーは、現在、臨床前開発および臨床開発における有望なクラスの治療剤を代表するものである。生物製剤、たとえばペプチドまたはモノクローナル抗体のように、アプタマーは、分子標的に特異的に結合することができ、結合を通して標的機能を阻害することができる。典型的なアプタマーは、サイズが10〜15kDa(つまり30〜45ヌクレオチド)であり、ナノモル以下の親和性でその標的に結合し、密接に関連する標的を区別する(たとえば、同じ遺伝子ファミリーからの他のタンパク質に典型的に結合しないであろう)(Griffinら(1993年)、Gene137巻(1号):25〜31頁;Jenisonら(1998年)、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.8巻(4号):265〜79頁;Bellら(1999年)、In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim.35巻(9号):533〜42頁;Watsonら(2000年)、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.10巻(2号):63〜75頁;Danielsら(2002年)、Anal. Biochem.305巻(2号):214〜26頁;Chenら(2003年)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.100巻(16号):9226〜31頁;Khatiら(2003年)、J. Virol.77巻(23号):12692〜8頁;Vaishら(2003年)、Biochemistry42巻(29号):8842〜51頁)。
アプタマーは、米国特許第5,475,096号および第5,270,163号において記載されるように、ランダム配列オリゴヌクレオチドのライブラリーから、完全にin vitroでの選択プロセス(Systematic Evaluation of Ligands by Experimental Enrichment、つまりSELEX(登録商標))によって作り出すことができる。アプタマーは、成長因子、酵素、免疫グロブリン、および受容体を含む、治療的に対象とする多数のタンパク質に対して生成されてきた(EllingtonおよびSzostak(1990年)、Nature346巻(6287号):818〜22頁;TuerkおよびGold(1990年)、Science249巻(4968号):505〜510頁)。
アプタマーは、治療薬としての使用のためのいくつかの魅力的な特徴を有する。高標的親和性および特異性に加えて、アプタマーは、標準的なアッセイにおいて毒性または免疫性をほとんどまたは全く示していない(Wlotzkaら(2002年)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.99巻(13号):8898〜902頁)。実際に、いくつかの治療アプタマーは、薬物動態学的分析、細胞モデルおよび動物疾患モデルにおける生物学的効力の特徴づけ、ならびに予備的安全薬理学評価を含む、臨床前開発の様々な段階を通して最適化され、進歩してきた。(ReydermanおよびStavchansky(1998年)、Pharmaceutical Research15巻(6号):904〜10頁;Tuckerら、(1999年)、J. Chromatography B.732巻:203〜212頁;Watsonら(2000年)、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.10巻(2号):63〜75頁)。
対象とする標的に対するアプタマーを生成するための適した方法は、「Systematic Evolution of Ligands by EXponential Enrichment」(「SELEX(商標)」)と題されるプロセスを用いるものである。SELEX(商標)プロセスは、標的分子への高度に特異的な結合を有する核酸分子のin vitro進化のための方法であり、たとえば、1990年年6月11日に出願された米国特許出願第07/536,428号、「Nucleic Acid Ligands」と題される、現在の放棄されている米国特許第5,475,096号、および「Nucleic Acid Ligands」と題される、米国特許第5,270,163号(国際公開第91/19813もまた参照されたい)において記載される。それぞれの、SELEX(商標)で同定された核酸リガンドは、所与の標的化合物または標的分子の特異的なリガンドである。SELEX(商標)プロセスは、核酸が、多種多様の二次元および三次元構造を形成するための十分な性能ならびに単量体またはポリマーにかかわらず、事実上、あらゆる化学物質と、リガンドとして作用する(特異的な結合対を形成する)ための、それらの単量体の範囲内で利用可能な十分な化学的多用途性を有するというユニークな見識に基づくものである。任意のサイズまたは組成の分子が標的として役立ち得る。高親和性結合の利用のために適用されるSELEX(商標)法は、結合親和性および選択性のあらゆる所望の判断基準を事実上達成するために、同じ一般的な選択系を使用する、候補オリゴヌクレオチドの混合物からの選択ならびに結合、分離、および増幅の段階的反復を含む。ランダム化配列のセグメントを好ましくは含む、核酸の混合物から始めて、SELEX(商標)法は、結合に好都合な条件下で標的と混合物を接触させるステップ、標的分子に特異的に結合した核酸から非結合核酸を分離するステップ、核酸標的複合体を解離するステップ、核酸標的複合体から解離した核酸を増幅して、リガンドが豊富な、核酸の混合物を産出するステップ、次いで、所望される回数のサイクルを通して、結合、分離、解離、および、増幅のステップを反復して、標的分子に対する高度に特異的な高親和性核酸リガンドを産出するステップを含む。Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment、「SELEX(商標)」は、たとえば、米国特許第5,475,096号および第5,270,163号ならびにPCT/US91/04078において記載されるように、あらゆる所望の標的に対する核酸リガンドを作製するための方法であり、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、アプタマーは、アゴニストアプタマーである、つまり、アプタマーが標的に結合する場合、標的の活性を活性化する。アゴニストアプタマーは、たとえばFcγRIまたはFcγRIIに結合し、活性化することができる。いくつかの実施形態において、アプタマーは、アンタゴニストアプタマーである、つまり、アプタマーが標的に結合する場合、標的の活性を不活性化する/阻害する。アンタゴニストアプタマーは、たとえばSAP阻害剤に結合し、阻害することができる。
