JP5264760B2 - １７β−ＨＳＤインヒビターとしての置換エストラトリエン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）、２型（１７β−ＨＳＤ２）もしくは３型（１７β−ＨＳＤ３）酵素の阻害化合物である新規の置換されたエストラトリエン誘導体並びにこれらの化合物の塩と、これらの化合物を含有する医薬調剤と、これらの化合物の製造方法とに関する。更に、本発明は、前記の新規の置換されたエストラトリエン誘導体の治療的使用、特にステロイドホルモン依存性疾病又は疾患であって、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２もしくは１７β−ＨＳＤ３酵素の阻害を必要とする及び／又は内因性の１７β−エステラジオール濃度及び／又はアンドロゲン濃度の低下を必要とする疾病又は疾患の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
背景技術
本願で発明の背景を明確にし、かつ特に実施に関連した付加的な詳細事項を提供するために使用される文献並びに他の材料は、参照をもって開示されたものとする。
哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ類）は、ＮＡＤ（Ｈ）もしくはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性の酵素であって、それは不活性の１７−ケトステロイドをそれらの活性な１７β−ヒドロキシ形に変換するか、又は１７β−ヒドロキシ形を１７−ケトステロイドに酸化させることを触媒する。両方のエステロゲンとアンドロゲンは、それらの受容体に対して１７β−ヒドロキシ形において最も高い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御において必須の役割を担う。現在、１０種のヒトの１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーのメンバーが記載されており（１〜５、７、８、１０〜１２型）、その際、１７β−ＨＳＤのそれぞれの型は、選択的な基質親和性と、インタクト細胞における指向的（還元的もしくは酸化的）活性と、特定の組織分布とを有する。
それらの性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御における必須の役割のため、１７β−ＨＤＳ類は、エステロゲン感受性の病理（例えば乳癌、卵巣癌及び子宮内膜癌など）及びアンドロゲン感受性の病理（例えば前立腺癌、良性前立腺肥大症、ニキビ、多毛症など）の発生と進展に関与することがある。更に、多くの型の１７β−ＨＳＤは、特定のヒトの疾患、例えば仮性半陰陽（１７β−ＨＳＤ３）、腎嚢胞（１７β−ＨＳＤ８）及び二頭酵素欠損症（１７β−ＨＳＤ４）の病理発生に関与することが示されている［Ｍｉｎｄｎｉｃｈ他（２００４）によるレビュー］。従って、１７β−ＨＳＤ類の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性の疾病の治療は、場合により強力で特異的な抗エストロゲン及び抗アンドロゲンと組み合わせて提案されている［Ｌａｂｒｉｅ他（１９９７）］。
１７β−ＨＳＤファミリーの最も特性決定がなされたメンバーは、１７β−ＨＳＤ１［ＥＣ１．１．１．６２］である。その１７β−ＨＳＤ１酵素は、インビトロにおいて、エストロン（Ｅ１）及びエストラジオール（Ｅ２）との間の還元と酸化を触媒する。しかしながら、生理学的なインビボの条件下では、該酵素は、エストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）への還元的反応しか触媒しない。１７β−ＨＳＤ１は、種々のホルモン依存性組織、例えば胎盤、乳腺組織又は子宮組織及び子宮内膜組織のそれぞれで発現されることが判明した。
エストラジオールそれ自体は、特にかなり活性が低いエストロンとの比較において、非常に強力なホルモンであり、該ホルモンは、種々の遺伝子の発現を、核エストロゲン受容体への結合によって調節し、かつ標的細胞の増殖及び分化に必須の役割を担う。生理学的な並びに病理学的な細胞増殖は、エストラジオール依存性であることがある。特に、多くの乳癌細胞は、局所区的に高められたエストラジオール濃度によって刺激される。更に、良性の病理、例えば子宮内膜症、子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、腺筋症、月経過多、子宮出血及び月経困難症の発生もしくは経過は、かなり高いエストラジオール水準の存在に依存している。
子宮内膜症は、十分に知られた婦人科疾患であり、妊娠可能な年齢の女性の１０〜１５％が罹患している。子宮内膜症は、エストロゲン依存性の疾病であり、該疾病は、思春期前には起こらず、かつ閉経期後には稀である。これは、子宮腔外で生存可能な子宮内膜腺細胞及びストローマ細胞の存在として定義された良性の疾病である。それは、骨盤領域で最も頻繁に見出される。子宮内膜症を発症している女性の場合、逆行性月経（最も考えられる機構）により腹腔に入り込んだ子宮内膜細胞は、腹腔内層に癒着及び侵入する能力を有しており、次いで移植及び成長しうる。この移植物は、子宮内の子宮内膜と同様に月経周期のステロイドホルモンに反応する。子宮内膜症病巣内でのエストロゲン合成は、並はずれた高いアロマターゼと１７β−ＨＳＤ１の局所濃度の結果として高められ、それはエストラジオールを不活性化する酵素である１７βＨＳＤ２の発現の低下に付随するものである［Ｚｅｉ−ｔｏｕｎ 他（１９９８）］。これらのより高い局所エストロゲン濃度は、また、プロスタグランジンＥ２の産生を誘発し、それは次いで更なるアロマターゼ活性を刺激する。結果的に、この悪循環は、付加的なエストロゲン産生を引き起こす。湿潤する病巣及びその体を出ることができないこれらの病巣からの血液は、組織周辺の炎症を惹起する。子宮内膜症の最も一般的な病徴は、月経困難、***疼痛及び（慢性）腹痛である。今までのところ、子宮内膜症を診断するための、信頼できる非侵襲的検査は存在しない。この疾病を診断するためには、腹腔鏡検査を実施しなければならない。子宮内膜症は、アメリカ不妊学会（ＡＦＳ）により示された４つの病期により分類されている。子宮内膜症の位置及び程度に応じて、Ｉ期は、最も軽度の疾病に相当するのに対して、ＩＶ期は重篤である。子宮内膜症は、不妊症の女性の５０％までに見出される。中程度から重度な子宮内膜症は、卵管の損傷及び癒着を惹起し、それが不妊症をもたらすことがある。子宮内膜症の治療の目的は、鎮痛、子宮内膜組織の消散及び（所望により）受胎能の回復である。一般的な２種の治療は、手術、若しくは抗炎症及び／又はホルモン療法若しくはこれらの併用である。
子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、良性クローン性腫瘍は、ヒトの子宮の平滑筋細胞から生ずる。それらは、女性の２５％までにおいて臨床的に見受けられ、子宮摘出についての唯一の最も一般的な適応症である。それらは、延長されかつ重度の月経出血、骨盤圧と、疼痛、尿の問題と、稀なケースでは、生殖機能不全を含んで高い再発率をもたらす。筋腫は、粘膜下で（子宮内膜下）、壁内で（子宮筋層内）、そして漿膜下で（子宮の漿膜区分から突出して）見出されるが、ほとんどがこれらの３種の異なるタイプの混合形である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在は、Ｔａｍａｙａ他［Ｙａｍａｙａ他（１９８５）］によって研究されている。彼らは、エストロゲン受容体の、プロゲステロン受容体及びアンドロゲン受容体の水準と比較した比率が、筋腫において相応の正常な子宮筋層におけるよりも高いことを実証した。長い間、手術が、筋腫のための主要な処置であった。更に、筋腫の治療に提案されている医学療法は、種々のステロイド、例えばアンドロゲン性ステロイド、ダナゾール又はゲストリノン及びプロゲストゲン類又はステロイドホルモン血漿濃度を調節する化合物、例えばＧｎＲＨアゴニスト類及びＧｎＲＨアンタゴニスト類の投与を含み、その際、前記投与は、しばしば種々の重度の副作用に関連する。
機能不全性子宮出血疾患（機能不全性もしくは異常性の子宮出血、不正子宮出血及び月経過多、過多月経）は、子宮内の器官変化（例えば子宮内膜癌、筋腫、ポリープなど）、全身性凝血障害もしくは病的妊娠（例えば子宮外妊娠、切迫流産）の危険性がない病的出血の形態である。正常な月経の間の平均的な失血は、約３０ｍｌであり、その期間は平均して５日間に及ぶ。その失血が８０ｍｌを超えると、病的であると分類される。不正子宮出血は、痛みを伴うか伴わなず、かつ月経もしくは周期に結びつけることができない出血として定義される。月経過多は、痛みを伴うか伴わず、通常２７〜２８日おきに起こる月経であり、それは７日間を超えて続くと、大抵の場合に、高められた失血に関連する。月経過多は、未知の起源の症候群であり、それは婦人科学において最も一般的な問題の一つである。月経過多と指摘された女性の６０％は、５年以内に子宮摘出術を受ける。過多月経は、通常２７〜２８日おきに４〜５日にわたり高められた失血をもって疼痛を伴うかもしくは伴わなくてよい月経として定義される。機能不全性子宮出血（主に不正子宮出血及び月経過多）の形態は、青年期と閉経期に典型的であり、その際に、卵胞刺激障害、無***及び黄体と卵胞の残存を群発させる。機能不全性子宮出血の発生率は高く、生殖可能年齢の女性にとっての婦人科診察に最も頻発する理由の一つをなす。
子宮筋腫、子宮内膜症及び機能不全性子宮出血の治療について上述したあらゆることは、同等に、他の良性の婦人科疾患、とりわけ腺筋症及び月経困難に当てはまる。これらの良性の婦人科疾患は、全てがエストロゲン感受性であり、子宮筋腫、子宮内膜症及び機能不全性子宮出血について上述したのと同等に治療される。しかしながら、利用可能な医薬処置は、同様の主要な欠点に見舞われる、すなわちそれらの処置は、副作用が治療されるべき症候より重度になった場合には中断する必要があり、それらの症候は、その療法中断後に再度現れることとなる。
前記の悪性の及び良性の病理は、全てが１７β−エストラジオールに依存性なので、それぞれの組織における内因性の１７β−エストラジオール濃度の低減は、前記の組織中の１７β−エストラジオール応答性細胞の増殖の減退又は低減をもたらすこととなる。従って、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、筋腫、子宮内膜組織、腺筋腫組織及び子宮内膜組織におけるエストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生の減退のために使用するのに非常に適していると結論づけることができる。優勢的に還元反応を触媒する１７β−ＨＳＤ１に対して選択的インヒビターとして作用する化合物の適用は、低下された細胞内エストラジオール濃度をもたらすこととなる。それというのも、エストロンの活性エストラジオールへの還元的変換は、低減もしくは抑制されるからである。従って、１７β−ＨＳＤ１の可逆的又は不可逆的なインヒビターでさえも、ステロイドホルモン、特に１７β−エストラジオール依存性の疾患もしくは疾病の予防及び／又は治療において重要な役割を担うことがある。更に、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターでさえも、エストラジオール受容体、特にエストロゲン受容体αサブタイプへの拮抗的結合活性を有さないか又はそこへの純粋な拮抗的結合活性しか有さないことが望ましい。それというのも、エストロゲン受容体の拮抗結合は、標的細胞の活性化に引き続き、その増殖及び分化をもたらすこととなるからである。それに対して、エストロゲン受容体のアンタゴニスト、いわゆる抗エストロゲンは、特異的受容体タンパク質に競合的に結合し、こうして内因性エストロゲンがその特異的結合部位に到達するのを抑制する。
現時点では、幾つかの悪性疾病、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大が、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターの投与によって治療できることが記載されている。更に、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、前記のホルモン依存性癌、特に乳癌の抑制に有用となりうる（例えばＷＯ２００４／０８０２７１号）。更に、国際特許出願ＷＯ２００３／０１７９７３号は、選択的エストロゲン酵素モジュレーター（ＳＥＥＭ）を、膣内投与のための薬剤送達運搬体の製造において用いて、良性の婦人科疾患、例えば哺乳動物の雌における子宮内膜症の治療又は防止するための使用を記載している。
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。主に基質又は補因子様コア構造を有するこれらの阻害分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ（２００３）］に報告されている。
以下の化合物又は化合物クラスは、１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして既に記載されている。例えば、ＴｒｅｍｂｌａｙとＰｏｉｒｉｅｒは、エストラジオール誘導体、１６−［カルバモイル−（ブロモ−メチル）アルキル］−エストラジオールを記載しており、そして前記誘導体を、酵素１７β−ＨＳＤ１によって触媒されるエストラジオール形成の阻害に関して試験している［Ｔｒｅｍｂｌａｙ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９８）］。Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１７β−ＨＳＤ１酵素の強力な選択的インヒビターとして、６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体を記載している［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］。更に、Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１５位で３つの異なる長さ（ｎ＝８、１０又は１２）の長いＮ−ブチル，Ｎ−メチルアルキルアミド側鎖を有する１７β−エストラジオールの新規の誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）］。同様の化合物は、また欧州特許出願ＥＰ０３６７５７６号に開示されている。しかしながら、これらの化合物の生物学的活性は、エストロゲン受容体結合親和性、エストロゲン性活性及び抗エストロゲン性活性に関してのみ試験されて［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９６）］いるが、その１７β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力については試験されていない。更に、ＰｅｌｌｅｔｉｅｒとＰｏｉｒｉｅｒは、種々のブロモ−アルキル側鎖を有する新規の１７β−エストラジオール誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９６）］。Ｓａｍとその同僚は、ステロイド性Ｄ環の１６α位もしくは１７α位にハロゲン化されたアルキル側鎖を有する幾つかのエストラジオール誘導体であって、１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するものを記載している［Ｓａｍ他（１９９８）］。更に、幾つかの抗エストロゲン、例えばタモキシフェンが弱い１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するという知見は、抗エストロゲン性でもある強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターを開発できるかもしれないということを示唆している［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］。前記の既に知られる化合物の幾つかは、また、抗エストロゲン性特性を示す（例えばＰｏｉｒｉｅｒとその同僚［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］によって記載されたエストラジオールの６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体）。中程度の１７β−ＨＳＤ１阻害性化合物としての１６β−アミノプロピル置換されたエストラジオール誘導体の合成は、Ｐｏｉｒｉｅｒ他によって記載されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ他，２００２及びＣｉｏｂａｎｕ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ，２００６］。前記の化合物のいずれも、今までに臨床的に使用されていない。
更に、国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５７号は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ１６及び／又はＣ１７の位置に種々の置換基を有する種々のエストロン誘導体を、強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして開示している。幾つかの化合物に関して、ステロイド系１７β−ＨＳＤ１インヒビターをＣ２位で小さい疎水性基で置換することによって、その化合物はほとんどエストロゲン性でなくなり、かつ１７β−ＨＳＤ２よりも１７β−ＨＳＤ１について識別が好ましいことが示された［Ｌａｗｒｅｎｃｅ他（２００５）］。
国際出願ＷＯ２００５／０４７３０３号は、新規の３，１５位で置換された１７β−エストラジオール誘導体であって種々の種類の側鎖をその１５位に有するものを開示しており、それは強力かつ選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである。
更に、３，１５位で置換され、Ｃ２、Ｃ３及び／又はＣ１７の位置にステロイド核の追加の変更点を有する新規の１７β−エストラジオール誘導体は、国際出願ＷＯ２００６／１２５８００号内で強力な１７β−ＨＳＤ１阻害性化合物として記載されている。
強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである追加の化合物は、国際出願ＷＯ２００６／００３０１２号及びＷＯ２００６／００３０１３号内に、新規の２位置換されたＤ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び新規の２位置換されたエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの形で開示されている。
１７β−ＨＳＤファミリーの更によく特性決定されたメンバーは、１７β−ＨＳＤ３型酵素（１７β−ＨＳＤ３）である。１７β−ＨＳＤ３は、他の１７β−ＨＳＤ類と比較して独特の特徴を有する：該酵素は、ほぼ専ら精巣で発現されるが、他のイソ酵素は、より広範に幾つかの組織で発現されることが判明している。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲン生合成において決定的な役割を有する。該酵素は、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に変換する。１７β−ＨＳＤ３の生物学的意義は、不可避の生理学的重要性である。１７β−ＨＳＤ３のための遺伝子における突然変異は、胎児精巣で低減されたＴの形成がもたらされ、従って男性偽半陰陽と呼ばれるヒトの半陰陽疾患をもたらすことが判明した［Ｇｅｉｓｓｌｅｒ他（１９９４）］。
前立腺癌という適応症に関して、原発癌細胞は、増殖、分化及びプログラムされた細胞死の調節におけるアンドロゲン類の応答を若干の期間にわたって維持する。現在では、アンドロゲン遮断は、前立腺癌に利用できる唯一の効果的な全身性ホルモン療法である。１７β−ＨＳＤ３に対する選択的なインヒビターの開発は、アンドロゲン依存性の疾病の治療のための新たな治療的アプローチである［Ｌａｂｒｉｅ他（２０００）］。更に、Ｏｅｆｅｌｅｉｎ他は、デポー型のＧｎＲＨ類似体は、ほぼ２０％の事例において、男性においてＴの去勢レベルに到達しそこねることを報告した［Ｏｅｆｅｌｅｉｎ ＭＧ＆Ｃｏｒｎｕｍ Ｒ（２０００）］。前立腺癌を伴う男性に関して内分泌療法に対する応答率を改善するために、精巣の１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することが重要となることがある。前立腺癌の他に、多くの他のアンドロゲン感受性疾病、すなわち発病もしくは進行がアンドロゲン活性によって補助される疾病は、１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することによって治療することができる。これらの疾病は、前立腺痛、良性前立腺肥大、乾癬、ニキビ、脂漏症、多毛症、雄性脱毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群を含むが、に限定されるものではない。更に、１７β−ＨＳＤ３が主に精巣中で見出されるという事実を考慮して、強力なインヒビターの開発は、***形成の遮断に関心が持たれ、かつ男性用避妊薬として関心が持たれることとなる。
ニキビは、多くの要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン及び細菌の相互作用によって引き起こされる多病因性の疾病である。ニキビにおける最も重要な原因因子は、皮脂産生である；ほぼ全てのニキビ患者では、皮脂腺がより大きく、そしてより多くの皮脂が、健康な皮膚を有する人よりも生産されている。皮脂腺の発生と皮脂産生の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御されている；従って、アンドロゲンは、ニキビの病原論に決定的な役割を担う。ヒトでは、標的組織にアンドロゲンを供給するための２種の主要な起源が存在する：すなわち、（ｉ）テストステロンを分泌する性腺、（ｉｉ）硫酸結合体として分泌される（ＤＨＥＡＳ）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を産生する副腎である。テストステロンとＤＨＥＡＳは、両者とも、標的組織、例えば皮膚において最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。これらの皮膚におけるＤＨＴの局所合成の経路が、循環系から活性アンドロゲンを直接的に供給するよりも重要であるという証拠がある。従って、標的組織におけるアンドロゲンの内因性水準を特定のインヒビターによって低減させることは、ニキビ及び脂漏症において治療的に有用であるはずである。更に、前記の疾患を、全身治療によって循環ホルモン濃度に影響を与えるよりもむしろ、局所治療によって局所アンドロゲン水準を調節することで治療することの展望が開かれる。
雄性脱毛症は、白色人種において非常に一般的であり、全ての脱毛症の種類の約９５％の割合を占める。男性型の脱毛症は、休止期に入った頭皮中の毛胞の高められた数と、長期持続型の休止期によって引き起こされる。それは、アンドロゲンを通じて作用される遺伝的に決定した脱毛である。血清ＤＨＥＡが高まるが、テストステロンレベルが正常であることは、禿げた男性において、禿げていない対照群と比較して報告されており、それは標的組織アンドロゲン産生が、雄性脱毛症に重要であることを暗示している。
多毛症は、児童及び女性の男性型の毛髪成長によって特徴付けられる生理学的な毛髪の濃集及び増強である。多毛症は、アンドロゲンにより、アンドロゲンの高められた形成か、毛胞のアンドロゲンへの高められた感受性かのいずれかによって誘発される。
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ３酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。これらの阻害性分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］において報告されている。更に、国際特許出願ＷＯ０１／４２１８１号は、その化学構造がフィトエストロゲンであるビオカニンの化学構造に関連するベンジルテトラリン類を１７β−ＨＳＤ３インヒビターとして開示している。更に、国際特許出願Ｗ０９９／４６２７９号、Ｗ０２００３／０２２８３５号、Ｗ０２００３／０３３４８７号、Ｗ０２００４／０４６１１１号、Ｗ０２００４／０６０４８８号、Ｗ０２００４／１１０４５９号、Ｗ０２００５／０３２５２７号及びＷ０２００５／０８４２９５号は、ホルモン感受性疾病の治療のための１７β−ＨＳＤ３阻害活性を有する化合物を開示している。
