JP5320569B2 - 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 - Google Patents
高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5320569B2 JP5320569B2 JP2008169694A JP2008169694A JP5320569B2 JP 5320569 B2 JP5320569 B2 JP 5320569B2 JP 2008169694 A JP2008169694 A JP 2008169694A JP 2008169694 A JP2008169694 A JP 2008169694A JP 5320569 B2 JP5320569 B2 JP 5320569B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chelating agent
- micelle
- polymer
- group
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims description 123
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 94
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 60
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 36
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 30
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 claims description 23
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 5
- 229920001795 coordination polymer Polymers 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 5
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 3
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 20
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004993 emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016322 Feeling abnormal Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 229910001449 indium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Zは水素原子もしくはヒドロキシ、C1−C6アルキルもしくはC1−C6アルキルオキシ、フェニル−C1−C4アルキルもしくはフェニル−C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルフェニルもしくはC1−C4アルキルフェニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル−C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、またはフェニル−C1−C4アルキルアミノカルボニル基を有し、
nは10〜10,000の整数であり、好ましくは、親水性ポリマー鎖セグメントの上記した好ましい分子量を与える整数であり、
sは0〜6の整数であり、
mは1〜6の整数であり、好ましくは4であり、
tは1〜5の整数であり、好ましくは3であり、
Rは、水素原子、キレート化剤残基又はリンカー−キレート化剤残基を表し、
p及びqは、相互に独立して1〜300の整数であり、好ましくは、アミノ基含有ポリマー鎖の上記した好ましい分子量を与える整数であり、
Y1は、−NH−または−Ra−(CH2)r−Rb−を表し、ここでRaはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RbはNHまたはOを表し、
Y2は、COまたは−Rc−(CH2)r−Rd−を表し、ここでRcはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RdはCOを表し、そしてrは1〜6の整数を表す)。
反応スキーム:
ポリエチレングリコール−block−ポリ(ε−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン)(以下PEG−PLys(Z)と略記する。)のポリエチレングリコール鎖の分子量が5000でε−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンの重合度が28のものを3.22gとり、トリフルオロ酢酸32.0mL加えて室温で1時間攪拌し、透明の溶液を得た。アニソール32.0mL及びメタンスルホン酸24.0mLを加えて、室温でさらに攪拌した。蒸留水160mLおよびエーテル150mLを加えた。有機層が中性になるまで水層をエーテルで抽出し、水層をトリエチルアミンを加えて中性にした。その後、0.1N水酸化ナトリウム、蒸留水で透析操作を行った。最後に、凍結乾燥を行い、ポリエチレングリコール−block−ポリリシン(以下、PEG−PLysと略記する。)2.07gを得た。
PEG−PLys(5000−28)(表1のRun1)204mgと残存アミノ基に対して2.0倍モル等量の活性エステル化DOTAを加え、DMFを加えて溶解させた後に、トリエチルアミンを加え、50℃で一晩攪拌した。得られた溶液を水に対して透析し(3.3mg/mLのポリマー濃度)、凍結乾燥した。精製後に得られたDOTA基導入ブロックコポリマー(PEG−P(Lys−DOTA))のLysのユニット数、DOTAのユニット数は、1H−NMR測定により求め、Lysのユニット数が21、DOTAユニット数は21であった。上記で得られたPEG−P(Lys−DOTA)を10mg/mLの濃度で再度水へ溶解させて透析を行い、凍結乾燥した。この際、得られたサンプルのLysのユニット数、DOTA基のユニット数は同じであった。
(1)ガドリニウム(III)イオンの配位
PEG−PLL(DOTA)(5,000‐21‐21)(上記に示した高分子ミセルを形成させたブロックコポリマー)199mgに対して、20mLの蒸留水を加えて溶解し、pHを6.0−6.5に調整した。DOTA基21残基に対して0.40倍等量のGdイオンをGdCl3水溶液として加え、50℃、3時間pHを6−6.5に調整しながら攪拌した。得られた溶液を分画分子量1000の透析膜を用いて、蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。Gdイオンの導入量はICP(Inductive Coupled Plasma)発光分光分析を用いて決定した。精製後に得られたPEG−P(Lys−DOTA−Gd)のGdイオン導入数は7となった(表3)。
PEG−PLL(DOTA)(5,000‐20‐20)25.0 mgに対して、5mLの蒸留水を加えて溶解し、pHを6.0−6.5に調整した。DOTA基20残基に対して0.46倍等量(9.2個/20DOTA基)のCu(II)イオンをCuCl3水溶液として加え、50℃、3時間pHを6−6.5に調整しながら攪拌した。得られた溶液を分画分子量1000の透析膜を用いて、蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。Gdイオンの導入量はICP(Inductive Coupled Plasma)発光分光分析を用いて決定した。精製後に得られたPEG−P(Lys−DOTA−Cu)のCu(II)イオン導入数は9となった(表3)。
