JP5285215B2 - 生体吸収性外科手術用組成物 - Google Patents

Description

（技術分野）
本開示は、生体吸収性組成物を形成する際に使用するのに適切な化合物に関し、その組成物は、今度は外科手術用接着剤またはシーラントとして使用され得る。

（関連技術）
近年、縫合を接着剤で置き換えるかまたは接着剤で増強することについての関心が高められている。この高まった関心についての理由としては、（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質の完全な閉鎖をもたらす能力、従って流体の沁み出しを防止する能力；および（３）組織の過剰な変形なしに結合を形成する可能性、が挙げられる。

しかし、この領域の研究は、外科手術用接着剤が、外科医によって受け入れられるためには、それらは、多くの特性を保有せねばならないことを明らかにした。それらは、高初期タックおよび素早く生体組織に結合する能力を示さねばならない；結合の強さは、結合が破壊する前に組織破壊を引き起こすに十分高くなければならない；その接着剤は架橋、代表的には、透過性の可撓性の架橋を形成すべきである；そして、その接着剤の架橋および／またはその代謝産物は、局所的な組織毒性または発癌性効果を引き起こしてはならない。

組織接着剤または組織シーラントとして有用ないくつかの材料が、現在入手可能である。現在入手可能な１つのタイプの接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、高曲げ弾性率を有し、この高い弾性率がそれらの有用性を制限し得る。現在入手可能な組織シーラントの別のタイプは、ウシ起源および／またはヒト起源由来の成分を利用する。例えば、フィブリンシーラントが、入手可能である。しかし、いずれの天然材料の場合のように、その材料の変動性が観察され得る。

可撓性、生体適合性でありかつその特性において非常に一貫性のある、完全合成の生物接着剤またはシーラントを提供することが望ましい。その接着剤またはシーラントが所望される分野に適用するに十分低い粘性であるなら、それもまた望ましい。

本願発明は、以下に関する。

（項目１）
式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の化合物であって、ここでＡは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、２〜１０である、
化合物。

（項目２）
式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
の化合物であって、ここでＸは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である、
化合物。

（項目３）
式：
Ｚ−（ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
の化合物であって、ここでＺは、多官能化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは、１〜１０であり；そしてｍは、２〜６である、
化合物。

（項目４）
Ａが、アジピン酸から誘導される基である、項目１に記載の化合物。

（項目５）
Ｒが、ポリアルキレングリコールから誘導される基である、項目１に記載の化合物。

（項目６）
Ｒが、ポリエチレングリコールから誘導される基である、項目１に記載の化合物。

（項目７）
Ｒが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００からなる群より選択される化合物から誘導される基である、項目１に記載の化合物。

（項目８）
Ｘが、トルエン、キシレン、イソホロン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジン、または必要に応じて、これらの混合物から誘導される基である、項目２に記載の化合物。

（項目９）
Ｘが、トルエン、キシレン、イソホロン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジン、または必要に応じて、これらの混合物から誘導される基である、項目３に記載の化合物。

（項目１０）
Ｚが、三官能性化合物から誘導される基である、項目３に記載の化合物。

（項目１１）
Ｚが、トリメチロールプロパンから誘導される基である、項目３に記載の化合物。

（項目１２）
Ｚが、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、ポリグリコール酸トリオール、ポリジオキサノントリオール、または必要に応じてそれらの混合物から誘導される基である、項目３に記載の化合物。

（項目１３）
Ｚが、生体吸収性基を含む、項目３に記載の化合物。

（項目１４）
項目３に記載の化合物を含む、外科手術用接着剤。

（項目１５）
組織の欠陥を密封するための組成物であって、項目３に記載の化合物を含む、組成物。

（項目１６）
外科手術用移植片を組織に接着するための組成物であって、項目３に記載の化合物を含む、組成物。

（項目１７）
方法であって、この方法は、
式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の少なくとも１つの脂肪族ポリエステルマクロマーと、少なくとも１つのジイソシアネートとを反応させて、少なくとも１つのジイソシアネートエンドキャプ化マクロマーを提供する工程であって、ここでＡは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である、工程；
この少なくとも１つのジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーと、少なくとも１つの多官能性化合物とを反応させて少なくとも１つの分枝状イソシアネート官能性化合物を提供する工程、
を包含する、方法。

（項目１８）
２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、単一の反応において少なくとも１つのジイソシアネートと反応してジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が提供され、そしてこのジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が、単一の反応において、多官能性化合物と反応して、分枝状イソシアネート官能性化合物の混合物が提供される、項目１７に記載の方法。

（項目１９）
上記２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、別々の反応において少なくとも１つのジイソシアネートと反応して別々のジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーが提供され、そしてこの別々のジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーが混合されて、ジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が提供され、そしてこのジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が、単一の反応において、少なくとも１つの多官能性化合物と反応して、分枝状イソシアネート官能性化合物の混合物が提供される、項目１７に記載の方法。

（項目２０）
２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、別々の反応において少なくとも１つのジイソシアネートと反応して別々のジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーが提供され、そしてこの別々のジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーが、各々、別々の反応において、少なくとも１つの多官能性化合物と反応して、分枝状イソシアネート官能性化合物が提供され、そしてこの別々の分枝状イソシアネート官能性化合物が混合されて、別々の分枝状イソシアネート官能性化合物の混合物が提供される、項目１７に記載の方法。

（項目２１）
項目１８の方法により調製された分枝状イソシアネート官能性化合物。

（項目２２）
項目２１に記載の分枝状イソシアネート官能性化合物を含む組成物。

（項目２３）
項目３に記載の化合物を組織に付与する工程を包含する方法。

（項目２４）
組織の欠陥を密封する方法であって、この方法は、
組織の欠陥に項目３に記載の化合物を付与する工程を包含する、
方法。

（項目２５）
外科手術用移植片を組織に接着する方法であって、この方法は、
この外科手術用移植片と組織とを、この外科手術用移植片と組織の両方と接触させて、項目３に記載の化合物を用いて位置決めする工程を包含する、
方法。

（要旨）
本開示は、式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の化合物を提供し、ここでＡは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、２〜１０である。このような化合物は、固体ではなく、むしろ流動可能である。

本開示はまた、式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
の化合物を提供し、ここでＸは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である。

本開示はまた、式：
Ｚ−（ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
の化合物を提供し、ここでＺは、多官能化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは、１〜１０であり；そしてｍは、２〜６である。

上述の化合物を含む組成物もまた、本明細書中に記載される。この化合物および組成物は、例えば、接着剤またはシーラントとして有用であり、そして組織に付与されてもよく、または空気もしくは体液の漏れを防止するために組織中の開口部を密封するために使用されてもよく、創傷を閉じるために使用されてもよく、または医療用デバイスもしくは補綴具を組織に固定するために使用されてもよい。