ヒトの子宮内膜と胎盤のミクロソームの１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２型もしくは１７β−ＨＳＤ２と呼ばれる）は、発現クローニングによってクローニングされ、それが、酸化のための基質としてアンドロゲンとエストロゲンを使用して等しく活性であることが判明した［Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（１９９５）］。組み換え１７β−ＨＳＤ２は、エストラジオール（Ｅ２）、テストステロン（Ｔ）及びデヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの高度に活性な１７β−ヒドロキシステロイド類を、その不活性なケト形へと変換する。更に、該１７β−ＨＳＤ２は、より低い程度で、２０β−ヒドロキシプロゲステロン（２０βＰ）をプロゲステロン（Ｐ）へと変換することもできる。その広範な組織分布は、１７β−ＨＳＤ２の主要な酸化的活性と共に、該酵素が、高度に活性な１７β−ヒドロキシステロイドの不活性化をして、標的組織内で性ホルモン活性を低減させるにあたり必須の役割を担うことがあることを示唆している。Ｄｏｎｇとその同僚は、培養されたヒトの骨芽細胞と骨芽細胞様の骨肉腫細胞ＭＧ６３及びＴＥ８５においては大きな１７β−ＨＳＤ２活性を示すが、ＳａＯＳ−２においてはそれを示さないことを実証している［Ｄｏｎｇ他（１９９８）］。Ｅ１からＥ２へ、ＴからＡへ、そしてＤＨＴからＡへの骨細胞による相互変換の能力は、従って、骨芽細胞及び他のステロイド感受性細胞におけるエストロゲン受容体及びアンドロゲン受容体のための細胞内リガンド供給の局所的な調節に重要なメカニズムである。このステロイドレベルの調節は、以下のものを含む広範な様々な適応症に、骨粗鬆症の予防及び治療のために、卵巣癌、乳癌もしくは子宮内膜癌の治療のために、前立腺癌の治療のために、及び／又はアンドロゲン依存性の脱毛の治療のために使用することができる。
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。これらの阻害性分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］において報告されている。更に、国際特許出願ＷＯ０２／２６７０６号は、非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２インヒビターを開示している。
更に、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２もしくは１７β−ＨＳＤ３インヒビターは、更なるエストロゲン依存性のもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患及び／又は全身的に又は組織特異的に内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲン濃度を低下させる必要がある疾病もしくは疾患、例えば炎症性疾病及び自己免疫疾病、例えばリウマチ様関節炎、１型糖尿病及び２型糖尿病、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎及びクローン病、乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、組織創傷、皮膚じわ及び／又は白内障、喘息、移植片対宿主疾病及び移植後の器官拒絶の防止及び治療のために有用であることがある。１７β−ＨＳＤインヒビターは、また、認知機能の増強のために、特にアルツハイマー病を含む老人性痴呆の治療においても有用であると考えられる。有効量の本発明の化合物で治療及び／又は予防できる更なるエストロゲン依存性疾病は、扁平上皮細胞癌及び結腸癌である。
幾つかの異なる種類のエストロゲンもしくはアンドロゲン誘導体は、文献において、性ステロイド変換の更なる酵素のインヒビターもしくはアクチベーターであると開示されている：
例えば、関連の米国特許第５，５７１，９３３号、同第５，６７７，２９２号及び同第５，８６６，６０３号は、ステロイドスルファターゼ酵素のインヒビターを開示しており、その際、該化合物は、ステロイド核のＣ３位に−ＮＨ−ＳＯ2−アリール側鎖、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）側鎖もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3側鎖を有するエストロン誘導体である。
更に、米国特許第６，５４１，４６３号は、主にＣ１７位に修飾を有するアンドロゲン及びエストラトリエン誘導体を開示しており、それらは、１７β−ＨＳＤ５酵素のインヒビターと、場合により付加的に１７β−ＨＳＤ３酵素のインヒビターとして開発された。幾つかの開示された例（ＥＭ−１４０４、ＥＭ−１４０３、ＥＭ−１４０１、ＥＭ１３８８）は、ステロイド核のＣ３位にカルボキシ基、カルボキシメチル基もしくはアミド基を有する。しかしながら、これらの化合物は、１７β−ＨＳＤ５酵素の選択的インヒビターとして開発されていて、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２もしくは１７β−ＨＳＤ３酵素の大きな阻害能力を示さない。
種々のＢ環、Ｃ環及びＤ環で置換されたエストラジオールカルボン酸エステルの合成は、Ｌａｂａｒｅｅ他［２００３］によって記載されている。しかしながら、これらのエステルは、それらのエストロゲン性の可能性について分析されたのみであった。関連の国際特許出願ＷＯ２００４／０８５３４５号は、−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ側鎖［式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基であって場合により少なくとも１個のハロゲン基で置換されたもの、例えばＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は他の基（例えばＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3又はＣＦ3基）であり、かつｍは、０〜５である］を有する１５α位置換されたエストラジオール化合物を開示している。これらの１５α−エストラジオールエステルは、局所的に活性なエストロゲンとして記載され、重大な全身性の作用はない。
１７β−ＨＳＤ１とステロイドスルファターゼ酵素のデュアルインヒビターとしてのＤ環の修飾を有するエストラトリエン誘導体は、国際特許出願ＷＯ０２／３２４０９号に記載されている。
国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５９号は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及び／又はＣ１７の位置に種々の置換基を有する種々のエストロン誘導体を、強力なステロイドスルファターゼとして開示している。
更に、国際特許出願ＷＯ２００６／０２７３４７号は、エストロゲン受容体αサブタイプに対して選択的なエストロゲン受容体活性を有する１５β置換されたエストラジオール誘導体を開示している。
Ｃ３位にボロン酸置換を有するエストロン誘導体及びエストラジオール誘導体は、最近、Ａｈｍｅｄ他によって、ステロイドスルファターゼ酵素のインヒビターとして開示された［Ａｈｍｅｄ他（２００６）］。
従って、依然として、上述のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患を、治療が予定される疾病に応じた１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３もしくは１７β−ＨＳＤ２酵素の選択的な阻害の一方で、望ましくは１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーの他のメンバーを実質的に阻害し損なうことによって治療及び／又は予防するのに適した化合物の開発に要望がある。特に、本発明の目的は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターであって、更に、エストロゲン受容体（サブタイプα及びβの両方）に純粋な拮抗的結合親和性を有さないかもしくは僅かに有するに過ぎないものを開発することである。好ましくは、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、１７β−ＨＳＤ２酵素に対して阻害能力を有さないことが望ましい。更に、該化合物の高められた代謝安定性は、１７β−ＨＳＤ１酵素に殆ど阻害能力を有さない代謝物への該化合物の変換を抑制するために望ましい。
本発明の要旨
従って、本発明の課題は、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ３酵素もしくは１７β−ＨＳＤ２酵素の新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつ性ステロイドホルモン依存性の疾病及び疾患の治療に適しているものを開発することである。特に、本発明の課題は、１７β−ＨＳＤ１酵素もしくは１７β−ＨＳＤ２酵素の新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつエストロゲン依存性の疾病及び疾患の治療に適しているものを開発することであり、かつ本発明の更なる課題は、１７β−ＨＳＤ３酵素の新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつアンドロゲン依存性の疾病及び疾患の治療にてきしているものを開発することである。
ここで、本願に記載される新規の置換されたエストラトリエン誘導体は、療法において有用であり、特に動物における、特に哺乳動物及びヒトにおける内因性エストラジオール濃度の低下を必要とするステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防において有用となることが判明した。特に、式（Ｉ）の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素及び／又は１７β−ＨＳＤ３酵素の強力なインヒビターではある一方で、１７β−ＨＳＤ１の選択的インヒビターは、１７β−ＨＳＤ２酵素に対する阻害能力を有さないことが望ましい。従って、本発明の化合物は、悪性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大の治療及び／又は予防のために有用であるが、良性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血、排尿機能障害、前立腺痛、良性前立腺肥大、乾癬、ニキビ、脂漏症、多毛症、雄性脱毛症、性的早熟、副腎過形成、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は下部尿路症候群の治療及び／又は予防のために有用である薬理学的特性を有する。本発明の化合物の有効量で治療及び／又は予防できる更なるエストロゲン依存性の疾病は、骨粗鬆症、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、移植片対宿主及び宿主対移植片の疾病（移植後の器官拒絶）、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、扁平上皮細胞癌、大腸癌、認知機能不全、老人性痴呆、アルツハイマー病、乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、組織創傷、皮膚の皺及び／又は白内障である。更に、式（Ｉ）の化合物は、***形成の遮断に有用であり、かつ男性用避妊薬として有用となりうる。
従って、本発明は、一般式Ｉ
Figure 0005264760
 ［式中、
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、以下の（ａ）〜（ｐ）から選択される基を表し、
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
（ｅ）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｆ）−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＲ3−ＣＯ−、
（ｈ）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｉ）−ＮＲ3−ＳＯ2−ＮＲ4−、
（ｊ）−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｏ−、
（ｋ）−ＮＲ3−ＳＯ2−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
（ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、
（ｏ）−Ｏ−、及び
（ｐ）基
Figure 0005264760
 その際、Ｒ3は、−Ｈもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し；
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択され、
（ａ）−Ｂ（ＯＲ9）（ＯＲ10）、
（ｂ）−ＣＯ−ＯＲ6、
（ｃ）−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、
（ｄ）−ＮＲ7Ｒ8、
（ｅ）−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6、
（ｆ）−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6、
その際、Ｒ5は、−Ｈもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し；かつ
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択され、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
（ｃ）場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
（ｄ）場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、及び
（ｅ）場合により置換されたシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、又は
Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、その際、前記環もしくは環系は、場合により置換されており、
Ｒ1が−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員のラクタム環を形成してよく、
Ｒ1が−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、またＲ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるスルホキシド基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員のスルタム環を形成してよく、
Ｒ9及びＲ10は、それらが結合されるボロン酸基と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、場合により、１、２、３もしくは４個の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で置換されており；
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６であるか、又は−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合には、ｎは、また０を表し；
Ｒ11は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、Ｃ1〜Ｃ14−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ14−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ14−アルキルを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個々に、Ｆを表し；
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択され、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
（ｃ）場合により置換されたアシル、但し、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−もしくは基
Figure 0005264760
 （ｄ）場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
（ｅ）場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、及び
（ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル；
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の任意の部分であり、その際、前記環もしくは環系は、場合により置換されている］で示される化合物、及び／又はそれらの全ての立体異性体、及び／又は製剤学的に認容性の塩、及び／又は代謝物、及び／又は溶媒和物、及び／又はプロドラッグに関する。
本発明の化合物の製剤学的に認容性の塩並びに全ての互変異性体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びそれらの混合物は、該化合物を示す式が特定の立体化学を明示的に示さない限りは、それらもまた本発明の範囲内である。係る異性体は、分別結晶化及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分割技術によって単離することができる。更に、本発明の化合物は、また、同位体標識された化合物及び放射線標識された化合物並びにこれらの化合物の通常使用されるプロドラッグ及び活性の代謝物をも含む。
一実施態様においては、本発明は、式中のＲ12及びＲ13が個別にＦを表す化合物、従って以下の式（Ｉａ）
Figure 0005264760
 を有する化合物に関する。
選択的な一実施態様においては、本発明は、式中のＲ12及びＲ13が一緒になって＝Ｏを表す化合物、従って以下の式（Ｉｂ）
Figure 0005264760
 を有する化合物に関する。
一実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示される化合物であって、それが式（ＩＩ）
Figure 0005264760
 を有する光学的に純粋な１５αエナンチオマーである化合物又はその製剤学的に認容性の塩に関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（ＩＩ）を有し、式中、ｎが１、２、３又は４である１５αエナンチオマーに関する。
もう一つの実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示される化合物であって、それが式（ＩＩＩ）
Figure 0005264760
 を有する光学的に純粋な１５βエナンチオマーである化合物又はその製剤学的に認容性の塩に関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（ＩＩＩ）を有し、式中、ｎが２、３、４又は５である１５βエナンチオマーに関する。
本発明の一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、以下の
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、
（ｋ）−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
（ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、
（ｏ）−Ｏ−、及び
（ｐ）基
Figure 0005264760
 から選択される基を表す、化合物に関する。
この実施態様の好ましい下位群において、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−及び基
Figure 0005264760
 から選択される基を表す。
本発明の一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、ここで−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表すならば、Ｒ2は−Ｈとは異なり、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17、−ＣＯＯＲ14、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ18からなる群から無関係に選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ任意の置換基の組合せに関しては１もしくは２であり；
（ｃ）アシル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ、ここでＺは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、その中で、それぞれのアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、そのアリール部において、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
（ｄ）アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、
アリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ17、−ＳＲ14、−ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＯ2、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのヘテロアリールは、場合により、オキソ、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか；又は
アリール部は、場合により、隣接した炭素原子に結合された２つの基によって置換されており、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系であって、場合によりＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する環系となり、前記のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；かつ
Ｃ1〜Ｃ12−アルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲン又は１もしくは２個のヒドロキシル基によって置換されており；
（ｅ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ17、−ＳＲ14、−ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリールは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
（ｆ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＳＲ14、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17からなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリール基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の任意の部分であり、
前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＳＲ14、−ＣＮ、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
その中で、それぞれのＣ1〜Ｃ6−アルキル基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
その中で、それぞれのアリールもしくはヘテロアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、又は
その中で、それぞれのアリール部は、場合により、隣接する炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員、６員もしくは７員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
その中で、それぞれのシクロヘテロアルキルは、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
又は、前記の環は、場合により、同じ炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記の環式の環系は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている。
式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ15及びＲ16は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１である、化合物に関する。
その更なる一実施態様においては、Ｒ2及びＲ4が、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、場合により置換された４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環もしくは環系を形成する場合に、この環もしくは環系は、
Figure 0005264760
 からなる群から選択される。
好ましい一実施態様においては、ｎは、
（ａ）１、２、３、４、５もしくは６を表し、それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ4、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−もしくは−Ｏ−の場合であり、又は
（ｂ）０、１、２、３、４もしくは５を表し、それは、−Ｘ−Ａ−Ｙが一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−の場合である。
本発明の好ましい一実施態様においては、一般式Ｉの化合物中の残基Ｒ2及びＲ4は、無関係に、−Ｈを表し、その際、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって−ＣＯ−Ｏ−又は−ＣＯ−を表す場合に、Ｒ2は、−Ｈとは異なる。
更なる一実施態様においては、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17、−ＣＯＯＲ14、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17もしくは−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ18によって置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては５までであり、かつ任意の置換基の組合せに関しては１もしくは２であり；
（ｃ）アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
その中で、前記アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基のアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ22、−ＳＲ19、−ＳＯ2−Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＯ2、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつその中で、それぞれのヘテロアリールは、場合により、オキソ、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
その中で、前記アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基のアリール部は、場合により、隣接の炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記の環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；かつ
その中で、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲン又は１もしくは２個のヒドロキシル基によって置換されており；
（ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ22、−ＳＲ19、−ＳＯ2Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリールは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；かつ前記のＣ1〜Ｃ12−アルキル部は、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており；
（ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ19、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＳＲ19、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＯ−Ｒ22及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22からなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリール基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
又は、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、
かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ19、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＳＲ19、−ＣＮ、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
その中で、それぞれのＣ1〜Ｃ6−アルキル基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
その中で、それぞれのアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19及び−ＣＯＯＲ19からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、又は
ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり、
Ｒ1が−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式のラクタム環を形成し、
Ｒ1が−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、またＲ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるスルホキシド基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式のスルタム環を形成してよく、
Ｒ9及びＲ10は、それらが結合されるホウ素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、場合により、１、２、３もしくは４個の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で置換されている、化合物に関する。
本発明の更なる好ましい一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1が、
（ａ）−Ｂ（ＯＨ）2、
（ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、
（ｄ）−ＮＲ7Ｒ8、及び
（ｅ）−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6
からなる群から選択される、化合物に関する。
この関連で、一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、Ｒ1が、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8であり、かつＲ7及びＲ8が、−Ｈ及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される、化合物に関する。
この関連で、もう一つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、Ｒ1が、−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6であり、かつＲ5及びＲ6が、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式のラクタム環を形成する、化合物に関する。
この関連で、もう一つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、Ｒ1が−ＮＲ7Ｒ8である、化合物に関する。この実施態様の下位群においては、付加的に、Ｒ7及びＲ8は、好ましくは、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から無関係に選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ及び−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｏ及びＳからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
（ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、前記のヘテロアリール部は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
（ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合によりオキソ基で置換されており；
又は、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、
かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ19、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、その中で、それぞれのアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を有する。
本発明の追加の一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、ここで−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表すならば、Ｒ2は−Ｈとは異なり、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル、それらは、場合により、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
（ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から無関係に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ、Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
（ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、前記ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり；かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の部分であり、
前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される、化合物が開示されている。
この関連でもう一つの実施態様は、Ｒ2及びＲ4によって、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって形成される環もしくは環系に関する：前記の環もしくは環系は、
Figure 0005264760
 からなる群から選択されてよく、その際、該環もしくは環系は、場合により前記定義のように置換されている。
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、式中、Ｒ11が、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す、化合物に関する。この実施態様の下位群においては、Ｒ11は、Ｈ、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシもしくはメトキシエトキシを表す。好ましくは、Ｒ11は、Ｈを表す。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、ｎが、２、３もしくは４であり、好ましくはｎが、２もしくは３である、化合物が好ましい。
本発明の追加の一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩで示され、その式中、ｎが２である、化合物が開示されている。この関連で、式（ＩＩＩ−ｂ）
Figure 0005264760
 を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ましい。
本発明の選択的な一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、もしくはＩＩＩで示され、その式中、ｎが３である、化合物が開示されている。この関連で、式（ＩＩ−ｂ）
Figure 0005264760
 を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ましい。
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって−ＣＯ−ＮＨＲ4−を表す、化合物に関する。
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって基
Figure 0005264760
 を表す、化合物に関する。
更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、Ｒ12及びＲ13が一緒になって＝Ｏを表す、化合物に関する。
更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、Ｒ12及びＲ13がそれぞれ個別にＦを表す、化合物に関する。
一実施態様においては、本発明は、以下の式ＸＬＩＩ
Figure 0005264760
 ［式中、
Ｙは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、結合又は−ＮＨ−ＮＲ4−を表す、
すなわち、式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、以下の（ａ）〜（ｄ）
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、及び
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−
から選択される基を表す化合物、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の好ましい意味は、本願に示されるとおりであり、かつ
ｎは、０、１、２、３、４又は５を表す］で示される化合物に関する。
一実施態様においては、本発明は、以下の式ＶＩ
Figure 0005264760
 の化合物、
すなわち式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4を表す化合物に関し、その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の好ましい意味は、本願に示されるとおりであり、ｎは、０、１、２、３、４又は５を表し、有利には、ｎは、２、３又は４を表す。
前記の実施態様において、Ｒ2は、より有利には以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；
（ｉｉｉ）フェニル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、その際、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合され、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｉｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、チアゾリル、ピリジニル、インドリル又はインダゾリルであり、
前記のヘテロアリールは、１もしくは２個の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている；
を表し、かつ
Ｒ4は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択され、その際、前記のフェニル基は、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されているか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンからなる群から選択される環を形成し、その際、前記環は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている。
最も好ましいのは、一般式ＶＩで示され、その式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルフェニル、有利にはベンジル基又はチアゾリル基であって、場合により−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチルで置換された基を表し、かつＲ4は、−Ｈを表すか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成し、かつ
ｎは、２又は３である、化合物である。
更なる一実施態様においては、本発明は、以下の式ＸＬ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｙは、−ＮＨ−、結合又は−Ｏ−を表す］の化合物、
すなわち式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す化合物に関し、その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の好ましい意味は、本願に示されるとおりであり、ｎは、１、２、３、４、５又は６、有利には１、２、３又は４を表す。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＶＩＩ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３又は４、更により有利には３又は４を表す］の化合物に関する。
前記の実施態様においては、Ｒ2は、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｖ）アリール、その際、
前記のアリールは、フェニル又はナフチルであり、その際、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合され、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｖ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル
を表す。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＩＩＩ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の好ましい意味は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３もしくは４を表す］の化合物に関する。
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｖ）フェニル、その際、
前記のフェニルは、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されている；
（ｖｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル；又は
（ｖｉｉ）アダマンチル
を表す。
もう一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−及び−ＮＨ−ＳＯ2−から選択される基を表し、かつｎは、１、２、３又は４を表す、化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＩＶ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の好ましい意味は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３もしくは４を表す］の化合物に関する。
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）アリール、その際、
前記のアリールは、フェニル及びナフチルから選択され、
前記のアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルｋら無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；又は
（ｉｉ）ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル又はチアゾリル又はインドリルであり、
前記のヘテロアリールは、−ＳＯ2−フェニル及びＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；
を表す。
もう一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−及び−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−から選択される基を表し、かつｎは、１、２、３、４、５又は６を表す、化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＶＩ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には３、４、５又は６を表す］の化合物に関する。
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、フェニル又はナフチルを表し、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合され、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＶＩＩＩ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には３、４、５又は６を表す］の化合物に関する。
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、
（ｉｖ）フェニル、又は
（ｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル又はベンゾイミダゾリルである；
を表し、かつ有利には、Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択されるか、又はＲ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジルからなる群から選択される、場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されている環を形成する。