上記に得られたブロックコポリマーPEG−P(Lys−DOTA)、10mg/mLで再透析したPEG−P(Lys−DOTA)、及びそのブロックコポリマーから得られたPEG−P(Lys−DOTA−Gd)のGPC測定をポリマー濃度2.0mg/mLとして測定した。再透析したブロックコポリマーの保持時間(Retention time)が6.17分から5.72分へと早くなった(表4、図2)。このことは形成された粒子が見かけ上より大きな分子量へ変化したことを示している。また、GPCにより測定された重量平均分子量は、407万から504万へと大きく現れた。また、形成されたPEG−P(Lys−DOTA−Gd)の粒子径をDLS測定によって求めた。粒子径はキュムラント法で計算され、Gd(III)の場合とCu(II)の場合どちらも200nm以下の粒子径を与えた(表5)。
上記で高分子ミセル化したPEG−P(Lys−DOTA−Gd)(5、000−17−17−7)を生理食塩水に溶解し、一晩かくはんした後に0.22μmサイズでろ過滅菌した。Gdイオン濃度は10mMとなるように調整した。マウス(ddY4週齢)の尾静脈より10mMGdイオン濃度の高分子ミセル溶液を0.1mL静脈から注射し、30分、1時間、4時間、25時間、48時間毎に血液を採取し、その血液中のGdイオン濃度をICPにより測定し、全血液中のGdイオン濃度を算出した。
上記で高分子ミセル化したPEG−P(Lys−DOTA−Gd)(5、000−21−21−7)を生理食塩水に溶解し、一晩かくはんした後に0.22μmサイズでろ過滅菌した。Gdイオン濃度は10mMとなるように調整した。担がんマウス(CDF1マウス)の尾静脈より10mMGdイオン濃度の高分子ミセル溶液を0.1mL静脈から注射し、24時間後の腫瘍のGdイオン濃度によって算出した。また、同時に腫瘍におけるMRI測定を投与前と24時間後に行いT1強調画像を取得し、その画像強度を比較した。MRI造影剤投与後、24時間後にマウス血液中にMRI造影剤は25.6±1.9%(平均±標準偏差)以上が残存し、腫瘍へ高分子ミセルMRI造影剤が集積していることを確認した。MRI造影剤投与前の腫瘍の画像強度に対して、MRI造影剤投与後に得られた腫瘍の画像強度は元の画像に対して高くなった。
Claims (11)
- 親水性ポリマー鎖セグメントと、側鎖を複数有するセグメントであって該複数の側鎖の60%以上に、三級アミノ基とカルボキシル基を有するキレート化剤残基が直接又はリンカー構造を介して結合されているキレート化剤セグメントとを含むブロックコポリマーの自己会合により形成された高分子ミセルであって、
該親水性ポリマー鎖セグメントが、分子量2000〜2万のポリエチレングリコール鎖であり、前記キレート化剤セグメントが、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸がペプチド結合した、分子量2000〜3万のポリリシンに前記キレート化剤残基を導入したものである、高分子ミセル。 - 前記キレート化剤残基が側鎖の70%以上に結合されている請求項1記載の高分子ミセル。
- 前記キレート化剤残基が全ての側鎖に結合されている請求項2記載の高分子ミセル。
- 重量平均分子量が100万〜2000万である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の高分子ミセル。
- 前記キレート化剤残基が、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸及びエチレンジアミン四酢酸から成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の高分子ミセル。
- 前記キレート化剤残基が、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸である請求項5記載の高分子ミセル。
- 前記ブロックコポリマーが、下記一般式[I]ないし[VIII]で表されるブロックコポリマーから成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項1記載の高分子ミセル。
Zは水素原子もしくはヒドロキシ、C1−C6アルキルもしくはC1−C6アルキルオキシ、フェニル−C1−C4アルキルもしくはフェニル−C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルフェニルもしくはC1−C4アルキルフェニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル−C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、またはフェニル−C1−C4アルキルアミノカルボニル基を有し、
nは10〜10,000の整数であり、
sは0〜6の整数であり、
mは1〜6の整数であり、
tは1〜5の整数であり、
Rは、水素原子、キレート化剤残基又はリンカー−キレート化剤残基を表し、
p及びqは、相互に独立して1〜300の整数であり、
Y1は、−NH−または−Ra−(CH2)r−Rb−を表し、ここでRaはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RbはNHまたはOを表し、
Y2は、COまたは−Rc−(CH2)r−Rd−を表し、ここでRcはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RdはCOを表し、そしてrは1〜6の整数を表す)。 - 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の高分子ミセルに金属イオンが配位した金属配位高分子ミセル。
- 前記金属イオンが、ガドリニウム、テクネチウム、タリウム、ガリウム、インジウム、ストロンチウム、サマリウム、銅、イットリウム、レニウムから成る群より選ばれる少なくとも1種の金属のイオンである、請求項8記載の金属イオン配位高分子ミセル。
- 請求項8又は9記載の金属イオン配位高分子ミセルを有効成分として含有する、固形がんの診断又は治療剤。
- 前記金属イオンがガドリニウムイオンであり、前記金属イオン配位高分子ミセルがMRI造影剤である請求項10記載の診断又は治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008169694A JP5320569B2 (ja) | 2008-06-28 | 2008-06-28 | 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008169694A JP5320569B2 (ja) | 2008-06-28 | 2008-06-28 | 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010006768A JP2010006768A (ja) | 2010-01-14 |
JP5320569B2 true JP5320569B2 (ja) | 2013-10-23 |
Family