Fc受容体
免疫グロブリンの受容体(Fc受容体またはFcR)は、免疫系の全体にわたって広く発現される。抗体Fc部分に結合することによって、それらは、適応免疫系の特異性および先天性免疫エフェクター細胞によって誘発されるエフェクター機能の間のつながりを提供する。同じ細胞上での活性化FcRおよび阻害FcRの同時発現は、免疫複合体(エピトープと、そのエピトープに対して向けられる抗体の組合せ)による免疫細胞活性化に対する閾値を定める。免疫応答の遠心性の段階へのそれらの関与に加えて、それらはまた、B細胞および樹状細胞(DC)の活性化を調節することによって適応免疫応答を調整するのに重要である。DC上のFcRによる免疫複合体の取り込みならびに活性化シグナル伝達経路および阻害シグナル伝達経路を同時に誘発することは、開始されるT細胞応答の強さを決定するであろう。この釣り合いのとれたシグナル伝達の損失は、健常組織の損傷および最終的に、自己免疫プロセスの開始に至り得る無制御応答をもたらす。
FcRは、免疫系の細胞上に広く発現され、内皮細胞、メサンギウム細胞、および破骨細胞などの他の細胞型を選択し、顕著なFcR発現を示さない少数の造血細胞型のうちの1つは、T細胞である。異なる4つのクラスのFcRがげっ歯動物において同定されている:FcγRI、FcγRIIB、FcγRIII、およびFcγRIV。FcγRは、異なる哺乳動物間で十分に保存されており、これらのげっ歯動物受容体に対するオルソログなタンパク質は、ほとんどの種において見つけられた。対応するヒトタンパク質は、FcγRIA、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIC、FcγRIIIA(CD16)、およびFcγRIIIBと呼ばれる。FcγRIIAの細胞外部分は、マウスFcγRIIIに高度に相同であるが、細胞内部分は著しく異なる。FcγRIBおよびFcγRICなどの他のヒトFcR遺伝子は、オープンリーディングフレームの破壊により機能的タンパク質をコードしない。さらに、好中球上に選択的に発現されるGPIアンカー型FcRであるFcγRIIIBは、マウスにおいて見つけられていない。
機能レベルでは、FcRは、2つの方法で分類することができる:第1は、それらのリガンドに対する親和性に基づくもの、第2は、FcR架橋で開始されるシグナル伝達経路の型に基づくものである。FcγRIIB、FcγRIII、およびFcγRIVならびにそれらの対応するヒト対応物FcγRIIA/B/CおよびFcγRIIIA/Bを含む大多数のFcRは、マイクロモル濃度の範囲(10−5〜10−7)の、IgG Fc部分に対する低い親和性を有する。FcγRIのみが、より高い親和性(10〜10−1)を示し、単量体の抗体への著しい結合を可能にする。他のすべてのFcRは、免疫複合体の形態の抗体と選択的に相互作用し、これらは、普通の場合、それらの標的抗原に結合した多数の抗体から成る。FcRは、それらが開始するシグナル伝達経路に関して異なる。活性化受容体(FcγRI、FcγRIIA、およびFcγRIIIA)は、それらの細胞質側領域またはそれらの関連するシグナル伝達領域において、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含有する。それらは、免疫エフェクター細胞活性化/増殖、炎症媒介物質の放出、酸化バースト、食作用、および抗原提示を刺激する。阻害受容体(FcγRIIB1およびFcγRIIB2)は、それらの細胞質側尾部において、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)を含有する。両受容体クラスを発現する細胞において、免疫応答は、活性化受容体および阻害受容体の間の比、したがって、サイトカイン環境に依存する。Th1およびTh2のサイトカインは、活性化受容体および阻害受容体の発現をそれぞれアップレギュレートする。
これらの「活性化」FcRはすべて、キナーゼのSrcファミリーのメンバーによってチロシンリン酸化されるようになる、それらの細胞質ゾル部分におけるITAMを含有する。ITAM配列のリン酸化により、Sykキナーゼのドッキングおよび活性化のためのSH2部位が作り出される。細胞型および個々のFcRに依存して、関与するSrcキナーゼファミリーメンバーは変動してもよい。たとえば、Lynは、肥満細胞におけるFcγRI経路と関連するのに対して、Lckは、NK細胞におけるFcγRIIIAと関連する。マクロファージにおいて、これらのキナーゼの両方およびHckは、FcγRIおよびFcγRIIAと関連する(Takai、2002年)。ITAMモチーフのリン酸化に続いて、PI3K、Btk、および他のTecファミリーキナーゼ、ホスホリパーゼC−γ(PLCγ)、ならびにSLP−76およびBLNKなどのアダプタータンパク質を含む多種多様の細胞内基質の動員に至る、Sykキナーゼの動員および活性化が結果として起こる。さらに、Ras/Raf/MAPキナーゼ経路は、Shcのリン酸化に対して動員されるGrb2に結合したSosを通して活性化される。他の重大なステップは、SykによるPI3Kの活性化であり、これは、ホスファチジル−イノシトール−3−リン酸の生成をもたらす。これは、それらのプレクストリン相同(PH)ドメインでPIP3を認識するBtkおよびPLCγの動員に至り、イノシトール三リン酸(IP3)およびジアシルグリセロール(DAG)の産生に至り、これは、細胞内カルシウムの動員およびプロテインキナーゼC(PKC)の活性化にとって重大である。このシグナル伝達カスケードは、免疫エフェクター細胞の炎症活性、細胞溶解活性、および食作用活性を開始する。
