JP5266520B2

JP5266520B2 - Treatment for mood or emotional disorder

Info

Publication number: JP5266520B2
Application number: JP2008077752A
Authority: JP
Inventors: 和夫高濱; 哲哉白崎; 二三夫副田; 雪乃緒方; 一晃川浦; 宗吉本田; 雅子井上
Original assignee: 国立大学法人熊本大学
Priority date: 2008-03-25
Filing date: 2008-03-25
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2028-03-25
Also published as: JP2009227631A

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a therapeutic agent for mood or emotional disturbance. <P>SOLUTION: The therapeutic agent for mood or emotional disturbance contains a compound having an action to suppress the activation current of a G protein-coupled inwardly-rectifying potassium ion channel (GIRK channel). <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、気分障害又は感情障害の治療薬に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for mood disorders or emotional disorders.

近年、社会の複雑化に伴って、うつ病や躁うつ病などの気分障害（感情障害）を患う人が増加している。特に、うつ病は、若年層や中年層に比べて５０歳以上の高年層において罹患率が高く、さらに男性よりも女性の罹患者が多い。一般住民の約１５人に一人がうつ病を経験するといわれている。うつ病の基本的な症状は、強い抑うつ気分、興味や喜びの喪失、食欲の障害、睡眠の障害、精神運動の障害（制止または焦燥）、疲れやすさ、気力の減退、強い罪責感、思考力や集中力の低下、死への思いであり、他に、身体の不定愁訴を訴える人も多く、被害妄想などの精神病症状が認められることもある。 In recent years, with the increasing complexity of society, the number of people suffering from mood disorders (emotional disorders) such as depression and manic depression has increased. In particular, depression has a higher morbidity rate in elderly people 50 years or older than younger and middle-aged people, and more women are affected than men. About 15 of the general population are said to experience depression. The basic symptoms of depression are: strong depressive mood, loss of interest and joy, appetite disorder, sleep disorder, psychomotor disorder (restraint or agitation), ease of fatigue, loss of energy, strong guilt, thinking There are many people who complain of indefinite physical complaints, and psychotic symptoms such as paranoid damage may be observed.

うつ病の治療としては一般的に抗うつ薬の投与がなされている。抗うつ薬としては、イミプラミンやデシプラミン等の薬剤がよく用いられている。しかし、これら従来の薬剤は、抗うつ効果の発現に３〜４週間あるいはそれ以上の長い時間が掛かるという欠点や、治療抵抗性うつ病に対してほとんど効果を奏しないなどの問題がある。 As a treatment for depression, an antidepressant is generally administered. As antidepressants, drugs such as imipramine and desipramine are often used. However, these conventional drugs have the disadvantage that it takes 3 to 4 weeks or more to develop an antidepressant effect and have little effect on treatment-resistant depression.

一方、本発明者らは、過去２０数年にわたる中枢性鎮咳薬に関する研究の過程で、鎮咳薬はGタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）を抑制することを見出し、このGIRKチャネル活性化電流を抑制する薬物は、脳梗塞に伴う排尿障害も改善することを見出している（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００４２６１）。 On the other hand, in the course of research on central antitussive drugs over the past 20 or more years, the present inventors have found that antitussive drugs inhibit G protein-coupled inward rectifier potassium ion channels (GIRK channels). It has been found that drugs that suppress channel activation current also improve dysuria associated with cerebral infarction (PCT / JP2005 / 004261).

また、特許文献１には、クロペラスチン又は塩酸カラミフェンなどのモルフィナン骨格を有しない非麻薬性の咳嗽反射抑制物質を含有してなる頻尿・尿失禁の予防・治療組成物が記載されている。 Patent Document 1 describes a preventive / therapeutic composition for pollakiuria / urinary incontinence comprising a non-narcotic cough reflex inhibitor that does not have a morphinan skeleton such as cloperastine or caramifen hydrochloride.

特開２０００−２６４８４９号公報JP 2000-264849 A

上記した通り、うつ病などの気分障害又は感情障害に対する有効な治療薬はなく、優れた治療薬の開発が望まれていた。本発明は、気分障害又は感情障害の治療薬を提供することを解決すべき課題とした。 As described above, there is no effective therapeutic agent for mood disorders or emotional disorders such as depression, and the development of an excellent therapeutic agent has been desired. An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for mood disorders or emotional disorders.

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討し、鎮咳薬の研究や脳機能に対する環境要因の影響に関する研究で得た実績を基に、GIRKチャネルの活性化電流を抑制する作用を有する化合物は、うつ病などの気分障害又は感情障害を治療するのではないかと考え、うつ病モデルに対する、GIRKチャネルの活性化電流を抑制する作用を有する化合物の作用を検討した。その結果、GIRKチャネルの活性化電流を抑制する作用を有する化合物は、うつ病などの気分障害又は感情障害を改善できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems, and have the effect of suppressing the activation current of the GIRK channel based on the results obtained from research on antitussive drugs and research on the influence of environmental factors on brain function. The compound was considered to treat mood disorders or emotional disorders such as depression, and the action of compounds having an action of suppressing the activation current of the GIRK channel on a depression model was examined. As a result, it was found that a compound having an action of suppressing the activation current of the GIRK channel can improve mood disorders or emotional disorders such as depression. The present invention has been completed based on these findings.

即ち、本発明によれば、Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物を含有する、気分障害又は感情障害の治療薬が提供される。 That is, according to the present invention, there is provided a therapeutic agent for mood disorders or emotional disorders, comprising a compound having an action of suppressing activation current of G protein-coupled inward rectifier potassium ion channel (GIRK channel). .

上記気分障害又は感情障害は、好ましくはうつ病であり、より好ましくは治療抵抗性うつ病である。 The mood disorder or emotional disorder is preferably depression, more preferably treatment-resistant depression.