ID=41587667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008169694A Expired - Fee Related JP5320569B2 (ja) | 2008-06-28 | 2008-06-28 | 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5320569B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI568453B (zh) * | 2011-11-22 | 2017-02-01 | 原創生醫股份有限公司 | 具有螯合型複合微胞之藥物載體及其應用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5958372A (en) * | 1994-06-28 | 1999-09-28 | Nycomed Imaging As | Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging |
WO2006003731A1 (ja) * | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Kanagawa Academy Of Science And Technology | 高分子ミセル型mri造影剤 |
TWI278475B (en) * | 2004-12-30 | 2007-04-11 | Ind Tech Res Inst | A dendrite compound and its use |
JP4892378B2 (ja) * | 2007-03-10 | 2012-03-07 | 財団法人神奈川科学技術アカデミー | 高分子ミセル型mri造影剤 |
-
2008
- 2008-06-28 JP JP2008169694A patent/JP5320569B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010006768A (ja) | 2010-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4758346B2 (ja) | 高分子ミセル型mri造影剤 | |
Zhu et al. | Hyperbranched polymers for bioimaging | |
WO2011058776A1 (ja) | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー-金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア | |
Ma et al. | 64 Cu-Labeled multifunctional dendrimers for targeted tumor PET imaging | |
TW200306999A (en) | Cascade polymer complexes, pharmaceutical compositions comprising the cascade polymer complexes and processes for the preparation of the pharmaceutical compositions | |
JP4892378B2 (ja) | 高分子ミセル型mri造影剤 | |
Xia et al. | Multimodality imaging of naturally active melanin nanoparticles targeting somatostatin receptor subtype 2 in human small-cell lung cancer | |
EP2604289B1 (en) | Radial shape of polymer compound containing iodine, preparation method thereof, and ct contrast medium composition containing same | |
Liu et al. | Synthesis, biodistribution, and imaging of PEGylated-acetylated polyamidoamine dendrimers | |
US20160175384A1 (en) | Melanotropin ligands for skin care | |
KR101336071B1 (ko) | 암 진단용 mri/ct 이중 조영제 및 그 제조방법 | |
JP5651468B2 (ja) | Mri造影能を有する重合体−金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び/又は抗腫瘍用組成物 | |
JP2014105161A (ja) | 金属イオン含有両親媒性ブロックポリマー及び金属イオン含有ナノ粒子、並びに前記ナノ粒子を用いた分子イメージング用プローブ及び薬剤搬送システム | |
JP5320569B2 (ja) | 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤 | |
Torres et al. | Gd (III)‐EPTPAC16, a new self‐assembling potential liver MRI contrast agent: in vitro characterization and in vivo animal imaging studies | |
JPWO2008059835A1 (ja) | 金属キレート複合体及びプロトン緩和速度増強剤並びにmri造影剤 | |
US20140363378A1 (en) | Self-assembling molecules that accumulate in acidic tumor microenvironments | |
CA2957539A1 (en) | Self-assembling molecules that accumulate in acidic tumor microenvironments | |
WO2010029947A1 (ja) | 造影剤組成物及びその製造方法 | |
JPWO2019009434A1 (ja) | 薬物送達用高分子ミセル | |
KR20130092330A (ko) | 요오드를 함유한 방사형상의 고분자 화합물을 함유하는 조영제 | |
WO2024034686A1 (ja) | 高分子造影剤 | |
JP6182019B2 (ja) | 高分子化造影剤 | |
Vincenti et al. | Increased Sensitivity of Computed Tomography Scan for Neoplastic Tissues Using the Extracellular Vesicle Formulation of the Contrast Agent Iohexol. Pharmaceutics 2022, 14, 2766 | |
Buettner | Design and Biological Characterization of Peptide Amphiphile Nanoparticles for Targeted Tumor Delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110602 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130604 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130620 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5320569 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |