JP5329538B2 - 粘膜炎の治療において有用な方法および組成物 - Google Patents
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Description
本願は、「TREATMENT AND DIAGNOSTIC METHODS FOR FIBROSIS RELATED DISORDERS」と題された、2008年6月27日に出願された実用出願の継続出願であり、この実用出願は、2007年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/958,634号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。本願はまた、2007年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/958,634号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。本願はまた、2007年7月20日に出願された米国仮特許出願第60/961,343号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
粘膜炎は、胃腸管ならびに口腔および口咽頭腔の粘膜内層などの粘膜内層の腫張、過敏、ならびに不快感によって特徴づけられる状態であり、口および喉のただれ、下痢、腹部の痙攣および圧痛、ならびに直腸潰瘍をもたらし得る。この状態は、療法を受けているすべての癌患者の約半分において生じ、放射線および/または化学療法を含む癌治療の共通の副作用である。癌治療に対するこれらのアプローチの目的は、急速に***する癌細胞を死滅させることであるが、あいにく、胃腸管などの領域に沿って並ぶ細胞を含む他の急速に***する細胞が、治療によって同様に死滅し、粘膜炎に至る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目2)
SAPアゴニストの投与が、粘膜炎の発症を遅らせる、項目1に記載の方法。
(項目3)
SAPアゴニストの投与が、前記患者が粘膜炎に罹患している日数を低下させる、項目1に記載の方法。
(項目4)
SAPアゴニストの投与が、米国国立癌研究所共通毒性基準にしたがって、少なくとも1段階、粘膜炎の重症度を低下させる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記粘膜炎が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせと関連している、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、粘膜炎を発症する危険性にさらされている、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療の前に始まる、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療と同時に始まる、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記投与が、前記患者を粘膜炎を発症する危険性にさらす治療の後に始まる、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記患者を、粘膜炎を発症する危険性にさらす治療が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせを含む、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、癌に罹患している、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記患者が、頭頚部癌、または乳癌、または肺癌または卵巣癌、前立腺癌、またはリンパ癌、白血病または胃腸癌に罹患している、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記粘膜炎が、口腔粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記粘膜炎が、胃腸の粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記粘膜炎が、消化器粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記粘膜炎が、食道粘膜炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記SAPアゴニストが、SAPシグナル伝達を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記SAPアゴニストが、SAPシグナル伝達を模倣する、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記SAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記SAPアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記SAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記SAPアゴニストが、SAPポリペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記SAPアゴニストが、抗FcγR抗体、凝集抗FcγR抗体、凝集IgG抗体、または架橋IgG抗体である、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記SAPアゴニストが、配列番号1に少なくとも95%同一のプロトマーを含む、項目1に記載の方法。
(項目25)