阻害受容体シグナル伝達の役割は、PIP3などの重要な中間体の生成に干渉することによって、これらの活性化経路を抑えることである。これは、SH2ドメイン含有イノシトールホスファターゼ(SHIP)の動員および活性化に至る、LynによるFcγRIIBの細胞質ゾル部分のITIMモチーフのリン酸化によって開始される。活性化SHIPの重要な機能は、PIP3などのホスファチジルイノシトール中間体を加水分解し、それによって、BtkおよびPLCγの膜動員に干渉し、したがって、ITAMシグナル伝達媒介性カルシウム放出ならびにADCC、食作用、サイトカイン分泌、および炎症媒介物質の放出などの下流のエフェクター機能を抑えることである。Ras経路はまた、チロシンリン酸化SHIPへのShcおよびDOKの動員によって阻害され、これは、細胞増殖を阻害する。
医薬調製物および製剤
ある実施形態において、本明細書において記載される方法では、対象にSAPアゴニストを施す。SAPアゴニストは、1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体または賦形剤を使用して、従来の様式において製剤することができる。たとえば、SAPアゴニストは、たとえば注入(たとえばSubQ、IM、IP)、吸入もしくは通気(口もしくは鼻のいずれかを通して)、または経口投与、頬側投与、舌下投与、経皮投与、経鼻投与、非経口投与、もしくは直腸投与による投与のために製剤することができる。ある実施形態において、SAPアゴニストは、標的細胞が存在する部位に、つまり特定の組織、器官、または体液(たとえば血液、脳脊髄液、腫瘤など)中に、局所的に投与することができる。
SAPアゴニストは、全身投与、局所投与、および局部投与を含む、投与の多種多様のモードのために製剤することができる。技術および製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences、Meade Publishing Co.、Easton、PAにおいて見出され得る。非経口的投与については、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注入が好ましい。注入のために、化合物は、液体中に、好ましくは、Hank溶液またはRinger溶液などの生理学的に適合性の緩衝液中に製剤することができる。さらに、化合物は、固体形態で製剤され、使用の直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた含まれる。
経口投与については、医薬組成物は、たとえば、結合剤(たとえばあらかじめゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの薬学的に許容可能な賦形剤;増量剤(たとえばラクトース、結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム);滑沢剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ);崩壊剤(たとえばデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム)を用いて、従来の手段によって調製される錠剤、ロゼンジ、またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当技術分野において十分に知られている方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液体調製物は、たとえば、水剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、またはそれらは、使用の前に水または他の適した媒体と構成させるための乾燥産物として提供されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤(たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂);乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア);非水性媒体(たとえばアチオンド(ationd)油、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油);および防腐剤(たとえばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸)などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて、従来の手段によって調製されてもよい。調製物はまた、緩衝塩、香味料、着色料、および甘味料を必要に応じて含有してもよい。経口投与のための調製物は、活性化合物の放出制御を生じるように適宜、製剤することができる。
吸入による投与については(たとえば肺の送達)、SAPアゴニストは、適した噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適した気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合においては、投薬量ユニットは、計量された量を送達するように弁を提供することによって決定されてもよい。吸入器または通気器における使用のためのたとえばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉末ベースの粉末ミックスを含有して製剤することができる。
SAPアゴニストは、注入による、たとえばボーラス注入または持続輸液による非経口投与のために製剤することができる。注入のための製剤は、防腐剤を追加して、ユニット投薬量形態で、たとえば、アンプル中にまたは多用量容器中に提供されてもよい。組成物は、油性または水性の媒体中で、懸濁剤、水剤、または乳剤のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの、製剤に関する作用物質を含有してもよい。その代わりに、活性成分は、使用の前に、適した溶媒、たとえば無菌の発熱物質なしの水と構成させるための粉末形態であってもよい。
さらに、SAPアゴニストはまた、デポー調製物として製剤することができる。そのような長期作用製剤は、移植(たとえば皮下にもしくは筋肉内に)または筋肉内注入によって投与することができる。したがって、たとえば、SAPアゴニストは、適したポリマーもしくは疎水性の材料(たとえば許容可能な油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂を用いてまたは難溶性の誘導体として、たとえば難溶性の塩として製剤することができる。放出制御の処方はまた、パッチをも含む。