上記Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物は、好ましくはモノアミン神経伝達物質、より好ましくはセロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン及びドパミンからなる群から選ばれる少なくとも１種の物質の分泌を促進させる作用を有する化合物である。 The compound having the action of suppressing the activation current of the G protein-coupled inwardly rectifying potassium ion channel (GIRK channel) is preferably a monoamine neurotransmitter, more preferably serotonin, noradrenaline, adrenaline, histamine and dopamine. It is a compound having an action of promoting secretion of at least one substance selected from the group.

上記化合物は、好ましくはクロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、及びクエン酸イソアミニルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であり、より好ましくはクロペラスチン、塩酸クロペラスチン及びクエン酸チペピジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である。 The compound is preferably at least one compound selected from the group consisting of cloperastine, cloperastine hydrochloride, cloperastine fendizoate, caramifen hydrochloride, caramifen ethanedisulfonate, eprazinone hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate, and isoaminyl citrate. And more preferably at least one compound selected from the group consisting of cloperastine, cloperastine hydrochloride and tipepidine citrate.

本発明は、気分障害及び感情障害の治療薬に関する。本発明におけるチペピジンやクロペラスチンに代表されるGタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物は、ラットに対して濃度依存的に無動時間を短縮し、壁よじ登り行動を高め、治療抵抗性うつ病モデルに対しては従来の抗うつ治療薬と比べて有意に無動時間を短縮し、さらにドパミンやセロトニンなどのモノアミン神経伝達物質の分泌を促進させる作用を有する。したがって、本発明の治療薬はうつ病などの気分障害及び感情障害の治療に有効である。 The present invention relates to a therapeutic agent for mood disorders and emotional disorders. In the present invention, a compound having an action of suppressing the activation current of a G protein-coupled inwardly rectifying potassium ion channel (GIRK channel) represented by tipipedin and cloperastin has an immobility time in a concentration-dependent manner in rats. Shortened, increased wall climbing behavior, significantly reduced immobility time for treatment-resistant depression models compared to conventional antidepressant drugs, and also secreted monoamine neurotransmitters such as dopamine and serotonin Has the effect of promoting. Therefore, the therapeutic agent of the present invention is effective for treating mood disorders such as depression and emotional disorders.

以下、本発明の実施の形態についてさらに詳細に説明する。
本発明による気分障害又は感情障害の治療薬は、Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物を有効成分として含むことを特徴とする。このような化合物の具体例としては、非麻薬性の中枢性鎮咳薬として市販されている化合物を挙げることができる。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail.
The therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder according to the present invention comprises a compound having an action of suppressing an activation current of a G protein-coupled inwardly rectifying potassium ion channel (GIRK channel) as an active ingredient. Specific examples of such compounds include those commercially available as non-narcotic central antitussives.

GIRKチャネル活性化電流とは、GIRKチャネルの活性化により、カリウムイオンが細胞膜を横切って流れることに起因する膜電流である。このチャネルはセロトニン（５-HT）やノルアドレナリンなど様々な神経伝達物質受容体と共役しており、例えば5-HT_1A受容体やアドレナリン(₂受容体をそれぞれ刺激するセロトニンやノルアドレナリンにより活性化できる。 The GIRK channel activation current is a membrane current resulting from the flow of potassium ions across the cell membrane due to the activation of the GIRK channel. This channel is conjugated to various neurotransmitter receptors such as serotonin (5-HT) and noradrenaline, and can be activated by, for example, serotonin and noradrenaline which stimulate 5-HT _1A receptor and adrenaline ( ₂ receptor, respectively.

本発明による気分障害又は感情障害の治療薬の一次スクリーニングは、GIRKチャネル活性化電流を、好ましくは、Akaike, N. & Harata, N. (1994). Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms. Jpn.J. Physiol., 44, 433-473に記載されているパッチクランプ法により測定することにより行う。パッチクランプ法にはニスタチン穿孔パッチクランプ法とホールセルパッチクランプ法の２種類がある。 The primary screening for the treatment of mood disorders or emotional disorders according to the present invention comprises GIRK channel activation current, preferably Akaike, N. & Harata, N. (1994) .Nystatin perforated patch recording and its applications to analyzes of intracellular. Mechanism. Jpn. J. Physiol., 44, 433-473. There are two types of patch clamp methods: nystatin perforated patch clamp method and whole cell patch clamp method.

パッチクランプ法で用いる装置の１例を図５に示す。図５は本発明において膜電流を測定するためのシステムの１例を示した概要図である。図５において、１はニューロン、２はパッチクランプ用ガラス電極、３は試験液が流れるＹチューブ、４はYチューブの試験液噴出口、５はチューブ内の試験液を交換するための吸引ポンプ、６は培養皿、７は還流液流入口、８は還流液流出口、９はアンプ、１０はアース線である。 An example of an apparatus used in the patch clamp method is shown in FIG. FIG. 5 is a schematic diagram showing an example of a system for measuring a membrane current in the present invention. In FIG. 5, 1 is a neuron, 2 is a glass electrode for patch clamping, 3 is a Y tube through which a test solution flows, 4 is a test tube outlet of the Y tube, and 5 is a suction pump for exchanging the test solution in the tube, 6 is a culture dish, 7 is a reflux liquid inlet, 8 is a reflux liquid outlet, 9 is an amplifier, and 10 is a ground wire.

図６は図５の要部拡大図で、１１はY−チューブ、１２はその噴出口、１３はニューロン、１４は膜電流を測定するための記録電極である。 FIG. 6 is an enlarged view of the main part of FIG. 5, in which 11 is a Y-tube, 12 is an ejection port, 13 is a neuron, and 14 is a recording electrode for measuring a membrane current.

膜電流の測定に用いるニューロン、特に好ましい縫線核と中心灰白質の単一ニューロンを単離する方法自体は公知であり、例えば、赤池紀扶, 白崎哲哉.(1992). 神経細胞実験法. （編）岡部進. 生物薬科学実験講座14 臓器機能測定法I. 廣川書店, p3-29で赤池らが提案している方法を採用することができる。この方法では例えば、ラットの脳幹から脳薄切片をスライスし、酵素及び器械的処理により単離することができる。 Methods for isolating neurons used for measuring membrane current, particularly single neurons of the preferred raphe nucleus and central gray matter are known per se, for example, Akaike Noriaki, Shirasaki Tetsuya. (1992). (Ed) Susumu Okabe. Biopharmaceutical Science Laboratory 14 Organ function measurement method I. The method proposed by Akaike et al. In this method, for example, a thin slice of brain can be sliced from a rat brain stem and isolated by enzymatic and mechanical treatment.