可撓性、生体適合性でありかつその特性において非常に一貫性のある、完全合成の生物接着剤またはシーラントが提供される。

（詳細な説明）
本開示は、組織接着剤またはシーラントとして使用され得る生体吸収性組成物を形成するのに適切な化合物に関する。

本開示の組成物は、２つのジヒドロキシ化合物（本明細書中で「脂肪族ポリエステルマクロマー」と称されることがある）を連結する脂肪族二酸を含む成分を含有する。この脂肪族ポリエステルマクロマーの１０個までの繰り返しが存在し得る。本化合物は、使用の際に遭遇する温度では固体ではなく、むしろ流動可能である。流動可能な物質は、測定可能な粘度を有する。例えば、本化合物は、約０℃〜約４０℃の温度において約１，０００〜約３００，０００センチポアズ（「Ｃｐ」）の粘度を有し得る。

上記化合物を形成する際に利用され得る適切な脂肪族二酸としては、例えば、約２〜約８個の炭素原子を有する脂肪族二酸が挙げられ、適切な二酸としては、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

利用され得る適切なジヒドロキシ化合物としては、例えば、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールなどを含むポリオールが挙げられる。いくつかの実施形態では、このジヒドロキシ化合物は、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロック共重合体またはランダム共重合体のようなポリアルキレンオキシドであり得る。

１つの実施形態では、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）が、このジヒドロキシ化合物として利用され得る。約２００〜約１０００、代表的には約４００〜約９００の分子量を有するＰＥＧを利用することが望ましい。適切なＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の表示で種々の供給源から市販されている。

脂肪族ポリエステルマクロマーを形成するために、任意の方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、この脂肪族ポリエステルマクロマーは、アジポイルクロリドとＰＥＧ６００のようなＰＥＧとピリジンとを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な溶媒中で合わせることにより、形成され得る。その溶液は、約−７０℃〜約２５℃の適切な温度で、約４時間〜約１８時間の範囲の時間保持され得、その後、その反応混合物は、沈殿したピリジン塩酸塩副生成物を取り除くために濾過され、そして得られた脂肪族ポリエステルマクロマー（ここでは、ＰＥＧ／アジペート化合物）は、エーテルまたは石油エーテルの添加によりこの溶液から沈殿され得、そし濾過を含み得る適切な手段により収集され得る。本化合物を作製するのに適切な他の方法は、当業者に明らかである。

代表的には、得られる脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
を有し、ここでＡは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である。いくつかの有用な実施形態では、上記Ａ基は、アジピン酸から誘導され得、Ｒは、１，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコールから誘導され得る。これらの化合物の分子量および粘度は、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する繰り返し単位の数のような多くの因子に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃、２０．２５ｓ^−１のせん断速度で約３００〜約１０，０００Ｃｐであり得る。

これらの化合物は、多くの用途のために有用である。例えば、それらは、架橋して、優れた組織接着剤またはシーラントとして機能するゲルマトリクスを形成し得る化合物を生成するために使用され得る。

接着剤およびシーラント用途のために、上記脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップ化して反応性末端基を提供することが望ましい。適切な反応性末端基としては、例えば、アミン反応性末端基、イソシアネート基、イソチオシアネート、ジイミダゾール、イミドエステル−ヒドロキシスクシンイミドエステル、およびアルデヒドが挙げられる。特に興味深いのは、イソシアネート基である。上記脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップ化して反応性末端基を提供するための方法は、当業者の認識範囲内である。

例えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、脂肪族ジイソシアネートまたは芳香族ジイソシアネートと反応され得、ジイソシアネート官能化化合物が提供され得る。この脂肪族ポリエステルマクロマーをエンドキャップ化するための適切なイソシアネートとしては、芳香族、脂肪族および脂環式イソシアネートが挙げられる。例としては、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、２，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ジフェニルジメチルメタンジイソシアネート、ジベンジルジイソシアネート、ナフチレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）またはテトラメチルキシリレンジイソシアネートのような芳香族ジイソシアネート；テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジメチルジイソシアネート、リジンジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、または２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、のような脂肪族ジイソシアネート；ならびにイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化キシリレンジイソシアネート、水素化ジフェニルメタンジイソシアネート、水素化トリメチルキシリレンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネートまたはＢａｙｅｒ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標）のような脂環式ジイソシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。

上記脂肪族ポリエステルマクロマーを、ジイソシアネートでエンドキャップ化するための方法は、当業者の認識範囲内である。例えば、上記脂肪族ポリエステルマクロマーは、トルエンジイソシアネートのような適切なジイソシアネートと合わされ得、そして約５５℃〜約７５℃の範囲、代表的には約６５℃の適切な温度に加熱され得る。得られるジイソシアネート官能化化合物は、次いで石油エーテルを用いる熱抽出により精製され得る。

本開示のジイソシアネート官能化化合物は、以下の式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
を有し得、ここでＸは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、トルエン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジン、イソホロン、キシレン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレン、あるいは必要に応じて、これらの混合物またはこれらの組合せから誘導され得る。上記ジイソシアネート官能化化合物のＮＣＯ含有量は、約３％〜約６％、代表的には約３．５％〜約５％で変動し得る。これらのジイソシアネート官能化化合物の粘度は、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する繰り返し単位の数のような多くの因子に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、約１，５００〜約５０，０００Ｃｐであり得る。

１つより多くの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが単一の反応においてエンドキャップ化され得ることが理解される。例えば、ｎが３である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーは、別々に調製されたｎが５である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーと合わされて調製され得る。次いで、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物はエンドキャップ化され、単一の反応において反応性基が提供され得る。得られた生成物は、上に示された式のジイソシアネート官能化化合物の混合物である。

本開示の別の局面では、官能化ポリエステルマクロマーは、分枝化剤として作用する多官能性化合物とさらに反応され得る。例えば、適切な分枝化剤としては、多官能性酸、多官能性無水物、多官能性アルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、この多官能性化合物は、３〜６個のヒドロキシ基を有するポリオール、３〜６個のカルボキシル基を有するポリカルボン酸、合計で３〜６個のヒドロキシ基およびカルボキシル基を有するヒドロキシ酸で有り得る。

上記多官能性化合物として利用され得る代表的なポリオールとしては、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，４−ブタントリオール、ペンタエリトリトール、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、１，１，４，４−テトラキス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、ポリグリコール酸トリオール、ポリジオキサノントリオール、ジペンタエリトリトール、または必要に応じてそれらの混合物が挙げられる。利用され得る他の多官能性化合物としては、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのような２〜３個の炭素を有するアルキレンオキシドと、ポリオール開始剤とを縮合させることにより誘導されるトリオールが挙げられる。このような多官能性化合物は、代表的には、約４００〜約３０００の範囲のより高い分子量を有する。