ある実施形態において、SAPアゴニストは、一般に、局所薬剤の投与に適した局所担体を含有し、当技術分野において知られているあらゆるそのような材料を含む局所製剤の中に組み込まれる。局所担体は、所望の形態で、たとえば、軟膏剤、ローション剤、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、油、水剤などとして、組成物を提供するように選択することができ、自然発生の起源または合成起源の材料からなり得る。選択された担体が、局所製剤の活性作用物質または他の構成成分に悪影響を与えないことは好ましい。本明細書における使用に適した局所担体の例は、水、アルコール、および他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ろうなどを含む。
医薬組成物は、0.001〜10重量%または0.1重量%〜5重量%など、約0.00001〜100重量%の、本明細書において記載される1つまたは複数のSAPアゴニストを含んでもよい。ある局所製剤において、活性作用物質は、約0.25重量%〜75重量%の製剤の範囲の量で、好ましくは、約0.25重量%〜30重量%の製剤の範囲で、より好ましくは、約0.5重量%〜15重量%の製剤の範囲で、および最も好ましくは、約1.0重量%〜10重量%の製剤の範囲で存在する。
ヒトSAP(hSAP)についての製剤の例は、7.0〜9.0のpHに緩衝した、1〜20mM Tris、140mM NaClを含有する、注入のために水中に溶解された0.5〜15mg/mlのhSAPであろう。ヒトSAP(hSAP)のための製剤のより好ましい例は、8.0のpHにリン酸で緩衝した、10mM Tris、140mM NaClを含有する、注入のために水中に溶解された5mg/ml hSAPであろう。
本明細書において記載されるSAPアゴニストは、当技術分野における方法に従って無酸素環境において保管してもよい。
組み合わせ治療
本発明の方法は、粘膜炎の重症度を低下させるために、単独でまたは他のアプローチと組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の方法は、抗菌療法または抗真菌療法、たとえばナイスタチン化合物、アンホテリシン化合物、アシクロビル化合物、バラシクロビル化合物、クロトリマゾール化合物、フルコナゾール化合物、ならびにテトラサイクリン化合物(ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロールテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、およびサンシクリンを含む)などの抗生物質の投与を含む療法と組み合わせて実行することができる。そのような治療の特定の例として、放射線療法を受ける頭頚部癌を有する患者は、グラム陰性菌で口咽頭領域がコロニー形成されている。抗菌薬を用いる口腔の選択的な汚染除去は、放射線治療と関連する口腔粘膜炎を低下させる利益を有するが、そのような治療の有益な効果に対する限界がある可能性がある。抗菌療法は、細菌を死滅させることができるが、内毒素を低下させることができず、実際に、内毒素を事実、増加させる可能性がある。内毒素が、炎症の強力な媒介物質であるので、それは、粘膜炎の悪化の一因となる可能性があり、したがって、抗内毒素化合物(たとえばエリトランなどの脂質A類似体)および抗生物質を用いる共治療は、本発明による、そのような患者における口腔粘膜炎の治療に対するより有効なアプローチとして使用することができる。
口中で溶解し、口腔粘膜を除染するよう設計された抗生物質ロゼンジが、開発されており、粘膜炎と関連する経口感染を低下させるために広く推奨されている。ロゼンジは、ポリミキシンE、トブラマイシン、およびアムホテリシンBを含有していてもよく、これらは、共に、広いスペクトルの抗菌性のおよび抗真菌性の保護を提供する。これらは、PTAロゼンジまたはPTAトローチとして一般に知られている。放射線療法を受ける癌患者における粘膜炎の感染合併症を予防する際のPTAロゼンジの使用を支持する証拠がある。
いくつかの抗ウイルス療法が、根底にあるウイルス感染を有する粘膜炎に苦しむ患者を治療するために開発されている。アシクロビルは、免疫抑制された癌患者における口腔粘膜に一般に感染するヘルペス種に対して活性の抗ウイルス薬である。
IL−11は、放射線治療および化学療法の粘膜毒性効果を緩和するために調査され、小動物試験において活性を実証してきた。本発明によれば、IL−11、その類似体、および誘導体は、予防的にまたは前述の障害と関連する症状の発症時に、SAPアゴニストと一緒に患者に投与される。IL−11およびSAPアゴニストは、単独でまたは前述の障害と関連する症状を軽減するのに有用である他の従来の作用物質と組み合わせて、適した薬学的に許容可能な担体中で投与することができる。
一実施形態において、本発明は、口への経口送達に適した、IL−11およびSAPアゴニストの調製物を含む。適した経口調製物は、炭酸水素ナトリウム(たとえばBrioschi.RTM.)などの水性溶液を用いてまたは口中の局所投与のためにゲルおよび懸濁液中に調製されてもよい。経口調製物はまた、徐放を介しての、口へのIL−11およびSAPアゴニストの送達のために、パッチの形態を取っていてもよい。さらなる経口調製物は、口中に保持されるロゼンジまたは非コーティング錠剤の形態のIL−11およびSAPアゴニストを含んでもよい。経口調製物は、頭、首、および/または口の粘膜を含む障害および炎症反応に特によく適している。そのような状態は、口腔粘膜炎を含む。そのような状態は、たとえば、頭頚部癌、頚部食道癌、または肺癌のための化学療法または放射線療法から結果として生じ得る。
他の実施形態において、本発明は、粘膜および/または真皮に対する局所送達に適した、IL−11およびSAPアゴニストの調製物を含む。そのような局所調製物は、局所投与のために、水性水剤、ゲル、軟膏剤、もしくはクリームの形態で、頚部投与のために、ゲルおよび懸濁剤として、胃腸管への即時放出もしくは徐放のために丸剤、錠剤、カプセル剤、もしくは坐薬として、または浣腸のために水剤の形態で調製されてもよい。そのような局所調製物は、局所性領域に関する障害、そのような胃腸粘膜炎の治療にとりわけ適している。これらの状態のうちのいくつかは、たとえば、結腸直腸癌、前立腺癌、頚部食道癌、または肺癌に対する化学療法および/または放射線療法から結果として生じ得る。局所性投与が好ましい可能性がある理由の中には、皮下注入可能な製剤の投与と比較して、局所製剤を投与する容易さがある。あるクラスの患者において、化学療法薬の毒性プロファイルは、IL−11の同時非経口投与が比較的不適当となるようなものである。他の患者は、非経口IL−11の有害事象プロファイルが比較的不適当な医学的状態を有し得る。