上記装置を用いたパッチクランプ法により膜電流を測定する方法としては、ホールセルパッチクランプ法と、ニスタチン穿孔パッチクランプ法が知られている。ホールセルパッチクランプ法では、記録電極を上記の急性単離した縫線核単一ニューロンに接触させ、電極内を陰圧にしてギガオームシールを形成後、さらに陰圧をかけて電極先端の細胞膜を破壊し、電極内と細胞内を貫通させることでセロトニンなどの細胞外投与による膜電流を記録することができる。ニスタチン穿孔パッチクランプ法では、Akaike, N. & Harata, N. (1994). Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms. Jpn.J. Physiol., 44, 433-473に記載されているように、記録電極にニスタチンを充填し、ギガオームシールを形成すると、電極内のニスタチンが細胞膜に穿孔を形成し、細胞内環境を維持したまま膜電流を記録することができる。 As a method for measuring the membrane current by the patch clamp method using the above apparatus, the whole cell patch clamp method and the nystatin perforated patch clamp method are known. In the whole cell patch clamp method, the recording electrode is brought into contact with the acutely isolated raphe nucleus single neuron described above, the inside of the electrode is made negative pressure to form a gigaohm seal, and then negative pressure is applied to the cell membrane at the tip of the electrode. The membrane current due to extracellular administration of serotonin or the like can be recorded by destroying and penetrating the electrode and the cell. The nystatin perforated patch clamp method is described in Akaike, N. & Harata, N. (1994). Nystatin perforated patch recording and its applications to analyze of intracellular mechanisms. Jpn.J.Physiol., 44, 433-473 Thus, when the recording electrode is filled with nystatin to form a gigaohm seal, the nystatin in the electrode forms a perforation in the cell membrane, and the membrane current can be recorded while maintaining the intracellular environment.

膜電位および膜電流の記録にはパッチクランプ増幅器を用いることが好ましい。得られた電流波形は、オシロスコープ等で観察するとともにパソコンで解析し、必要であれば記録媒体、例えば、フレキシブルディスク、CD-R/RW、DVD、MO等に記録する。また、必要であれば、膜電流と膜電位を磁気テープに記録し、レコーダーで描画する。解析には、パッチクランプ解析システムを用いることが好ましい。 A patch clamp amplifier is preferably used for recording the membrane potential and membrane current. The obtained current waveform is observed with an oscilloscope or the like, analyzed with a personal computer, and recorded on a recording medium such as a flexible disk, CD-R / RW, DVD, or MO if necessary. If necessary, the membrane current and membrane potential are recorded on a magnetic tape and drawn by a recorder. It is preferable to use a patch clamp analysis system for the analysis.

GIRKチャネルなどの活性化電流を抑制するか否かの判断は、例えば、電流振幅を平均値±標準誤差として表し、薬物存在下と非存在下の間で統計学的に比較する。危険率ｐ＜０．０５のとき、その差を有意であるとする。 Judgment whether or not to suppress the activation current of the GIRK channel or the like is expressed, for example, by expressing the current amplitude as an average value ± standard error and statistically comparing between the presence and absence of the drug. When the risk factor p <0.05, the difference is considered significant.

気分障害又は感情障害は、「疾病及び関連保健問題の国際統計分類：International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems（以下「ＩＣＤ」と略）」の第１０版（ＩＣＤ−１０）において、気分（感情）障害（Ｆ３０−Ｆ３９）とカテゴライズされている疾病や機能障害を意味し、例えば、うつ病、躁病、双極性感情障害などを挙げることができ、うつ病としては治療抵抗性うつ病を挙げることができる。 Mood disorders or emotional disorders are described in the 10th edition (ICD-10) of “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems” (ICD-10). ) Means diseases and functional disorders that are categorized as disorders (F30-F39), and can include, for example, depression, depression, bipolar emotional disorder, etc. Depression includes treatment-resistant depression Can do.

上記GIRKチャネルの活性化電流を抑制する作用を有する化合物としては、モノアミン神経伝達物質の分泌を促進させる作用を有する化合物を使用することが好ましく、セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン及びドパミンからなる群から選ばれる少なくとも１種の物質の分泌を促進させる作用を有する化合物を使用することが特に好ましい。 The compound having the action of suppressing the activation current of the GIRK channel is preferably a compound having an action of promoting the secretion of a monoamine neurotransmitter, and is selected from the group consisting of serotonin, noradrenaline, adrenaline, histamine and dopamine. It is particularly preferable to use a compound having an action of promoting the secretion of at least one selected substance.

Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物の具体例としては、例えば、クロペラスチン、カラミフェン、エブラジノン、エタンジスルフォン酸、ヒベンズ酸チペピジン、イソアミニル、メモルファン、オキセラジン、ペントキシベリン、エプラジノン、ベンプロペリン、グアイフェネシン、これらの塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩もしくはフェンジゾ酸塩などがある。これらは混合して用いてもよい。 Specific examples of the compound having the action of suppressing the activation current of the G protein-coupled inward rectifier potassium ion channel (GIRK channel) include, for example, cloperastine, calamiphen, ebradinone, ethanedisulfonic acid, tipepidine hibenzate, isoaminyl , Memorphan, oxerazine, pentoxyberine, eprazinone, benproperin, guaifenesin, their hydrochlorides, phosphates, citrates or fendizoates. These may be used as a mixture.