粘膜炎の治療のための医薬の調製におけるSAPアゴニストの使用。
(項目26)
粘膜炎の治療における使用のためのSAPアゴニスト。
(項目27)
患者における胃潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、胃潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目28)
患者における十二指腸潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、十二指腸潰瘍を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目29)
患者における胃および食道のびらんを治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、該びらんを治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法。
(項目30)
治療有効量のベラフェルミンを投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目31)
治療有効量のパリフェルミンを投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
本発明の一態様は、血清アミロイドP(SAP)が粘膜炎の治療における治療効果を実証するという驚くべき発見に関する。
本明細書において使用されるように、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理的および/または生理的効果を得ることを指す。効果は、その障害もしくは症状を完全にもしくは部分的に予防する点から、予防的なものであってもよいならびに/または粘膜炎障害および/またはその障害に起因する悪影響に対する部分的なまたは完全な治癒の点から治療的なものであってもよい。「治療」は、本明細書において使用されるように、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a)生存時間を増加させること、(b)疾患による死亡の危険性を減少させること、(c)疾患にかかりやすい可能性があるが、それを有すると今までに診断されたことがない対象において疾患が生じることを予防すること、(d)疾患を阻害すること、つまり、その発症を抑止すること(たとえば、疾患進行の速度を低下させること)、および(e)疾患を軽減すること、つまり疾患の後退を引き起こすことを含む。
本出願の一態様は、患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、その必要性のある患者に、治療有効量のSAPアゴニストを投与するステップを含む方法を提供する。
本出願の一態様は、粘膜炎および粘膜炎関連障害の治療において有用なSAPアゴニストを提供する。SAPアゴニストは、内在性SAPシグナル伝達を増加させるまたはその他の形で模倣するすべての化合物および組成物ならびにSAP活性を増加させる化合物を包含する。
ある実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、SAPポリペプチドまたはその変異体である。ある実施形態において、SAPポリペプチドは、5つのヒトSAPプロトマー(配列番号1)を含むSAPである。用語「SAPプロトマー」は、Brutlagらのアルゴリズムに基づいて、FASTDBコンピュータープログラムを使用して決定されるように(Comp. App. Biosci.、6巻:237〜245頁(1990年))、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%、ヒトSAPプロトマー(配列番号1)に同一であるポリペプチドを指すように意図される。特定の実施形態において、アミノ酸アラインメントの同一性パーセントおよび類似性パーセントを計算するために用いられるパラメーターは、Matrix=PAM 150、k−tuple=2、Mismatch Penalty=1、Joining Penalty=20、Randomization Group Length=0、Cutoff Score=1、Gap Penalty=5、およびGap Size Penalty=0.05を含む。用語「SAPプロトマー」は、先のもののいずれかを含む機能的断片および融合タンパク質を包含する。一般に、SAPプロトマーは、生物学的に適切な温度、pHレベル、および浸透圧の水溶液中で可溶性となるように設計されるであろう。相互に非共有結合して、SAPを形成するプロトマーは、同一のアミノ酸配列および/もしくは翻訳後修飾を有していてもよく、またはその代わりに、個々のプロトマーは、異なる配列および/もしくは修飾を有していてもよい。
本発明の一態様において、SAPシグナル伝達を模倣する1つまたは複数の化合物が提供される。いくつかの実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、抗FcγR抗体である。抗FcγR抗体は、IgG抗体のFc部分に対する受容体(FcγR)に結合するIgG抗体である。抗FcγR抗体は、さらに、架橋されていてもよく、または凝集していてもよい。
いくつかの実施形態において、SAPシグナル伝達アゴニストは、架橋IgGまたは凝集IgGである。適切な供給源由来のIgG(たとえばヒト受容体に対するヒトIgG)は、通常、そのFc領域を通してFcγRに結合することができる。架橋IgGまたは凝集IgGは、少なくとも2つのそのようなIgG抗体が互いに物理的に連結されるという条件で、そのFc領域を通して、標的FcγRに結合することができる任意のIgGを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、SAPアゴニストは、SAP活性を増加させる。SAP活性は、SAPの濃度を増加させることによって、たとえば、SAP転写を増加させる、翻訳を増加させる、SAP分泌増加させる、SAP RNA安定性を増加させる、SAPタンパク質安定性を増加させる、またはSAPタンパク質分解を減少させることによって増加させることができる。SAP活性はまた、たとえばSAP内在性結合パートナーを減少させることによって、SAPの「遊離濃度」またはむしろ非結合形態を特異的に増加させることによって、増加させることもできる。