適した用量のIL−11アゴニストは、週に一度〜毎日約6回まで投与することができる。治療は、1日〜6か月の間の期間または治療されている障害の性質に依存して、主治医による標準的な試験によって容易に確認されるように、前述の障害の治療において必要であり、安全であると考えられる限り、継続してもよい。
本発明の方法はまた、リドカイン、アルチカイン、および/またはモルヒネならびに他の鎮痛薬または抗炎症薬を含む局所のリンス剤、ゲル、または軟膏剤の使用を含む対症療法と共に使用することもできる。本発明の方法による、SAPアゴニストと組み合わせて使用することができる他の作用物質およびアプローチの特定の例は、以下のものを含む:ベラフェルミン(velafermin)(CG53135/線維芽細胞成長因子−20/FGF−20、CuraGen)、パリフェルミン(組換えケラチノサイト成長因子;rHuKGF;Kepivance(商標);Amgen)、およびAES−14(取り込み増強L−グルタミン懸濁剤)(Peterson, J. Support Oncol.4巻(2号補遺1)9〜13頁、2006年);口腔寒冷療法(ベータカロチン、ビタミンE、オクスペンチフィリン、アゼラスチン塩酸塩、ならびにプロスタグランジンE1およびE2を含む)、低レベルのレーザー療法、クロルヘキシジン、アミホスチン、血液成長因子、ペントキシフィリン、ならびにグルタミン(Saadeh、Pharmacotherapy25巻(4号):540〜554頁、2005年);アミホスチン、抗生物質ペーストもしくはトローチ、加水分解酵素、氷片、ベンジダミン、リン酸カルシウム、蜂蜜、口腔ケアプロトコル、ポビドン、および硫酸亜鉛(Worthingtonら、Cochrane Database Syst. Rev. 2:CD000978、2006年);フルルビプロフェン(たとえば、歯パッチとして投与;Stokmanら、Support Care Cancer13巻(1号):42〜48頁、2005年);ジフェンヒドラミン、水酸化マグネシウム/水酸化アルミニウム、ナイスタチン、ならびにプレドニゾン(短期の全身治療のため)、フルオシノニドおよびクロベタゾール(局所療法のため)、ならびにデキサメタゾンエリキシル(経口療法のため)を含むコルチコステロイド(Chanら、J. Oncol. Pharm. Pract.11巻(4号):139〜143頁、2005年);経口経粘膜投与クエン酸フェンタニール(たとえばロゼンジの形態で投与;Shaiovaら、Support Care Cancer12巻(4号):268〜273頁、2004年);クロナゼパム(たとえば錠剤の形態で;Gremeau−Richardら、Pain108巻(102号):51〜57頁、2004年);カプサイシン(たとえばロゼンジの形態で;Okunoら、J. Cancer Integr. Med.2巻(3号):179〜183頁、2004年);ケタミン(たとえば口腔リンス剤の形態で;Slatkinら、Pain Med.4巻(3号):298〜303頁、2003年);ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)/顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、形質転換成長因子−B 3(TGF−B 3)、ケラチノサイト成長因子1、レーザー光線療法、N−アセチルシステイン(NAC,Lappas、2003年J. Clin Endocrinoloyg Metab)、およびグルタミンサプリメント(Duncanら、Aliment. Pharmacol. Ther.18巻(9号):853〜874頁、2003年);粘膜バリア剤およびコーティング剤(スクラルファート、アルギン酸ナトリウム、カオリン−ペクチン、ポリエチレンラップフィルム、放射線ガード、および制酸剤を含む);カモミール;アロプリノール;プロパンテリン;硝酸銀 COX−1アンタゴニストもしくはCOX−2アンタゴニスト(インドメタシンおよびフルルビプロフェンを含む);IL−6アンタゴニスト、TNF−αアンタゴニスト;L−1アンタゴニスト、インターフェロン−ガンマアンタゴニスト;NOアンタゴニスト(アミノグアニジンおよびグアニジン);肥満細胞アンタゴニスト(抗ヒスタミン剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、または脱顆粒阻害剤);アミノホスホロチオエートもしくはアミノアルキルチオール化合物;リスベラトロール;NF−κBアンタゴニスト;アンジオテンシノゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AI断片、およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AII断片もしくはその類似体、またはAII AT 2型受容体アゴニスト;ビスマス含有化合物(ビスマス塩もしくはビスマス複合体)。
ある実施形態において、本明細書において記載される方法は、抗粘膜炎治療薬およびSAPアゴニストの投与を含む。これらの治療剤は、1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を一緒に使用して投与されるように製剤することができる。これらの組み合わせ治療薬は、SAPおよびSAPアゴニストの投与について本明細書において記載されるように、全身投与および局所投与または局部投与を含む投与の多種多様のモードのために製剤することができる。
ある実施形態において、抗粘膜炎治療薬は、SAPおよび/またはさらなる抗粘膜炎治療薬の徐放のために製剤することができる。徐放のための製剤は、1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用して投与することができる。これらの組み合わせ治療薬は、SAPおよびSAPアゴニストの投与について本明細書において記載されるように、全身投与および局所投与または局部投与を含む投与の多種多様のモードのために製剤することができる。ある実施形態において、抗粘膜炎治療薬は、口腔粘膜炎を予防するまたはその重症度を低下させるために、患者に投与することができる。