これらの化合物の中ではクロペラスチンまたはその塩酸塩、もしくはフェンジゾ酸塩、塩酸カラミフェン、エタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸エプラジノン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、クエン酸イソアミニルが好ましく、中でもクエン酸チペピジン及びクロペラスチンが特に好ましい。 Among these compounds, cloperastine or its hydrochloride, or phendizoate, calamiphen hydrochloride, caramifen ethanedisulfonate, epazinone hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate, and isoaminyl citrate are preferred, and tipepidine citrate and cloperastine citrate are particularly preferable. Particularly preferred.

本発明で好ましい化合物として例示できるクロペラスチンは、下記構造式（１）で表される化合物（1-［２-［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］ピペリジン）で、沸点は４２４℃、分子量は３３０で、緩和な抗ヒスタミン作用をもつ中枢性鎮咳薬として知られている。 Cloperastine which can be exemplified as a preferred compound in the present invention is a compound represented by the following structural formula (1) (1- [2-[(4-chlorophenyl) phenylmethoxy] ethyl] piperidine) having a boiling point of 424 ° C. and a molecular weight of 330, known as a central antitussive with mild antihistamine action.

本発明で好ましい化合物として例示できるカラミフェンは、下記構造式（２）で表される化合物で、これも中枢性鎮咳薬として知られている。 Caramifen, which can be exemplified as a preferred compound in the present invention, is a compound represented by the following structural formula (2), which is also known as a central antitussive.

本発明で好ましい化合物として例示できるチペピジンは、下記構造式（３）で表される化合物で、これも中枢性鎮咳薬としても知られている。 Tipepidine which can be exemplified as a preferred compound in the present invention is a compound represented by the following structural formula (3), which is also known as a central antitussive.

クロペラスチンを始め上記例示した化合物はいずれも非麻薬性の中枢性鎮咳薬として市販されており、鎮咳薬製造あるいは販売会社から容易に購入することができる。 All of the compounds exemplified above, including cloperastine, are commercially available as non-narcotic central antitussives and can be easily purchased from antitussives manufacturing or sales companies.

本発明による気分障害又は感情障害の治療薬は、経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。このような薬剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、輸液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等を挙げることができる。 The therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder according to the present invention is administered orally (including sublingual administration) or parenterally. Examples of such drug forms include tablets, capsules, fine granules, pills, troches, infusions, injections, suppositories, ointments, patches and the like.

化合物を生体内に投与する際の輸液剤としては、生理食塩水を主成分とし、それに必要に応じて他の水溶性の添加剤、薬液を配合したものを用いることができる。このような水に添加される添加剤としては、カリウム、マグネシウム等のアルカリ金属イオン、乳酸、各種アミノ酸、脂肪、グルコース、フラクトース、サッカロース等の糖質等の栄養剤、ビタミンA、Ｂ、C、D等のビタミン類、リン酸イオン、塩素イオン、ホルモン剤、アルブミン等の血漿蛋白、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ等の高分子多糖類等を挙げることができる。 As an infusion for administration of a compound into a living body, physiological saline as a main component, and other water-soluble additives and chemicals blended as necessary can be used. Additives added to such water include nutrients such as alkali metal ions such as potassium and magnesium, lactic acid, various amino acids, fats, glucose, fructose, saccharose, etc., vitamins A, B, C, Examples include vitamins such as D, phosphate ions, chloride ions, hormones, plasma proteins such as albumin, polymer polysaccharides such as dextrin and hydroxyethyl starch, and the like.

このような水溶液における化合物の濃度は、10^-7Mから10^-5Mの濃度の範囲とすることが好ましい。 The concentration of the compound in such an aqueous solution is preferably in the range of 10 ⁻⁷ M to 10 ⁻⁵ M.

本発明による気分障害又は感情障害の治療薬はまた、固形剤として生体に投与することができる。固形剤としては、粉末、細粒、顆粒、マイクロカブセル、錠剤等を挙げることができる。このような固形剤の中では、好ましくは嚥下しやすい錠剤の形状をしていることが好ましい。 The therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder according to the present invention can also be administered to a living body as a solid agent. Examples of solid agents include powders, fine granules, granules, microcapsules, tablets and the like. Among such solid preparations, it is preferable that the tablet is preferably easy to swallow.

化合物とともに錠剤を形成するための充填剤、粘結剤としては公知のもの、例えばオリゴ糖等を使用することが出来る。錠剤の直径は２〜１０ｍｍ、厚さは１〜５ｍｍの範囲にあることが好ましい。本発明の気分障害又は感情障害の治療薬は、他の治療薬と混合されていてもよい。 Known fillers such as oligosaccharides can be used as fillers and binders for forming tablets together with the compound. The tablet preferably has a diameter of 2 to 10 mm and a thickness of 1 to 5 mm. The therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder of the present invention may be mixed with other therapeutic agents.

固形剤には通常用いられる種々の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、甘味剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤、保存剤、無機充填剤等を挙げることができる。 Various additives usually used can be blended in the solid agent. Examples of such additives include stabilizers, surfactants, solubilizers, plasticizers, sweeteners, antioxidants, flavoring agents, coloring agents, preservatives, inorganic fillers, and the like. .

界面活性剤としては、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アシルＮ−メチルタウリン塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタイン等の両性界面活性剤、ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体等の非イオン界面活性剤があるが、これらに限定されるものではない。 As the surfactant, anionic surfactants such as higher fatty acid soap, alkyl sulfate ester salt, polyoxyethylene alkyl ether sulfate salt, acyl N-methyl taurate salt, alkyl ether phosphate ester salt, N-acyl amino acid salt; Cationic surfactants such as alkyltrimethylammonium chloride, dialkyldimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, alkyldimethylaminoacetic acid betaine, alkylamidodimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxy-N-hydroxyimidazolinium betaine Nonionic surfactants such as amphoteric surfactants, polyoxyethylene types, polyhydric alcohol ester types, and ethylene oxide / propylene oxide block copolymers are available, but are not limited thereto.

嚥下性等の改良等の目的のため配合される無機充填剤としては、例えば、タルク、マイカ、二酸化チタン等を挙げることができる。 As an inorganic filler mix | blended for the objectives, such as improvement of swallowing property, talc, mica, titanium dioxide etc. can be mentioned, for example.

安定剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸等を挙げることができる。可溶化剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール等の界面活性剤、アスパラギン、アルギニン等を挙げることができる。甘味剤として、アスパルテーム、アマチャ、カンソウ等、ウイキョウ等を挙げることができる。 Examples of the stabilizer include adipic acid and ascorbic acid. Examples of the solubilizer include surfactants such as sucrose fatty acid ester and stearyl alcohol, asparagine, arginine and the like. Examples of the sweetener include aspartame, amateur, licorice, fennel and the like.

懸濁化剤としては、カルボキシビニルポリマー等を、抗酸化剤としては、アスコルビン酸等を、着香剤としては、シュガーフレーバー等を、ｐＨ調整剤としてはクエン酸ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the suspending agent include carboxyvinyl polymer, the antioxidant includes ascorbic acid, the flavoring agent includes sugar flavor, and the pH adjusting agent includes sodium citrate.

本発明による気分障害又は感情障害の治療薬は、通常１回１〜４０mg、好ましくは１０mg〜２０mg、１日３回までの範囲で体内に投与される。 The therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder according to the present invention is usually administered into the body in the range of 1 to 40 mg, preferably 10 mg to 20 mg, 3 times a day.

以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.

GIRKチャネル抑制作用をもつ中枢性鎮咳薬（チペピジン）の抗うつ作用
（１）材料
実験動物として、Wistar系ラット 190〜230ｇの雄を用いた。実験動物は、透明ケージに木製のチップを敷く室温23±１℃ 明暗サイクル8：00照灯 20：00消灯、水道水と飼料[クレアCE-2]は自由に摂取させる。実験の5日前から飼育（飼育中は1日1回ハンドリング）した。実験器具としては、透明ケージ(41×25×15cm)、アクリル製シリンダー(高さ40cm 直径 20cm)、不透明スクリーン（板）、2６G×1/２(0.45×13mm) 注射針 [TERUMO NEEDLE]、保温装置[ICサーモスタットSX-003]、デジタルカメラを用いた。実験薬物として、クエン酸チペピジン（田辺三菱株式会社）を生理食塩水に溶解して用いた。 Antidepressant action of central antitussive drug (tipepidine) having GIRK channel inhibitory action (1) Material Wistar rats 190-230 g male were used as experimental animals. The laboratory animals are covered with wooden chips in a transparent cage. Room temperature 23 ± 1 ° C Light / dark cycle 8:00 Lights 20:00 Light off, Tap water and feed [Claire CE-2] are freely ingested. The animals were raised 5 days before the experiment (handling once a day during breeding). Laboratory equipment includes a transparent cage (41 x 25 x 15 cm), an acrylic cylinder (height 40 cm, diameter 20 cm), opaque screen (plate), 26 G x 1/2 (0.45 x 13 mm) injection needle [TERUMO NEEDLE], heat insulation The apparatus [IC Thermostat SX-003], a digital camera was used. As an experimental drug, chipepidine citrate (Mitsubishi Tanabe) was dissolved in physiological saline and used.

（２）方法
［１］プレテスト（Day1）
2つのシリンダーの間は不透明なスクリーンでもって仕切っておいた（実験室の電灯は白灯）。まず、二つの水（25±1℃）の入ったシリンダー内に優しくいれて、20分間待った（Habituation test）。このときに無動時間は測定しなかった。この操作は、実験シチュエーションに慣れさせ、安定したの無動時間を得るためにおこなった。次いで、20分後シリンダーからラットを取り出しタオルで拭いて、30分間乾かした。乾燥から１時間後に最初のグループに生理食塩水またはチペピジン(10,20,40mg/kg) を腹腔内投与（１回目の投与）しホームケージへ戻した。 (2) Method [1] Pretest (Day1)
The two cylinders were separated by an opaque screen (lab light was white). First, I was gently placed in a cylinder with two waters (25 ± 1 ° C) and waited for 20 minutes (Habituation test). The immobility time was not measured at this time. This operation was performed in order to get used to the experimental situation and to obtain a stable immobility time. Then, after 20 minutes, the rat was removed from the cylinder, wiped with a towel, and dried for 30 minutes. One hour after drying, saline or tipepidine (10, 20, 40 mg / kg) was intraperitoneally administered (first administration) to the first group and returned to the home cage.

［２］テスト (Day2)
テストの5時間前に生理食塩水もしくは、チペピジンを腹腔内に投与した（2回目の投与）。次いで、テストの30分前に生理食塩水もしくはチペピジンを腹腔内に投与した（最終投与）。次いで、それぞれのグループのラットをスクリーンで仕切られた二つのシリンダーにいれ、5分間行動を観察し、５分間の無動時間（immobility）、壁よじ登り行動（climbing）を測定した。このとき、水面へ頭を維持するための行動（足を少しバタバタするなど）の時間は無動時間として測定した。 [2] Test (Day2)
Saline or tipepidine was administered intraperitoneally 5 hours before the test (second administration). Subsequently, physiological saline or tipipedin was administered intraperitoneally 30 minutes before the test (final administration). Each group of rats was then placed in two cylinders separated by a screen, and the behavior was observed for 5 minutes, and the 5-minute immobility and climbing behavior was measured. At this time, the time for the action to maintain the head on the surface of the water (such as slightly flapping the foot) was measured as the immobility time.

（３）結果（図１を参照）
非麻薬性中枢性鎮咳薬であるチペピジン（10,20,40mg/kg）は、対照群と比較すると、濃度依存的に無動時間を有意に短縮させた。また、壁よじ登り行動はチペピジン（40mg/kg）において有意に起こさせた。チペピジン（20mg/kg）では増加傾向であったが有意な差は無かった。 (3) Results (see Fig. 1)
Tipepidine (10, 20, 40 mg / kg), a non-narcotic central antitussive, significantly reduced immobility time in a concentration-dependent manner compared to the control group. Moreover, climbing behavior on the wall was significantly caused by chipepidine (40 mg / kg). Tipepidine (20 mg / kg) showed an increasing trend, but there was no significant difference.

一方、非麻薬性中枢性鎮咳薬であるクロペラスチン（40mg/kg）は対照群と比較すると有意に無動時間を短縮させた。壁よじ登り行動についてはクロペラスチン（40mg/kg）は増加傾向であったが、有意な差は無かった。 On the other hand, cloperastine (40 mg / kg), a non-narcotic central antitussive, significantly shortened immobility time compared to the control group. As for the climbing behavior of the wall, cloperastine (40mg / kg) tended to increase, but there was no significant difference.

GIRKチャネル抑制作用をもつ中枢性鎮咳薬（クロぺラチン）の治療抵抗性うつ病モデルに対する効果
（１）実験材料
実験動物として、Wistar系ラット 150g〜230gの雄を用いた。実験動物は、木製チップを敷いた透明ケージで飼育した（１ケージ当たり3匹）。室温23±1℃、明暗サイクル8：00照灯〜20：00消灯の環境下で、水道水と飼料[クレア CE-2]は自由に摂取させた。実験器具として、透明ケージ(41×25×15cm)、アクリル製シリンダー(高さ40cm、直径20cm)、不透明スクリーン(仕切り板)、注射針26G×1/2 (0.45×13mm) [TERUMO NEEDLE]、保温装置 [ICサーモスタット SX-003]及びデジタルカメラを用いた。実験薬物として、塩酸イミプラミン [SIGMA]、塩酸クロペラスチン[SIGMA-aldrich]、ACTH-(1-24)-zinc (コートロシンZ注) [第一三共]を用いた。塩酸イミプラミンと塩酸クロペラスチンは生理食塩水に溶解させ、ラットに4 ml/kgとなるように腹腔内投与した。投与は強制水泳法のプロトコールに従い、本試験の23,5,0.5時間前に計3回行った。ACTH (コートロシンZ注)は1日1回7日間、AM9：00〜10：00の間に、ラット1匹当たり100μg(容量0.2ml)を頚部皮下投与した。ただし、最終投与日は強制水泳のプレテスト(慣れテスト)終了後に投与した。 Effect of central antitussive drug (cloperatin) having GIRK channel inhibitory action on treatment-resistant depression model (1) Experimental materials Male Wistar rats (150 g to 230 g) were used as experimental animals. Experimental animals were kept in transparent cages with wooden chips (3 per cage). In an environment where the room temperature was 23 ± 1 ° C. and the light / dark cycle was 8:00 to 20:00, tap water and feed [CLEA CE-2] were freely consumed. As experimental equipment, transparent cage (41 × 25 × 15cm), acrylic cylinder (height 40cm, diameter 20cm), opaque screen (partition plate), injection needle 26G × 1/2 (0.45 × 13mm) [TERUMO NEEDLE], A heat retention device [IC Thermostat SX-003] and a digital camera were used. As experimental drugs, imipramine hydrochloride [SIGMA], cloperastine hydrochloride [SIGMA-aldrich], ACTH- (1-24) -zinc (Courtosine Z injection) [Daiichi Sankyo] were used. Imipramine hydrochloride and cloperastine hydrochloride were dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally to rats at 4 ml / kg. Administration was performed 3 times in total, 23,5,0.5 hours before the test according to the forced swimming method protocol. ACTH (Cortrosin Z injection) was subcutaneously administered to the neck at 100 μg (volume 0.2 ml) per rat for 7 days once a day between AM 9: 00 and 10: 00. However, the last administration day was administered after completion of the pre-test (habituation test) of forced swimming.

（２）実験方法
5〜6週齢(約150g)のラットを搬入後、翌日より5〜6日間飼育し、1日1回ハンドリングを行った。ハンドリング期間終了後から7日間ACTHの皮下投与を行い、治療抵抗性うつ病モデル動物を作成した。最終投与日に強制水泳のプレテスト(慣れテスト)を行い、その翌日に本試験を行った。 (2) Experimental method
After carrying in rats of 5-6 weeks old (about 150 g), they were raised for 5-6 days from the next day and handled once a day. Treatment-resistant depression model animals were prepared by subcutaneous administration of ACTH for 7 days from the end of the handling period. The pre-test (habituation test) of forced swimming was performed on the last administration day, and this test was performed the next day.

強制水泳法は下記の方法で実施した。
［１］プレテスト日
２つのシリンダーに深さ20cmまで水を入れ、保温装置で水温を25±1℃に保った。２つのシリンダーは不透明スクリーンにより仕切った。ラットを水の入ったシリンダー内に入れ(1つのシリンダーに1匹)、13分間泳がせた(プレテスト)。このとき、無動時間は測定しなかった。この操作は実験シチュエーションに慣れさせ、本試験時により安定した無動時間を得るために行った。プレテスト後、シリンダーからラットを取り出し、タオルで拭いてチップを豊富に敷いたケージに入れ30分間乾かした。乾燥後、ACTHの皮下投与を行った。ACTH投与の1時間後、生理食塩水、塩酸イミプラミン(10mg/kg)または塩酸クロペラスチン(10,20,40mg/kg)を腹腔内に投与し（1回目の投与）、ホームケージへ戻した。 The forced swimming method was implemented by the following method.
[1] Pretest day Water was poured into two cylinders to a depth of 20 cm, and the water temperature was kept at 25 ± 1 ° C. with a heat retaining device. The two cylinders were separated by an opaque screen. Rats were placed in a cylinder with water (one per cylinder) and allowed to swim for 13 minutes (pretest). At this time, the immobility time was not measured. This operation was performed in order to get used to the experimental situation and to obtain a more stable immobility time during the test. After the pretest, the rat was removed from the cylinder, wiped with a towel and placed in a cage with abundant tips and dried for 30 minutes. After drying, ACTH was administered subcutaneously. One hour after ACTH administration, physiological saline, imipramine hydrochloride (10 mg / kg) or cloperastine hydrochloride (10, 20, 40 mg / kg) was intraperitoneally administered (first administration), and returned to the home cage.