免疫グロブリンの受容体(Fc受容体またはFcR)は、免疫系の全体にわたって広く発現される。抗体Fc部分に結合することによって、それらは、適応免疫系の特異性および先天性免疫エフェクター細胞によって誘発されるエフェクター機能の間のつながりを提供する。同じ細胞上での活性化FcRおよび阻害FcRの同時発現は、免疫複合体(エピトープと、そのエピトープに対して向けられる抗体の組合せ)による免疫細胞活性化に対する閾値を定める。免疫応答の遠心性の段階へのそれらの関与に加えて、それらはまた、B細胞および樹状細胞(DC)の活性化を調節することによって適応免疫応答を調整するのに重要である。DC上のFcRによる免疫複合体の取り込みならびに活性化シグナル伝達経路および阻害シグナル伝達経路を同時に誘発することは、開始されるT細胞応答の強さを決定するであろう。この釣り合いのとれたシグナル伝達の損失は、健常組織の損傷および最終的に、自己免疫プロセスの開始に至り得る無制御応答をもたらす。
ある実施形態において、本明細書において記載される方法では、対象にSAPアゴニストを施す。SAPアゴニストは、1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体または賦形剤を使用して、従来の様式において製剤することができる。たとえば、SAPアゴニストは、たとえば注入(たとえばSubQ、IM、IP)、吸入もしくは通気(口もしくは鼻のいずれかを通して)、または経口投与、頬側投与、舌下投与、経皮投与、経鼻投与、非経口投与、もしくは直腸投与による投与のために製剤することができる。ある実施形態において、SAPアゴニストは、標的細胞が存在する部位に、つまり特定の組織、器官、または体液(たとえば血液、脳脊髄液、腫瘤など)中に、局所的に投与することができる。
本発明の方法は、粘膜炎の重症度を低下させるために、単独でまたは他のアプローチと組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の方法は、抗菌療法または抗真菌療法、たとえばナイスタチン化合物、アンホテリシン化合物、アシクロビル化合物、バラシクロビル化合物、クロトリマゾール化合物、フルコナゾール化合物、ならびにテトラサイクリン化合物(ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロールテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、およびサンシクリンを含む)などの抗生物質の投与を含む療法と組み合わせて実行することができる。そのような治療の特定の例として、放射線療法を受ける頭頚部癌を有する患者は、グラム陰性菌で口咽頭領域がコロニー形成されている。抗菌薬を用いる口腔の選択的な汚染除去は、放射線治療と関連する口腔粘膜炎を低下させる利益を有するが、そのような治療の有益な効果に対する限界がある可能性がある。抗菌療法は、細菌を死滅させることができるが、内毒素を低下させることができず、実際に、内毒素を事実、増加させる可能性がある。内毒素が、炎症の強力な媒介物質であるので、それは、粘膜炎の悪化の一因となる可能性があり、したがって、抗内毒素化合物(たとえばエリトランなどの脂質A類似体)および抗生物質を用いる共治療は、本発明による、そのような患者における口腔粘膜炎の治療に対するより有効なアプローチとして使用することができる。
配列番号1 ヒト血清アミロイドタンパク質P
HTDLSGKVFVFPRESVTDHVNLITPLEKPLQNFTLCFRAYSDLSRAYSLFSYNTQGRDNELLVYKERVGEYSLYIGRHKVTSKVIEKFPAPVHICVSWESSSGIAEFWINGTPLVKKGLRQGYFVEAQPKIVLGQEQDSYGGKFDRSQSFVGEIGDLYMWDSVLPPENILSAYQGTPLPANILDWQALNYEIRGYVIIKPLVWV
配列番号2 Gallus gallus血清アミロイドタンパク質P
QEDLYRKVFVFREDPSDAYVLLQVQLERPLLNFTVCLRSYTDLTRPHSLFSYATKAQDNEILLFKPKPGEYRFYVGGKYVTFRVPENRGEWEHVCASWESGSGIAEFWLNGRPWPRKGLQKGYEVGNEAVVMLGQEQDAYGGGFDVYNSFTGEMADVHLWDAGLSPDKMRSAYLALRLPPAPLAWGRLRYEAKGDVVVKPRLREALGA
配列番号3 Bos taurus血清アミロイドタンパク質P
QTDLRGKVFVFPRESSTDHVTLITKLEKPLKNLTLCLRAYSDLSRGYSLFSYNIHSKDNELLVFKNGIGEYSLYIGKTKVTVRATEKFPSPVHICTSWESSTGIAEFWINGKPLVKRGLKQGYAVGAHPKIVLGQEQDSYGGGFDKNQSFMGEIGDLYMWDSVLSPEEILLVYQGSSSISPTILDWQALKYEIKGYVIVKPMVWG
配列番号4 Cricetulus migratorius血清アミロイドタンパク質P
QTDLTGKVFVFPRESESDYVKLIPRLEKPLENFTLCFRTYTDLSRPHSLFSYNTKNKDNELLIYKERMGEYGLYIENVGAIVRGVEEFASPVHFCTSWESSSGIADFWVNGIPWVKKGLKKGYTVKTQPSIILGQEQDNYGGGFDKSQSFVGEMGDLNMWDSVLTPEEIKSVYEGSWLEPNILDWRALNYEMSGYAVIRPRVWH