上記多官能性化合物として使用され得る代表的なポリカルボン酸としては、ヘミメリット酸、トリメリット酸、トリメシン酸（ｔｒｉｍｅｓｉｃ ａｃｉｄ）、ピロメリット酸、ベンゼンテトラカルボン酸、ベンゾフェノンテトラカルボン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，１，２−エタントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸および１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸が挙げられる。

上記多官能性化合物として適切な代表的なヒドロキシ酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシグルタル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、トリヒドロキシグルタル酸、および４−（β−ヒドロキシエチル）フタル酸が挙げられる。このようなヒドロキシ酸は、３つ以上のヒドロキシル基およびカルボキシル基の組合せを含む。

いくつかの実施形態では、上記多官能性化合物は、その得られる分枝状の官能化化合物の分解プロフィールを変化させるために、少なくとも１つの生体吸収性基を含み得る。上記多官能性化合物と合わせられ得る生体吸収性基としては、例えば、グリコリド、グリコール酸、ラクチド、乳酸、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびそれらの組合せが挙げられる。例えば、１つの実施形態では、この多官能性化合物は、ジオキサノンおよびグリコリドと組合せてトリメチロールプロパンを含み得る。生体吸収性基を多官能性化合物に付加するための方法は、公知である。その多官能性化合物が生体吸収性基を含むように修飾される場合には、その生体吸収性基は、その多官能性化合物とその生体吸収性基の合わせた重量の約５０％〜約９５％の範囲、代表的にはその多官能性化合物とその生体吸収性基の合わせた重量の約７％〜約９０％の範囲の量で存在し得る。

上記多官能性化合物は、約５０〜約５０００、代表的には約１００〜３０００の範囲の重量平均分子量を有し、かつ代表的には約２〜約６の範囲の官能性を保有する。

上記多官能性化合物と上記官能化二酸化合物とを反応させるための方法は、当業者の認識範囲内である。いくつかの実施形態では、上記多官能性化合物は、必要に応じてスズオクトエートのような触媒の存在下で、約５０℃〜約８０℃、代表的には約６０℃〜約７０℃の範囲の温度で、約２４時間〜約９６時間、代表的には約４８時間〜約７２時間の時間の間、ジイソシアネート官能性化合物と合わされ得る。

得られる分枝状、官能化化合物は、従って、以下の式：
Ｚ−（ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
を有し得、ここでＺは、必要に応じて生体吸収性基を含む多官能化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは、１〜１０であり；そしてｍは、２〜６である。これらの分枝状ジイソシアネート官能化化合物の粘度は、使用される特定の分枝化剤、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する繰り返し単位の数のような多くの因子に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃および９．９８ｓ^−１のせん断速度において約３，０００〜約３００，０００Ｃｐであり得、いくつかの実施形態では、２５℃および９．９８ｓ^−１のせん断速度において約１５，０００〜約１００，０００Ｃｐであり得る。そしてさらなる他の実施形態では、２５℃および９．９８ｓ^−１のせん断速度において約３０，０００〜約７０，０００Ｃｐであり得る。

当業者が理解するように、種々の官能化度を有する化合物の混合物は、上記ジイソシアネート官能化化合物と上記多官能性化合物とを反応させることからもたらされる。例えば、単一のジイソシアネート官能化化合物が、上記多官能性化合物と反応され得、単一のイソシアネート官能性を有する化合物を提供するか；または２つのジイソシアネート官能化化合物は、単一の多官能性化合物と反応され得、２つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供するか；または３つのジイソシアネート官能化化合物は、単一の多官能性化合物と反応され得、３つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供するか；または２つの多官能性化合物は、単一のジイソシアネート官能化化合物と反応され得、イソシアネート官能性を有しない化合物を提供する。当業者は、形成し得る他の可能な反応生成物を想定する。

１つより多いジイソシアネート官能性化合物が単一の反応において多官能性化合物と反応され得ることが理解されるべきである。例えば、ｎが３である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーが調製され、そして別々に調製されたｎが５である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーと合わされ得る。この脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物は、次いでエンドキャップ化され、単一の反応において反応性基が提供される。得られるジイソシアネート官能化化合物の混合物は、次いで多官能性化合物と反応され得る。別の例として、ｎが３である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーが調製されてエンドキャップ化され、そしてｎが５である上述の式の脂肪族ポリエステルマクロマーが別々に調製されてエンドキャップ化され得る。これら２つのジイソシアネート官能化化合物は、次いで混合され得る。得られるジイソシアネート官能化化合物の混合物は、次いで単一の反応において、多官能性化合物と反応され得る。

インサイチュで組織に投与される際に、これらの官能化化合物、および本明細書上記の分枝状官能化化合物は、架橋して、優れた組織接着剤または組織シーラントとして機能するゲルマトリクスを形成する。通常は、この架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１５秒〜約２０分、または代表的には１〜１０分の時間の間実施される。

本明細書中上記の化合物は、単独で使用され得るか、または組成物に処方され得る。その組成物を形成するために利用されるこの成分の濃度は、使用される特定の成分のタイプおよび分子量ならびにその生体適合性組成物の所望の最終使用の用途、例えば、接着剤またはシーラントを含む多くの因子に依存して変動し得る。一般に、この組成物は、約０．５％〜約１００％の前述の官能化ポリエステルマクロマーを含有し得る。上記官能化ポリエステルマクロマーが分枝化剤と反応される場合には、上記組成物は、約０．５重量％〜約１０重量％の分枝化剤を含み得る。

本開示の化合物の粘度が特定の用途に対して高すぎるとみなされる場合、上記化合物に加えて溶媒を含む溶液またはエマルジョンが処方され得る。利用され得る適切な溶媒としては、例えば、水、エタノール、トリエチレングリコール、グライム（例えば、ジグライム、トリグライム、テトラグライムなど）、ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチルアミルケトン、乳酸エチルなどのような極性溶媒およびこれらの混合物が挙げられる。他の実施形態では、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、イソプロパノール、ブタノール、アセトンおよびこれらの混合物などが利用され得る。

使用される溶媒の量は、採用される特定の反応性化合物およびその組成物の意図される最終用途を含む多くの因子に依存する。一般に、上記溶媒は、その組成物全体の約１重量％〜約５０重量％である。１種以上の溶媒を使用することで、約１００〜約１５００Ｃｐの粘度を有するエマルジョンが生成され得る。このようなエマルジョンは、任意の適切な噴霧用デバイスを使用して有利に噴霧され得る。

上記化合物がイソシアネート官能性を有し、そして上記溶媒がヒドロキシル基を有する場合、所望でない予めのゲル化を回避するために、その溶媒は使用直前にその化合物と混合される。

本開示に従う組成物は、必要に応じて１つ以上の触媒を含み得る。触媒を添加することで、本開示の組成物の硬化時間が短縮され得る。利用され得る触媒としては、ルイス酸、第３級アミン触媒、第４級アミン触媒などが挙げられる。

添加され得る適切な第３級アミン触媒としては、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミンおよびジメチル−ベンジルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切な第４級アミン触媒としては、例えば、置換プロピルトリメチルアンモニウムクロリドのような、ヒドロキシ、クロロヒドリンおよびエポキシ置換低級アルキルトリメチルアンモニウムハライドのような低級アルキルアンモニウムハライドおよびそれらの誘導体が挙げられる。利用され得る第４級アミン触媒としては、ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、クロロヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、、およびエポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。上記の化合物の特定の例としては、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、２，３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、および２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。

他の実施形態では、上記架橋反応において使用するための触媒としては、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、スズオクトエートなどが挙げられる。

採用される触媒の量は、架橋される化合物１ｋｇあたり約０．５ｇ〜約５０ｇの範囲であり得る。１つの実施形態では、触媒の量は、架橋される化合物１ｋｇあたり約０．５ｇ〜約１０ｇの範囲である。

水もまた、硬化時間を短縮するために、上記組成物に添加され得る。添加される場合、所望でないか熟成前の架橋を回避するために、水は組成物の使用時か使用時の近くで導入されるべきである。一般に、水の量は、その組成物全体基準で約１重量％〜約５０重量％であり得る。

種々の任意の成分はまた、本開示の生体吸収性組成物に添加され得、その任意の成分としては、界面活性剤、抗菌剤、着色剤、保存剤、画像化剤（例えば、ヨウ素もしくは硫酸バリウム、またはフッ素）、または医療用薬剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、本組成物は、必要に応じて、１つ以上の生物活性薬剤を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「生物活性薬剤」は、その最も広い意味で使用され、そして臨床用途を有する任意の物質または物質の混合物を含む。結果として、生物活性薬剤は、それ自体が薬理学的活性を有しても有していなくてもよく、例えば、色素が挙げられる。あるいは、生物活性薬剤は、治療効果または予防効果を提供する任意の薬剤、組織増殖、細胞分化に影響を及ぼすかそれに関与する化合物、免疫応答のような生物学的作用をもたらし得るか１つ以上の生物学的プロセスにおいて任意の他の役割を果たし得る化合物であり得る。

本開示に従って利用され得る生物活性薬剤のクラスの例としては、抗菌剤、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓脈管薬、診断剤、交感神経刺激薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、抗痙攣薬、ホルモン、成長因子、筋肉弛緩薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫原性薬剤、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖、多糖、および酵素が挙げられる。生物活性薬剤の組合せが使用され得ることもまた、意図される。

本組成物中に生物活性薬剤として含まれ得る適切な抗菌剤としては、トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても公知）、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、硫酸クロルヘキシジンを含む）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリル酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク質、およびスルファジアジン銀を含む）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン類（オキソリニン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン、およびシプロフロキサシン）、ペニシリン（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ノノキシノール９（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ ９）、フシジン酸、セファロスポリン、およびそれらの組合せが挙げられる。加えて、抗菌性タンパク質および抗菌性ペプチド（例えば、ウシラクトフェリンまたはｒｈ−ラクトフェリン、およびラクトフェリシンＢ）が、本組成物中の生物活性薬剤として含まれ得る。

本組成物中に生物活性薬剤として含まれ得る他の生物活性薬剤としては、局所麻酔薬；非ステロイド系抗受精薬；副交感神経刺激薬；精神治療薬；精神安定剤；充血除去薬；鎮静性睡眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経刺激薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗偏頭痛薬；抗パーキンソン病（例えば、Ｌ−ドパ）；抗痙攣薬；抗コリン薬（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓脈管薬（例えば、冠拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛薬；麻薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど）；非麻薬性鎮痛薬（例えば、サリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗癌剤；抗痙攣薬；制吐剤；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬（例えば、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬剤）；エストロゲン；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス薬；抗凝固薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン剤；ならびに免疫学的薬剤が挙げられる。

本組成物中に含まれ得る他の適切な生物活性薬剤としては、ウイルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、アナログ、ムテイン、ならびにそれらの活性フラグメント（例えば、イムノグロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェンロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ）、エリスロポエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍薬、および腫瘍抑制剤、血液タンパク、性腺刺激ホルモン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌性抗原およびウイルス性抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；成長因子（例えば、神経成長因子、インスリン様成長因子）；タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡおよびＲＮＡ，；オリゴヌクレオチド；およびリボザイムが挙げられる。

天然に存在するポリマー（コラーゲンのようなタンパク質、およびグリコサミノグリカンのような種々の天然に存在する多糖類の誘導体を含む）は、必要に応じて、本開示の生物活性薬剤として上記組成物の中に組込まれ得る。

本組成物を形成するために単一の生物活性薬剤が利用されてもよく、または代替の実施形態では、生物活性薬剤の任意の組合せが利用され本組成物が形成され得る。

本明細書中上記の、官能化化合物および分枝状官能化化合物の存在に起因して、本組成物は、架橋して、優れた組織接着剤またはシーラントとして役立つゲルマトリクスを形成する。通常は、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１５秒間〜約２０分間、またはより代表的には３０秒間〜１０分間の範囲の時間、実施される。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、その化合物の官能性、エンドキャップ度、官能化度、触媒の存在、（もしあれば）存在する特定の溶媒などを含む種々の因子に依存する。

架橋した組成物は、医療用／外科手術用性能において、縫合糸、ステープル、クランプなどの代わりにか、またはそれらと組合せて使用され得る。１つの実施形態では、本組成物は、機械的な応力を生じ得る従来の道具に代わって、繊細な組織（例えば、肺組織）を一緒に密封するかまたは接着するために使用され得る。本組成物はまた、組織において空気および／または流体の漏れを密封するため、ならびに外科手術後の癒着を防ぎ、そして組織中の空隙および／または欠陥を充填するために使用され得る。

上記生体吸収性組成物が薬物またはタンパク質の送達のために意図される場合には、本開示の化合物の量は、その生体吸収性組成物中の薬物またはポリマーの初期保持および引き続く放出を促進するように調整され得る。このような調整をするための方法および手段は、当業者には容易に明らかである。

