JP5270545B2 - フラッシングのないナイアシン類似体およびそれらの使用法 - Google Patents
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Description
ナイアシンは、血清コレステロールレベルを低下させる目的で広く使用されているが、これは、費用効率の良い治療だと考えられているからである。ヒトでは、ナイアシン2〜3gの一日経口投与量で総コレステロールおよびLDL−Cのレベルを平均20〜30%低下させ、トリグリセリドレベルを35〜55%低下させ、HDL−Cレベルを20〜35%上昇させ、さらにLp(a)を低下させる。ナイアシンは総死亡率ならびに冠動脈性疾患による死亡率も低下させ(非特許文献4;非特許文献5)、また、粥状動脈硬化の進行を遅延させる、または逆行させる作用がある(非特許文献6;非特許文献7)。
本発明のひとつの態様は、ほ乳類における血清HDLレベルを上昇させるために使用するナイアシン類似体に関する。本発明に従う化合物は、ナイアシンと同等もしくはより高いHDL上昇能を有しているが、血清HDLレベルを上昇させるのに十分な用量を使用した場合でも、ナイアシンによる望ましくない副作用であるフラッシングを誘発する傾向が低い、もしくは全くない。ある実施の形態では、構造的に重要な特徴は、環に対して立体的に束縛されたトランス配置をとるピリジン環からかなり離れた位置に負の電荷を帯びた基を有していること、および/または、ナイアシンにおけるカルボキシル基が占めているのと同様の位置にカルボニル酸素が存在しないことである。
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;さらに、
nは1、2、3または4である。
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表す。
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;さらに、
mは1、2または3である。
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
R3は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
nは1、2、3または4であり;さらに、
mは1、2または3である。
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH22CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−、−CH2CH2CH=CH−、または−CH=CHCH=CH−を表し;
Yは、−CO2R''、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO2H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;さらに、
nは1、2、3または4である。
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−、−CH2CH2CH=CH−、または−CH=CHCH=CH−を表し;
Yは、−CO2R''、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO3H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;さらに、
nは1、2、3または4である。
ある実施の形態では、本発明は、構造式Eで表される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および付随する限定物のうちの任意のものに関し、ここで、nは2である。
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−、−CH2CH2CH=CH−、または−CH=CHCH=CH−を表し;
Yは、−CO2R''、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO3H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R''は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表す。
Yは、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO3H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表し;
nは1、2、3または4である。
Yは、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO3H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルを表し;さらに、
mは、1、2または3である。
Yは、−SO3H、−SO2NH2、−B(OH)2、−PO3H2または5−テトラゾリルを表し;
Rは、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、カルボキシレート、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、カルボキサミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;
R’は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルもしくはヘテロアラルキルアミノカルボニルを表し;あるいは、2つのR’が共同して−(CH2)2−、(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−を表し;
R3は、存在ごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
nは1、2、3または4であり;さらに、
mは1、2または3である。
高脂血症、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、鬱血性心不全、心血管疾患、高血圧、冠動脈性心疾患、狭心症、ペラグラ、ハートナップ病、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、肥満、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、糖尿病、アルツハイマー病、リポジストロフィーもしくは脂質異常血症などの治療法であって、
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で、およびナイアシンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で、およびナイアシンを治療に有効な量で同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で、およびナイアシンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で、およびナイアシンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