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＸＩ
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に示されるとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３、４、５又は６、有利には３もしくは４を表す］の化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1は、−ＣＯ−ＯＨもしくは−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ7及びＲ8は、無関係に、−Ｈ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから選択され；
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
Ｒ11は、−Ｈを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
ｎは、２もしくは３を表し；かつ
Ｒ2及びＲ4は、本願に示される意味を有する、化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1は、−Ｂ（ＯＨ）2を表し；
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
Ｒ11は、−Ｈを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
ｎは、２もしくは３を表し；かつ
Ｒ2及びＲ4は、本願に示される意味を有する、化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1は、−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6を表し、その際、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、５員の複素環式のラクタム環を形成し；
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
Ｒ11は、−Ｈを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
ｎは、２もしくは３を表し；かつ
Ｒ2及びＲ4は、本願に示される意味を有する、化合物に関する。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1は、−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
Ｒ11は、−Ｈを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
ｎは、２もしくは３を表し；
Ｒ2及びＲ4は、本願に示される意味を有し、かつ
Ｒ7及びＲ8は、本願に示される意味を有する、化合物に関する。
この実施態様においては、Ｒ7及びＲ8は、好ましくは無関係に、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ及び−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｏ及びＳからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
（ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、インドリル、キノリニル、ベンゾチエニル及びピリジニルからなる群から選択され、そのヘテロアリール部は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
（ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、ピロリジニル及びオキサゾリジニルからなる群から選択され、かつその中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ基で置換されており；
を表すか、
又は、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式の飽和環を形成し、前記環は、飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を有し、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択される置換基によって置換されており、その中で、それぞれフェニル部は、場合により、ハロゲン及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、６員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ及びＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を有する。
前記の実施態様においては、Ｒ2及びＲ4は、好ましくは無関係に、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、前記アルキルは、場合により、−ＯＲ14で置換されており、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル；
（ｄ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から無関係に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ、Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
（ｅ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル及びチアゾリルからなる群から選択され、かつその中で、ヘテロアリール部は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されており；
を表すか、
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の飽和環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ及びＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を有し、前記環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩＩで示され、その式中、
Ｒ1は、−Ｂ（ＯＨ）2を表し；
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって基
Figure 0005264760
 を表し；
Ｒ11は、Ｈ、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシもしくはメトキシエトキシ、好ましくはＨを表し；
Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
ｎは、２もしくは３を表し；かつ
Ｒ2は、本願に示される意味を有する、化合物に関する。
この実施態様においては、
Ｒ2は、好ましくは
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及び
（ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、この中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施態様は、以下の化合物：
番号１ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
番号２ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
番号３ １５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
番号４ １５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
番号５ Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
番号６ １７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
番号７ １７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
番号８ １７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
番号９ １７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
番号１０ ［１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１１ ［１５α−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１２ ［１５α−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１３ ［１５α−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１４ ［１５α−［４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１５ ［１５α−（４−｛［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１６ ［１５α−｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１７ ［１５α−［４−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１８ ［１５α−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号１９ ［１５α−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２０ ［１７−オキソ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２１ ［１７−オキソ−１５α−｛４−オキソ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２２ ［１５α−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２３ ［１５α−［４−（ベンジルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２４ ［１５α−［４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２５ ［１５α−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２６ ［１５α−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２７ ［１５α−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２８ ［１５α−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号２９ ［（１５β−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３０ ［（１５β−（３−｛［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３１ ［（１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３２ ［（１５β−［３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３３ ［（１５β−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３４ ［（１５β−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３５ ［１７−オキソ−１５β−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３６ ［１７−オキソ−１５β−｛３−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］プロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３７ ［（１５β−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３８ ［１７−オキソ−１５β−｛３−オキソ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号３９ ［（１５β−［３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４０ ［（１５β−［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４１ ［１５β−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−３−オキソプロピル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４２ ［（１５β−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４３ ［（１５β−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４４ ［（１５β−｛３−［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４５ ［（１５β−（３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４６ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４７ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４８ ［１５α−［４−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号４９ ［１５α−［４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５０ ［１５α−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５１ ［１５α−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５２ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−｛４−オキソ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ブチル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５３ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−｛４−オキソ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５４ ［１５α−［４−（ベンジルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５５ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５６ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−｛［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５７ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５８ ［（８ｘ，９ｘ，１４ｘ，１５ｂ）−１７，１７−ジフルオロ−１５−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号５９ ［１５β−［３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６０ ［１５β−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６１ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］プロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６２ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−オキソ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６３ ［１５β−［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６４ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６５ ［１５β−｛３−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６６ ［１５β−｛３−［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６７ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−（３−｛［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６８ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号６９ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７０ ［（１５β−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７１ ［１５β−［３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７２ ［１５β−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−３−オキソプロピル）−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７３ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７４ ［１５β−（３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
番号７５ ３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号７６ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−｛［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号７７ ３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号７８ ３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号７９ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８０ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８１ ３−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８２ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−ピロリジン−１−イルエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８３ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（キノリン−３−イルアミノ）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８４ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８５ ３−｛［１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
番号８６ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８７ ３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８８ ３−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号８９ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−［（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９０ ３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９１ ３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９２ ３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９３ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（ペンチルアミノ）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９４ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９５ ３−アニリノ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９６ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−ピロリジン−１−イルエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９７ ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
番号９８ ３−（ベンジルアミノ）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩
に関する。
本発明の化合物の製剤学的に認容性の塩並びにこれらの化合物の通常使用されるプロドラッグ及び活性の代謝物も、本発明の範囲に含まれる。
また、本発明は、本発明の化合物の製造方法並びにこれらの方法で使用される中間体を提供する。
更に、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物に関する。
更に、本発明は、有効量の本発明の化合物を、動物、有利には哺乳動物もしくはヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療又は予防のために用いる使用に関する。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である。選択的に、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
更に、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用に関する。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である。選択的に、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