本開示の組成物は、多くの異なるヒトおよび動物の医療用途のために使用され得、その用途としては、創傷の閉鎖（外科手術用切開部および他の創傷を含む）が挙げられるが、これらの限定されない。接着剤は、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の置換物としてか、またはそれらの補充物としてのいずれかで、組織を一緒に結合するために使用され得る。本組成物を使用することで、現在の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除するか、またはその数を実質的に減少させ得、そして引き続くステープルおよび特定のタイプの縫合糸の取り外しの必要性を排除し得る。本明細書中で記載される組成物は、したがって、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織を伴う使用に特に適切であり得る。

２つの組織端の結合をもたらすために、その２つの端は、接近され、そして本開示の組成物がその２つの接近された端に付与される。その組成物は、一般に１分間はかからず、迅速に架橋する。本開示の組成物は、従って、その創傷に付与され得、そして硬化され、それによってその創傷を閉鎖し得る。

科学界内では、用語「肉」と用語「組織」との使用法の間に特定の区別が引かれているが、これらの用語は、本明細書中では交換可能に使用され、患者の処置のための医療分野内で、その上に本生体吸収性組成物が利用されると当業者が理解する一般的な基質を指す。本明細書中で使用される場合、「組織」は、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、直腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織および／または腹水組織が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書中に記載される組成物はまた、シーラントとして使用され得る。シーラントとして使用される場合、本開示の化合物は、外科手術手順の間とその後との両方の沁みだしまたは流体の漏れを防ぐかまたは阻害するように生体吸収性組成物を形成するために、外科手術において使用され得る。それはまた、肺の外科手術に関連する空気の漏れを防ぐために付与され得る。本明細書中の化合物は、少なくともその組織における任意の欠陥を密封し、任意の流体および空気の移動を密封するに十分な量で所望の領域に直接付与され得る。この組成物はまた、縫合糸線またはステープル線での血液または他の流体の漏れを防ぐかまたは制御するために使用され得る。

本組成物はまた、再建外科手術の間、皮膚移植片を取り付け、そして組織弁を位置決めするために使用され得る。あるいは、本組成物は、歯周手術において組織弁を閉鎖するために使用され得る。

本開示の組成物の付与は、任意の従来の手段により行なわれ得る。これらとしては、滴下、ブラッシング、または組織表面への上記組成物の他の直接的な操作、または上記組成物のその表面上への噴霧が挙げられる。開放型手術では、手、鉗子などによる付与が企図される。内視鏡手術では、上記組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され、そして当該分野で公知の任意のデバイスによりその部位で広げられる。

他の実施形態では、特に本開示の組成物が、動物の身体中の欠陥を充填するための空隙充填剤またはシーラントとして利用されべき場合、架橋の条件および程度をより正確に制御することが有利であり得る。例えば、動物組織中の空隙を充填するために使用する前に、上記組成物を部分的に架橋することが望ましくあり得る。このような場合には、本開示の組成物は、その空隙または欠陥に付与され得、硬化され得、それにより空隙または欠陥を充填し得る。

別の実施形態では、本開示は、本開示の組成物を使用して、医療用デバイスを組織に接着するための方法に関する。その医療用デバイスは、移植片を含む。他の医療用デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、シャントなどが挙げられるが、それらに限定されない。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着するために、本開示の組成物は、そのデバイスか、組織表面か、またはその両方に付与され得る。そのデバイスおよび組織表面は、次いで、本組成物をそれらの間において接触させられる。いったん上記組成物が架橋し硬化すると、そのデバイスおよび組織表面は、効果的に互いに接着される。

本組成物はまた、外科手術後の癒着を防止するために使用され得る。このような用途では、治癒プロセスの間の外科手術部位の癒着の形成を防ぐために、本開示の組成物は、付与されて硬化され、内部組織の表面に層を形成する。

得られる生体吸収性組成物は、多くの有利な特性を有する。本開示の生体吸収性組成物は、安全であり、組織に対する高い接着性を保有し、生分解性であり、高い止血能力を有し、低コストであり、そして調製および使用が容易である。生体吸収性組成物を形成するために利用される化合物の選択を変更することにより、上記生体吸収性組成物の強度および弾性が制御され得、ゲル化時間も同様に制御され得る。

本明細書中の化合物は、生体吸収性組成物としての柔軟なゲルマトリクスを迅速に形成し、このことは、組織の端または移植された医療用デバイスの所望の位置での固定した位置決めを確実にし、そして全体として必要とされる外科手術／付与時間を短縮する。得られる生体吸収性組成物は、ゲルマトリクス形成の際に、ほとんど膨潤しないかまたはまったく膨潤せず、それゆえに、整列された組織端および／または医療用デバイスの配置の位置の一体性を保持する。この生体吸収性組成物は、強固な凝集性結合を形成する。それは、優れた機械的性能および強度を示し、他方、生体組織を接着するのに必要な可撓性を保持する。この強度および柔軟性により、外科手術の組織端が移動することなく、組織がある程度移動することが可能になる。

当業者が、本明細書中に記載された本開示の特徴をより良好に実施し得るために、以下の実施例が提供され、本開示の特徴を例示するが、それらは本発明の特徴を限定しない。

（実施例１）
９１．２８ｇのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、清浄なオーブン乾燥しかつ窒素冷却した（本明細書中では、「乾燥した」）０．５リットルの一口フラスコに添加した。１７５ｇ（１９６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＪＴ Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）をそのフラスコに添加し、それによって上記ＰＥＧ６００を溶解させ、次いで１３．６ｇの無水ピリジン（ＥＭＤ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）をそのフラスコに添加した。いったん溶解すると、その溶液を乾燥目盛り付き滴下ロートに添加した。１９．０４２ｇの蒸留したアジポイルクロリド（ＡｄＣｌ）（９８％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、乾燥した１リットルの２口フラスコに別々に加え、次いでそれに１８８ｇ（２１１ｍｌ）のＴＨＦを、静止した窒素下で添加した。

ＴＨＦ中のＡｄＣｌを含むフラスコを、氷中で５分間冷却し、その後、ＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液を、攪拌を５００ｒｐｍに設定して滴下した。ＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液を毎分９０滴の速度で滴下させ、添加を約２時間後に完了させた。一晩、約１６〜約２０時間攪拌を続けた。可溶性のフラクションを、インサイチュで、ＲｅａｃｔＩＲ^ＴＭ ４０００分光計（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を使用して赤外分光法により測定し；そのＲｅａｃｔＩＲのプローブを上記２口フラスコの首のうちの１つへ挿入し；バックグラウンドとして空気を利用した。得られた分光計の走査により、３：２の比でＰＥＧ／ＡｄＣｌが存在することを確認した。