［２］本試験日
本試験の5時間前に生理食塩水、塩酸イミプラミン、または塩酸クロペラスチンを腹腔内投与した（2回目の投与）。本試験の0.5時間前に生理食塩水、塩酸イミプラミン、または塩酸クロペラスチンを腹腔内投与した（3回目の投与）。3回目の投与の0.5時間後、ラットをシリンダー内に入れ、6分間、ラットの行動をデジタルカメラにより撮影した。6分間の測定後、ラットをシリンダーから取り出し、本試験終了とした。解析として、撮影した本試験6分間中の無動時間(immobility)を測定した。 [2] Date of this test 5 hours before this test, physiological saline, imipramine hydrochloride, or cloperastine hydrochloride was administered intraperitoneally (second administration). Saline, imipramine hydrochloride, or cloperastine hydrochloride was intraperitoneally administered 0.5 hours before the test (third administration). 0.5 hours after the third administration, the rat was placed in a cylinder and the behavior of the rat was photographed with a digital camera for 6 minutes. After 6 minutes of measurement, the rat was removed from the cylinder and the test was completed. As an analysis, the immobility during the 6 minutes of the actual test taken was measured.

（３）結果（図２を参照）
治療抵抗性うつ病モデル動物において、イミプラミン投与では無動時間に変化は無かったが、クロペラスチン投与は用量依存的に無動時間の短縮を示した。 (3) Results (see Figure 2)
In the treatment-resistant depression model animal, imipramine administration did not change the immobility time, but cloperastine administration showed a shortening of the immobility time in a dose-dependent manner.

GIRKチャネル抑制作用をもつ中枢性鎮咳薬の脳内セロトニンおよびドパミンレベルに対する増加作用
（１）実験材料
実験動物として、Wistar系ラット 260〜300gの雄を用いた。実験薬物として、塩酸クロペラスチン〔SIGMA〕を用いた。 Increasing action of central antitussives with GIRK channel inhibitory action on brain serotonin and dopamine levels (1) Experimental materials Wistar rats (260-300 g) were used as experimental animals. Cloperastine hydrochloride [SIGMA] was used as an experimental drug.

（２）実験方法
ガイドカニューレの埋め込み手術および静脈内投与経路作成は次の方法で行った。ラットをペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg)の腹腔内投与による麻酔後、脳定位固定装置(SR-5N，NARISHIGE) に固定した。頭部の毛を刈り、ヒビテンで消毒を行った後、頭蓋を露出させ、Paxinos and Watsonの脳地図に従って歯科用ドリル(LABO 8N，YOSHIDA)でBregmaから吻側に3.2mm、側方に0.8mmの位置に2〜3mm四方の孔をあけ、硬膜を除いた。ガイドカニューレ(AG-4，Eicom)の刺入はパルスモーター式マイクロマニュピレーター(MO-81，NARISHIGE)を用いて行い、Bregmaから吻側に3.2mm、側方に0.8mm、脳組織の表面より下方に1.0mmの位置に刺入した。アロンアルファを頭蓋に塗り乾燥後、歯科用セメント(ジーシーユニファストＩＩ，GC)でガイドカニューレを固定した。ガイドカニューレの埋め込み手術後、ラットの左頚静脈にカテーテル(Intramedic PE-10，Becton Dickinson）を挿入し、静脈内に薬物の投与経路を作成した。 (2) Experimental method The guide cannula implantation operation and the intravenous administration route preparation were performed by the following methods. The rats were anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital sodium (50 mg / kg) and then fixed on a stereotaxic apparatus (SR-5N, NARISHIGE). After shaving the head and disinfecting with cracken, the skull was exposed, and according to Paxinos and Watson's brain map, a dental drill (LABO 8N, YOSHIDA) 3.2mm from Bregma to the rostral side and 0.8mm to the side A 2 to 3 mm square hole was drilled at the position, and the dura mater was removed. The guide cannula (AG-4, Eicom) is inserted using a pulse motor type micromanipulator (MO-81, NARISHIGE). Bregma is 3.2 mm rostrally and 0.8 mm laterally, below the surface of the brain tissue. It was inserted at a position of 1.0 mm. After applying Aron Alpha on the skull and drying, the guide cannula was fixed with dental cement (GC Unifast II, GC). After implantation of the guide cannula, a catheter (Intramedic PE-10, Becton Dickinson) was inserted into the left jugular vein of the rat, and a drug administration route was created in the vein.

脳内セロトニン（5-HT）およびドパミン(DA)量の測定として、ガイドカニューレの設置後4〜6日目に、マイクロダイアリシス法とHPLC法を用いて脳内の5-HT・DA量の測定を行った。なお、マイクロダイアリシス法とHPLC法の実験条件は以下に示す。 As a measurement of the amount of serotonin (5-HT) and dopamine (DA) in the brain, the micro-dialysis method and the HPLC method were used to measure the amount of 5-HT · DA in the brain on the 4th to 6th days after the installation of the guide cannula. Measurements were made. The experimental conditions for the microdialysis method and the HPLC method are shown below.

［１］マイクロダイアリシス法
リンガー液(147mM Na⁺，4mM K⁺，2.3mM Ca²⁺，155.6mM Cl^-)は、マイクロシリンジポンプ(ESP-32，Eicom)を用いて分速2mL で還流した。マイクロダイアリシスのサンプルは6分間分(12mL)ごとにオートインジェクタ(EAS-20，Eicom)を用いて、HPLCのカラムに打ち込みを行った。 [1] Microdialysis method Ringer's solution (147 mM Na ⁺ , 4 mM K ⁺ , 2.3 mM Ca ²⁺ , 155.6 mM Cl ⁻ ) was refluxed at a rate of 2 mL per minute using a microsyringe pump (ESP-32, Eicom). . The microdialysis sample was applied to the HPLC column using an autoinjector (EAS-20, Eicom) every 6 minutes (12 mL).