ヒトSAP(hSAP)を、放射線誘発性の腸疾患の特有のラットモデルにおいて評価した(Hauer−Jensen、1988年)。手短かに言えば、両側の精巣摘出術をオスのラットにおいて実行し、小腸のループを、陰嚢の内側に縫合して、人工的な脱腸を生じさせた。試験0日目に、単回17Gy用量の局部照射を、陰嚢の内側に位置する小腸の短いセグメントに送達したが、腸の残りは損傷から保護した。ラットに、照射直後に、480μgのhSAP(n=15)または媒体(n=17)を腹腔内投薬した。それに続く用量を、2、4、6、8、10、および12日目に投与した。ラットは、14日目に屠殺し、照射した腸および保護した腸の切片は、組織学的評価のために処理した。初期(2週)および後期発症(12週〜26週)腸疾患の7つのパラメーターを含む組織病理学的放射線傷害スコア(RIS)(Hauer−Jensen、1983年)は、放射線傷害を定量するために使用した。定量的免疫組織化学的検査、全コラーゲン含有量、およびRT−PCRもまた行った。
Hauer−Jensen, M.、T. Sauerら(1983年)「Late changes following single dose roentgen irradiation of rat small intestine.」Acta Radiol Oncol22巻(4号):299〜303頁。
ヒトSAP(hSAP)を、放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおいて評価した(Sonis、1990年)。手短かに言えば、重さが80〜90グラムである5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターを0日目に、単回40Gy用量の局部放射線にさらした。動物は、IPケタミン/キシラジンを用いて麻酔し、左の頬側袋を裏返し、体の残りは鉛シールドを用いて保護した。放射線は、21cmの焦点距離で160キロボルトの電位源を用いて生成し、3.0mm Al濾過システムを用いて強くし、1.32Gy/分の速度で送達した。
Sonis ST、Tracey C、Shklar G、Jenson J、Florine D. An animal model for mucositis induced by cancer chemotherapy. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology.69巻(4号):437〜43頁、1990年。
Sonis ST. Animal models of oral mucositis induced by antineoplastic drugs and radiation. In: Teicher B編Tumor models in cancer research. Totowa, NJ: Humana Press;2000年。
ヒトSAP(hSAP)は、口腔粘膜炎の頻度、重症度、および期間に対する用量スケジュールおよび用量レベルの効果を検査するために、放射線誘発性の口腔粘膜炎のハムスター頬袋モデルにおいて評価した。実施例2において概説される同じ手順に従って、5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターは、左頬袋に、40Gyの局部放射線を0日目に照射した。ハムスター(n=12/群)は、以下の表1に従って、媒体またはhSAPを腹腔内投薬した。
hSAPの静脈内および腹腔内の投与の効果は、放射線誘発性の口腔粘膜炎についての第3の試験において評価した。頚静脈カテーテルを外科的に移植した静脈内投与群におけるハムスターを購入した。実施例2において概説される同じ手順に従って、5〜6週齢のオスGolden Syrianハムスターの左頬袋に、40Gyの局部放射線を0日目に照射した。ハムスター(n=12/群)は、以下の表4に従って、媒体またはhSAPを投薬した。
Claims (11)
- 患者における粘膜炎を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための組成物であって、治療有効量のSAPアゴニストを含む組成物であり、
前記SAPアゴニストはSAPポリペプチドであり、
前記粘膜炎が、放射線治療、化学療法、またはその組み合わせと関連している組成物。 - 前記患者が、粘膜炎を発症する危険性にさらされている、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者が、癌に罹患している、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記患者が、頭頚部癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ癌、白血病または胃腸癌に罹患している、請求項3に記載の組成物。
- 前記粘膜炎が、胃腸の粘膜炎、口腔粘膜炎、消化器粘膜炎、食道粘膜炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃および食道のびらん、大腸炎、胃食道逆流、または炎症性腸疾患からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも97%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記SAPポリペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、治療有効量のベラフェルミンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、治療有効量のパリフェルミンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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