この得られた物質を、濾紙（Ｓｃｈｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ 番号１５７３、１／２）を通して自然濾過し、ピリジン塩酸塩副生成物を除去した。この塩の副生成物を少量のＴＨＦを用いて、室温で洗浄し、次いで再度濾過した。その濾液をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ、Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で濃縮した。そのＴＨＦの約３／４を除去し、その後、得られた物質を、４００ｒｐｍで攪拌した８００ｍｌの無水エチルエーテル（試薬等級、ＡＣＳ，９９．０％，ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，）中に沈殿させた。その混合物を３０分間攪拌した。攪拌を停止し、そしてその混合物を分離させ、その後、上澄を除去し、その沈殿をビンに移した。生成物であるＰＥＧ／アジペート（３：２の比；本明細書中でｄＰＥＧと称されることがある）を、一晩真空乾燥した。

さらなるＰＥＧ／アジペートを、上記の手順であるが２：１（ＰＥＧ：アジペート）の比で使用して、生成した。

（実施例２）
（ＰＥＧアジペートのイソシアネートエンドキャップ化）
乾燥した５００ｍｌの３口フラスコに、機械的攪拌アセンブリおよびドライコンデンサを取り付けた。この装置を２％相対湿度の乾燥室中に据付けた。上の実施例１で生成したＰＥＧ／アジペート５７．０ｇを、このフラスコに移した。３９ｇのトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）（技術等級、８０％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をそのフラスコに添加し、そして得られた混合物を１１０ｒｐｍで攪拌し、そして静止した窒素下に保ちつつ、６５℃まで一晩（１６〜２０時間）加熱した。次の日、温度を６０℃に下げ、次いで約１５０ｍｌの石油エーテル（ＡＣＳ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、そして２５０ｒｐｍで２０〜３０分間混合した。次いでそのフラスコを熱源から取り出し、上澄をデカンテーションした。上記のプロセスを３回繰返した。４回目の繰り返しのプロセスで、溶媒を添加して約３０秒間攪拌し、そのときに上澄をデカンテーションし、沈殿をビンに移した（全量約６０ｇ）。次いでこの物質を室温で真空乾燥した。

粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｓ、Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡからのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ ＩＩＩ円錐形および平面形粘度計ならびにＲｈｅｏｃａｌｃ Ｖ２．５ソフトウェアを使用して計算した。ＮＣＯ含量を、Ｓｃｈｏｔｔ Ｇｅｒａｅｔｅ ＧｍｂＨ、Ｍａｉｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されたＴｉｔｒｏＬｉｎｅ Ａｌｐｈａ Ａｕｔｏｔｉｔｒａｔｏｒで、ＡＳＴＭ Ｄ ２５７２−９１の改変を使用して滴定により定量した。抽出前の物質の平均ＮＣＯ含量は、約１７．９％であり；抽出後の物質の平均ＮＣＯ含量は、約４．２％であった。ＮＣＯエンドキャップ化ＰＥＧ／アジペートの存在をＦＴＩＲおよびＮＭＲにより確認した。

（実施例３）
分解性の分枝化剤を調製した。機械的攪拌アセンブリを取り付けた清浄かつ乾燥した２５０ｍｌ３口フラスコに、０．０１１ｇのスズオクトエート（Ｂｒａｎｄ Ｎｕ Ｌａｂｓ、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）、８．０ｇのトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）（９７％ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３０．６６ｇのｐ−ジオキサノン（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ、Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を添加した。この混合物を５０ｒｐｍで混合し、そして静止した窒素下に一晩置いた。翌朝、この反応混合物は、２４℃で液体であった。この反応混合物を、約１１０℃まで、約６時間加熱し、その後７．０ｇのグリコリド（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ、Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を添加し、そして温度を徐々に１６０℃まで上昇させた。１６０℃で１時間後、約１時間１５分にわたって温度を１２５℃に下げ、その後その反応混合物をビンに移し、そして一晩放置した（約１５時間）。

４０ｇのその反応混合物を、次いで２００ｍｌの１口フラスコに添加し、そして引き続いて減圧下で２４時間７５℃まで加熱し、そして２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。約２６時間後、その反応混合物を、２００ｍｌ１口フラスコに移し、そして２０分間、２００ｒｐｍで攪拌しつつ、エチルエーテル中で還流させた。上澄をデカンテーションし、そして還流手順を２回繰返してスズオクトエートの残渣を除去した。得られた物質であるＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝化剤を、ビンに移し、そして乾燥させた。

（実施例４）
実施例２のＮＣＯエンドキャップ化ＰＥＧ／アジペートを、実施例３の分枝化剤と合わせた。１６．５９ｇの実施例２のＮＣＯエンドキャップ化ＰＥＧ／アジペート（４．２％のＮＣＯ含量および約３９００の分子量を有する）を、機械的攪拌アセンブリを有する２５０ｍｌ３口フラスコに添加した。０．８５７ｇの実施例３で生成したＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝化剤をそのフラスコに添加し、そのフラスコを静止した窒素下で５０ｒｐｍで攪拌しながら６５℃まで加熱した。その反応を、約６５時間進行させ、その時点で、その物質をビーカーに移した。そのビーカーを１時間真空乾燥し、次いでその物質をそのイソシアネート含量について滴定により試験し、そして約２．６％のＮＣＯ含量を有することがわかった。

（実施例５）
上記実施例２に示される手順に従って調製した末端ＮＣＯ化ＰＥＧ／アジペートおよび上記実施例３に示される手順に従って調製したＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分枝化剤を利用する接着剤を、上記実施例４に記載される手順に従って得た。さらなる接着剤を、実施例３の分枝化剤の代わりにＴＭＰを分枝化剤として使用して調製した。調製した接着剤およびそれらの成分を下記の表１にまとめる。粘度は、上記実施例２に示される手順どおりに得、そしてＮＣＯ含量は、上記実施例４に示される手順どおりに定量した。

（表１）

接着剤Ａ〜Ｅについてのベース物質である、ｄＰＥＧは、３：２の比（ＰＥＧ６００：アジポイルクロリド）のアジポイルクロリドおよびＴＤＩで鎖延長したＰＥＧ６００であった；接着剤Ｆは、２：１の比（ＰＥＧ６００：アジポイルクロリド）のアジポイルクロリドおよびＴＤＩで鎖延長したＰＥＧ６００であった。ＴＭＰ＝トリメチロールプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ ロット番号 １０６２８ＣＡ） ｄＴＭＰ＝ＴＭＰおよびジオキサノンおよびグリコリド。０．１５ｇのビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（ＢｍｈＰ）を、接着剤Ａの調製における分枝化工程の間に添加した。

（実施例６）
（バースト試験）
ステープル、上記実施例５で生成した接着剤、およびそれらの組合せをバースト試験に供した。そのバースト試験は、２５ｍｍ端対端吻合デバイス（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ、Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）および新鮮なイヌの結腸の試験サンプル）を利用し、実施例５の接着剤が、上記端対端吻合デバイスとともに挿入されたステープルを補強し得るかまたはそれを置き換え得るかを試験した。