工程を有してなる方法。
高脂血症、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、鬱血性心不全、心血管疾患、高血圧、冠動脈性心疾患、狭心症、ペラグラ、ハートナップ病、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、肥満、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、糖尿病、アルツハイマー病、リポジストロフィーもしくは脂質異常血症などの治療法であって、
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
ほ乳類の血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルを低下させる方法であって、
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ナイアシンを治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ナイアシンを治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
ほ乳類の血清の高密度リポタンパク質(HDL)レベルを上昇させる方法であって、
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ナイアシンを治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ナイアシンを治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物を治療に有効な量で;ナイアシンを治療に有効な量で;ならびに、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンを治療に有効な量で、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を治療に有効な量で;ならびに、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を治療に有効な量で;ナイアシン;ならびに、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを、同時投与する
工程を有してなる方法。
それらを必要とするほ乳類に、本発明に従う化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を治療に有効な量で;ならびに、フェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを、同時投与する
工程を有してなる方法。
本発明に従う化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を治療に有効な量で;ナイアシン;ならびに、フェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを、同時投与する
工程を有してなる方法。
ある実施の形態では、本発明は、上述の方法および付随する限定のうちの任意のものに関し、ここで、前記化合物もしくは化合物群は、舌下投与される。
便宜上、明細書、実施例および請求項で使用されている技術用語をここにまとめておく。
医薬組成物
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される組成物を提供し、前記組成物は、1種類以上の上述の化合物を治療に有効な量で含み、薬学的に許容される1種類以上の担体(添加剤)、および/または、希釈剤とともに調製されている。以下に詳細に記載するように、本発明に従う医薬組成物は、固体または液体として投与するために特別に調製することができ、例えば、次のものに適応している:(1) 経口投与、例えば、水剤(水性もしくは非水性の溶液または懸濁液)、錠剤(頬、舌下および全身吸収を標的としたもの)、ボーラス、粉末、顆粒、舌への塗布用ペーストなど;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射などによる、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤などの投与;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、または放出制御パッチもしくはスプレーなど;(4)経膣または経肛門投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状など;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;(8)経鼻投与;(9)肺投与または(10)鞘内投与など。
湿潤剤、乳化剤および滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、保存料および抗酸化剤も組成物中に使用する場合がある。
マイクロエマルション化技術により、ある種の親油性(水不溶)薬剤の生体利用率が向上する。代表例としては、トリアムテレン(trimetrine)(Dordunoo,S.K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685-1713(1991))およびREV5901(Sheen,P.C.ら、J.Pharm.Sci.,80(7),712-714(1991))などが挙げられる。とりわけ、マイクロエマルション化により、循環系に代わってリンパ系に直接吸収されるようになり、肝臓を回避し、肝胆循環での化合物の分解が阻止されることから、生体利用率が向上した。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、水にすぐ溶解し、小胞形成脂質に共有結合でき、さらに、毒性を伴わずにインビボで許容される(すなわち、生体相溶性である)ものである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称される)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも称される)、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールなどが挙げられる。好ましいポリマーは、分子量が約100または120〜約5,000または10,000までのものであり、より好ましくは、約300〜約5,000のものである。特に好ましい実施の形態では、ポリマーは、分子量が約100〜約5,000のポリエチレングリコールであり、より好ましくは、分子量が約300〜約5,000のポリエチレングリコールである。特に好ましい実施の形態では、ポリマーは、分子量750のポリエチレングリコール(PEG(750))である。ポリマーは、分子内のモノマー数によっても定義され、本発明の好ましい実施の形態では、少なくとも約3個のモノマーからなるポリマー、例えば、3個のモノマーから構成されるPEGポリマー(約150)などを使用する。