本発明の更なる一実施態様においては、該ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素及び／又は１７β−ＨＳＤ３酵素の阻害、好ましくはヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素及び／又は１７β−ＨＳＤ３酵素の阻害を必要とする。好ましくは、該ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、ヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害を必要とする。
更に、本発明は、また、１７β−ＨＳＤ１活性、１７β−ＨＳＤ２活性及び／又は１７β−ＨＳＤ３活性に関連する状態を有するか又は前記の状態が、前記の酵素の１、２もしくは全ての阻害によって治療できる哺乳動物、例えばヒトの治療方法において、前記哺乳動物に、前記状態を治療するのに有効な量の本発明の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。本発明の化合物と組み合わせて、列記された状態の治療で使用される他の医薬品を投与することが検討される。
治療されるべき状態は、これらに制限されないが、悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大を含む。有利には、前記の悪性の疾病もしくは疾患は、癌組織サンプル内での１７β−ＨＳＤ１の検出可能なレベルによって特徴付けられる。１７β−ＨＳＤ１の検出可能なレベルとは、一定レベルの１７β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡ又は１７β−ＨＳＤ１タンパク質が、慣用の分子生物学的方法、例えばハイブリダイゼーション、ＰＣＲ反応、ノーザンブロットもしくはウェスタンブロットなどによって検出できることを意味する。１７β−ＨＳＤ１発現のための代替的な検出法は、相応の酵素活性の測定である。本発明の更なる一態様によれば、エストラジオール依存性の疾病は、乳癌であり、かつ哺乳動物は、ヒトの閉経後女性である。
更に、治療されるべき状態は、これらに制限されないが、良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全を含む。更なる一実施態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を、哺乳動物において、前記の良性の婦人科の疾病もしくは疾患の１つの治療もしくは予防のために用いる使用であって、哺乳動物が、ヒト、有利には女性、最も有利には閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用に関する。
本発明の更なる一態様によれば、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。好ましくは、前記のアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患は、前立腺癌、前立腺痛、良性前立腺肥大、排尿機能障害、下部尿路症候群、前立腺炎、ニキビ、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される。
更に、本発明の化合物は、***形成の遮断のための医薬組成物及び／又は男性用避妊薬として使用するための医薬組成物の製造において有用なことがある。
本発明の更なる一態様によれば、治療されるべきステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、全身的に又は組織特異的に、内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲンの濃度を低下させる必要があるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
従って、本発明の化合物の有効量で治療できる更なるステロイド依存性の疾病は、扁平上皮細胞癌、大腸癌、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、１型糖尿病及び２型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、皮膚の皺、湿疹、組織創傷、全身性エリトマトーデス、移植片対宿主の疾病、移植後の器官拒絶、）、白内障及び喘息からなる群から選択される。
更なる一実施態様によれば、本発明の化合物は、認知機能の増強のために、すなわち認知機能不全、例えば老人性痴呆、例えばアルツハイマー病の治療もしくは予防において使用することができる。
開示された化合物は、また、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３の酵素活性の存在又は不在のためのスクリーニング用の診断剤（例えば診断キットにおいて又は臨床研究での使用のために）として有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの製剤学的に認容性の塩、例えばＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴによって検出可能に同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、また、本発明の範囲内に含まれ、かつ酵素活性もしくは代謝研究のために適した、［13Ｃ］原子、［3Ｈ］原子、［125Ｉ］原子もしくは他の放射活性原子で標識された式（Ｉ）の化合物にも同じことが言える。
幾つかの利点
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素及び／又は１７β−ＨＳＤ３酵素に対して阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば本願に記載されるもしくは当該技術分野で公知の１もしくは複数のアッセイを使用して容易に実証される。本発明の一つの利点は、本発明の化合物が、選択的な１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２もしくは１７β−ＨＳＤ３のインヒビターとして作用しうることである。好ましくは、本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素もしくは１７β−ＨＳＤ３酵素の１つに対して阻害活性を有するが、各々の他の酵素を阻害しない。これらの阻害活性のため、前記化合物は、より前記に詳細に説明されている特定のステロイドホルモン依存性の疾病の治療に適している。本発明の化合物の一つの利点は、該化合物が、インビボで効力を示すことがあり、かつ哺乳動物、特にヒトにおける治療用途に適しているということである。本発明の化合物の幾つかは、付加的に、非エストロゲン性の化合物であってよい。ここで、用語"非エストロゲン性"とは、エストロゲン受容体に対してエストロゲン活性を示さない又は実質的にエストロゲン活性を示さないことを意味する。もう一つの利点は、幾つかの化合物が、代謝されることで、ホルモン性の活性を示す又は誘導する化合物になりえないということである。また、本発明の化合物の幾つかは、該化合物が経口的に活性であるという点で好ましい。
発明の詳細な説明
定義：
以下の用語は、本発明を説明するために、特に本発明で有用な化学組成物の様々な構成を説明するために使用される。それらの用語を、以下に定義する：
本願で使用される場合に、用語"含む"及び"包含する"は、ここでは開かれた非限定的な意味で使用される。
語句"化合物"は、ここでは、化合物を示す式が特定の立体化学を明記しない限り、任意の及び全ての異性体（例えばエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、ロートマー、互変異性体）又は異性体の任意の混合物、前記の化合物のプロドラッグ及び任意の製剤学的に認容性の塩を意味すると解されるべきである。
複数形が、化合物、塩などに使用される場合に、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
用語"１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼＩ型"又は短縮して"１７β−ＨＳＤ２"は、酵素ＥＣ１．１．１．６２のために使用され、それはエストロン（Ｅ１）を還元して、生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）にする。
用語"阻害する"及び"阻害"とは、一定の酵素作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する意味を含む。
本発明で本発明の化合物に関して使用される用語"１７β−ＨＳＤ１インヒビター"は、１７β−ＨＳＤ１活性を阻害できる、例えば１７β−ＨＳＤ１の作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターとして作用しうる。これらの化合物が１７β−ＨＳＤ１活性を阻害する能力は、ヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素を組み換え発現する細胞系統を使用して又は組み換えにより生産され精製された１７β−ＨＳＤ１酵素を使用して評価することができる。好適なアッセイプロトコールの詳細は、実施例部に示されている。本発明の化合物は、その１７β−ＨＳＤ１活性の阻害能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有することがある；特に１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、核エストロゲン受容体に対して拮抗活性を有することがあることに留意すべきである。
本発明で本発明の化合物に関して使用される用語"１７β−ＨＳＤ２インヒビター"は、１７β−ＨＳＤ２活性を阻害できる、例えば１７β−ＨＳＤ２の作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。１７β−ＨＳＤ２インヒビターは、１７β−ＨＳＤ２の可逆的な又は不可逆的なインヒビターとして作用しうる。これらの化合物が１７β−ＨＳＤ２活性を阻害する能力は、ヒトの１７β−ＨＳＤ２酵素を組み換え発現する細胞系統を使用して又は組み換えにより生産され精製された１７β−ＨＳＤ２酵素を使用して評価することができる。好適なアッセイプロトコールの詳細は、当業者に知られている。本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ２活性を阻害する能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有しうることに留意すべきである。
本発明で本発明の化合物に関して使用される用語"１７β−ＨＳＤ３インヒビター"は、１７β−ＨＳＤ３活性を阻害できる、例えば１７β−ＨＳＤ３の作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。１７β−ＨＳＤ３インヒビターは、１７β−ＨＳＤ３の可逆的な又は不可逆的なインヒビターとして作用しうる。これらの化合物が１７β−ＨＳＤ３活性を阻害する能力は、ヒトの１７β−ＨＳＤ３酵素を組み換え発現する細胞系統を使用して又は組み換えにより生産され精製された１７β−ＨＳＤ３酵素を使用して評価することができる。好適なアッセイプロトコールの詳細は、実施例部に示されている。本発明の化合物は、その１７β−ＨＳＤ３活性の阻害能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有することがある；特に１７β−ＨＳＤ３インヒビターは、核アンドロゲン受容体に対して拮抗活性を有することがあることに留意すべきである。
本発明の化合物に関して本願で使用される用語"選択的"及び"選択性"は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３を阻害でき、かつ他の酵素標的に対してよりも、特に他のＨＳＤ酵素に対してよりも、前記標的についてより高い阻害値を示す化合物を意味する。有利には、本発明の化合物は、所望のターゲットに対して少なくとも約１００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約１５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
より簡潔な記載を提供するために、本願に示される幾つかの定量的な表現を、用語"約"で和らげない。用語"約"が明示的に使用されようとなかろうと、本願に示されるあらゆる量は、事実上の所定値を指すものと理解され、また当該技術分野の通常の知識に基づいて合理的に推論される係る所定値への近似を指し、例えば係る所定値のための実験条件及び／又は測定条件による近似を指すことを意味する。
用語"置換された"は、特定の基又は部が、１個以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、かつ可能な様々な置換基が提供される場合に、それらの置換基は、無関係に選択され、かつ同じものである必要はない。用語"非置換の"は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語"場合により置換された"は、特定の基が、１個以上の置換基によって更に置換されているか、又は置換されていないことを意味する。
置換基に関して、用語"無関係に"は、係る置換基１つより多くが考えられる場合に、係る置換基が互いに同じもしくは異なってよいことを意味する。
本願で使用される場合に、特に記載がない限り、用語"離脱基"は、荷電もしくは非荷電の原子もしくは基であって、置換反応もしくは転位反応の間に離れるものを意味する。好適な例は、それらに制限されないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどを含む。
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、有利には（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置で存在してよく、相応する化合物の式に立体化学が明記されていない限りは、どちらも最も有効である。二重結合での又は環での置換基は、相応の化合物式に立体化学が明記されていない限りは、シス形（＝Ｚ形）又はトランス形（＝Ｅ形）で存在してよい。
式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン性ステロイド、例えばエストロン：
Figure 0005264760
 についての中立な立体配置に従って、ステロイドコア構造内に規定の立体化学を有する。
ステロイドコア構造内の立体化学は、常に、相応の化合物式中に示されており、かつ本発明の範囲内では変動しないことが望ましいが、一方で、追加の側鎖を有するステロイドコア中の炭素原子での立体化学と、側鎖自体内の任意の不斉炭素原子の立体化学は、固定されない。従って、用語"式（Ｉ）の化合物"又は"式（ＩＩ）の化合物"などは、また、式内に特定の立体化学が明記されていない限り、示された化合物の立体異性体をも含む。それぞれの式中に示される立体化学は、一般用語"立体異性体"よりも普及している。
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の付加的なキラル炭素原子、すなわちステロイド構造の１５位に側鎖を有する炭素原子を有している。故に、前記化合物は、少なくとも、２つの光学活性な立体異性体の形で又はラセミ化合物として存在していてよい。本発明は、式Ｉのラセミ体混合物と異性体的に純粋な化合物の両方を含む。Ｃ１５位内の置換基の位置は、α又はβで特徴付けられている。本発明によるＣ１５α誘導体は、以下の式（ＩＩ）
Figure 0005264760
 の化合物によって表現されるが、一方で、本発明によるＣ１５β誘導体は、以下の式（ＩＩＩ）
Figure 0005264760
 の化合物によって表現される。
本発明の化合物は、更に、種々の置換基の性質に依存して、分子上に更なる不斉中心を含んでよい。ある特定の場合には、特定の化合物の２個の芳香族環に隣接する中心結合の周りの回転が制限されているため不斉が存在することもある。全ての異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）は、不斉中心の性質又は前記の回転の制限のいずれかによって、分離された、純粋なもしくは部分的に純化された異性体又はそのラセミ体混合物として、特定の立体化学が、それぞれの化合物を表現する式に明記されていない限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
用語"ハロゲン"は、フッ素（Ｆ、フルオロ−）、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素（Ｃｌ、クロロ−）及びヨウ素（Ｉ、ヨウ素）原子を指す。本発明の内容で好ましいのは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。用語"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、フッ素原子、臭素原子、塩素塩素及びヨウ素原子からなる群からそれぞれ個別に選択される２個の、３個の及び４個の置換基を指す。
"ヘテロアルキル、複素芳香族"などにおける用語"ヘテロ（複素）"は、１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含むことを意味する。
用語"ヒドロキシル"は、基−ＯＨを指す。
用語"チオール"は、基−ＳＨを指す。
用語"オキソ"は、基＝Ｏを指す。
用語"カルバモイル"は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指す。
用語"スルホキシ"又は"スルホニル"は、基−ＳＯ2−を指す。
用語"スルフィニル"は、基−ＳＯ−を指す。
用語"スルファモイル"は、基−ＳＯ2−ＮＨ2を指す。
用語"ニトロ"は、基−ＮＯ2を指す。
用語"ニトリル"又は"シアノ"は、基−ＣＮを指す。
用語"オキシム"は、基＝Ｎ−Ｏ−アルキル又は＝Ｎ−ＯＨを指す。
本願で他の基の一部としてそれぞれ使用される用語"オキシ"、"チオ"（もしくは"スルファニル"）及び"カルボ"は、２つの基の間のリンカーとしてはたらく酸素原子、硫黄原子及びカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、例えばヒドロキシル（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、カルボキシ（−ＣＯ−Ｏ）などを指す。
本発明の目的のためには、種々の炭化水素含有部の炭素含有量は、その部中の炭素原子の最小数と最大数とを示す接頭語によって示される、すなわち接頭語Ｃi〜Ｃj−は、整数"ｉ"から整数"ｊ"まで炭素原子数が存在することを定義している。従って、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１から４個までの炭素原子を含むアルキル、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体形を指す。
用語"アルキル"は、直鎖状、環状もしくは１もしくは複数の分枝を有する分枝鎖状であってよい炭化水素基を表す。特に記載がない限り、該アルキル基は、１〜１４個の炭素原子を含み、該基は、用語Ｃ1〜Ｃ14−アルキルで例示され、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含み、該基は、用語Ｃ1〜Ｃ12−アルキルで例示される。一実施態様においては、用語"アルキル"は、直鎖状もしくは分枝鎖状の（単独のもしくは多重の分枝を有する）１〜８個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、それは用語Ｃ1〜Ｃ8−アルキルによって例示され、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、それは用語Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって例示され、更により有利には１〜４個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、それは用語Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって例示される。用語Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの基によって例示される。任意のアルキル基、特にＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、部分不飽和であってよく、それは、例えばビニル、プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ヘキセニル、オクタジエニルなどのアルケニル基もしくはアルキニル基を形成する。用語"アルキル"は、更に、シクロアルキル基を含み、特にＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル基を含み、前記アルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びそれらの異性体形、例えばメチルシクロプロピル、２−もしくは３−メチルシクロブチル、２−もしくは３−メチルシクロペンチルなどを指す。シクロアルキル基は、また部分不飽和であってよく、それは、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどの基を形成する。更に、用語アルキル、特に用語"Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"及び"Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"は、４〜１２個の炭素原子を含むシクロアルキルアルキル基、好ましくは"Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル"を含み、それは、前記の１〜４個の炭素原子のアルキル基であって前記のシクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル基で置換されたものを指し、それは、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルもしくはシクロヘキセニルエチルなどの基を形成する。用語"Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"及び"Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"は、更に、６〜１０個の炭素原子の二環式の環系、有利にはビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニルなど、有利にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１０個までの炭素原子の縮合環系、例えばアダマンチル、ノルアダマンチルなどを含む。
アルキル基は、場合により、ここで定義されたハロゲン、ヒドロキシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル及びアシルアミドからなる群から無関係に選択される１、２、３、４もしくは５個の、より有利には１、２もしくは３個の置換基によって置換されていてよい。これらの基は、アルキル部の任意の炭素原子に結合されていてよい。
用語"アルコキシ"は、基−Ｏ−アルキルを指し、その際、アルキル鎖は、前記のように場合により更に置換されていてよい。有利には、用語"アルコキシ"は、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（又はＣ1〜Ｃ6−アルコキシ）を指し、その際、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基は、前記の定義のとおりであって、１、２もしくは３個のヒドロキシル基で場合により置換されている。
用語"アリールオキシ"は、基−Ｏ−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記のアリールであって、場合によりアリール基中で、１個以上の無関係に選択された前記の置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されているものであり、前記の置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３、４もしくは５個であり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１、２もしくは３個である。有利には、アリールオキシは、フェノキシであって、場合により前記のように置換されているものを指す。
用語"アリールアルキルオキシ"は、基−Ｏ−アルキル−Ａｒ、有利には−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記のアリールであって、場合によりアリール基中で、１個以上の無関係に選択された前記の置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されているものであり、前記の置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３、４もしくは５個であり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１、２もしくは３個である。有利には、アリールアルキルオキシは、ベンジルオキシであって、場合により前記のように置換されているものを指す。
用語"アシル"もしくは"カルボニル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを指し、その際、Ｒは、水素、前記の、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリール−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキルであってよい。有利には、用語"アシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ′を指し、その際、Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジルもしくはフェネチル又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはインドリル−メチルを表す；その際、フェニル部は、場合により、無関係に選択された１つ以上の置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよく、前記の置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３、４もしくは５個であり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１、２もしくは３個である。
用語"カルボキシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを指し、その際、Ｒは、水素、それぞれ前記の、場合により置換されたアルキル（有利にはヒドロキシル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されたもの）、場合により置換されたアリールもしくはアリール−アルキル、有利にはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル、有利にはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
本願で単独にもしくは別の基の一部として使用される用語"アミノ"は、末端か２つの他の基の間のリンカーのいずれかであってよい窒素原子を指し、その際、該基は、第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミン（それぞれ、該窒素原子に２つの水素原子が結合されており、該窒素原子に１つの水素原子が結合されており、かつ該窒素原子には１つも水素原子が結合されていない）であってよい。特に、用語"アミノ"は、基−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、本願で特に定義された残基であり、かつ無関係に、水素、それぞれ本願で定義される、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであってよい。
用語"アミド"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、本願で特に定義された残基であり、かつ無関係に、水素、それぞれ本願で定義される、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであってよい。
用語"アシルアミノ"もしくは"カルボニルアミノ"は、基−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、本願で特に定義された残基であり、かつ無関係に、水素、それぞれ本願で定義される、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリールアルキル、好ましくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、好ましくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。有利には、アシルアミノは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指す。
用語"スルホンアミド"は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、特に本願で定義された残基であり、かつ無関係に、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択することができる。
ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ及びハロゲン化されたアルキルチオは、アルキル部（有利にはＣ1〜Ｃ6−アルキル、より有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル、最も有利にはメチル）が部分的にかもしくは完全に、ハロゲンで、一般には塩素及び／又はフッ素で置換されている置換基である。係る置換基の好ましい例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル及びジフルオロメチルである。
用語"シクロヘテロアルキル"は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを有する４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環であって、Ｎ原子の数が０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１もしくは２であるものを指し、前記系は、飽和、部分不飽和又はヒドロ芳香族であってよく、かつ前記環は、多重縮合環系であって幾つかの環が芳香族であってよいものの一部であってよい。係るシクロヘテロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルなどを含む。係るシクロヘテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はアゼパニルである。
用語"シクロヘテロアルキル−アルキル"は、３個までの無関係に選択されたシクロヘテロアルキル基で置換されたアルキル基を指し、好ましくは用語"シクロヘテロアルキル−アルキル"は、"シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"、"シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"、"シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"もしくは"シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"を指し、その際、前記のシクロヘテロアルキル部は、本願に定義されるものであり、好ましくはシクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルであり、例えば前記基は、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチルもしくはピロリジニルエチルなどの基を形成する。シクロヘテロアルキル部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
シクロヘテロアルキル基は、前記の、オキソ、アルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシもしくはアリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基によって場合により置換されていてよい。シクロヘテロアルキル基の置換基は、シクロヘテロアルキル部の任意の炭素原子に結合されていてよい。置換されたシクロヘテロアルキルは、好ましくは、特に本願で定義されたように置換されている。
用語"アリール"もしくは"Ａｒ"は、６〜１４個の、より有利には６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の炭素環式の基であって、少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である多重縮合環を有する基を指す。有利には、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルあるいはビフェニルである。
用語"アリールアルキル"は、３個までの無関係に選択されたアリール基で置換されたアルキル基を指し、有利には用語"アリールアルキル"は、"アリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"及び"ジアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"、"アリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"及び"ジアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"、"アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"及び"ジアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"、"アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"及び"ジアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"をそれぞれ指し、その際、該アリールは、本願に定義されるものであり、好ましくはアリールは、フェニルもしくはナフチルであり、前記基は、例えばベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチルもしくはナフチルエチルなどの基を形成する。アルキル鎖は、更に、前記のようにして置換されていてよい；例えば該アルキル鎖は、付加的なヒドロキシル基を有してよい。更に、アルキル鎖は、部分不飽和であってよい、例えばビニル基である。アリール部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
用語"ヘテロアリール"は、単独の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環又は６〜１４個の、有利には６〜１０個の環原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する多重縮合環を有する芳香族の炭素環式の基を指し、少なくとも１個の環内において、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、前記基中で、少なくとも１個の複素環式の環は、芳香族である。係る基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンなどを含む。有利には、ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチアゾリルである。
用語"ヘテロアリール−アルキル"は、３個までの無関係に選択されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、好ましくは用語"ヘテロアリール−アルキル"は、"ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル"、"ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"、"ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"もしくは"ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"を指し、その際、該ヘテロアリールは、本願に定義されるものであり、ヘテロアリールは、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニルもしくはイミダゾリルであり、前記基は、例えばベンゾイミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、インドリルエチル、チエニルエチル、ピリジニルエチルもしくはイミダゾリルプロピルなどの基を形成する。ヘテロアリール部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、前記の、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシもしくはアリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールアルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択された１つ以上の置換基によって場合により置換されていてよく、前記の置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３、４もしくは５個であり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１、２もしくは３個であり、その際、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ又はアリールアルキルチオ基は、更に、場合により、アリール部において、前記の無関係に選択された置換基で置換されていてよい。前記のヘテロアリール基は、更に場合により、アリール基で置換されていてよく、前記基は、アリール部において前記の無関係に選択された置換基で場合により置換されていてよい。前記アリール基は、更に場合により、ヘテロアリール基又は第二のアリール基で置換されていてよい。
前記アリールは、隣接した炭素原子に結合され、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系であって、場合によりＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数が０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１もしくは２である環系となる２個の基によって更に置換されていてよい。有利には、隣接した炭素原子に結合される２個の基は、一緒になって、飽和の環式の５員もしくは６員の環系であって、場合によりＮ及びＯからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数が０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数が０、１もしくは２である環系となる。前記の環式の環系は、場合により更に、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよい。係る置換されたアリール基の好ましい例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール及び１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
２個の側鎖が単独の窒素原子上に見られる場合に、これの側鎖は、それらが結合される窒素原子を含んで一緒になって、４、５、６、７もしくは８個の原子の複素環式の環となり、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であってよく、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の付加的なヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、幾つかの環が芳香族であってよい多重縮合環系の一部であってよいことが述べられる。それぞれの側鎖が結合されるＮを含む係る複素環式の環系の好ましい例は、
Figure 0005264760
 を含む。
それぞれの側鎖が結合されるＮを含む係る複素環式の環系の更により好ましい例は、
Figure 0005264760
 を含む。
前記の複素環式の環もしくは環系は、１、２もしくは３個の置換基によって場合により置換されており、前記置換基は、複素環式の環系の任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合されていてよい。置換された複素環式の環系の好ましい例は、
Figure 0005264760
 である。
複素環式の環系のための場合による１、２もしくは３個の無関係に選択された置換基は、前記の、場合により置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル及びアシルアミノから選択することができ、その際、全てのアリールもしくはヘテロアリール部は、場合により、１、２、３、４もしくは５個の、有利には１、２もしくは３個の前記の無関係に選択される置換基で置換されていてよい。
更に、前記の複素環式の環系は、同じ炭素原子に結合され、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環系であって、場合によりＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数が０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１もしくは２である環系となる２個の基によって更に置換されていてよい。前記の環式の環系は、場合により更に、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、有利にはフェニル及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジルから無関係に選択される３個までの置換基によって置換されていてよい。係る置換された複素環式の環系の好ましい例は、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンである。
本願で使用される用語"プロドラッグ"は、本発明の化合物の誘導体、つまり患者へ任意の公知の経路によって投与した後に、化学的過程もしくは生理学的過程を介して薬剤を放出する薬剤前駆物質を表す。本願で使用される場合に、用語"プロドラッグ"は、代謝前駆多物質を含む。プロドラッグは、親薬物分子の利用に対する若干のバリアを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性の誘導体である。これらのバリアは、これらに限定されないが、可溶性、透過性、安定性、前全身性代謝及び標的限定を含む（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４、Ｅｔｔｍａｙｅｒ他［２００４］、Ｓｔｅｌｌａ Ｐ［２００４］）。特に、プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、官能基がインビボで生理学的条件下で開裂しうる付加的な置換基を有し、それにより該化合物の有効成分を放出するもの（例えばプロドラッグは、生理学的ｐＨにするか、酵素の作用によって、所望の薬剤形に変換される）である。前記の化合物のプロドラッグは、また本発明の範囲内である。式（Ｉ）を有する化合物へと代謝されるプロドラッグは、本発明に属している。このように、本発明の治療方法において、用語"投与する"とは、記載された様々な疾患を、特定の開示された化合物で又は特定の開示がなされていないが、インビボで患者への投与後に特定の化合物に変換される化合物で治療することを含む。特に、これは、第一級もしくは第二級のアミノ基又はヒドロキシ基を有する化合物に関連している。係る化合物は有機酸と反応させることで、式（Ｉ）を有する化合物を得ることができ、その際、例えば投与後に容易に除去される付加的な基、例えばこれらに制限されないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノンが存在する。
用語"製剤学的に認容性の塩"は、適切な医学的評価の範囲内で、ヒト及び低級動物の組織と接触して過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなくして使用するために適しており、かつ適度な利益／危険比に見合ったこれらの塩を指す。製剤学的に認容性の塩は、当該技術分野でよく知られている。該塩は、その場で、本発明の化合物を最終的に単離・精製するか、又は別個に、本発明による化合物と、製剤学的に認容性の非毒性の塩基もしくは酸、例えば無機塩基もしくは有機塩基及び無機酸もしくは有機酸を反応させることによって製造することができる。
用語"代謝物"は、ヒトなどの生物学的環境へと導入した後に、式Ｉの化合物の異化作用から誘導される有効化合物を指す。用語"代謝物"は、式Ｉの化合物の一次代謝物並びに二次代謝物を含む。
用語"溶媒和物"は、好適な有機溶剤分子と、式Ｉの化合物の分子もしくはイオンとの会合物に関する。本願で使用する場合には、用語"溶媒和物"は、式Ｉの化合物１分子当たり定義された数の溶媒分子を含む安定な溶媒和物と、式Ｉの化合物１分子当たり可変数の溶媒分子を含むより安定性が低い包接化合物との両方を指す。
本願で使用される用語"組成物"は、特定の成分を予定された量もしくは割合で含有する生成物を含み、並びに特定の成分の特定量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に得られる任意の生成物を含むものとする。
本願で使用される表現"（治療学的）有効量"とは、治療されるべき症候及び／又は状態を大きくかつ前向きに変更する（例えば前向きな臨床的応答）のに十分な化合物もしくは組成物の量を指す。医薬組成物で使用するための有効成分の有効量は、治療される特定の状態、状態の重度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の有効成分、利用される特定の製剤学的に認容性の賦形剤／担体などの要因で、診療する医師の知識と経験の範囲内で変化する。このように、予め厳密な有効量を規定することは有用ではない。
本願で使用される用語"治療"は、哺乳動物、有利にはヒトの状態もしくは疾病の任意の治療を指し、かつ（１）該疾病に罹患しやすいが、そうであるとはいまだ診断されていない被験体において該疾患もしくは状態の発生を予防すること、（２）該疾病もしくは状態を抑制すること、すなわちその発生を停止すること、（３）該疾病もしくは状態を軽減すること、該状態の退行を引き起こすこと、又は（４）該疾病によって引き起こされる状態を軽減すること、すなわち該疾病の症状を止めることを含む。
本願で使用される用語"医学療法"は、インビボもしくはエクスビボでヒトもしくは他の哺乳動物に対して行った予防的、診断的及び治療的な投与計画を含むものとする。
本願で使用される用語"被験体"は、治療、観察もしくは実験の対象となっている動物、有利には哺乳動物、最も有利にはヒトを指す。
投与形
本発明の化合物は、第一に、哺乳動物、有利にはヒト及び他の霊長類における、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患、特にエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療を意図しており、その際、前記のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、好ましくは、１７β−ＨＳＤ酵素、有利には１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ２酵素もしくは１７β−ＨＳＤ３酵素の阻害を必要とするものである。
該化合物は、経口で、皮膚に、非経口で、注射により、肺内もしくは鼻内の送達によって、又は舌下で、直腸でもしくは膣内で、投与単位製剤において投与することができる。用語"注射により投与される"は、静脈内、動脈内、筋内（例えばデポー注入によって、その際、有効化合物は、該デポーからゆっくりと血中に放出され、そこから標的器官に運ばれる）、腹腔内、皮内、皮下及びクモ膜下での注射並びに点滴技術の使用を含む。皮膚投与は、局所適用又は経皮投与を含んでよい。１種以上の化合物は、１種以上の非毒性の製剤学的に認容性の助剤、例えば賦形剤、アジュバント（例えば緩衝液）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、増量剤、安定剤、酸化防止剤、食品添加物、生物学的利用能向上剤、被覆剤、造粒剤及び崩壊剤、結合剤などと、所望であれば他の有効成分と一緒に存在してよい。
医薬組成物は、例えば即時放出性の、持続放出性の、拍動放出性の、２段階以上の放出性のデポー又は他の種類の放出製剤として製剤化することができる。
本発明による医薬組成物の製造は、当該技術分野で知られる方法に従って実施でき、それは以下に詳細に説明される。通常公知で使用される製剤学的に認容性の助剤並びに更なる好適な希釈剤、フレーバー剤、甘味剤、着色剤などは、意図される投与様式並びに、特に使用されるべき有効化合物の特性、例えば可溶性、生物学的利用能などに応じて使用することができる。好適な助剤及び更なる成分は、薬学、化粧業界と関連分野について推奨され、有利にはＦＤＡ承認の欧州薬局方に列記されるもの又は"ＧＲＡＳ"リスト（"一般に安全と認識される物質"（ＧＲＡＳ）である食品添加物のＦＤＡリスト）に挙げられるものであってよい。
一般式（Ｉ）の化合物又は前記化合物１種以上を含有する医薬組成物の１つの適用様式は、経口適用であり、例えば錠剤、丸剤、糖剤、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性液、油状溶液もしくは他の溶液、エマルジョン、例えば水中油エマルジョン、リポソーム、水性もしくは油性の懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液もしくは分散性粉末による経口適用である。経口適用のための医薬組成物の製造のために、前記の本発明の目的に適した化合物を、通常公知で使用されるアジュバント及び賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性の溶剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、フレーバー剤、溶解性改善剤又は生物学的利用能向上剤と一緒に混合してよい。医薬組成物中に、有効成分は、マイクロ粒子中に、例えばナノ粒子組成物中に分散されていてもよい。
非経口適用のためには、有効成分は、製剤学的に認容性の希釈剤、例えば可溶化剤、表面活性剤、分散剤もしくは乳化剤を含むかもしくは含まない水、緩衝液、オイル中に溶解もしくは懸濁されていてよい。より一般的には、非経口適用のためには、活性剤は、水性、脂質性、油性もしくは他の種類の溶液又は懸濁液の形であってよく、又はリポソームもしくはナノ懸濁液の形で投与することもできる。
経皮適用は、当該技術分野で一般に知られる、活性剤の経皮送達のために特別に設計された、場合により特定の透過性向上剤が存在する好適なパッチ剤によって達成することができる。更に、またエマルジョン、軟膏、ペースト剤、クリーム剤又はゲル剤を経皮送達のために使用することができる。
もう一つの好適な投与様式は、膣内装置（例えば膣内リング）又は子宮内システム（ＩＵＳ）を介するものであり、それらは、延長された期間にわたり活性剤を制御放出するためのレザバーを含む。薬剤の直腸内もしくは膣内の投与のためには、該化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、好適な非刺激性の賦形剤との混合によって製造することができるが、前記賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸内又は膣内の温度で液状となるものであり、従って直腸もしくは膣内で溶けて薬剤を放出する。
もう一つの適用様式は、不活性担体材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有するデポーインプラントの移植によるものである。係るインプラントは、活性剤を延長された期間（例えば３〜５年）にわたり制御された様式で放出するように設計される。
特定の投与法は、全てが治療剤の投与時に日常的に考慮される様々な要因に依存するものと当業者によって認識されている。しかしながら、本発明の剤の任意の所定の患者についての事実上の投与量は、様々な要因、例えばこれらに制限されないが、使用される特定の化合物の活性、製剤化された特定の組成物、投与様式、投与時間、投与経路及び特定の部位、及び治療される疾病、更に患者の年齢、患者の体重、患者の身体的健康、患者の性別、患者の飲食物、***率、薬剤の組み合わせ、並びに治療を受ける状態の重度に依存すると解されている。更に、当業者によって、最適な治療コース、すなわち治療様式及び、所定の日数について与えられる式Ｉの化合物又は製剤学的に認容性のその塩の一日の投与回数は、当業者によって慣用の治療テストを用いて確かめることができると認識されている。所定の一組の状態について最適な投与量は、当業者によって、所定の化合物についての実験データについての慣用の投与量決定テストを用いて確かめることができる。経口投与のためには、一般的に使用される例示される日用量は、全体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１００ｍｇであり、その際、治療コースを、好適な時間間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の質量レベルと化学的に等価な質量レベルで投与することができる。非経口投与のための日用量は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約１００ｍｇである。一日の直腸内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約２００ｍｇである。一日の膣内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約１００ｍｇである。一日の局所的な投与計画は、一般に約０．１μｇ〜約１００ｍｇであり、それは一日あたり１〜４回で投与される。経皮的な濃度は、全体重１ｋｇあたりに約０．０１μｇ〜１００ｍｇの日用量を維持する必要があるものである。
略語及び頭字語
本願で使用される場合に、以下の用語は示される意味を有する。
μＭ マイクロモラー
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ブライン 塩化ナトリウム飽和溶液
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） ＣＡＳ番号６８８５５−５４−９
ｃｏｎｃ． 濃縮
ｄ 日数
ＤＡＳＴ Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルフォトリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン＝ＣＨ2Ｃｌ2
ＤＨＰ ３，４−ジヒドロ−［２Ｈ］−ピラン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメチルエチレングリコール＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅ１ エストロン
Ｅ２ エストラジオール
ＥＤＣＩ １−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＲ エストロゲン受容体
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｕ塩 ［（ｔ−Ｂｕ）3ＰＨ］ＢＦ4
ｈ 時間数
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド
ヘルマン触媒 トランス−ジ−μ−アセト−ビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＳＤ ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
ヒューニッヒ塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン＝Ｎ（ｉＰｒ）2Ｅｔ＝ＥＤＩＰＡ）
ＩＰＡ イソプロピルアセテート
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ｍｇ ミリグラム数
ｍｉｎ 分
ｍｍ ミリモラー
ＭＯＭ メトキシメチル
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）
ＭＴＢＥ メチル ｔ−ブチルエーテル
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］ ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（リン酸）［還元されたＮＡＤ（Ｐ）］
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｎＭ ナノモラー
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＧ 保護基
ｐＴｏｓＯＨ パラトルエンスルホン酸
Ｒｔ 保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフッ化物
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシロキシ
ＴＢＭＥ ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＯＦ トリエチルオルトホルメート（ＣＨ（ＯＥｔ）3）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド／Ｍｅ3ＳｉＣｌ
ＴＰＡＰ テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
化合物の式の番号付けと中間体
一般構造式は、ローマ数字で一般的に示され、続いて、α又はβは、必要であれば、エストロンコアのＣ１５原子での立体化学を示している。Ｃ１５位に結合されたメチレン基の番号が明記される場合（すなわち"ｎ"の値）、ローマ数字とαもしくはβに引き続きハイフンとメチレン基の量を示す数がある。この"数"は、括弧内に入れる。その括弧の前にある接頭語Ｃ２は、その化合物が、Ｃ２において残基Ｒ11によって置換されていてよいことを示している。その数の前にある接頭語Ｆ，Ｆは、Ｃ１７中の−ＣＯ−官能が−ＣＦ2−によって置き換えられてよいことを示している。Ｃ３ヒドロキシ官能の修飾は、化合物式中で括弧に引き続き示される。
例えば、化合物ＩＶは、一般的酸構成単位：
Figure 0005264760
 である。
従って、化合物ＩＶβ−３は、Ｃ１５にβ立体化学を有し、かつ３個のメチレン基を有するＩＶの誘導体、すなわち：
Figure 0005264760
 を表す。
例えば、化合物Ｃ２−（ＩＶβ−３）は、Ｃ１５でβ立体化学を有し、３個のメチレン基とＣ２に１個の置換基を有するＩＶの誘導体、すなわち：
Figure 0005264760
 を表す。
例えば、化合物Ｆ，Ｆ−Ｃ２−（ＩＶβ−３）は、Ｃ１５でβ立体化学を有し、３個のメチレン基とＣ２に１個の置換基とＣ１７位にジフルオロ基を有するＩＶの誘導体、すなわち：
Figure 0005264760
 を表す。
例えば、化合物Ｆ，Ｆ−Ｃ２−（ＩＶβ−３）−Ｂ（ＯＨ）2は、Ｃ１５でβ立体化学を有し、３個のメチレン基とＣ２に１個の置換基とＣ１７位にジフルオロ基とＣ３位にボロン酸基を有するＩＶの誘導体、すなわち：
Figure 0005264760
 を表す。
一般的な製造方法
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３のインヒビターの合成において読者を補助するためにあり、特定の詳細に関しては、以下の実施例の説明のための実験部で提供する。
これらの方法の変更可能な基は、以下で特に定義されない限りは、一般的な記載に記載されるものと同じである。
本発明の化合物であって特許の保護が請求されたそれぞれの場合による官能基を有する化合物は、以下の列記された方法のいずれかによって製造することはできないと認識される。それぞれの方法の範囲内では、場合による置換基は、保護基又は他の関与しない基として作用しうる試薬又は中間体に見受けられる。当業者によく知られる方法を用いて、これらの基は、本発明の化合物をもたらす合成スキームの過程で導入及び／又は除去される。
フロー図
位置Ｃ１５において、アミド型、エステル型、カルボニル型、ヒドラゾン型、アルコール型、エーテル型、ウレア型、カルバメート型、"レトロ"アミド型、スルホニルウレア型、スルファミド型、スルファメート型、"レトロ"スルホンアミド型、"レトロ"カルバメート型、"レトロ"エステル型又はスルホニルカルバメート型の側鎖を有する置換されたエストロン誘導体の合成は、国際出願ＷＯ２００５／０４７３０３号内に広範囲に記載されており、前記出願は、全体において参照をもって開示されたものとする。選択的に、本発明の化合物は、Ｃ１５側鎖中にトリアゾール部を有してよく、その化合物の合成は、詳細に国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号（まだ公開されていない）内に開示されている。
Ｃ２位及び／又はＣ１７位でのステロイド核の追加の修飾であって、本発明の化合物を特徴付けるものでありうるものは、国際出願ＷＯ２００６／１２５８００号内に広範に記載されている。前記出願は、参照をもってその全体が開示されたものとする。
更に、本発明の化合物は、ステロイド核のＣ３ヒドロキシ官能が、ボロン酸、カルボン酸、カルボアミド、アミノ、アミドもしくはスルホンアミド部と交換されることによって特徴付けられる。
本発明の化合物に導くステロイド核の修飾は、以下の一般的な化学修飾の順序（一般的な合成スキームＩ）
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ａ及びＹは、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］で導入することができる。
Ｃ２位でのＲ11置換基の導入は、最終化合物中に存在するのであれば、まず、当業者によく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある（工程Ａ）。並行して、Ｃ１７−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とする。必要であれば、好適な保護基は、この時点で、Ｃ３位の酸素を保護するために導入することができる。次いで、式（Ｖ）のエストロン誘導体を変換して、主要な中間体、つまり式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）にして、それを更に、Ｃ１５位において塩基性の側鎖（"いわゆる構成単位"）の導入によって誘導体化する。これらの構成単位を、Ｒ2／Ｒ4置換基を有する好適な化合物と反応させて、所望のＣ１５置換された化合物が得られる（工程Ｃ）。所望であれば、得られた出発物質を、更に、Ｃ１７位内で、酸素とジフルオロ基との交換によって修飾することができる（工程Ｄ）。最後に、Ｃ１位の保護基を、選択的なＲ1側鎖で置換して、本発明の化合物が得られる（工程Ｅ）。
本発明の幾つかの化合物を合成するためと、ライブラリー合成を可能にするために、"工程Ｃ − Ｃ１５側鎖の導入"で説明される幾つかの反応工程は、以下の一般的合成スキームＩＩに示されるように、Ｃ１７にジフルオロ基を導入した後に及び／又はＣ３位に新たな置換基（もしくはその中間体）を導入した後に実施する必要があることが必要とされることがある。
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ａ及びＹは、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基であり、かつ任意の反応性基は、特にＣ１５側鎖においては、場合により、このスキーム内に明示されていなくとも、慣用の保護基もしくは他には関与しない基によって必要であれば保護されていてよい］。
Ｃ２位でのＲ11置換基の導入は、最終化合物中に存在するのであれば、まず、当業者によく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある（工程Ａ）。並行して、Ｃ１７−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とする。必要であれば、好適な保護基は、この時点で、Ｃ３位の酸素を保護するために導入することができる。次いで、式（Ｖ）のエストロン誘導体を変換して、主要な中間体、つまり式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）にして、それを更に、Ｃ１５位において塩基性の酸、アルコール、アミドもしくはアルケニルの側鎖の導入によって誘導体化することで、いわゆる構成単位が得られる（工程Ｃ（Ｉ））。次いで、ジフルオロ基を、ステロイド核のＣ１７位に導入することができる（工程Ｄ）。選択的にもしくは付加的に、この工程で、ボロン酸基もしくはカルボン酸基もしくはアミノ基をＣ３位に導入してよい（工程Ｅ）。こうして得られた構成単位を、Ｒ2／Ｒ4置換基を有する好適な化合物と反応させて、所望のＣ１５置換された化合物が得られる（工程Ｃ（ＩＩ））。最後に、Ｃ１位の保護基を、選択的なＲ1側鎖で置換して、本発明の化合物が得られる（工程Ｅ）、又は任意の依然として必要とされるＣ３位の修飾が行われる。
工程Ａ − １７β−エストラジオール又はエストロンのＣ２位におけるＲ11側鎖の導入
任意の"工程Ａ"修飾は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に完全に開示されている。
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
エストロンコア中の様々な側鎖の導入は、文献から公知である、例えばＲａｏ他（２００２）は、２−メトキシエストラジオールの合成を記載しており、かつ２−エトキシ−エストラジオールの合成は、Ｖｅｒｄｉｅｒ−Ｐｉｎａｒｄ他（２０００）によって開示されている。２−エチル−エストロンは、エストロンから、エストロン−３−Ｏ−メチルエーテルのフリーデル・クラフツのアセチル化と、接触水素化と、それに引き続いての脱メチル化をすることで、所望の生成物を生成することで製造することができる。選択的に、２位での置換基の導入は、エストラジオールと試薬（ＲＣＯ）2Ｏ［式中、Ｒ＝低級アルキル］を用いて出発して、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるようにして、フリース転位を使用することによって達成できる：アシル化後に、その化合物を変換させて、Ｃ２位でのＲ−ＣＯ置換された誘導体とすることが望ましい。アシル官能の還元は、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2での還元によって達成できる［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］。選択的に、Ｃ２位でのアセトキシ基は、ＰｈＩ（ＣＦ3ＣＯ2）2を用いて［Ｙｏｓｈｉｋａｗａ他（２００２）］に従って酸化させることができた。新たに導入されたヒドロキシ基を更にアルキル化させ、引き続きそのケトンを還元させることで、アルコキシ−アルキル置換されたエストラジオール誘導体を得ることができる。アルコキシ−アルキル基を導入するための代替的なストラテジーは、メトキシ−エチル基について例示されている。１７β−エストラジオールのＭＯＭ保護後に、ＭＯＭ保護されたエストラジオールをヨウ素化する［Ｍｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎ＆Ｃｕｓｈｍａｎ（１９９９）］。次いで、ＭＯＭ基を、ＴＢＤＭＳ基と交換する。アリルブロミドでのＮｅｇｉｓｈｉカップリングにより、２−アリル置換されたエストロン誘導体が得られ、それを酸化及びメチル化させることができる（幾つかの保護基の取り扱いを含む）。２−アルキル置換されたエストロン又はエストラジオール誘導体への更なる合成経路は、今までに示されている［例えばＭｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎ＆Ｃｕｓｈｍａｎ（１９９９）；Ｄａｙ他（２００３）；Ｃｕｓｈｍａｎ他（１９９５）及びＬｕｎｎ＆Ｆａｒｋａｓ（１９６８）を参照］。２位に様々な置換基を有する更なるエストロン誘導体の合成は、Ｃｕｓｈｍａｎ他（２００２）によって開示されている。
Ｃ２側鎖の導入の間に、ステロイドコアの３−ヒドロキシ官能は、一般的に、メチル基又はベンジル基（ＰＧによって例示される）で保護される。例えば、メチル誘導体は、ＭｅＩ及びアセトンを使用して製造でき、一方で、相応のベンジル誘導体は、臭化ベンジル、ＤＩＰＥＡ及びアセトンを使用して製造することができる。Ｒ1（＝ＰＧ）中に他の置換基を有するエノン誘導体、特に場合により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルは、従って、好適な場合により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル−ブロミド又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−ヨージドを使用して製造することができる。
工程Ｂ − 式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン（中間体Ｉ）の合成
"工程Ｂ"反応は、エストロンについては国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に、かつＣ２置換されたエストロン誘導体についてはＷＯ２００６／１２５８００号に完全に開示されている。
Figure 0005264760
式（Ｖ）の相応の２置換されたエストロンから出発して、式（ＩＸ）のケタールは、Ｎａｍｂａｒａ［Ｎａｍｂａｒａ他（１９７６）］に従って、以下のスキーム１に示されるようにして製造することができる。まだ保護されていないのであれば、ＰＧ基をＣ３位に導入することは、Ｌａｂａｒｅｅ（２００３）によって記載される手法に従って達成することができる。
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
式（Ｖ）のＣ２置換され保護されたエストロン誘導体のＣ１７ケト官能をアセタールとして保護し、引き続き臭素化させる。臭化物を離脱させることで、所望の１５，１６−不飽和エストロンが得られた。最後に、ケタール誘導体を加水分解することで、好適なエノン誘導体Ｘが得られる。
選択的に、式Ｘのエノン中間体を、相応のエストロン誘導体から、Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）によって記載される方法に従って製造することができる。
工程Ｃ − Ｃ１５位における側鎖の導入
"工程Ｃ"の変法（Ｃ１５位における側鎖の導入）は、２つの主要な工程で実施される。第一工程Ｃ（Ｉ）において、式Ｘの１５，１６−不飽和エストロンを変換させて、Ｃ１５位にアルキル側鎖を有し、末端アミノ、カルボキシもしくはアルコール官能を有するいわゆる構成単位とする。幾つかの例示される構成単位の合成は、実験部"中間体"に示されており、それはほぼ全ての種類の構成単位について、エストロンに関しては国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に、かつＣ２置換されたエストロン誘導体に関してはＷＯ２００６／１２５８００号に完全に開示されている。Ｃ１５位にアジド側鎖もしくはアルキン側鎖を有するエストロン中間体をどのようにして得るかは、未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号に開示されている。
"工程Ｃ"の変法の第二工程Ｃ（ＩＩ）（Ｃ１５位に完全な側鎖を有する所望の誘導体への構成単位の変換）は、フロー図Ｉ〜ＸＶに示される以下の合成スキームの１つを使用することによって以下に例示される。改めて、特定の側鎖を有する幾つかの例示される中間体もしくは式（Ｉ）の最終化合物でさえもその合成は、実験部"中間体"にもしくは"実施例"で示されている。様々な異なるＣ１５側鎖の合成は、エストロンについては国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に、かつＣ２置換された及び／又はＣ１７修飾されたエストロン誘導体についてはＷＯ２００６／１２５８００号に完全に開示されている。