手短に言えば、バースト試験についての手順は以下の通りである。対象の吻合部位を最初に分離し、そしてサンプルを摘出した。ステープル線の近位および遠位に十分な組織（それぞれの側に約４ｃｍ）を残し、そのサンプルが適正に止血クランプに固定されるようにした。皮下注射針を、直列に圧力トランスデューサーを備えたシリンジポンプからサンプルの遠位端に挿入し、ステープル線が中心にくるように、針をクランプのハンドルに向かって配向させてクランプに位置決めした。次いでこのサンプルを、三角形の試験槽に置き、フルオレセインナトリウム流体線を皮下注射針に取り付けた。フルオレセインナトリウム溶液を、不良を観察するまでそのサンプルに５ｃｃ／分の速度で注入し、そしてピーク圧力を記録した。

（ステープル単独）
吻合をＳｔｅｉｃｈｅｎら（「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｕｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｏｐｅｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ ＆ Ｌａｒｇｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ＆ Ｒｅｃｔｕｍ」、Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，ＣＴ：Ｃｉｎｅ−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．（２００４）：７２−７６）に従って、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。バースト圧力試験を、上記の通りに実施した。ステープルを用いただけで密封した吻合部についてのバースト圧力は、０．７ｐｓｉ〜１．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。

（ステープルおよび接着剤Ｃ）
吻合を、アンビルをドッキングさせた後であるがしかしステープルを発射する前に、接着剤Ｃのビード（約０．２ｍＬ）を、ほぼ２列のステープルの間に、器具側の組織の上に付与した以外は、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。発射後、その器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後バースト試験を実施した。ステープルおよび接着剤Ｃで密封した吻合部に対するバースト圧力は、１．４９ｐｓｉ〜２．１ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。

（性能低下した吻合部）
３つのステープル、つまり上記物質の端に隣接する２つ、およびそれに隣接するがその物質の中心により近い第３のステープルを、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施し、吻合部の性能低下した部分が、腸の対腸間膜側にあることを確実にした。この性能低下した吻合部に対するバースト圧力は、０．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。

（性能低下した吻合部および接着剤Ｃまたは接着剤Ｅ）
３つのステープル、つまり上記物質の端に隣接する２つ、およびそれに隣接するがその物質の中心により近い第３のステープルを、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。吻合を、アンビルをドッキングさせた後であるがしかしステープルを発射する前に、接着剤Ｃのビード（約０．２ｍＬ）を、ほぼ２列のステープルの間に、器具側の組織の上に付与した以外は、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。上記のように、吻合部の性能低下した部分が、腸の対腸間膜側に存在した。その器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後バースト試験を実施した。すべてではないがいくつかのステープルと組み合わせた接着剤Ｃのバースト圧力は、２．１〜５．９ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。

接着剤Ｃの代わりに接着剤Ｅを利用したことを除いて、同じ手順を実施して、性能低下した吻合部を形成した。接着剤Ｅのバースト圧力は、１．１２ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。

（ステープルなしの接着剤Ｅ単独）
すべてのステープルを２５ｍｍ ＰＰＣＥＥＡから取り除いた。次いで吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎらに従って実施したが、その器具を発射する前に接着剤Ｅのビード（約０．２ｍＬ）を、２列のステープルがあるはずの場所のほぼ間に、器具側の組織の上に付与した。いったん器具を発射すると、組織上の圧縮を低減するために、それをわずかに開いたが、完全には開かなかった。これは、接着剤の５分の硬化時間の間、吻合部の両端を一緒に保持するために行なった。５分間の硬化の後、その吻合部を上記バースト試験を使用して試験した。接着剤Ｅのバースト圧力は、１．４８ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。

（実施例７）
（メッシュ引き剥がし試験）
この実施例の目的は、接着剤とともにポリプロピレンメッシュを使用するヘルニア修復を模倣することであった。約０．１ｍｌの接着剤を、それを貫く縫合糸ループを備えた直径１６ｍｍの円形のメッシュ片上に置いた。次いでそのメッシュを、腹膜上に置き、直ちに１滴の生理食塩水で処理した。数分後、そのメッシュを、その組織から引き剥がし、そしてＭａｒｋ−１０，Ｃｏｐｉａｇｕｅ，ＮＹにより製造されたＭｏｄｅｌ ＢＧ１０プレミアムシリーズ力計を使用して、そのメッシュを取り除くに必要とされる引張り力を測定した。これらの試験に関する利用した接着剤、硬化時間、引張り力（ｇ単位）および観察内容を、以下の表２に示す。

（表２）

（実施例８）
（腹大動脈移植片）
端対側面吻合部を、延伸ＰＴＦＥ管状移植片を使用して腹大動脈に作製した。その移植片を、６回通過中断縫合糸を使用して縫いつけた。０．２ｍＬの接着剤Ｅを、１６ゲージのカニューレを通して、吻合部のまわりのビードとして付与した。その接着剤を、生理食塩水を用いてならし、６分間硬化させたのち、大動脈からクランプを緩めて漏れを点検した。

いったん、その接着剤を６分間硬化させたあと、大動脈上のクランプを取り外し、その吻合部を通り過ぎる完全な血流を可能にした。クランプを取り除いた直後は、見たところでは漏れはなく、１０分後および移植片の操作後でさえも、依然として漏れはなかった。その吻合部を通る沁み出しは、いつでも全く観察されなかった。

（実施例９）
（インビトロ強度低下試験）
２つの剛性の発泡試験ブロックを、試験のために上記接着剤に付与する前に水に浸漬した。０．０５ｍｌの接着剤Ｂを、シリンジを使用して１つの試験ブロックに付与し、第２の試験ブロックを、接着剤を付与した箇所で第１のブロックと噛み合わせ、そして２０ｇの重量を、その構築物の上に５分間、釣り合わせた。１時間後、サンプルを、水で満たしたガラスビンに２４時間漬けた。そのサンプルを、ＭＴＳ Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｇ器具を使用して引張り特性について試験した。第１のサンプルを、ねじ作用グリップを使用して、Ｓｉｎｔｅｃｈ１／Ｇ上に取り付けることにより試験し、そして破損まで毎分２インチの速度で荷重をかけ、時間０のデータを得た。残りのサンプルを、Ｓｏｒｒｅｎｓｏｎ緩衝液中に浸漬し、試験前に１週間、２週間、および４週間の種々の時間の間、３７℃に置いた。このインビトロ浴中での１週間、２週間、および４週間後の引張りデータの結果を、上記のように、ＭＴＳ Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｇ器具を使用して得、そして時間０のデータと比較して強度低下を評価した。