本発明は、経口的に許容可能な担体を含む抗粘膜炎治療薬を提供する。本明細書において使用されるように、「経口的に許容可能な担体」は、本発明の組成物における使用にとって安全であり、妥当な利益/危険性比と釣り合っており、抗粘膜炎治療薬が、著しい効力を保持しながら、関連する可能性がある材料または材料の組み合わせを指す。好ましくは、担体は、抗粘膜炎治療薬の効力を実質的に低下させない。特定の担体構成成分の選択は、歯磨剤、リンス剤、ゲル、および顔料を含む所望の産物形態に依存する。様々な実施形態において、担体は、歯科用のトレー、マウスピース、テープ、または同様の器具の併用を伴うことなく、組成物が投与される口腔内の表面に対して抗粘膜炎治療薬を十分に付着させるのに調節可能である。様々な実施形態において、担体は、テープ、トレー、マウスピース、または同様の器具を用いる使用のために調節可能である。いくつかの実施形態において、抗粘膜炎治療薬は、経口的に許容可能な製剤中にSAPアゴニストを含む。いくつかの実施形態において、抗粘膜炎治療薬は、経口的に許容可能な製剤中にSAPアゴニストおよびさらなる活性作用物質を含む。
担体において有用なものの中で材料は、付着剤、粘性変性剤、希釈剤、界面活性剤、気泡調整剤、過酸化物活性剤、過酸化物安定化剤、研磨材、pH修飾剤、湿潤剤、食感剤(mouth feel agent)、甘味剤、香料(flavorant)、着色剤、およびその組み合わせを含む。材料の上記のカテゴリーのそれぞれの一般的な特質は、異なっていてもよいが、いくつかの共通の特質があってもよく、任意の所与の材料は、材料の2つ以上のそのようなカテゴリー内で多数の目的に役立ってもよいことが理解される。好ましくは、そのような担体材料は、抗粘膜炎治療剤および組成物の他の成分との適合性について選択される。
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストおよびベラフェルミン、パリフェルミン、または抗菌薬もしくは抗真菌薬などのさらなる作用物質の同時投与は、単独で投与される場合の治療効果のために必要とされる投薬量と比較して、SAPアゴニストおよび/またはさらなる作用物質の有効治療投薬量を低下させる。いくつかの実施形態において、同時投与は、SAPアゴニストまたはさらなる作用物質を単独で用いる投与と比較して、患者が粘膜炎に罹患している日数をさらに低下させる。いくつかの実施形態において、同時投与は、SAPアゴニストまたはさらなる作用物質を単独で用いる投与と比較して、患者における粘膜炎の発症をさらに遅らせる。いくつかの実施形態において、同時投与は、SAPアゴニストまたはさらなる作用物質を単独で用いる投与と比較して、患者における粘膜炎の重症度をさらに低下させる。
配列表
配列番号1 ヒト血清アミロイドタンパク質P
HTDLSGKVFVFPRESVTDHVNLITPLEKPLQNFTLCFRAYSDLSRAYSLFSYNTQGRDNELLVYKERVGEYSLYIGRHKVTSKVIEKFPAPVHICVSWESSSGIAEFWINGTPLVKKGLRQGYFVEAQPKIVLGQEQDSYGGKFDRSQSFVGEIGDLYMWDSVLPPENILSAYQGTPLPANILDWQALNYEIRGYVIIKPLVWV
配列番号2 Gallus gallus血清アミロイドタンパク質P
QEDLYRKVFVFREDPSDAYVLLQVQLERPLLNFTVCLRSYTDLTRPHSLFSYATKAQDNEILLFKPKPGEYRFYVGGKYVTFRVPENRGEWEHVCASWESGSGIAEFWLNGRPWPRKGLQKGYEVGNEAVVMLGQEQDAYGGGFDVYNSFTGEMADVHLWDAGLSPDKMRSAYLALRLPPAPLAWGRLRYEAKGDVVVKPRLREALGA
配列番号3 Bos taurus血清アミロイドタンパク質P
QTDLRGKVFVFPRESSTDHVTLITKLEKPLKNLTLCLRAYSDLSRGYSLFSYNIHSKDNELLVFKNGIGEYSLYIGKTKVTVRATEKFPSPVHICTSWESSTGIAEFWINGKPLVKRGLKQGYAVGAHPKIVLGQEQDSYGGGFDKNQSFMGEIGDLYMWDSVLSPEEILLVYQGSSSISPTILDWQALKYEIKGYVIVKPMVWG
配列番号4 Cricetulus migratorius血清アミロイドタンパク質P
QTDLTGKVFVFPRESESDYVKLIPRLEKPLENFTLCFRTYTDLSRPHSLFSYNTKNKDNELLIYKERMGEYGLYIENVGAIVRGVEEFASPVHFCTSWESSSGIADFWVNGIPWVKKGLKKGYTVKTQPSIILGQEQDNYGGGFDKSQSFVGEMGDLNMWDSVLTPEEIKSVYEGSWLEPNILDWRALNYEMSGYAVIRPRVWH
(実施例1)
ヒトSAP(hSAP)を、放射線誘発性の腸疾患の特有のラットモデルにおいて評価した(Hauer−Jensen、1988年)。手短かに言えば、両側の精巣摘出術をオスのラットにおいて実行し、小腸のループを、陰嚢の内側に縫合して、人工的な脱腸を生じさせた。試験0日目に、単回17Gy用量の局部照射を、陰嚢の内側に位置する小腸の短いセグメントに送達したが、腸の残りは損傷から保護した。ラットに、照射直後に、480μgのhSAP(n=15)または媒体(n=17)を腹腔内投薬した。それに続く用量を、2、4、6、8、10、および12日目に投与した。ラットは、14日目に屠殺し、照射した腸および保護した腸の切片は、組織学的評価のために処理した。初期(2週)および後期発症(12週〜26週)腸疾患の7つのパラメーターを含む組織病理学的放射線傷害スコア(RIS)(Hauer−Jensen、1983年)は、放射線傷害を定量するために使用した。定量的免疫組織化学的検査、全コラーゲン含有量、およびRT−PCRもまた行った。
