JP5299926B2

JP5299926B2 - Antibacterial agent containing myxopyronine derivative

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Publication number: JP5299926B2
Application number: JP2011070428A
Authority: JP
Inventors: 文華薬師寺; 良雄林
Original assignee: Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
Current assignee: Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
Priority date: 2011-03-28
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2031-03-28
Also published as: JP2012201669A

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel antibacterial agent that myxopyronin is improved in the solubility and cell transfer to thereby show a regional antibacterial spectrum. <P>SOLUTION: This antibacterial agent uses as the effective component a myxopyronin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof expressed by formula (I) as a hybrid type molecule of myxopyronins by using such holothin of an antibacterial compound as has a polar group and additionally the high cell transfer (in the formula, Y<SP POS="POST">1</SP>is a divalent hydrocarbyl group; R<SP POS="POST">1</SP>and R<SP POS="POST">2</SP>are each hydrogen or a 1-3C alkyl group; R<SP POS="POST">3</SP>is a group including pyrone skeleton). <P>COPYRIGHT: (C)2013,JPO&INPIT

Description

本発明は、ミキソピロニン誘導体及びその用途、特に抗菌剤に関する。 The present invention relates to a myxopyronine derivative and use thereof, particularly an antibacterial agent.

ミキソピロニン（下記式参照）は、Myxococcus fulvus Mxf50 から単離されたポリケチド由来の細菌性代謝産物であり、細菌ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）を選択的に阻害することによって、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌作用を示す（非特許文献１〜３）。 Myxopyronin (see formula below) is a polyketide-derived bacterial metabolite isolated from Myxococcus fulvus Mxf50, which selectively inhibits bacterial DNA-dependent RNA polymerase (RNAP), thereby allowing Gram-positive and Gram-negative Shows antibacterial action against bacteria (Non-Patent Documents 1 to 3).

ミキソピロニンは、原核生物のＲＮＡＰには作用するが真核生物のＲＮＡＰには作用しないという選択性を有する。また、リファンピシン耐性 Staphylococcus aureus への作用が確認されていることに加え、ＲＮＡＰにおける作用部位がリファンピシンとは異なる蝶番部位であることが同定されているため、リファンピシン耐性Mycobacterium tuberculosis をはじめ、幅広い耐性菌への適応が期待されている（非特許文献４、５）。よって、昨今急速に増えている薬剤耐性菌感染症や結核等の新興・再興感染症に対する方策の一つとして、その薬理作用の活用が望まれている。 Myxopyronine has the selectivity of acting on prokaryotic RNAPs but not eukaryotic RNAPs. In addition to confirming the action on rifampicin-resistant Staphylococcus aureus, it has been identified that the action site in RNAP is a hinge site different from rifampicin. Is expected to be applied (Non-Patent Documents 4 and 5). Therefore, the utilization of the pharmacological action is desired as one of the measures against emerging and re-emerging infectious diseases such as drug-resistant bacterial infections and tuberculosis that have been rapidly increasing recently.

Hofle, G. et al., Liebigs Ann. Chem.（1983）1656-1667Hofle, G. et al., Liebigs Ann. Chem. (1983) 1656-1667 Hofle, G. et al., Liebigs Ann. Chem.（1984）1088-1093Hofle, G. et al., Liebigs Ann. Chem. (1984) 1088-1093 Hofle, G. et al., The Journal of Antibiotics（1983）36, 1651-1658Hofle, G. et al., The Journal of Antibiotics (1983) 36, 1651-1658 Panek, S. J. et al., The Journal of Organic Chemistry（1998）63, 2401-2406Panek, S. J. et al., The Journal of Organic Chemistry (1998) 63, 2401-2406 Ebright, H. R. et al., Cell（2008）135, 295-307Ebright, H. R. et al., Cell (2008) 135, 295-307

しかしながら、ミキソピロニンは高脂溶性であるため溶解性が低く、細胞移行性にも際限を有することから、ミキソピロニンを用いた創薬研究は滞っていた。そこで、本発明では、溶解性及び細胞移行性を改善し、広域抗菌スペクトルを示すミキソピロニン誘導体を提供することを目的とする。 However, drug discovery research using myxopyronine has been delayed because myxopyronine is highly lipid-soluble and therefore has low solubility and limits cell migration. Accordingly, an object of the present invention is to provide a myxopyronine derivative that improves solubility and cell migration and exhibits a broad antibacterial spectrum.

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、極性基であることに加え高細胞移行性を有する抗菌性化合物ホロチンを用いて、ミキソピロニン類とのハイブリッド型分子として設計することで、有効な抗菌活性を発揮し得る化合物を見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventor is to design as a hybrid molecule with myxopyronins using the antibacterial compound holotin having a high cell migration property in addition to being a polar group. Thus, a compound capable of exhibiting effective antibacterial activity has been found and the present invention has been completed.

即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｙ^１は、炭素数１〜８の２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なり、水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３アルキル基であり；
Ｒ^３は下記式（ａ）：

又は下記式（ｂ）：

（式中、
Ｒ^４は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^５は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^６は置換又は非置換のＣ_１−_１０炭化水素基であり；
Ｒ^７は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_６炭化水素基であり；
Ｙ^２は−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である）
である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。 That is, the present invention includes the following inventions.
[1] The following formula (I):

[Where:
Y ¹ is a divalent linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms;
R ¹ and ^{R 2} are the same or different, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted _{C 1} - is ₃ alkyl group;
R ³ represents the following formula (a):

Or the following formula (b):

(Where
R ⁴ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - is ₃ hydrocarbon radical;
R ⁵ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - is ₃ hydrocarbon radical;
R ⁶ is _C 1 substituted or unsubstituted _- be ₁₀ hydrocarbon group;
R ⁷ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - be ₆ hydrocarbon group;
Y ² is —CH ₂ —, —NH—, —O— or —S—.
Is]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［２］Ｙ^１が、炭素数１〜８の２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり；
Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なり、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^４が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^５が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^６が置換又は非置換のＣ_１−_１０炭化水素基であり；
Ｒ^７が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_６炭化水素基であり；
Ｙ^２が−ＣＨ_２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、
［１］に記載の抗菌剤。 [2] Y ¹ is a divalent linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms;
R ¹ and R ² are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁴ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - ₃ is a hydrocarbon group;
R ⁵ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - ₃ is a hydrocarbon group;
The R ⁶ is a substituted or unsubstituted _C 1 _{- 10} is a hydrocarbon group;
R ⁷ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - be ₆ hydrocarbon group;
Y ² is —CH ₂ —, —NH— or —O—.
The antibacterial agent according to [1].

［３］Ｙ^１が、炭素数４〜７の２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり；
Ｒ^１及びＲ^２が水素原子であり；
Ｒ^４が水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^５が水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^６が−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８は置換又は非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり、Ｒ^９は置換又は非置換のＣ_３−_５炭化水素基である）であり；
Ｒ^７が水素原子又はメチル基であり；
Ｙ^２が−ＣＨ_２−又は−ＮＨ−である、
［１］に記載の抗菌剤。 [3] Y ¹ is a divalent linear or branched hydrocarbon group having 4 to 7 carbon atoms;
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ⁴ is a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁵ is a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁶ is -CH = ^CR 8 ^{R 9} (wherein, ^{R 8} is _{C 1} substituted or unsubstituted - a ₃ hydrocarbon group, ^{R 9} is substituted or unsubstituted _{C 3} - ₅ is a hydrocarbon group) Is;
R ⁷ is a hydrogen atom or a methyl group;
Y ² is —CH ₂ — or —NH—.
The antibacterial agent according to [1].

［４］下記式（ＩＩ）：

で示される化合物又はその塩。 [4] The following formula (II):

Or a salt thereof.

［５］下記式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎは４又は７である）
で示される化合物又はその塩。 [5] The following formula (III):

(Wherein n is 4 or 7)
Or a salt thereof.

［６］［４］もしくは［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 [6] A pharmaceutical composition comprising the compound according to [4] or [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明によれば、グラム陽性菌及びグラム陰性菌等の生育を阻害することができるミキソピロニン誘導体及びそれを用いた抗菌剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the myxopyronine derivative which can inhibit growth of Gram positive bacteria, Gram negative bacteria, etc., and an antibacterial agent using the same can be provided.

図１は、ペーパーディスク法による抗菌活性試験の結果を示す。図中、ＲＦＰはリファンピシンを表す。また、阻止円のうち、ペーパーディスクの直径である８ｍｍを越える部分を黒色で表した。FIG. 1 shows the results of an antibacterial activity test by the paper disk method. In the figure, RFP represents rifampicin. Moreover, the part exceeding 8 mm which is the diameter of a paper disc among black circles was expressed in black.

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「Ｃ_１−３炭化水素基」とは、例えば炭素数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を意味する（本明細書において、それぞれＣ_１−３アルキル基、Ｃ_２−３アルケニル基、Ｃ_２−３アルキニル基と称す）。「Ｃ_１−３アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。「Ｃ_２−３アルケニル基」としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基が挙げられる。「Ｃ_２−３アルキニル基」としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, the “C _1-3 hydrocarbon group” means, for example, a linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 3 carbon atoms (in this specification, each C _1-3 alkyl group, C _2-3 alkenyl group, C _2-3 alkynyl group). Examples of the “C _1-3 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. Examples of the “C _2-3 alkenyl group” include a vinyl group, a 1-propenyl group, and an allyl group. Examples of the “C _2-3 alkynyl group” include ethynyl group, 1-propynyl group, and 2-propynyl (propargyl) group.

本発明において、「Ｃ_１−６炭化水素基」とは、例えば炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を意味する（本明細書において、それぞれＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基と称す）。「Ｃ_１−６アルキル基」としては、上記Ｃ_１−３アルキル基において例示した基の他に、例えばブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。「Ｃ_２−６アルケニル基」としては、上記Ｃ_２−３アルケニル基において例示した基の他に、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。「Ｃ_２−６アルキニル基」としては、上記Ｃ_２−３アルキニル基において例示した基の他に、例えば３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。 In the present invention, the “C _1-6 hydrocarbon group” means, for example, a linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms (in this specification, each C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, C _2-6 alkynyl group). The “C _1-6 alkyl group” includes, for example, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl other than the groups exemplified in the above C _1-3 alkyl group. Group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cyclohexyl group. Examples of the “C _2-6 alkenyl group” include a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group in addition to the groups exemplified for the C _2-3 alkenyl group. Examples of the “C _2-6 alkynyl group” include a 3-butynyl group, a pentynyl group, and a hexynyl group in addition to the groups exemplified in the C _2-3 alkynyl group.

本発明において、「Ｃ_１−１０炭化水素基」とは、例えば炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を意味する（本明細書において、それぞれＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基と称す）。「Ｃ_１−１０アルキル基」としては、上記Ｃ_１−６アルキル基において例示した基の他に、例えば１−エチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、２−エチル−１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，２，３−トリメチル−ｎ−ブチル基、１，５−ジメチル−ｎ−ヘプタン−３−イル基が挙げられる。「Ｃ_２−１０アルケニル基」としては、上記Ｃ_２−６アルケニル基において例示した基の他に、例えば１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基が挙げられる。「Ｃ_２−１０アルキニル基」としては、上記Ｃ_２−３アルキニル基において例示した基の他に、例えば１−ヘプチニル基、４−エチルヘプタン−５−イニル基が挙げられる。 In the present invention, the “C _1-10 hydrocarbon group” means, for example, a linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms (in this specification, each C _1-10 alkyl group, C _2-10 alkenyl group, C _2-10 alkynyl group). As the “C _1-10 alkyl group”, in addition to the groups exemplified in the above C _1-6 alkyl group, for example, 1-ethyl-n-propyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group 2-ethyl-1,1-dimethyl-n-butyl group, 1,2,3-trimethyl-n-butyl group, 1,5-dimethyl-n-heptan-3-yl group. Examples of the “C _2-10 alkenyl group” include a 1-heptenyl group, a 1-octenyl group, and a 1-nonenyl group, in addition to the groups exemplified in the above C _2-6 alkenyl group. Examples of the “C _2-10 alkynyl group” include a 1-heptynyl group and a 4-ethylheptane-5-ynyl group in addition to the groups exemplified in the above C _2-3 alkynyl group.

本発明において、「Ｃ_Ｘ−Ｙ炭化水素基」とは、上記の通り、炭素数Ｘ〜Ｙの直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を意味する。従って、例えば、本明細書中の「Ｃ_３−５炭化水素基」は、上記で示したプロピル基、１−プロペニル基、２−プロピニル基等に限定することなく、その範囲の炭素数を有するアルキル基等を含む。 In the present invention, the “C _XY hydrocarbon group” means a linear or branched alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having _{X to Y} carbon atoms as described above. Therefore, for example, the “C _3-5 hydrocarbon group” in the present specification is not limited to the propyl group, 1-propenyl group, 2-propynyl group and the like shown above, and has a carbon number within the range. Includes alkyl groups and the like.

本発明において、「２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基」とは、例えばアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基が挙げられる。「アルキレン基」とは、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなる２価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基が挙げられる。「アルケニレン基」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ２価の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニレン基は、非対称性の炭素により生じるシス又はトランス（（Ｅ）又は（Ｚ））異性体の基を含む。アルケニレン基の例としては、エテニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、２−ブテニレン基が挙げられる。「アルキニレン基」は、特に断りがない限り、炭素原子及び水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ２価の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニレン基の例としては、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基が挙げられる。 In the present invention, examples of the “divalent linear or branched hydrocarbon group” include an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group. The “alkylene group” means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon group composed of a carbon atom and a hydrogen atom unless otherwise specified, and includes, for example, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, Examples include a propylene group, a tetramethylene group, and an ethylethylene group. “Alkenylene group” means a divalent linear or branched unsaturated hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, having at least one double bond, unless otherwise specified. To do. Alkenylene groups include cis or trans ((E) or (Z)) isomer groups produced by asymmetric carbons. Examples of the alkenylene group include an ethenylene group, a 1-propenylene group, a 2-propenylene group, and a 2-butenylene group. The “alkynylene group” means a divalent linear or branched unsaturated hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, having at least one triple bond, unless otherwise specified. . Examples of the alkynylene group include ethynylene group, 1-propynylene group, and 2-propynylene group.

本明細書におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等は、特に断りがない限り、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基（−ＮＨ_２）、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。 In the present specification, unless otherwise specified, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are an aromatic group, an acyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group (—NH ₂ ), a nitro group, a halogen atom, C _1- It may be substituted with one or more substituents selected from ₆ alkoxy groups (for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group) and the like.

芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。 Examples of aromatic groups include aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, and naphthyl groups; furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Examples include an aromatic heterocyclic group such as a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a quinolyl group, and an isoquinolyl group.

アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ_１−６脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。 Examples of the acyl group include C _1-6 aliphatic acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group (propanoyl group), butyryl group (butanoyl group), valeryl group (pentanoyl group), hexanoyl group; benzoyl group, toluoyl And aromatic acyl groups (aroyl groups) such as groups.

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

前記式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。また、フェノール性水酸基又はカルボキシル基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩として用いることもできる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, and metaphosphoric acid. Or a salt with an organic acid such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid). Moreover, when it has a phenolic hydroxyl group or a carboxyl group, it can also be used as alkali metal salts, such as a sodium salt and potassium salt.

本発明の式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙ^１の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基は、炭素数が１〜８であり、好ましくは４〜７である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なり、水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３アルキル基であり、好ましくは水素原子又はメチル基である。Ｒ^６は置換又は非置換のＣ_１−_１０炭化水素基であり、好ましくは−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８は置換又は非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり、Ｒ^９は置換又は非置換のＣ_３−_５炭化水素基である）であり、特に好ましくは、Ｒ^８はメチル基であり、Ｒ^９はブチル基である。また、Ｒ^７は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_６炭化水素基であり、好ましくは水素原子又はメチル基である。Ｙ^２は−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、好ましくは−ＣＨ_２−又は−ＮＨ−である。 In the compound represented by the formula (I) of the present invention, the linear or branched hydrocarbon group of Y ¹ has 1 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms. R ^1, ^R 2, ^{R 4} and ^{R 5} are the same or different, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted _{C 1} - a ₃ alkyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group. R ⁶ is _C 1 substituted or unsubstituted _- a ₁₀ hydrocarbon group, preferably -CH = ^CR 8 ^{R 9} (wherein, _{C 1} to ^{R 8} is a substituted or unsubstituted - a ₃ hydrocarbon radical, R ⁹ is a substituted or unsubstituted C ₃ - a ₅ is a hydrocarbon group), particularly preferably, R ⁸ is a methyl group, R ⁹ is butyl. Further, R ⁷ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - ₆ hydrocarbon group, preferably a hydrogen atom or a methyl group. Y ² is —CH ₂ —, —NH—, —O— or —S—, preferably —CH ₂ — or —NH—.

前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５が水素原子であり、Ｙ^１が−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、上記のスキーム１に従い得ることができる（Ｒ^６は前記と同義である）。既存の合成方法（Panek, S. J. et al., The Journal of Organic Chemistry（1998）63, 2401-2406）に従いピロン体１を合成後、ピロン体１をピリドン体２へと変換する（Xiang, X. A. et al, Heterocycles（2006）68, 1099-1103）。続いて、アルドール縮合により左側鎖を導入して得られたカルボン酸３をクルチウス転位に付し、別途合成したホロチン塩酸塩４とともに縮合させることで、アミド体５を合成する。 Among the compounds represented by the formula (I), compounds in which R ¹ , R ² and R ⁵ are hydrogen atoms and Y ¹ is —CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH═CH— It can be obtained according to scheme 1 (R ⁶ is as defined above). After synthesizing pyrone body 1 according to an existing synthesis method (Panek, SJ et al., The Journal of Organic Chemistry (1998) 63, 2401-2406), pyrone body 1 is converted to pyridone body 2 (Xiang, XA et al. al, Heterocycles (2006) 68, 1099-1103). Subsequently, the amide 5 is synthesized by subjecting the carboxylic acid 3 obtained by introducing the left chain by aldol condensation to the Curtius rearrangement and condensing with the separately synthesized horotine hydrochloride 4.

前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ^１及びＲ^２が水素原子であり、Ｙ^２が−ＮＨ−である化合物は、上記のスキーム２に従い得ることができる（Ｙ^１及びＲ^７は前記と同義である）。市販の４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（７）を出発原料として、カルボン酸６とＤＩＣ、ＤＭＡＰを用いて縮合後、加熱還流を行うことで、転位体８を得る。続いて、エステル部位を塩基性条件下において加水分解してカルボン酸９へと変換後、オキサリルクロライドにより酸塩化物へと導き、ホロチン塩酸塩４と縮合することでハイブリッド体１０を合成する。 Among the compounds represented by the formula (I), a compound in which R ¹ and R ² are hydrogen atoms and Y ² is —NH— can be obtained according to the above scheme 2 (Y ¹ and R ⁷ are As defined above). Using 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-one (7), which is commercially available, as a starting material, condensation is performed using carboxylic acid 6 and DIC and DMAP, followed by heating under reflux to obtain rearranged product 8. . Subsequently, the ester moiety is hydrolyzed under basic conditions to be converted to carboxylic acid 9, and then led to an acid chloride with oxalyl chloride, and condensed with horotin hydrochloride 4 to synthesize hybrid 10.

前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ^１及びＲ^２が水素原子であり、Ｙ^１がメチレン基であり、Ｙ^２が−ＮＨ−である化合物は、上記のスキーム３に従い得ることができる（Ｒ^７は前記と同義である）。市販の４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（７）を出発原料として、トリエチルアミン存在下、イソシアネートとともにキシレン溶媒中にて加熱還流することで、アミド体を得る。次に、エステル部位を、水酸化バリウムを用いて加水分解することにより、カルボン酸１１へ変換する。最後に、オキサリルクロライドにより酸塩化物へと導いた後、ホロチン塩酸塩４と縮合することでハイブリッド体１２を合成する。 Among the compounds represented by the formula (I), a compound in which R ¹ and R ² are hydrogen atoms, Y ¹ is a methylene group, and Y ² is —NH— can be obtained according to Scheme 3 above. (R ⁷ is as defined above). The commercially available 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-one (7) is used as a starting material and heated to reflux in a xylene solvent together with isocyanate in the presence of triethylamine to obtain an amide compound. Next, the ester moiety is converted to carboxylic acid 11 by hydrolysis using barium hydroxide. Finally, after being led to an acid chloride by oxalyl chloride, the hybrid 12 is synthesized by condensation with horotin hydrochloride 4.

前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやプレパラティブ薄層クロマトグラフィー、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィーの展開溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。 In order to purify the product obtained as described above, a commonly used technique such as column chromatography or preparative thin layer chromatography using silica gel or the like as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, water, etc. A recrystallization method using the above may be used. Examples of elution solvents for column chromatography and developing solvents for preparative thin-layer chromatography include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.

本発明では、感染性疾患、特に、動物において例えばブドウ球菌、枯草菌、レンサ球菌及び結核菌等のグラム陽性菌及びその耐性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、変形菌、セラチア及びエンテロバクター等のグラム陰性菌及びその耐性菌、バクテロイデスフ、ラジリス等の嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌によって引き起こされる疾患を処置するための方法が提供される。本発明の化合物は、特にMicrococcus luteus によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalisを含む、腸球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌中毒性表皮壊死症及びブドウ球菌性肺炎が挙げられる。 In the present invention, infectious diseases, particularly gram-positive bacteria such as staphylococci, Bacillus subtilis, streptococci and tuberculosis and their resistant bacteria in animals, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella, variant bacteria, Serratia, Enterobacter, etc. A method for treating diseases caused by a wide range of pathogenic bacteria including gram-negative bacteria and anaerobic bacteria such as Bacteroidesf, Radiris, etc. is provided. The compounds of the present invention are particularly useful for treating infections caused by Micrococcus luteus. The compounds are also useful for treating infections by enterococci, including Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis. Examples of such diseases include severe staphylococcal infections such as staphylococcal toxic epidermal necrosis and staphylococcal pneumonia.

前記式（Ｉ）で示される化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤等の非経口剤が挙げられる。 The compound represented by the above formula (I) can be administered to animals and humans as it is or together with a conventional pharmaceutical carrier. The dosage form is not particularly limited, and is appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, suspensions, emulsions, syrups, elixirs And oral preparations such as pills, and parenteral preparations such as injections, suppositories, coatings, and patches.

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。 The oral preparation is produced according to a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like.

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。 In this type of preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like can be appropriately used in addition to the above-mentioned excipients.

結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。 Examples of the binder include starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and macrogol.

崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.

界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。 Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, and polysorbate 80.

滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。 Examples of the lubricant include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, and polyethylene glycol.

流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。 Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.

注射剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。 Injectables are produced according to conventional methods. In general, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as diluents. . Furthermore, you may add a disinfectant, antiseptic | preservative, and a stabilizer as needed. In addition, from the viewpoint of stability, the injection can be frozen after filling into a vial or the like, the water can be removed by a normal freeze-drying technique, and the liquid can be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use. Furthermore, an isotonic agent, stabilizer, preservative, soothing agent and the like may be added as necessary.

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、貼付剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。 Examples of other parenteral preparations include coating solutions for external use, ointments and the like, patches, suppositories for rectal administration, and the like, which are produced according to a conventional method.

本発明の製剤は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば１日１〜数回から１〜数回／週〜月の投与が可能である。 The preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration route and the like, but can be administered, for example, 1 to several times a day to 1 to several times per week to month.

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でミキソピロニン誘導体（Ｉ）の重量として１〜２００ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当である。 In order to exert the expected effect as an oral preparation, it varies depending on the age, body weight and degree of disease of the patient, but usually 1 to 200 mg as the weight of the myxopyronine derivative (I) is divided into several times a day in adults. Is appropriate.

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でミキソピロニン誘導体（Ｉ）の重量として１日１〜５０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。 In order to exert the desired effect as a parenteral agent, it varies depending on the age, body weight, and degree of disease of the patient, but it is usually 1-50 mg / day intravenously or intravenously as the weight of the myxopyronine derivative (I) in adults. Intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection are appropriate.

以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.

［実施例１］
（Ｅ）−６−（３−（（２Ｅ，４Ｅ）−２，５−ジメチルノナ−２，４−ジエノイル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）ヘプト−２−エナミド（１）の合成

[Example 1]
(E) -6- (3-((2E, 4E) -2,5-dimethylnona-2,4-dienoyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl) -N- (5 -Oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4,3-b] pyrrol-6-yl) hept-2-enamide (1)

前記スキーム１に従い、アルゴン雰囲気下、（２Ｅ）−６−（５−（（２Ｅ，４Ｅ）−２，５−ジメチルノナ−２，４−ジエノイル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル）−ヘプト−２−エノイルクロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、黄色油状物１（２．２ｍｇ、１２％）を得た。
HRMS (ESI）m/z calcd for C₂₈H₃₂N₂O₆S₂[M+H]⁺557.1780, found 557.1727。 According to Scheme 1, (2E) -6- (5-((2E, 4E) -2,5-dimethylnona-2,4-dienoyl) -4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran- To an anhydrous toluene solution (2 mL) of 2-yl) -hept-2-enoyl chloride, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added. Subsequently, triethylamine (50 mL, 0.36 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (10% methanol / chloroform) to give a yellow oil 1 (2.2 mg, 12%).
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₂₈ H ₃₂ N ₂ O ₆ S ₂ [M + H] ⁺ 557.1780, found 557.1727.

［実施例２］
６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）ヘキサナミド（２）の合成

[Example 2]
6- (4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxo-N- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4, Synthesis of 3-b] pyrrol-6-yl) hexanamide (2)

〈実施例２．１〉
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンからメチル６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサノエートの合成
前記スキーム２に従い、アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５ｍＬ）に、アジピン酸モノメチル（２５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、さらに６時間加熱還流した。反応溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色結晶６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサノエート（２７０ｍｇ、６４％）を得た。
mp 65.3-65.8 ℃
IR (neat) cm^-1: 2956, 1746, 1725, 1644, 1550, 1252, 1163, 987
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.89 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.66-1.64 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.10, 181.09, 173.74, 168.92, 160.85, 101.39, 99.38, 51.41, 41.10, 33.73, 24.32, 23.17, 20.57
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₃H₁₇O₆ [M+H]⁺269.1025, found 269.1012。 <Example 2.1>
Synthesis of methyl 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxohexanoate from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone According to Scheme 2 above, Under an argon atmosphere, a solution of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (200 mg, 1.59 mmol) in anhydrous toluene (5 mL) was added monomethyl adipate (253 mg, 1.59 mmol), DMAP (38.8 mg, 0.005%). 32 mmol) and DIC (0.24 mL, 1.59 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give orange crystals 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3. -Yl) -6-oxohexanoate (270 mg, 64%) was obtained.
mp 65.3-65.8 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 2956, 1746, 1725, 1644, 1550, 1252, 1163, 987
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.89 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.66-1.64 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.10, 181.09, 173.74, 168.92, 160.85, 101.39, 99.38, 51.41, 41.10, 33.73, 24.32, 23.17, 20.57
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₃ H ₁₇ O ₆ [M + H] ⁺ 269.1025, found 269.1012.

〈実施例２．２〉
６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサノエートから６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサン酸の合成
アルゴン雰囲気下、６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサノエート（２６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に、１．０Ｍ塩酸を加え酸性とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒除去して黄色結晶６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサン酸（１９７ｍｇ、７８％）を得た。
mp 121.6-122.3 ℃
IR (neat) cm^-1: 2940, 1716, 1692, 1644, 1614, 1567, 1451, 1413, 1240
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.93 (1H, s), 3.11 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.72 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207. 50, 181.53, 179.52, 169.31, 161.38, 101.85, 99.84, 41.53, 34.08, 24.47, 23.53, 21.00
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₂H₁₄O₆Na [M+Na]⁺277.0688, found 277.0679。 <Example 2.2>
6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxohexanoate to 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran- Synthesis of 3-yl) -6-oxohexanoic acid 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxohexanoate (268 mg, 1 (.00 mmol) in THF (4 mL) was added 1.0 M lithium hydroxide aqueous solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was acidified with 1.0 M hydrochloric acid, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed to give yellow crystals 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxo. Hexanoic acid (197 mg, 78%) was obtained.
mp 121.6-122.3 ℃
IR (neat) cm ^-1 : 2940, 1716, 1692, 1644, 1614, 1567, 1451, 1413, 1240
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.93 (1H, s), 3.11 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.72 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207. 50, 181.53, 179.52, 169.31, 161.38, 101.85, 99.84, 41.53, 34.08, 24.47, 23.53, 21.00
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₂ H ₁₄ O ₆ Na [M + Na] ⁺ 277.0688, found 277.0679.

〈実施例２．３〉
６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサン酸から化合物２の合成
アルゴン雰囲気下、６−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−オキソヘキサン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（５０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、得られた粗生成物である酸クロライドは精製することなく、すぐさま次の反応に用いた。続いて酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色油状物２（３９ｍｇ、４８％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3393, 2921, 2850, 1715, 1644, 1557, 1455, 1246
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.58 (1H, s), 9.79 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.27 (1H, s), 2.96-3.01 (2H, m), 2.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.26 (3H, s), 1.58 (2H, br s), 1.21 (2H, br s)
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 207.27, 180.91, 174.75, 172.10, 170.43, 168.40, 160.78, 134.17, 115.82, 111.01, 101.51, 99.60, 41.09, 34.95, 24.99, 23.37, 20.54
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₆N₂O₆NaS₂[M+Na]⁺431.0347, found 431.0330。 <Example 2.3>
Synthesis of compound 2 from 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxohexanoic acid 6- (4-hydroxy-6-methyl-2) under argon atmosphere Oxalyl chloride (50 mL, 0.60 mmol) was added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of -oxo-2H-pyran-3-yl) -6-oxohexanoic acid (50 mg, 0.20 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After removing the reaction solvent, the obtained crude acid chloride was used for the next reaction without purification. Subsequently, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (84 mL, 0.60 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (100% ethyl acetate) to give a yellow oil 2 (39 mg, 48%).
IR (neat) cm ^-1 : 3393, 2921, 2850, 1715, 1644, 1557, 1455, 1246
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.58 (1H, s), 9.79 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.27 (1H, s), 2.96-3.01 (2H, m) , 2.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.26 (3H, s), 1.58 (2H, br s), 1.21 (2H, br s)
¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 207.27, 180.91, 174.75, 172.10, 170.43, 168.40, 160.78, 134.17, 115.82, 111.01, 101.51, 99.60, 41.09, 34.95, 24.99, 23.37, 20.54
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₆ NaS ₂ [M + Na] ⁺ 431.0347, found 431.0330.

［実施例３］
８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）オクタナミド（３）の合成

[Example 3]
8- (4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxo-N- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4, Synthesis of 3-b] pyrrol-6-yl) octanamide (3)

〈実施例３．１〉
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンからメチル８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタノエートの合成
前記スキーム２に従い、アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５ｍＬ）に、スベリン酸モノメチル（２９９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した後、さらに６時間加熱還流した。反応溶液を除去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色結晶メチル８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタノエート（４３８ｍｇ、９３％）を得た。
mp 111.9-112.4 ℃
IR (neat) cm^-1: 2939, 1738, 1718, 1649, 1550, 1454, 1345, 1239, 1163, 995
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.93 (1H, s), 3.66 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.60-1.69 (4H, m), 1.34-1.41 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.83, 181.30, 174.23, 168.86, 161.00, 101.57, 99.51, 51.46, 41.53, 34.03, 28.93, 28.82, 24.78, 23.75, 20.67
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₅H₂₀O₆Na [M+Na]⁺319.1158, found 319.1141。 <Example 3.1>
Synthesis of methyl 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanoate from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone According to Scheme 2 above, Under an argon atmosphere, a solution of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (200 mg, 1.59 mmol) in anhydrous toluene (5 mL) was added to monomethyl suberate (299 mg, 1.59 mmol), DMAP (38.8 mg, 0.8. 32 mmol) and DIC (0.24 mL, 1.59 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then heated to reflux for 6 hours. After removing the reaction solution, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (30% ethyl acetate / hexane) to give yellow crystalline methyl 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran- 3-yl) -8-oxooctanoate (438 mg, 93%) was obtained.
mp 111.9-112.4 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 2939, 1738, 1718, 1649, 1550, 1454, 1345, 1239, 1163, 995
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.93 (1H, s), 3.66 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.60-1.69 (4H, m), 1.34-1.41 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.83, 181.30, 174.23, 168.86, 161.00, 101.57, 99.51, 51.46, 41.53, 34.03, 28.93, 28.82, 24.78, 23.75, 20.67
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₅ H ₂₀ O ₆ Na [M + Na] ⁺ 319.1158, found 319.1141.

〈実施例３．２〉
メチル８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタノエートから８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタン酸の合成
アルゴン雰囲気下、メチル８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタノエート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に１．０Ｍ塩酸を加え酸性とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒除去して黄色結晶８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタン酸（５４ｍｇ、５８％）を得た。
mp 99.1-101.1 ℃
IR (neat) cm^-1: 2938, 1713, 1664, 1555, 1461, 1245, 994
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.95 (1H, s), 3.08 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 1.63-1.72 (4H, m), 1.37-1.47 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.88, 181.36, 179.63, 168.94, 161.12, 101.63, 99.59, 41.59, 33.99, 28.86, 28.71, 24.57, 23.79, 20.73
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₄H₁₉O₆ [M+H]⁺283.1182, found 283.1186。 <Example 3.2>
Methyl 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanoate to 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran Synthesis of -3-yl) -8-oxooctanoic acid Under argon atmosphere, methyl 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanoate (100 mg , 0.33 mmol) in THF (4 mL) was added 1.0 M aqueous lithium hydroxide solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was acidified with 1.0 M hydrochloric acid, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO ₄ ) and then the solvent was removed to give yellow crystals 8- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxo Octanoic acid (54 mg, 58%) was obtained.
mp 99.1-101.1 ℃
IR (neat) cm ^-1 : 2938, 1713, 1664, 1555, 1461, 1245, 994
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.95 (1H, s), 3.08 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 1.63-1.72 (4H, m), 1.37-1.47 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.88, 181.36, 179.63, 168.94, 161.12, 101.63, 99.59, 41.59, 33.99, 28.86, 28.71, 24.57, 23.79, 20.73
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₄ H ₁₉ O ₆ [M + H] ⁺ 283.1182, found 283.1186.

〈実施例３．３〉
８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタン酸から化合物３の合成
アルゴン雰囲気下、８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（４５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、得られた酸クロライドは、精製することなくすぐさま次の反応に用いた。続いて、酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去した後、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色油状物３（４５．５ｍｇ、５８％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3248, 2933, 2857, 1715, 1643, 1609, 1557, 1456, 1241, 996
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.71 (1H, br s), 8.24 (1H, br s), 6.90 (1H, s), 5.94 (1H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 2.34-2.41 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.67 (4H, m), 1.41 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.79, 181.28, 178.22, 172.11, 168.87, 161.07, 136.32, 133.35, 114.55, 113.24, 101.57, 99.51, 41.52, 35.04, 28.87, 28.81, 24.93, 23.71, 20.66
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₂₀N₂O₆NaS₂[M+Na]⁺459.0660, found 459.0641。 <Example 3.3>
Synthesis of Compound 3 from 8- (4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanoic acid Under argon atmosphere, 8- (4-Hydroxy-6-methyl-2) Oxalyl chloride (45 mL, 0.54 mmol) was added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of -oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanoic acid (50 mg, 0.18 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After removing the reaction solvent, the obtained acid chloride was immediately used for the next reaction without purification. Subsequently, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (76 mL, 0.54 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. After removing the reaction solution, the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (100% ethyl acetate) to give a yellow oil 3 (45.5 mg, 58%).
IR (neat) cm ^-1 : 3248, 2933, 2857, 1715, 1643, 1609, 1557, 1456, 1241, 996
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.71 (1H, br s), 8.24 (1H, br s), 6.90 (1H, s), 5.94 (1H, s), 3.04-3.09 (2H, m) , 2.34-2.41 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.67 (4H, m), 1.41 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.79, 181.28, 178.22, 172.11, 168.87, 161.07, 136.32, 133.35, 114.55, 113.24, 101.57, 99.51, 41.52, 35.04, 28.87, 28.81, 24.93, 23.71, 20.66
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₆ NaS ₂ [M + Na] ⁺ 459.0660, found 459.0641.

［実施例４］
９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）ノナナミド（４）の合成

[Example 4]
9- (4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxo-N- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4, Synthesis of 3-b] pyrrol-6-yl) nonanamide (4)

〈実施例４．１〉
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンからメチル９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナノエートの合成
前記スキーム２に従い、アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５ｍＬ）に、アゼライン酸モノメチル（３１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した後、さらに６時間加熱還流した。反応溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色結晶メチル９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナノエート（３４５ｍｇ、７０％）を得た。
mp 120.2-120.9 ℃
IR (neat) cm^-1: 2939, 1717, 1692, 1644, 1614, 1567, 1239
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.94 (1H, s), 3.67 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 1.33-1.43 (6H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.94, 181.30, 174.29, 168.84, 161.00, 101.56, 99.52, 51.46, 41.59, 34.09, 29.05, 29.02, 28.98, 24.90, 23.89, 20.94
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₂₂O₆ [M+H]⁺311.1495, found 311.1498。 <Example 4.1>
Synthesis of methyl 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononanoate from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone Under an atmosphere, 4-methyl-6-methyl-2-pyrone (200 mg, 1.59 mmol) in anhydrous toluene (5 mL) was added monomethyl azelate (318 mg, 1.59 mmol), DMAP (38.8 mg, 0.32 mmol). ) And DIC (0.24 mL, 1.59 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give yellow crystalline methyl 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran- 3-yl) -9-oxononanoate (345 mg, 70%) was obtained.
mp 120.2-120.9 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 2939, 1717, 1692, 1644, 1614, 1567, 1239
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.94 (1H, s), 3.67 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 1.33-1.43 (6H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.94, 181.30, 174.29, 168.84, 161.00, 101.56, 99.52, 51.46, 41.59, 34.09, 29.05, 29.02, 28.98, 24.90, 23.89, 20.94
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₆ H ₂₂ O ₆ [M + H] ⁺ 311.1495, found 311.1498.

〈実施例４．２〉
メチル９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナノエートから９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナン酸の合成
アルゴン雰囲気下、メチル９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナノエート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に、１．０Ｍ塩酸を加え酸性とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒除去して黄色結晶９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナン酸（８４ｍｇ、８８％）を得た。
mp 101.6-102.5 ℃
IR (neat) cm^-1: 2942, 1717, 1645, 1607, 1557, 1459, 1427, 1241, 995
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.96 (1H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 1.64-1.69 (4H, m), 1.38 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.94, 181.31, 179.54, 168.84, 161.04, 101.57, 99.52, 41.58, 33.96, 29.03, 28.99, 28.29, 24.63, 23.88, 20.67
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₂₀O₆Na [M+Na]⁺319.1158, found 319.1146。 <Example 4.2>
Methyl 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononanoate to 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran- Synthesis of 3-yl) -9-oxononanoic acid Methyl 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononanoate (100 mg. 32 mmol) in THF (4 mL) was added 1.0 M aqueous lithium hydroxide solution (1 mL) and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was acidified with 1.0 M hydrochloric acid, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO ₄ ) and then the solvent was removed to give yellow crystals 9- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononane. The acid (84 mg, 88%) was obtained.
mp 101.6-102.5 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 2942, 1717, 1645, 1607, 1557, 1459, 1427, 1241, 995
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 5.96 (1H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 1.64-1.69 (4H, m), 1.38 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.94, 181.31, 179.54, 168.84, 161.04, 101.57, 99.52, 41.58, 33.96, 29.03, 28.99, 28.29, 24.63, 23.88, 20.67
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₆ H ₂₀ O ₆ Na [M + Na] ⁺ 319.1158, found 319.1146.

〈実施例４．３〉
９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナン酸から化合物４の合成
アルゴン雰囲気下、９−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９−オキソノナン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（４３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、得られた酸クロライドは精製することなくすぐさま次の反応に用いた。続いて、酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、別途合成したホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色油状物４（３９．８ｍｇ、５２％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3248, 2927, 2852, 1716, 1644, 1601, 1556, 1455, 1288, 1245, 996
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.70 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.64-1.67 (5H, m), 1.37 (5H, m)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 207.92, 181.30, 171.74, 168.83, 168.71, 161.04, 135.86, 133.17, 114.57, 111.74, 101.58, 99.52, 41.56, 36.37, 29.70, 29.01, 28.96, 25.32, 23.87, 20.67
HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₂₂N₂O₆NaS₂[M+Na]⁺473.0817, found 473.0819。 <Example 4.3>
Synthesis of Compound 4 from 9- (4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononanoic acid Under argon atmosphere, 9- (4-hydroxy-6-methyl-2- Oxalyl chloride (43 mL, 0.51 mmol) was added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of oxo-2H-pyran-3-yl) -9-oxononanoic acid (50 mg, 0.17 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the reaction solvent, the obtained acid chloride was immediately used for the next reaction without purification. Subsequently, a separately synthesized anhydrous THF solution of holotine hydrochloride (2 mL) and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (71 mL, 0.51 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (100% ethyl acetate) to give a yellow oil 4 (39.8 mg, 52%).
IR (neat) cm ^-1 : 3248, 2927, 2852, 1716, 1644, 1601, 1556, 1455, 1288, 1245, 996
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.70 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.64-1.67 (5H, m), 1.37 (5H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 207.92, 181.30, 171.74, 168.83, 168.71, 161.04, 135.86, 133.17, 114.57, 111.74, 101.58, 99.52, 41.56, 36.37, 29.70, 29.01, 28.96, 25.32, 23.87, 20.67
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₂₀ H ₂₂ N ₂ O ₆ NaS ₂ [M + Na] ⁺ 473.0817, found 473.0819.

［実施例５］
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）アミノ）エチル）−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（５）の合成 [Example 5]
4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-N- (2-oxo-2-((5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4,3-b] pyrrole-6- Synthesis of yl) amino) ethyl) -2H-pyran-3-carboxamide (5)

〈実施例５．１〉
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンからエチル２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）アセテートの合成
前記スキーム３に従い、アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（１５ｍＬ）に、イソシアナート酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、４時間、加熱還流した。反応溶媒を除去した後、茶褐色固体エチル２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）アセテート（５４０ｍｇ、８９％）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。続いて、アルゴン雰囲気下、エチル２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）アセテート（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に水（１２ｍＬ）と水酸化バリウム（２０１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、７３℃で２時間撹拌した。反応溶液に塩酸を注意深く加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒除去して橙色不定形物２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）酢酸（８３ｍｇ、６３％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3297, 2981, 2932, 2638, 1740, 1704, 1633, 1566, 1454, 1396, 1370, 1297, 1252, 1158, 1037, 994
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.36 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.44 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.40 (3H, s)
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 179.07, 170.38, 169.92, 167.48, 162.53, 101.82, 90.17, 41.07, 19.92
HRMS (ESI) m/z calcd for C₉H₁₀NO₆ [M+H]⁺228.0508, found 228.0529。 <Example 5.1>
Synthesis of ethyl 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) acetate from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone According to Scheme 3 above, under an argon atmosphere, 4- To a solution of hydroxy-6-methyl-2-pyrone (300 mg, 2.38 mmol) in xylene (15 mL) was added ethyl isocyanate (0.30 mL, 2.85 mmol) and triethylamine (0.33 mL, 2.38 mmol). Heated to reflux for 4 hours. After removing the reaction solvent, brown solid ethyl 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) acetate (540 mg, 89%) was obtained. This was used in the next reaction without purification. Subsequently, under an argon atmosphere, ethyl 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) acetate (150 mg, 0.58 mmol) was added to water (12 mL) and barium hydroxide (201 mg). 1.17 mmol), and the mixture was stirred at 73 ° C. for 2 hours. Hydrochloric acid was carefully added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed to remove orange amorphous 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-). Oxo-2H-pyran-3-carboxamide) acetic acid (83 mg, 63%) was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 3297, 2981, 2932, 2638, 1740, 1704, 1633, 1566, 1454, 1396, 1370, 1297, 1252, 1158, 1037, 994
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.36 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.44 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.40 (3H, s )
¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 179.07, 170.38, 169.92, 167.48, 162.53, 101.82, 90.17, 41.07, 19.92
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₉ H ₁₀ NO ₆ [M + H] ⁺ 228.0508, found 228.0529.

〈実施例５．２〉
２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）酢酸から化合物５の合成
アルゴン雰囲気下、２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）酢酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（５５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、得られた酸クロライドは精製することなくすぐさま次の反応に用いた。続いて酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、褐色油状物５（３１．８ｍｇ、３８％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3318, 2920, 2849, 1698, 1640, 1510, 1247, 1224, 1175, 1156
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.57 (1H, s), 10.74 (1H, s), 10.18 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.30 (1H, s), 3.16 (2H, s), 2.26 (3H, s)。 <Example 5.2>
Synthesis of Compound 5 from 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) acetic acid under argon atmosphere, 2- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H- Oxalyl chloride (55 mL, 0.66 mmol) was added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of pyran-3-carboxamide) acetic acid (50 mg, 0.22 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the reaction solvent, the obtained acid chloride was immediately used for the next reaction without purification. Subsequently, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (93 mL, 0.66 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (10% methanol / chloroform) to give a brown oil 5 (31.8 mg, 38%).
IR (neat) cm ^-1 : 3318, 2920, 2849, 1698, 1640, 1510, 1247, 1224, 1175, 1156
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ11.57 (1H, s), 10.74 (1H, s), 10.18 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.30 (1H, s), 3.16 (2H, s), 2.26 (3H, s).

［実施例６］
（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−プロピオニル−２Ｈ−ピラン−６−イル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）ヘプト−２−エナミド（６）の合成

[Example 6]
(E) -6- (4-Hydroxy-2-oxo-3-propionyl-2H-pyran-6-yl) -N- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4, Synthesis of 3-b] pyrrol-6-yl) hept-2-enamide (6)

〈実施例６．１〉
３−（１−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−６−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−４−ペンテニル）−２−ピロンから（２Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）ヘプト−２−エノン酸の合成
アルゴン雰囲気下、３−（１−プロピオニル）−４−ヒドロキシ−６−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−４−ペンテニル）−２−ピロン（５６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）、ＴＨＦ／水（４：１、３ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に、５％塩酸を加え酸性とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒除去して黄色油状物（２Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）ヘプト−２−エノン酸（５２．９ｍｇ、１００％）を得た。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
IR (neat) cm^-1: 2923, 1728, 1636, 1560, 1448, 1378, 1233
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.97-7.04 (1H, m), 5.93 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.57-2.26 (1H, m), 2.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.67-1.94 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ208.38, 180.99, 174.76, 171.19, 160.98, 150.10, 121.60, 100.21, 99.80, 38.42, 35.35, 32.12, 29.71, 17.83, 7.75
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₅H₁₉O₆ [M+H]⁺ 295.1182, found 295.1183。 <Example 6.1>
3- (1-propionyl) -4-hydroxy-6- (5- (methoxycarbonyl) -1-methyl-4-pentenyl) -2-pyrone to (2E) -6- (4-hydroxy-6-oxo- Synthesis of 5-propionyl-6H-pyran-2-yl) hept-2-enoic acid 3- (1-propionyl) -4-hydroxy-6- (5- (methoxycarbonyl) -1-methyl- under argon atmosphere To 4-pentenyl) -2-pyrone (56.8 mg, 0.18 mmol), 1.0 M aqueous lithium hydroxide solution (3 mL) and THF / water (4: 1, 3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was acidified with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed to give a yellow oil ( 2E) -6- (4-Hydroxy-6-oxo-5-propionyl-6H-pyran-2-yl) hept-2-enoic acid (52.9 mg, 100%) was obtained. This was used in the next reaction without purification.
IR (neat) cm ^-1 : 2923, 1728, 1636, 1560, 1448, 1378, 1233
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ6.97-7.04 (1H, m), 5.93 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.57-2.26 (1H, m), 2.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.67-1.94 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, t , J = 7.2 Hz)
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 208.38, 180.99, 174.76, 171.19, 160.98, 150.10, 121.60, 100.21, 99.80, 38.42, 35.35, 32.12, 29.71, 17.83, 7.75
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₅ H ₁₉ O ₆ [M + H] ⁺ 295.1182, found 295.1183.

〈実施例６．２〉
（２Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）ヘプト−２−エノン酸から化合物６の合成
アルゴン雰囲気下、（２Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラン−２−イル）ヘプト−２−エノン酸（５２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（４５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、得られた酸クロライドは精製することなく次の反応に用いた。続いて、酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、褐色油状物６（３２．６ｍｇ、４０％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 3236, 3018, 2918, 2849, 1720, 1635, 1558, 1446, 1290, 1215
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.71 (1H, br s), 9.91 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 6.71 (1H, dt, J = 15, 6.6), 6.32 (1H, d, J = 15), 6.20, (1H, s), 2.95 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.19-2.13 (2H, m), 1.79-1.55 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.6), 1.00 (3H, t, J = 7.4)
HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₂₁N₂O₆S₂[M+H]⁺449.0841, found 449.0866。 <Example 6.2>
Synthesis of Compound 6 from (2E) -6- (4-Hydroxy-6-oxo-5-propionyl-6H-pyran-2-yl) hept-2-enoic acid Under an argon atmosphere, (2E) -6- (4 To a solution of -hydroxy-6-oxo-5-propionyl-6H-pyran-2-yl) hept-2-enoic acid (52.9 mg, 0.18 mmol) in anhydrous toluene (2 mL), oxalyl chloride (45 mL, 0. 54 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After removing the reaction solvent, the obtained acid chloride was used in the next reaction without purification. Subsequently, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (75 mL, 0.54 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (10% methanol / chloroform) to give a brown oil 6 (32.6 mg, 40%).
IR (neat) cm ^-1 : 3236, 3018, 2918, 2849, 1720, 1635, 1558, 1446, 1290, 1215
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.71 (1H, br s), 9.91 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 6.71 (1H, dt, J = 15, 6.6), 6.32 (1H, d, J = 15), 6.20, (1H, s), 2.95 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.19-2.13 (2H, m), 1.79-1.55 (2H, m) , 1.17 (3H, d, J = 6.6), 1.00 (3H, t, J = 7.4)
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₂₀ H ₂₁ N ₂ O ₆ S ₂ [M + H] ⁺ 449.0841, found 449.0866.

［実施例７］
（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジオキシド−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）−６−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−プロピオニル−２Ｈ−ピラン−６−イル）ヘプト−２−エナミド（７）の合成

[Example 7]
(E) -N- (2,2-dioxide-5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4,3-b] pyrrol-6-yl) -6- (4-hydroxy- Synthesis of 2-oxo-3-propionyl-2H-pyran-6-yl) hept-2-enamide (7)

化合物６（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）（１ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下においてＯｘｏｎｅ（登録商標）（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹拌後、室温に昇温してさらに６０分間撹拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し３０分間撹拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒除去後、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、黄色油状物７（２．６ｍｇ、１６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.5 (1H, br s), 9.9 (1H, br s), 7.2 (1H, s), 6.8 (1H, m), 6.5 (1H, d, J = 16), 6.3 (1H, s), 2.8 (2H, m), 2.6 (2H, m), 2.2 (2H, t, J = 7.3), 1.7-1.4 (2H, m), 1.1 (3H, m), 0.96 (3H, m)。 To a solution of compound 6 (15 mg, 0.033 mmol) in acetone / water (1: 1) (1 mL), Oxone (registered trademark) (47 mg, 0.10 mmol) was added under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 20 minutes. The temperature was raised and the mixture was further stirred for 60 minutes. Subsequently, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) was added and stirred for 30 minutes, water was added to the reaction solution, extraction was performed using ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4). ₄ ) After removing the solvent, the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (10% methanol / chloroform) to give yellow oil 7 (2.6 mg, 16%).
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.5 (1H, br s), 9.9 (1H, br s), 7.2 (1H, s), 6.8 (1H, m), 6.5 (1H, d, J = 16), 6.3 (1H, s), 2.8 (2H, m), 2.6 (2H, m), 2.2 (2H, t, J = 7.3), 1.7-1.4 (2H, m), 1.1 (3H, m), 0.96 (3H, m).

［実施例８］
Ｎ−（２，２−ジオキシド−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）−８−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−オキソオクタナミド（８）の合成

[Example 8]
N- (2,2-dioxide-5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4,3-b] pyrrol-6-yl) -8- (4-hydroxy-6-methyl- Synthesis of 2-oxo-2H-pyran-3-yl) -8-oxooctanamide (8)

化合物３（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）（４ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下においてＯｘｏｎｅ（登録商標）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹拌後、室温に昇温しさらに６０分間撹拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し３０分間撹拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒除去後、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色油状物８（８．６ｍｇ、４０％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 2918, 2849, 1725, 1682, 1661, 1644, 1607, 1547, 1450, 1283, 1219, 1029, 993
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.48 (1H, br s), 10.52 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 6.28 (1H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.27 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 1.26-1.36 (4H, m)
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 207.22, 180.91, 175.00, 174.03, 166.16, 160.93, 143.79, 123.79, 115.62, 109.87, 101.73, 99.64, 41.40, 35.13, 29.46, 28.69, 24.92, 23.74, 20.52
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₂₀N₂O₈NaS₂[M+Na]⁺491.0559, found 491.0548。 To a solution of compound 3 (20 mg, 0.046 mmol) in acetone / water (1: 1) (4 mL) was added Oxone (registered trademark) (70 mg, 0.15 mmol) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 20 minutes and then brought to room temperature. The temperature was raised and the mixture was further stirred for 60 minutes. Subsequently, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) was added and stirred for 30 minutes, water was added to the reaction solution, extraction was performed using ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4). ₄ ) After removing the solvent, the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (100% ethyl acetate) to give a yellow oil 8 (8.6 mg, 40%).
IR (neat) cm ^-1 : 2918, 2849, 1725, 1682, 1661, 1644, 1607, 1547, 1450, 1283, 1219, 1029, 993
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.48 (1H, br s), 10.52 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 6.28 (1H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.27 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 1.26-1.36 (4H, m)
¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 207.22, 180.91, 175.00, 174.03, 166.16, 160.93, 143.79, 123.79, 115.62, 109.87, 101.73, 99.64, 41.40, 35.13, 29.46, 28.69, 24.92, 23.74, 20.52
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₈ NaS ₂ [M + Na] ⁺ 491.0559, found 491.0548.

［実施例９］
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−（３−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル）カルバモイル）フェニル）−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（９）の合成

[Example 9]
4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-N- (3-((5-oxo-4,5-dihydro- [1,2] dithiolo [4,3-b] pyrrol-6-yl) carbamoyl) Synthesis of phenyl) -2H-pyran-3-carboxamide (9)

〈実施例９．１〉
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンからメチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（５ｍＬ）に、イソシアン酸３−カルボメトキシフェニル（１５３．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶媒を除去した後、橙色結晶メチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ベンゾエート（１６２ｍｇ、６８％）を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。 <Example 9.1>
Synthesis of methyl 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamido) benzoate from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone 4-hydroxy-6-methyl under argon atmosphere To a xylene solution (5 mL) of 2-pyrone (100 mg, 0.79 mmol) was added 3-carbomethoxyphenyl isocyanate (153.9 mg, 0.87 mmol) and triethylamine (0.11 mL, 0.79 mmol). Heated to reflux for hours. After removing the reaction solvent, orange crystalline methyl 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamido) benzoate (162 mg, 68%) was obtained. This was used in the next reaction without purification.

〈実施例９．２〉
メチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ベンゾエートから３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）安息香酸の合成
アルゴン雰囲気下、メチル３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水（１３．２ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）溶液に、水酸化バリウム（２２６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、７３℃で２時間撹拌した。反応溶液に塩酸を注意深く加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒除去を行うことにより、淡褐色結晶３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）安息香酸（１５３ｍｇ、８０％）を得た。
mp 278.6-282.1 ℃
IR (neat) cm^-1: 2955, 2923, 2850, 1698, 1557, 1445, 1409, 1259, 1219, 1124, 1078, 1025
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 15.81 (1H, br s), 13.07 (1H, br s), 11.01 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.73-7.76 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, s), 2.30 (3H, s)
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 179.16, 168.59, 168.14, 167.33, 163.61, 137.12, 132.16, 129.92, 126.33, 125.68, 122.09, 102.44, 91.61, 20.30
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₄H₁₂NO₆ [M+H]⁺290.0665, found 290.0658。 <Example 9.2>
Methyl 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) benzoate to 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) benzoic acid Acid Synthesis Methyl 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamido) benzoate (200 mg, 0.66 mmol) in water (13.2 mL) and methanol (9 mL) under an argon atmosphere ) Barium hydroxide (226 mg, 1.32 mmol) was added to the solution and stirred at 73 ° C. for 2 hours. Hydrochloric acid was carefully added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried (MgSO ₄ ). Removal of the solvent gave light brown crystals of 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) benzoic acid (153 mg, 80%).
mp 278.6-282.1 ° C
IR (neat) cm ^-1 : 2955, 2923, 2850, 1698, 1557, 1445, 1409, 1259, 1219, 1124, 1078, 1025
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 15.81 (1H, br s), 13.07 (1H, br s), 11.01 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.73-7.76 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, s), 2.30 (3H, s)
¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 179.16, 168.59, 168.14, 167.33, 163.61, 137.12, 132.16, 129.92, 126.33, 125.68, 122.09, 102.44, 91.61, 20.30
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₄ H ₁₂ NO ₆ [M + H] ⁺ 290.0665, found 290.0658.

〈実施例９．３〉
３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）安息香酸から化合物９の合成
アルゴン雰囲気下、３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド）安息香酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、オキサリルクロリド（４３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を除去した後、精製することなくすぐさま次の反応に用いた。続いて、酸クロライドの無水トルエン溶液（２ｍＬ）に、ホロチン塩酸塩の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）と無水トルエン溶液（１ｍＬ）を加えた。続いて、トリエチルアミン（７２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、褐色油状物９（４１．４ｍｇ、５５％）を得た。
IR (neat) cm^-1: 2920, 2850, 1723, 1692, 1678, 1642, 1592, 1550, 1444, 1280
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.75 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, s), 6.93 (1H, s), 2.24 (3H, s)
HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₃N₃O₆S₂[M+H]⁺444.0324, found 444.0361。 <Example 9.3>
Synthesis of compound 9 from 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-carboxamide) benzoic acid 3- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H) under argon atmosphere Oxalyl chloride (43 mL, 0.51 mmol) was added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of -pyran-3-carboxamide) benzoic acid (50 mg, 0.17 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the reaction solvent, it was immediately used for the next reaction without purification. Subsequently, an anhydrous THF solution (2 mL) of holotine hydrochloride and an anhydrous toluene solution (1 mL) were added to an anhydrous toluene solution (2 mL) of acid chloride. Subsequently, triethylamine (72 mL, 0.51 mmol) was carefully added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was removed, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (10% methanol / chloroform) to give a brown oil 9 (41.4 mg, 55%).
IR (neat) cm ^-1 : 2920, 2850, 1723, 1692, 1678, 1642, 1592, 1550, 1444, 1280
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ10.75 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.71 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, s), 6.93 (1H, s), 2.24 (3H, s)
HRMS (ESI) m / z calcd for C ₁₉ H ₁₃ N ₃ O ₆ S ₂ [M + H] ⁺ 444.0324, found 444.0361.

［実施例１０］抗菌活性評価（ペーパーディスク試験）
枯草菌（B.subtillis ATCC6633）懸濁液（１０^９ｃｆｕ／ｍＬ）を２０μＬずつ内径９０ｍｍの滅菌シャーレに播いた。続いて、高圧蒸気滅菌したニュートリエント寒天培地を１０ｍＬずつシャーレに入れ、菌と十分に混合させた後、１時間静置して固化させた。８ｍｍペーパーディスク（Advantec社）に、以下の表１に示した試験化合物を溶解させたメタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）３０μＬを浸した。続いて、上記の作製した固化培地上にペーパーディスクを置き、温度３７℃、相対湿度９５％以上で一晩培養した。菌の発生を目視で観察し、形成した阻止円（直径ｍｍ）を計測した。なお、リファンピシン（ＲＦＰ）を正対照とし、化合物を含まないメタノール溶液のみのものを負対照とした。 [Example 10] Evaluation of antibacterial activity (paper disc test)
Bacillus subtilis (B. subtillis ATCC6633) suspension (10 ⁹ cfu / mL) was seeded in a 20 μL aliquot on a sterile petri dish with an inner diameter of 90 mm. Subsequently, 10 mL of a nutritious agar medium sterilized by autoclaving was placed in a petri dish and mixed well with bacteria, and then allowed to stand for 1 hour to solidify. 30 μL of a methanol solution (1 mg / ml) in which a test compound shown in Table 1 below was dissolved was immersed in an 8 mm paper disk (Advantec). Subsequently, a paper disk was placed on the prepared solidified medium and cultured overnight at a temperature of 37 ° C. and a relative humidity of 95% or more. The generation | occurrence | production of the microbe was observed visually and the formed inhibition circle (diameter mm) was measured. Rifampicin (RFP) was used as a positive control, and only a methanol solution containing no compound was used as a negative control.

表１及び図１より、化合物１〜５では、有意な阻止円が形成され、抗菌活性を示すことがわかった。一方、化合物６〜１５では、有意な阻止円は形成されず、ペーパーディスク直径（８ｍｍ）のままであったことから、十分な抗菌活性を示さないことがわかった。ホロチン部とピロン部とのハイブリッド型である化合物１〜５と、α-ピロン含有カルボン酸を有する化合物１０〜１３及び化合物１４〜１５とを比較することにより、ホロチン部やピロン部単独の化合物ではなく、ハイブリッド型の化合物であることが活性発現に大きく影響を与えることも示唆された。特に、式（Ｉ）中の置換基Ｒ^６の構造が活性発現に重要であるといえる。また、置換基Ｒ⁷ については、ミキソピロニンＣ７位側鎖構造と大きく異なる置換基でも活性を示すことが明らかとなった。 From Table 1 and FIG. 1, it was found that compounds 1 to 5 formed a significant inhibition circle and exhibited antibacterial activity. On the other hand, in Compounds 6-15, no significant inhibition circle was formed, and the paper disc diameter (8 mm) remained unchanged, indicating that it did not exhibit sufficient antibacterial activity. By comparing the compounds 1-5, which are hybrids of the holotine part and the pyrone part, with the compounds 10-13 and 14-15 having the α-pyrone-containing carboxylic acid, It was also suggested that a hybrid type compound greatly affects the expression of activity. In particular, it can be said that the structure of the substituent R ⁶ in the formula (I) is important for activity expression. Further, as for the substituent R ⁷ , it has been clarified that even a substituent greatly different from the myxopyronine C7 side chain structure shows activity.

［実施例１１］化合物４及び５の抗菌活性評価（最小阻止濃度測定試験）
菌株は、グラム陽性球菌のStaphylococcus aureus ATCC29213株、Enterococcus faecalis ATCC29212株、及びKocuria rizophila（Micrococcus luteus）ATCC9341株、グラム陽性桿菌のBacillus subtilis ATCC6633株、グラム陰性桿菌のEscherichia coli ATCC25922株、Pseudomonas aeruginosa ATCC27853株、及びSerratia marcescens ATCC13880株、並びに真菌としてCandida albicans ATCC10231株を使用した。薬剤感受性は、Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI, M7-A8）に記載の微量液体希釈法により測定した。試験菌液の調製は、Muller-Hinton寒天培地（Oxoid）で３５℃、２４時間培養したコロニーをMuller-Hinton液体培地（MHB, Oxoid）にMcFarland standard（bioMerieux）０．５と同程度（１．５×１０^８ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）になるように懸濁した。この菌懸濁液をＭＨＢで１０倍希釈し、９６ウェルマイクロプレート（Stem）に１００ｍｌずつ分注した。薬剤は、各濃度が１２８ｍｇ／ｍｌ〜０．１２５ｍｇ／ｍｌとなるようにＭＨＢに溶解し、９６ウェルマイクロプレートに１００ｍｌずつ分注した。ＭＩＣ２０００イノキュレーター（Dynatech）を用いて、菌液プレートを薬剤プレートに約１ｍｌ（１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）接種した。接種後、３５℃、２４及び４８時間培養し、ILLUMINATED VIEWER MIC-2000（Dynatech）を用いて菌の生育の有無を判定した。菌の発育を阻止した薬剤の最小濃度をその菌株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。 [Example 11] Evaluation of antibacterial activity of compounds 4 and 5 (Minimum inhibitory concentration measurement test)
The strains are Gram-positive cocci Staphylococcus aureus ATCC29213 strain, Enterococcus faecalis ATCC29212 strain, and Kocuria rizophila (Micrococcus luteus) ATCC9341 strain, Gram-positive rod Bacillus subtilis ATCC6633 strain, Gram-negative bacilli Escherichia coli ATCC259as strain 278, Psemon And Serratia marcescens ATCC13880 and Candida albicans ATCC10231 as fungi. Drug sensitivity was measured by the micro liquid dilution method described in the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, M7-A8). The test bacterial solution was prepared in a Muller-Hinton liquid medium (MHB, Oxoid) in a Muller-Hinton agar medium (Oxoid) at 35 ° C. for 24 hours to the same degree as McFarland standard (bioMerieux) 0.5 (1. 5 × 10 ⁸ cells / ml). This bacterial suspension was diluted 10-fold with MHB, and 100 ml was dispensed into a 96-well microplate (Stem). The drug was dissolved in MHB so that each concentration was 128 mg / ml to 0.125 mg / ml, and 100 ml was dispensed into a 96-well microplate. Using a MIC2000 inoculator (Dynatech), about 1 ml (10 ⁵ cells / well) of the bacterial solution plate was inoculated on the drug plate. After inoculation, the cells were cultured at 35 ° C. for 24 and 48 hours, and the presence or absence of bacterial growth was determined using ILLUMINATED VIEWER MIC-2000 (Dynatech). The minimum concentration of the drug that inhibited the growth of the fungus was defined as the minimum inhibitory concentration (MIC) for the strain.

表２より、Micrococcus luteus及びBacillus subtilisでは、ミキソピロニンの文献値（Hofle, G. et al., The Journal of Antibiotics（1983）36, 1651-1658）との比較においてＭＩＣ値が小さく、非常に高い活性値が得られた。また化合物４は、グラム陽性菌に対する選択的阻害活性を示す一方で、ピロン環Ｃ３位にアミド部位を導入した化合物５は、グラム陽性・陰性菌、真菌のいずれにおいても活性を示した。さらに、ミキソピロニンでは、連鎖球菌であるEnterococciには細胞移行性の低さから高い活性値を示さないと報告されているが（Haebich, D. et al., Angewandte Chemie International Edition（2009）48, 3397-3400）、本発明のハイブリッド型化合物では中程度の活性値を示した。 From Table 2, Micrococcus luteus and Bacillus subtilis have a very high activity with a small MIC value compared to literature values of myxopyronine (Hofle, G. et al., The Journal of Antibiotics (1983) 36, 1651-1658). A value was obtained. Compound 4 exhibited selective inhibitory activity against Gram-positive bacteria, while Compound 5 having an amide site introduced at the C3 position of the pyrone ring exhibited activity in both Gram-positive / negative bacteria and fungi. Furthermore, in myxopyronine, it has been reported that Enterococci, a streptococcus, does not show high activity due to low cell migration (Haebich, D. et al., Angewandte Chemie International Edition (2009) 48, 3397). -3400), the hybrid compound of the present invention showed a moderate activity value.

本発明は抗菌剤等の医薬の分野で利用される。 The present invention is used in the field of medicine such as antibacterial agents.

Claims

下記式（Ｉ）：

又は下記式（ｂ）：

（式中、
Ｒ^４は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^５は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^６は置換又は非置換のＣ_１−_１０炭化水素基であり；
Ｒ^７は水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_６炭化水素基であり；
Ｙ^２は−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である）
である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。 The following formula (I):

Or the following formula (b):

Ｙ^１が、炭素数１〜８の２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり；
Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なり、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^４が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^５が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり；
Ｒ^６が置換又は非置換のＣ_１−_１０炭化水素基であり；
Ｒ^７が水素原子又は置換もしくは非置換のＣ_１−_６炭化水素基であり；
Ｙ^２が−ＣＨ_２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の抗菌剤。 Y ¹ is a divalent linear or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms;
R ¹ and R ² are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁴ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - ₃ is a hydrocarbon group;
R ⁵ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - ₃ is a hydrocarbon group;
The R ⁶ is a substituted or unsubstituted _C 1 _{- 10} is a hydrocarbon group;
R ⁷ is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C ₁ - be ₆ hydrocarbon group;
Y ² is —CH ₂ —, —NH— or —O—.
The antibacterial agent according to claim 1.

Ｙ^１が、炭素数４〜７の２価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり；
Ｒ^１及びＲ^２が水素原子であり；
Ｒ^４が水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^５が水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^６が−ＣＨ＝ＣＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８は置換又は非置換のＣ_１−_３炭化水素基であり、Ｒ^９は置換又は非置換のＣ_３−_５炭化水素基である）であり；
Ｒ^７が水素原子又はメチル基であり；
Ｙ^２が−ＣＨ_２−又は−ＮＨ−である、
請求項１に記載の抗菌剤。 Y ¹ is a divalent linear or branched hydrocarbon group having 4 to 7 carbon atoms;
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ⁴ is a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁵ is a hydrogen atom or a methyl group;
R ⁶ is -CH = ^CR 8 ^{R 9} (wherein, ^{R 8} is _{C 1} substituted or unsubstituted - a ₃ hydrocarbon group, ^{R 9} is substituted or unsubstituted _{C 3} - ₅ is a hydrocarbon group) Is;
R ⁷ is a hydrogen atom or a methyl group;
Y ² is —CH ₂ — or —NH—.
The antibacterial agent according to claim 1.

下記式（ＩＩ）：

で示される化合物又はその塩。 Formula (II) below:

Or a salt thereof.

下記式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎは４又は７である）
で示される化合物又はその塩。 Formula (III) below:

(Wherein n is 4 or 7)
Or a salt thereof.

請求項４もしくは５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.