シクロデキストリン類は、6、7もしくは8個のグルコース単位から構成されてい環状オリゴ糖類であり、それぞれ、ギリシャ文字で、α、βおよびγと名付けられている。グルコース単位はα−1,4−グルコシド結合によって連結されている。糖単位がチェア型構造をとっていることから、全ての第二級水酸基(C−2、C−3位)は、環の一方の側に位置しており、C−6位に存在する全ての第一級水酸基は前者とは別の側に位置している。その結果、外表面は親水性であり、シクロデキストリンが水溶性になる。反対に、シクロデキストリンの内側空洞部分は疎水性であるが、これは、C−3およびC−5の水素原子により、ならびに、エーテル様酸素によって連結されているからである。これらのマトリックスにより、比較的疎水性である多様な化合物、例えば、17−β−エストラジオールなどのようなステロイド化合物などとの錯形成反応が起こる(例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss.Org.Cult.,38:103-113(1994)などを参照)。錯形成反応は、ファン・デル・ワールス相互作用により、また、水素結合形成によって起こる。シクロデキストリン類の化学に関する一般的な総説については、Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33:803-822(1994)を参照。
リポソームは、少なくともひとつの脂質二重層が水性の内部コンパートメントを取り囲む構造を有する。リポソームは、膜の型および大きさによって特徴づけられる。小型単層性小胞(SUVs)は、一層の膜を有し、一般的には、直径が0.02〜0.05μmの範囲である。大型単層性小胞(LUVs)は、一般的に、直径が0.05μm以上であり、オリゴ層大型小胞および多層性小胞は、複数の、通常は同一中心の膜層を有し、一般的には0.1μmよりも大きい。いくつかの非同一中心膜を有するリポソーム、すなわち、いくつかの小さな小胞がより大きな小胞内に存在しているものは、多小胞性小胞と称する。
本発明に従う製剤の放出特性は、封入材料、封入されている薬物の濃度、および放出調節剤によって異なる。例えば、放出は、pHに依存するように操作でき、この場合、胃などの低pHにおいてのみ放出する、または、腸などのより高いpHにおいてのみ放出するようなpH感受性被覆を施す。腸溶性被膜を用い、胃を通過してしまうまで放出が起こらないようにすることができる。複数被膜または別異の材料内にカプセル封入されたシアナミドの混合物を用いることにより、胃内で初期放出が起こり、その後、腸内で放出が起こるようにできる。放出は、塩の封入または孔隙形成剤を含めることによって操作することもでき、それによって水の取込み、またはカプセルからの分散による薬物放出が増加する。薬物の溶解性を変化させるような賦形剤を使用して放出速度を制御することもできる。マトリックスの崩壊またはマトリックスからの放出を促進するような物質を組み入れることもできる。それらを薬剤に加える、別の層として加える(すなわち、微粒子として)ことができ、あるいは、化合物に応じて、ポリマー層内に共溶解させることもできる。全ての場合において、それらの量は、0.1〜30%(ポリマーに対してw/w)の間である。崩壊促進剤の型としては、無機塩(硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなど)、有機酸類(クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸など)、無機塩基類(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛など)、有機塩基類(硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなど)、ならびに界面活性剤(Tween(登録商標)およびPluronic(登録商標))などが挙げられる。マトリックスに微小構造をつくり出す孔隙形成剤(すなわち、無機塩および糖類などの水溶性化合物)は、微小粒子として添加する。その量は、1〜30%(ポリマーに対してw/w)である。
4−ピリジン−3−イル−ブテ−3−エン酸(化合物2035)の合成
目的化合物である4−ピリジン−3−イル−ブテ−3−エン酸(化合物2035)は、市販の3−ピリジンカルボキシアルデヒドから2段階で調製した。密封管内でこのアルデヒドにエチルアクリレートおよびトリフェニルホスフィンを140℃、4時間反応させることにより、エチル4−ピリジン−3−イル−3−ブテノエートを収率55%で得た。Kirby,Anthony J.;Walwyn,David R.「分子内ヒドリド転移に関する効率的モル比。1,4−ジヒドロピリジンによる近隣α−ケトエステル基の還元(Effective molarities for intramolecular hydride transfer.Reduction by 1,4-dihydropyridines of the neighboring α-ketoester group)」、Gazetta Chimica Italiana(1987),117(11),667-680。この反応はセルフプライミング・ウィティッヒ反応であり、収率は最適化しなかった。Gilbert Strk, R.A.Kretchmer, R.H.Shlessinger,「dl−リコポディンの立体特異的全合成(The Stereospecific Total Synthesis of dl-Lycopodine)」、J.Am.Chem.Soc.,(1968),90,1647。通常の条件を用いたエステルの加水分解および続いて行った分取HPLCを用いた精製により、目的化合物2035がほぼ定量的収率で得られた。
4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピリジン−3−イル]−ブテ−3−エン酸(化合物2035B)の合成
目的化合物4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピリジン−3−イル]−ブテ−3−エン酸(化合物2035B)は、市販の6−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ピリジン(1)から4段階で調製した。最初に、THF中、0℃、4時間かけて水素化リチウムアルミニウムによる1の還元を行い、アルコール2を収率80%で得た。次に、反応試薬として酸化マンガン(IV)を用い、化合物2を対応するアルデヒド3に酸化した(収率60%)。Delarue,S., Girault,S., Maes,L., Debreu-Fontaine,M.-A., Labaeid,M., Grellier,P., Sergheraert,C.の「新規4−アニリノキノリン類の合成ならびにインビトロおよびインビボでの抗マラリア活性(Synthesis and in Vitro and in Vivo Antimalarial Activity of New 4-Anilinoquinolines)」、J.Med.Chem.,2001,44(17),2827-2833。密封管内でこのアルデヒドにエチルアクリレートおよびトリフェニルホスフィンを140℃、4時間反応させることにより、エチル−4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピリジン−3−イル]−ブテ−3−エン酸を得、続いて通常条件下において加水分解を行い、その後、分取HPLCを用いて精製することにより、目的化合物2035BをTFA塩として得た(収率4%)。Kirby,Anthony J.; Walwyn,David R.の「分子内水素化物転移に関する効率的モル比。1,4−ジヒドロピリジンによる近隣α−ケトエステル基の還元(Effective molarities for intramolecular hydride transfer.Reduction by 1,4-dihydropyridines of the neighboring α-ketoester group)」、Gazetta Chimica Italiana(1987),117(11),667-680参照。しかしながら、収率は最適化しなかった。