非照射コントロール、照射媒体治療ラット、およびhSAP治療ラットからの腸のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を図1に示す。異常に方向づけられた陰窩細胞を有する上皮の異型、重症の潰瘍のエリアを有する粘膜の炎症、粘膜の表面積の低下、および著しい漿膜下の肥厚が媒体治療動物において観察された。粘膜の損傷および炎症が、hSAP治療動物において明らかであったが、全粘膜表面積は著しく保存され(図2)、漿膜下の肥厚は著しく低下した(図3)。RISは、hSAP治療動物において低下したが(図4)、有意性に達しなかった(p=0.1)。同様に、III型コラーゲン免疫活性(図5)の低下は有意性に達しなかった(p=0.097)。
いくつかのパラメーター(血管硬化、コラーゲン沈着を含む線維化、リンパ液の停滞、および深在性回腸炎(ileitis profunda))は、放射線腸疾患の中間の期間(8週)および後期の期間(26週)の間に生じる放射線傷害スコアを計算するために使用した。この現在の試験において利用した14日間の回復期間は、これらの後期発症傷害についての観察を可能としなかった。急性傷害段階を超える回復時間の延長は、RISおよびIII型コラーゲンの両方に対するSAPの影響を増加させることが期待される。
Hauer−Jensen, M.、L. Poulakosら(1988年)「Effects of accelerated fractionation on radiation injury of the small intestine: a new rat model.」Int J Radiat Oncol Biol Phys14巻(6号):1205〜12頁。
Hauer−Jensen, M.、T. Sauerら(1983年)「Late changes following single dose roentgen irradiation of rat small intestine.」Acta Radiol Oncol22巻(4号):299〜303頁。
(実施例2)
ヒトSAP(hSAP)を、放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおいて評価した(Sonis、1990年)。手短かに言えば、重さが80〜90グラムである5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターを0日目に、単回40Gy用量の局部放射線にさらした。動物は、IPケタミン/キシラジンを用いて麻酔し、左の頬側袋を裏返し、体の残りは鉛シールドを用いて保護した。放射線は、21cmの焦点距離で160キロボルトの電位源を用いて生成し、3.0mm Al濾過システムを用いて強くし、1.32Gy/分の速度で送達した。
ハムスター(n=16/群)に、合計7用量(12日目に最終用量)について、放射線治療の30分前に開始して、一日おきに、媒体(群1)または2mg/kg hSAP(群2)をIP投薬した。8匹のさらなる動物(群3)を、年齢が一致するコントロール(放射線なし、治療なし)とした。
粘膜炎は、6日目に開始し、28日目まで隔日で、次いで、45日目の最終的な屠殺まで毎週継続して臨床的に評価した。動物は、吸入麻酔薬を用いて軽く麻酔し、左の袋を裏返し、撮影した。試験の終了時に、2人の盲検観察者が、公認された写真の尺度を使用して写真をスコア化した(Sonis、2000年)。スコア≧3は、臨床的に重要な米国国立癌研究所または世界保健機関のスコア≧3と一致する。
8日目および45日目に、それぞれの試験群からの4匹のハムスターを屠殺し、両方の頬側袋を摘出した。16日目および28日目に、群1および2からの4匹のハムスターを屠殺し、両方の頬側袋を摘出した。袋は、10%中性緩衝ホルマリン中で固定し、組織学的評価のために処理した。スライドは、細胞外空間における線維化を検査するためにH&Eを用いて染色した。スライドは、Sirius redを用いて染色し、全コラーゲン沈着を定量するために画像解析ソフトウェアを用いて分析した。
平均盲検粘膜炎スコアを図6に示す。粘膜炎は、18日目に、媒体治療動物においてピークに達し、平均スコアは3.3であった。媒体治療動物におけるピーク効果の日および平均ピークスコアの両方は、このモデルにおける歴史的なデータと一致した。hSAPは、粘膜炎の発症を遅らせ、平均ピークスコアを著しく低下させた(2.9)。≧3のスコアの状態で費やされた動物の日数の割合として定義される、粘膜炎の期間は、hSAP治療動物において著しく低下した。
Sonis ST、Tracey C、Shklar G、Jenson J、Florine D. An animal model for mucositis induced by cancer chemotherapy. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology.69巻(4号):437〜43頁、1990年。
Sonis ST. Animal models of oral mucositis induced by antineoplastic drugs and radiation. In: Teicher B編Tumor models in cancer research. Totowa, NJ: Humana Press;2000年。
(実施例3)
ヒトSAP(hSAP)は、口腔粘膜炎の頻度、重症度、および期間に対する用量スケジュールおよび用量レベルの効果を検査するために、放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおいて評価した。実施例2において概説される同じ手順に従って、5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターは、左頬袋に、40Gyの局部放射線を0日目に照射した。ハムスター(n=12/群)は、以下の表1に従って、媒体またはhSAPを腹腔内投薬した。
Figure 0005329538
0日目の用量は、放射線の30分前に投与した。粘膜炎は、吸入麻酔薬を用いて動物を麻酔し、頬袋を裏返すことによって、6日目に開始して、28日目まで継続して一日おきにスコア化した。粘膜炎は、公認された写真の尺度に対する比較によって視覚的にスコア化し、正常についての0〜重症の潰瘍についての5まで及んだ。
平均盲検粘膜炎スコアを図7に示す。粘膜炎は、14日目に、媒体治療群においてピークに達し、平均スコアは3.5であった。hSAPを用いて治療した群は、粘膜炎のピークが遅れ、低下していた。粘膜炎に対する治療効果はまた、3以上の粘膜炎スコアを有する日数を計算することによっても評価した。これらのデータのカイ二乗分析は、3以上のスコアを有する日数の割合が、hSAPを用いて治療したすべての群において著しく低下したことを示した(表2)。