［２］HPLC法
分析には微量生体試料分析システムHTEC-500 (Eicom)を用いた。分離カラムにはPP-ODSカラム(Eicom)を用いた。移動相は99％ 0.1%りん酸緩衝液(pH 6.0)、1％メタノール、500mg/L デカンスルホン酸ナトリウム(SDS)、50mg/L EDTA・2Naの組成のものを用いた。移動相流速は500mL/minとした。作用電極には、グラファイト電極(WE-3G，Eicom)、参照電極には銀/塩化銀(RE-100，Eicom)を用い、設定加電圧は400mVとした。 [2] HPLC method A trace biological sample analysis system HTEC-500 (Eicom) was used for the analysis. A PP-ODS column (Eicom) was used as the separation column. The mobile phase was 99% 0.1% phosphate buffer (pH 6.0), 1% methanol, 500 mg / L sodium decanesulfonate (SDS), and 50 mg / L EDTA · 2Na. The mobile phase flow rate was 500 mL / min. The working electrode was a graphite electrode (WE-3G, Eicom), the reference electrode was silver / silver chloride (RE-100, Eicom), and the set applied voltage was 400 mV.

実験開始時に、プローブ(A-I-4-03，Eicom)を挿入し、5-HTおよびDA量が安定した後、6分おきに測定した計10回分の5-HTおよびDA量の平均値をそれぞれのBasalレベルとした。Basalレベルに対する薬物投与後の5-HTおよびDA量の変化を調べた。なお、薬物の投与量は2.5 mg/kg、5mg/kgおよび7.5mg/kgとした。薬物は0.1mLの生理食塩水に溶解し0.1mL/minの速度で静脈内投与した。 At the beginning of the experiment, after inserting the probe (AI-4-03, Eicom) and stabilizing the 5-HT and DA levels, the average values of 5-HT and DA levels measured every 6 minutes were measured. Basal level. Changes in 5-HT and DA levels after drug administration relative to basal levels were examined. The dose of the drug was 2.5 mg / kg, 5 mg / kg and 7.5 mg / kg. The drug was dissolved in 0.1 mL of physiological saline and intravenously administered at a rate of 0.1 mL / min.

（３）結果（図３及び図４を参照）
クロペラスチン2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg静脈内投与によってBasalレベルに対して脳内5-HT量が119％、147％、197％、DA量が168％、210％、260％と濃度依存的に増加した。なお、クロペラスチン投与1時間前に生理食塩水を静脈内投与し、5-HT量およびDA量に変化がないことを確認した。 (3) Results (see FIG. 3 and FIG. 4)
Cloperastine 2.5 mg / kg, 5 mg / kg, 7.5 mg / kg intravenous 119%, 147%, 197%, 168%, 210%, 260 % And concentration increased. In addition, physiological saline was intravenously administered 1 hour before cloperastine administration, and it was confirmed that there was no change in the 5-HT amount and DA amount.

なお、実施例及び図中の記号として、HPLC（High Performance Liquid Chromatography）は高速液体クロマトグラフィー、IMPはイミプラミン、DAはドパミン、5-HTはセロトニン、CPはクロペラスチン、i.pは腹腔内投与、を示す。 In the examples and figures, HPLC (High Performance Liquid Chromatography) indicates high performance liquid chromatography, IMP indicates imipramine, DA indicates dopamine, 5-HT indicates serotonin, CP indicates cloperastine, and ip indicates intraperitoneal administration. .

図１は、チペピジン投与によるラットの無動時間及び壁よじ登り行動への影響を測定した結果を示す。FIG. 1 shows the results of measuring the effects of tipepidine administration on the immobility time and climbing behavior of rats. 図２は、治療抵抗性うつ病モデルにおける、クロペラスチンと従来の抗うつ薬であるイミプラミンとの無動時間比較評価結果を示す。FIG. 2 shows the results of comparative evaluation of immobility time between cloperastine and imipramine, which is a conventional antidepressant, in a treatment-resistant depression model. 図３は、クロペラスチン投与によるＤＡ量及び５−ＨＴ量の経時変化を示す。FIG. 3 shows changes with time of DA amount and 5-HT amount by administration of cloperastine. 図４は、クロペラスチン投与によるＤＡ量及び５−ＨＴ量の濃度依存的増加を評価した結果を示す。FIG. 4 shows the results of evaluating the concentration-dependent increase in the DA amount and 5-HT amount by administration of cloperastine. 図５は、パッチクランプ法で用いる装置の一例を示した概略図である。FIG. 5 is a schematic view showing an example of an apparatus used in the patch clamp method. 図６は、図５のパッチクランプ法で用いる装置の要部拡大図である。FIG. 6 is an enlarged view of a main part of the apparatus used in the patch clamp method of FIG.

Claims

Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル（GIRKチャネル）の活性化電流を抑制する作用を有する化合物を含有する、気分障害又は感情障害の治療薬であって、化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、チペピジン、ヒベンズ酸チペピジン及びクエン酸チペピジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、上記治療薬。 A therapeutic agent for mood disorder or emotional disorder, comprising a compound having an action of suppressing activation current of G protein-coupled inwardly rectifying potassium ion channel (GIRK channel) , wherein the compound is cloperastine, cloperastine hydrochloride, The above therapeutic agent, which is at least one compound selected from the group consisting of cloperastine fendizoate, tipepidine, tipepidine hibenzate, and tipepidine citrate .

気分障害又は感情障害がうつ病である請求項１に記載の治療薬。 The therapeutic agent according to claim 1, wherein the mood disorder or emotional disorder is depression.

うつ病が治療抵抗性うつ病である請求項２に記載の治療薬。 The therapeutic agent according to claim 2, wherein the depression is treatment-resistant depression.

化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン及びクエン酸チペピジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3 , wherein the compound is at least one compound selected from the group consisting of cloperastine, cloperastine hydrochloride, cloperastine fendizoate, chipepidine hibenzate and tipepidine citrate.

化合物が、クロペラスチン、塩酸クロペラスチン及びクエン酸チペピジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3 , wherein the compound is at least one compound selected from the group consisting of cloperastine, cloperastine hydrochloride, and tipepidine citrate.