化合物2035Cの合成
2035Cに関するLC/MSデータ――7.3分に出現したピーク:180[M+H]
溶媒濃度勾配:0〜5分:0%ACN、5〜15分:0〜5%ACN、15〜25分:5〜98%ACN
実施例4
化合物2035Dの合成
2035Dに関するLC/MSデータ――17.4分に出現したピーク:178[M+H]
溶媒濃度勾配:0〜5分:2%ACN、5〜20分:2〜15%ACN、20〜30分:15〜98%ACN
実施例5
化合物2805の合成
2805に関するLC/MSデータ――分子量の計算値は177。観察された分子量(11.2分のピーク、TIC):178[M+H]
溶媒濃度勾配:0〜5分:5%ACN、5〜20分:5〜10%ACN、20〜30分:10〜98%ACN
実施例6
化合物2805Bの合成
2805Bに関するLC/MSデータ――目的化合物が調製されていることの確認
溶媒濃度勾配:0〜5分:5%ACN、5〜20分:5〜15%ACN、20〜30分:15〜98%ACN
実施例7
化合物2805Cの合成
2805Cに関するLC/MSデータ――分子量の計算値は205。観察された分子量(13.4分のピーク、TIC):206[M+H]
溶媒濃度勾配:0〜5分:10%ACN、5〜20分:10〜30%ACN
実施例8
化合物2805Dの合成
2805Dに関するLC/MSデータ――分子量の計算値は219。観察された分子量(20.9分のピーク):220[M+H]
溶媒濃度勾配:0〜5分:2%ACN、5〜20分:2〜30%ACN、20〜35分:30〜98%ACN。
Hep G2細胞アッセイ実験プロトコールの概要
●ナイアシン処理を行う2〜3日前に24ウェルプレートにHep G2細胞を分け入れ、各ウェルに0.5mlの完全DMEM培地を加えた。
●ナイアシン(1mM)を加え、24〜48時間、細胞を事前にインキュベートした。
●PBSを用い、Hep G2細胞を3回洗浄。
●125IでラベルしたHDL(特異性300〜500cpm/ngであるHDLタンパク質、5〜10mg/ml)を含む250mlの培地C(5mg/mlの脂肪酸不含BSAを含むDMEM培地)中、Hep G2細胞を16時間インキュベートした。
●培地を吸引除去し、細胞は、0.5mlのBSA−PBS(0.1mg/ml)を用いて2回洗浄し、さらにPBSで2回洗浄した。
●250mlの1NのNaOH中、室温、一晩かけて細胞を消化した。
●細胞溶解物のうち100mlをγ−計数に使用した。
●細胞溶解物のうち100mlをBCA法によるタンパク質アッセイに使用した。
●HDL取込み活性は、「細胞タンパク質1mgあたりの125I−HDL取込みのcpm」として表した。
PGD2アッセイ実験プロトコルの概要
●RPMI完全培地中でTHP−1細胞を増殖させた。
●16nM/mlのPMAを含む血清不含培地中に、2×106個/ウェルとなるように24ウェルフラスコに細胞を播種した。12時間かけて細胞をマクロファージに分化させた。
●培地をRPMI完全培地に交換し、さらに5時間インキュベートを続けた。
●インキュベーション後、培地を吸引除去し、細胞は、1mlの血清不含RPMI培地中、ナイアシンおよびナイアシン類似体で処理した。
●30分間インキュベートした。100mlの培地を回収し、分泌されたPGD2を安定なMOX誘導体に変化させた。
●サンプル中のPGD2は、カイマン・ケミカルズ(Cayman chemicals)社から市販されているPGD2アッセイキットを用いてアッセイした。
本明細書中に引用した全ての米国特許および米国特許出願明細書を、参照することにより援用する。
当業者であれば、不要な実験を行うことなく、本明細書に記載している特定の実施形態と等価の多数の例に気づき、確認できるはずである。これらの等価物も以下の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Claims (13)
- 下記構造式Aで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂血症、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、鬱血性心不全、心血管疾患、高血圧、冠動脈性心疾患、狭心症、ペラグラ、ハートナップ病、動脈閉塞性疾患、血管収縮、もしくは脂質異常血症を治療するための組成物。
R’は、存在ごとに独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し;あるいは、2つのR’が一緒になって−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −または−(CH 2 ) 5 −を表し;
R”は、存在ごとに独立して、Hまたはアルキルを表し;さらに、
nは1、2または3である。) - アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンをさらに含む、請求項1記載の組成物。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンをさらに含む、請求項2記載の組成物。
- アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ゲムカベンおよびプロブコールからなる群より選択されるスタチンをさらに含む、請求項3記載の組成物。
- RがHであることを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- 2つのR’が一緒になって−(CH 2 ) 4 −を表すことを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- R”がHであることを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- nが2であることを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- RがHであり、かつ2つのR’が一緒になって−(CH 2 ) 4 −を表すことを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- RがHであり、2つのR’が一緒になって−(CH 2 ) 4 −を表し、さらにnが2であることを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
- RがHであり、2つのR’が一緒になって−(CH 2 ) 4 −を表し、R”がHであり、さらにnが2であることを特徴とする、請求項1から6いずれか1項記載の組成物。
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