Figure 0005329538
粘膜炎スコアのさらなる分析は、それぞれのhSAP治療群を媒体コントロール群と比較するために、Mann−Whitney順位和分析を使用して実行した。この分析において、有意と見なされる前に、粘膜炎スコアにおける2日間の著しい低下が一般に必要とされる。粘膜炎スコアは、媒体コントロール群と比較して、すべてのhSAP治療群において少なくとも4日間、著しく低下した(表3、有意な差異は太字で識別)。
Figure 0005329538
結論として、hSAP治療群はすべて、媒体コントロールと比較した場合、3以上の粘膜炎スコアを有する日数において有意に低下した。群5(0〜12日目に10mg/kg hSAP、q2d)は、3以上の粘膜炎スコアを有する日数が最も少なかった(媒体治療群における118日と比較して76日、p=0.003)。群4(0〜12日目に2mg/kg hSAP、q2d)は、Mann−Whitney順位和試験を使用して決定されたように、毎日の粘膜炎スコアにおいて、最も際立った全体的な低下を示した。
(実施例4)
hSAPの静脈内および腹腔内の投与の効果は、放射線誘発性の口腔粘膜炎についての第3の試験において評価した。頚静脈カテーテルを外科的に移植した静脈内投与群におけるハムスターを購入した。実施例2において概説される同じ手順に従って、5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターの左頬袋に、40Gyの局部放射線を0日目に照射した。ハムスター(n=12/群)は、以下の表4に従って、媒体またはhSAPを投薬した。
Figure 0005329538
0日目の用量は、放射線の30分前に投与した。粘膜炎は、吸入麻酔薬を用いて動物を麻酔し、頬袋を裏返すことによって、6日目に開始して、28日目まで継続して一日おきにスコア化した。粘膜炎は、公認された写真の尺度に対する比較によって視覚的にスコア化し、正常についての0〜重症の潰瘍についての5まで及んだ。
平均盲検粘膜炎スコアを図8に示す。粘膜炎は、18日目に、媒体治療群においてピークに達し、平均スコアは3.8であった。ピーク粘膜炎スコアは、すべてのhSAP治療群において低下したが、ピーク効果の日は変わらなかった。粘膜炎に対する治療効果はまた、3以上の粘膜炎スコアを有する日数を計算することによって評価した。これらのデータのカイ二乗分析は、3以上のスコアを有する日数の割合が、腹腔内hSAPを用いて治療した動物において著しく低下したが、静脈内hSAPを用いて治療した動物において著しく低下しなかったことを示した(表5)。
Figure 0005329538
粘膜炎スコアのさらなる分析は、それぞれのhSAP治療群を媒体コントロール群と比較するために、Mann−Whitney順位和分析を使用して実行した。この分析において、有意と見なされる前に、粘膜炎スコアにおける2日間の著しい低下が一般に必要とされる。粘膜炎スコアは、媒体コントロール群と比較して、hSAPを用いて治療したすべての群において著しく低下した(表6、有意な差異は太字で識別)。
Figure 0005329538
結論として、2mg/kg hSAP、腹腔内を用いて治療したハムスターは、媒体コントロールと比較した場合、3以上の粘膜炎スコアを有する日数において有意に低下した(p=0.008)。この群は、18、20、24、および28日目に、媒体治療コントロールと比較して、統計的に有意な改善を示した。移植カテーテルを有するハムスター(群1、3、および4)は、カテーテル部位に感染の徴候を有し、これは、粘膜炎の消失に影響を及ぼした可能性がある。静脈内hSAPを用いて治療したハムスターは、3以上の粘膜炎スコアを有する日数における改善を示さなかったが、群は、いく日かの試験日に、媒体治療コントロールと比較して有意な改善を示した。

Claims (11)

  1. 患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための組成物であって、治療有効量のSAPアゴニストを含む組成物であり、
    前記SAPアゴニストはSAPポリペプチドであり、
    前記粘膜炎が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせと関連している組成物。
  2. 前記患者が、粘膜炎を発症する危険性にさらされている、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記患者が、癌に罹患している、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記患者が、頭頚部癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ癌、白血病または胃腸癌に罹患している、請求項に記載の組成物。
  5. 前記粘膜炎が、胃腸の粘膜炎、口腔粘膜炎、消化器粘膜炎、食道粘膜炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃および食道のびらん、大腸炎、胃食道逆流、または炎症性腸疾患からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  7. 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  8. 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも97%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  9. 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、治療有効量のベラフェルミンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  11. 前記組成物が、治療有効量のパリフェルミンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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