破損時のピーク荷重を、各サンプルについて記録し、そして強度低下プロフィールを以下の表３および添付する図１に示す。

（表３）

上記物質は、各時間の後、強度低下を示し、最大の強度低下は、第１週後に起こった。初期強度は、１．７９ｋｇあったが、４週間後に強度が８６％低下した。図１は、投与（０日）から投与後４週間にわたる、上記接着剤の強度低下プロフィールを描写するグラフである。強度低下が、４週間を通して観察されたのと同じ傾向（図１を参照のこと）に沿って続くとすれば、強度の全低下は、投与後約５．２４週と予想され得る。

（実施例１０）
（細胞毒性試験）
接着剤Ａおよび接着剤Ｆの細胞毒性を試験した。１．５ｍＬの各接着剤を、２０ｍＬ ＭＥＭ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりの改変イーグル培地）中に直接注入した。細胞毒性をＩＳＯ １０９９３−５指針に従って試験した。手短に言えば、その試験の結果は、０、１、２、３、または４のスコアが得られる５尺度の評価システムで提供される。スコア０は、毒性反応が観察されなかったことを示し。スコア４は、強い毒性反応が観察されたことを示す。スコア０、１、または２は、非毒性のスコアと考えられ、スコア３は、弱い毒性〜中程度の毒性と考えられ、そしてスコア４は、強い毒性と考えられる。スコア０、１、または２は、合格スコアと考えられ、つまり、そのサンプルは、細胞毒性応答を生成しない。

接着剤Ｆは、細胞毒性等級２を有し、他方、ＢｍｈＰと組み合わせた接着剤Ａは、細胞毒性等級０を有した。

（実施例１１）
（重ね合わせせん断試験）
接着剤Ｃ、Ｄ、およびＥを、それぞれ重ね合わせせん断試験に供した。手短に言えば、室温のブタの胃の組織を、パンチを用いて１５×４５ｍｍ片に切断した。その組織を生理食塩水ですすぎ、過剰の水分を取り除くために、吸い取り紙で乾かした。次いで、０．１ｍＬの接着剤を、１つの組織片の端部に付与した。上記接着剤を広げて、上記組織片の端部の１５×１５ｍｍを覆った。別の組織片を、接着剤で覆った領域の上に置いた。２０ｇの重量を、３０秒間、接着した領域の上に置いた。その重量を取り除き、接着剤をさらに４．５分間（全硬化時間５分間）、硬化させた。３つの別々の組織構築物を、接着剤Ｃ、Ｄ、およびＥに１つずつ調製した。

各組織構築物について、組織片の１つのうちの自由端を、接地クランプ中に置き、他方、他の組織片の自由端を計数計に取り付けた第２のクランプ中に置いた。Ｍｏｄｅｌ ＢＧ１０プレミアムシリーズ力計を、接地クランプに取付け、その片を引き離すに必要とされる力を記録した。

接着剤Ｃは、１１００ｇの重ね合わせせん断を示し；接着剤Ｄは、１２６２ｇの重ね合わせせん断を示し；そして接着剤Ｅは、１３２２ｇの重ね合わせせん断を示した。

種々の改変が、本明細書中に開示された実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、ジイソシアネート官能化脂肪族ポリエステルマクロマーは、ポリウレタンを調製するために使用され得、そして接着剤またはシーラント以外の用途に対して使用され得る。別の例として、分枝状ジイソシアネート官能化脂肪族ポリエステルマクロマーは、架橋され得、そして種々の用途（固体生分解性移植片が挙げられるが、これに限定されない）において有用な固体物品に成型され得る。それゆえに、上記記載は、限定的であると解釈されるべきではなく、単に好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付の特許請求の範囲の範囲および趣旨内の他の改変を想定する。

医療／外科手術用途のための接着剤またはシーラントとして有用な生体吸収性組成物を形成し得る化合物が提供される。

図１は、投与（０日）から投与後４週間にわたる、本開示の接着剤の強度低下プロフィールを描写するグラフである。

Claims (14)

1. 式：
   ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
   の化合物を含む外科手術用接着剤またはシーラントとして使用のための組成物であって、ここでＡは、脂肪族二酸基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ基であり；そしてｎは、２〜１０であり、ここで、脂肪族二酸が２〜８の炭素原子を有する、
   組成物。
2. 式：
   Ｚ−（ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
   の化合物を含む外科手術用接着剤またはシーラントとして使用のための組成物であって、ここでＺは、多官能基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、ジヒドロキシ基であり；ｎは、１〜１０であり；そしてｍは、２〜６であり、ここで、脂肪族二酸が２〜８の炭素原子を有する、
   組成物。
3. Ａが、アジピン酸基である、請求項１に記載の組成物。
4. Ｒが、ポリアルキレングリコール基である、請求項１に記載の組成物。
5. Ｒが、ポリエチレングリコール基である、請求項１に記載の組成物。
6. Ｒが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００からなる群より選択される基である、請求項１に記載の組成物。
7. Ｘが、トルエン、キシレン、イソホロン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジベンジルジイソシアネート、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシリレン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジン、または必要に応じて、これらの混合物からなる群より選択される基である、請求項２に記載の組成物。
8. Ｚが、三官能性基である、請求項２に記載の組成物。
9. Ｚが、トリメチロールプロパン基である、請求項２に記載の組成物。
10. Ｚが、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、ポリグリコール酸トリオール、ポリジオキサノントリオール、または必要に応じてそれらの混合物からなる群より選択される基である、請求項２に記載の組成物。
11. Ｚが、生体吸収性基を含む、請求項２に記載の組成物。
12. 前記組成物が組織の欠陥を密封するために使用される組成物であって、請求項２に記載の組成物。
13. 前記組成物が外科手術用移植片を組織に接着するために使用される組成物であって、請求項２に記載の組成物。
14. 以下を含む方法により調製される分枝状イソシアネート官能性化合物を含む外科手術用接着剤またはシーラントとして使用のための組成物であって、該方法は、
    式：
    ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
    の少なくとも１つの脂肪族ポリエステルマクロマーと、少なくとも１つのジイソシアネートとを反応させて、少なくとも１つのジイソシアネートエンドキャプ化マクロマーを提供する工程であって、ここでＡは、脂肪族二酸基であり；Ｒは、各出現において、同じであっても異なっていてもよく、１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ基であり；そしてｎは、１〜１０である、工程；および
    該少なくとも１つのジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーと、少なくとも１つの多官能性化合物とを反応させる、工程
    を包含し、ここで、
    ２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、単一の反応において少なくとも１つのジイソシアネートと反応してジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が提供され、そして該ジイソシアネートエンドキャップ化マクロマーの混合物が、単一の反応において、多官能性化合物と反応して、分枝状イソシアネート官能性化合物の混合物が提供される、組成物。

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