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘ−Ａ−Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−ＣＯ−ＮＲ4−であり、かつｎが０〜５の整数である化合物は、フロー図Ｉａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ5もしくはＰＢｒ3などとの反応によって変換させて、反応性のアシルハロゲン化物、特に酸塩化物とすることができる。アミド誘導体Ｃ２−（ＶＩ）は、塩基触媒される付加−脱離反応によって製造でき、その際、ハロゲン残基は、好適なアミンＲ2ＮＨ2又はＲ2ＮＨＲ4で、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で置換される。選択的に、ｎ＞２を有する誘導体に特に適して、該アミド誘導体は、遊離酸から、好適なアミンでの求核置換によって直接製造することができる。選択的に、該アミド誘導体は、遊離酸から、好適なアミンでの求核置換によって、フロー図Ｉｂに示されるようにして直接的に製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−Ｏ−であり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。エステル誘導体Ｃ２−（ＶＩＩ）は、遊離酸（ＩＶ）から、好適なアルコールＲ2−ＯＨでのエステル化によって製造することができる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−であり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。アルコール（ＸＸＸＩ）を、デス・マーチン酸化を介して変換させて、相応のアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ）とすることができる。引き続き、該アルデヒドを、グリニャール試薬又は他の有機金属試薬での求核性の付加−脱離反応によって変換させて、好適なＲ２残基で置換して、相応の第二級アルコール（ＸＸＩ）として、次いで再び酸化させて、所望のケトンＣ２−（ＶＩＩＩ）とすることができる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−もしくは−ＣＯ−ＮＲ−ＮＨ−であり、かつｎが０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＶａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ5もしくはＰＢｒ3などとの反応によって変換させて、反応性のアシルハロゲン化物、特に酸塩化物とすることができる。ヒドラジド誘導体Ｃ２−（ＸＬＩ）は、次いで、塩基触媒される付加−脱離反応によって製造され、その際、ハロゲン残基は、好適なヒドラジドＨ2Ｎ−ＮＨＲ2もしくはＨ2Ｎ−ＮＲ2Ｒ4で、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で置換される。選択的に、ｎ＞２を有する誘導体に特に適して、該ヒドラジド誘導体を、遊離酸から、好適なヒドラジンでの求核置換によって、例えばポリマーに結合されたカルボジイミド、ＨＯＢＴ及びＤＣＭを使用して、フロー図ＩＶｂに示されるようにして直接的に製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図Ｖａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＶＩＩ）のウレア誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって製造することができる。付加後に、ケタール官能を変換して、ケト官能にする。選択的に、該アミンを、まず、カルボジイミド又はトリホスフェンと反応させて、反応性カルバモイル化合物を得て、次いで更に好適なアミンＲ2Ｒ4−ＮＨと反応させることができる。更なる合成変法は、好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応のための出発材料として非保護のアミン（ＸＸＩＸ）を、フロー図Ｖｂに示されるように使用することができる。
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。第一工程において、アミン構成単位（ＸＶ）を、好適な保護されたクロロスルホニルイソシアネートとの反応によって変換させて、保護された、例えばＢｏｃ保護されたスルファミド化合物とすることができる。第二工程において、保護されたスルファミド化合物を、好適なブロモ試薬（Ｒ2−Ｂｒ）と反応させて、依然として保護されている、置換された式（ＸＶＩＩＩ）のスルファミド誘導体が得られる。脱保護した後に、式Ｃ２−（ＸＩＸ）の所望のＮ置換されたスルファミド誘導体が得られる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸ）のカルバメート誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なクロロギ酸エステル（Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＩＩ）のスルファメート誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なクロロスルホン酸エステル（Ｒ2−Ｏ−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＩＸａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＩＩＩ）の"レトロ"アミド誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適な酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（Ｒ2−ＣＯ−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。選択的に、好適な酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（Ｒ2−ＣＯ−Ｃｌ）との反応は、出発材料として、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を使用して、以下のフロー図ＩＸｂに示されるようにして実施することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＳＯ2−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図Ｘａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＩＶ）のスルホンアミド誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なスルホン酸ハロゲン化物、例えばスルホン酸塩化物（Ｒ2−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。選択的に、好適なスルホン酸ハロゲン化物、例えばスルホン酸塩化物（Ｒ2−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応は、出発材料として、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を使用して、以下のフロー図Ｘｂに示されるようにして実施することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＶ）のスルホニルウレア誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適に置換されたスルホニルイソシアネート（Ｒ2−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって製造することができる。付加後に、ケタール官能を変換して、ケト官能にする。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＶＩ）の"レトロ"カルバメート誘導体は、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）と好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応及び引き続いての精製によって製造することができる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＯ−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＩＩに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＶＩＩ）の"レトロ"エステル誘導体は、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）と好適なカルボン酸Ｒ2−ＣＯＯＨとの反応及び引き続いての精製によって製造することができる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＶに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＶＩＩＩ）のスルホニルカルバメート誘導体は、２工程合成によって製造することができる。第一工程において、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）を、クロロスルホニルイソシアネートとの反応によって変換させて、クロロスルホニルカルバメート中間体とする。引き続き、該中間体を、好適な第一級もしくは第二級のアミンＨＮＲ2Ｒ4と反応させて、所望のスルホニルカルバメート誘導体が得られる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、その式中、Ｘ−Ａ−Ｙが−Ｏ−であり、かつＲ2がＨとは異なる化合物は、フロー図ＸＶに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ2及びＲ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。一般式Ｃ２−（ＸＸＸ）のエーテル誘導体は、好適なグリニャール試薬ＢｒＭｇ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ2（ｎ＝３〜６）と式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン誘導体との反応によって製造することができる。選択的に、エーテル誘導体は、一般式（ＸＸＸＩ）の相応のアルコールの誘導体化によって製造することができる。
ある特定の式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ−Ａ−Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ２がＨであり、かつｎが１〜６の整数である化合物の、一般式Ｃ２−（ＸＸＸＩ）に従った合成は、当該技術水準において知られている：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ11は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。 ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘ−Ａ−Ｙが基
Figure 0005264760
 であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物の合成は、フロー図ＸＶＩａに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、Ｒ1もしくは−Ｏ−ＰＧであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。Ｃ１５置換されたアジド誘導体の合成は、通常の合成方法によって達成でき、それは既に国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号、特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号、未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号に示されており、かつ本願でも"中間体"部に記載されている。アジドと末端アルキニルとのカップリングにより所望のトリアゾール誘導体を得ることは、有機合成の当業者によく知られた１，４位二置換されたトリアゾールの形成のための方法を使用することによって実施できる（例えばＷＯ２００６／０６３５８５号及びＷＯ２００３／１０１９７２号及びそこに引用される引用文献を参照）。
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘ−Ａ−Ｙが基
Figure 0005264760
 であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物の合成は、フロー図ＸＶＩｂに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。Ｃ１５置換されたアルキン誘導体の合成は、通常の合成方法によって、それぞれの１５，１６−非置換エストロンと相応のアルキン化合物とをグリニャール反応においてカップリングさせることによって達成することができる（それは、例えば国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号、特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号及び未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号に示されている）。次いで、該トリアゾールは、アルキン置換されたエストロン誘導体及び相応のＲ２ハロゲン化物から、その場で生成されたアジドを介して製造される（それは、未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号に示されている）。特定のアリールトリアゾールのためのワンポット合成は、詳細にＡｎｄｅｒｓｅｎ他（２００５）に記載されている。
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘ−Ａ−Ｙが基
Figure 0005264760
 であり、かつｎが、３〜４の整数である化合物の合成は、フロー図ＸＶＩｃに示される反応によって製造することができる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。１５，１６−非置換エストロンから出発して、１５，１６−非置換アリル誘導体の製造は、詳細にＷＯ２００６／１２５８００号に記載されている。次いで、相応のアリルアルキンから所望のアジドとの反応で合成されるトリアゾール部の導入は、連鎖延長によって達成される（例えばＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いたオレフィンメタセシスを介して）。最後に、二重結合の還元により、まだＯ−保護されているトリアゾールが得られる。
工程Ｄ − Ｃ１７−ケト官能のジフルオロ化
この工程の目的は、Ｃ１７カルボニル官能をジフルオロ化して、反応スキーム２もしくは３に従って以下の中間体化合物の１つを得ることである：
スキーム２
Figure 0005264760
、又はスキーム３
Figure 0005264760
 ［式中、Ｗは、−Ｏ−ＰＧもしくはＲ1であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｘ、Ａ及びＹは、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。Ｃ１５側鎖並びに場合によりＣ２側鎖及び／又はＣ３側鎖は、既に導入されているので、必要に応じて、官能基を、公知のように保護し、そして１つ以上の保護基を反応の終わりで除去することは当業者には明らかである。
エストロンコアのＣ１７原子の二フッ素化は、当該技術分野でよく知られた反応であり、そして米国特許ＵＳ３，４１３，３２１号及びＵＳ３，３４７，８７８号で既に開示されている。更に、エストロンコアのＣ１７原子の二フッ素化は、ＤＡＳＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルフォトリフルオリド）試薬を用いることで達成することができる［Ｌｉｕ他（１９９２）］。
工程Ｅ − Ｃ３ヒドロキシ官能の修飾
本発明の化合物は、ステロイド核のＣ３ヒドロキシ官能をボロン酸、カルボン酸、カルボアミド、アミノ、アミドもしくはスルホンアミド部によって置き換えることを特徴とする。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）−Ｂ（ＯＲ9）（ＯＲ10）
（ｂ）−ＣＯ−ＯＲ6
（ｃ）−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8
（ｄ）−ＮＲ7Ｒ8
（ｅ）−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6、又は
（ｆ）−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6
によって表されるＲ1残基を有する。
この置換工程Ｅは、出発物質としての構成単位を用いて、かつ／又は最終的に所望されるＣ１５側鎖の導入（工程Ｃ（ＩＩ））後に、以下のスキーム４に示されるようにして実施される：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。Ｃ１５側鎖並びに場合によりＣ２側鎖及び／又はＣ３側鎖は、既に導入されているので、必要に応じて、官能基を、公知のように保護し、そして１つ以上の保護基を反応の終わりで除去することは当業者には明らかである。
（ａ）Ｃ３位でのボロン酸もしくはボロン酸エステル基の導入
エストロンの３−ＯＨがＢ（ＯＨ）2によって置き換えられたステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ａ）反応は、Ａｈｍｅｄ他（２００６）によって開示されたプロトコールに従って、以下のスキーム５に示されるようにして達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。まず、ステロイド誘導体を相応のＣ３トリフレート［例えば、Ｌｉ他（１９９５）に記載されるように、又は中間体の章の"工程Ｅ"に本願で記載されるようにして得られる］に変換した。次いで、該エストロントリフレートを、ピナコールボランとパラジウム触媒の存在下で反応させることで相応のボロネートエステルを得た。エステルとＮａＩＯ４との酢酸アンモニウム／水中での引き続いての数日間の反応によって、所望のボロン酸化合物が得られた。選択的に、ボロン架橋は、ビス（ピナコラト）ジボロンもしくはビス（ネオペンチルグルコナト）ジボロンとのカップリングによって１００℃で１４時間にわたり、もしくはピナコールボランと１０％ＤＭＳＯの存在下で達成できる。ボロン酸の鹸化は、また、ＬｉＯＨを用いて、又は３ＮのＨＣｌ中でフェニルボロン酸（ポリマー上に被覆される）を添加して達成できる。選択的に、ピナコリルボロネートエステルは、相応のカリウムトリフルオロボレート塩へと、過剰のフッ化水素カリウムでの処理と、引き続いての水／アセトニトリル混合物中のトリメチルシリルクロリドでのカリウムトリフルオロボレート塩の処理によって変換される［Ｙｕｅｎ＆Ｈｕｔｔｏｎ（２００５）］。厳密な条件は、ステロイド核の事実上の置換に依存して変化しうる。
一般に、様々なボロン酸エステル誘導体を、以下の一般的なスキーム６Ａに従って合成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有するが、Ｒ8及びＲ9は、−Ｈを表し得ない］。１つの選択肢において、エストロン誘導体のＣ３トリフレートを直接的にボランエステルと反応させることで所望の化合物が得られる一方で、第二の選択肢では、スキーム５に示される経路と、引き続いての遊離のボロン酸のエステル化が使用される。
（ｂ）Ｃ３位でのカルボン酸基の導入
エストロンの３−ＯＨが−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6によって置き換えられ、Ｒ6が本願に定義される意味を有するステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ｂ）反応は、Ｌｅｓｍａ他（２００６）によって開示されたプロトコールに従って、以下のスキーム６Ｂに示されるとの別形に従って達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。まず、ステロイド誘導体を相応のＣ３トリフレート（工程Ａ）［例えば、Ｌｉ他（１９９５）に記載されるように、又は中間体の章の"工程Ｅ"に本願で記載されるようにして得られる］に変換した。次いで、置換されたステロイドトリフレートのアルコキシカルボニル化は、金属触媒としてパラジウム（０）を使用して（Ｐｄ（ＩＩ）及び好適なホスフィン配位子からその場で生成される）、かつ市販の安定かつ固体の一酸化炭素源としてのＭｏ（ＣＯ）6を使用してマイクロ波システム中で実施する。反応を水中で実施する場合に、相応のカルボン酸は直接的に得られる（工程Ｂ（Ｉ））。選択的に、相応のＲ6−ＯＨアルコールを好適な溶剤中に添加する場合に、相応のカルボン酸エステルが得られる（工程Ｂ（ＩＩ））が得られる。ステロイド核の追加の置換に応じて、まず、カルボン酸エステルを生成させる必要があり、それを次いで最終的に加水分解して、所望の遊離のカルボン酸とする（工程Ｃ）。
（ｃ）Ｃ３位におけるアミド基の導入
エストロンの３−ＯＨが−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8で置き換えられており、Ｒ7及びＲ8が本願に定義される意味を有するステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ｃ）反応は、スキーム６Ｂにより得られる相応の遊離のカルボン酸から出発して、以下のスキーム６Ｃ−Ｉに示されるようにして達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。該カルボン酸は、所望のアミドへと、よく知られた求核置換反応を介して、求核置換基として相応の第一級もしくは第二級アミンＲ7Ｒ8を用いて、好適な非プロトン性溶剤中で、好適なカップリング試薬（例えばＨＯＢＴ）の存在下で及び／又はカルボジイミド官能性を有する化合物（例えばＰＳ−カルボジイミドもしくはＥＤＣｌ）及び／又はカルボン酸の活性化に添加される所望であれば好適な非反応性塩基の存在下で実施して変換される。
選択的な合成経路は直接的に、Ｃ３ヒドロキシステロイド誘導体から出発し、かつＭｏｒｅｒａ＆Ｏｒｔａｒ（１９９８）によって開示されるプロトコールに従って、かつ以下のスキーム６Ｃ−ＩＩのようなその別形に従って達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。まず、ステロイド誘導体を相応のＣ３トリフレート（工程Ａ）［例えば、Ｌｉ他（１９９５）に記載されるように、又は中間体の章の"工程Ｅ"に本願で記載されるようにして得られる］に変換する。次いで、置換されたステロイド（＝アリール）トリフレートのアミノカルボニル化は、金属触媒としてパラジウム（０）を使用して、かつ好適な一酸化炭素源（例えばＣＯ雰囲気下での、又はより簡便には前記のスキーム６Ｂに記載されるようにＭｏ（ＣＯ）6下での反応を実施する）を使用して相応のアミンＲ7Ｒ8−ＮＨの存在下で好適な溶剤中で実施することで、所望のアミドが得られる。
（ｄ）Ｃ３位におけるアミノ基の導入
エストロンの３−ＯＨが−ＮＲ7Ｒ8によって置き換えられ、Ｒ7及びＲ8が本願に定義される意味を有するステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ｄ）反応は、Ｓｃｈｏｅｎ他（２００５）によって開示されたプロトコールに従って、以下のスキーム６Ｄに示されるとの別形に従って達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。まず、ステロイド誘導体を相応のＣ３トリフレート（工程Ａ）［例えば、Ｌｉ他（１９９５）に記載されるように、又は中間体の章の"工程Ｅ"に本願で記載されるようにして得られる］に変換する。次いで、置換されたステロイド（＝アリール）トリフレートのアミノ化は、金属触媒としてパラジウム（０）を使用して、かつ相応のＲ7Ｒ8−ＮＨアミンを使用して実施する（工程Ｂ）。最適には、該反応は、ＤＭＦを溶剤として使用してマイクロ波システム中で実施される。所望であれば、第二級もしくは第三級アミンを引き続き水素化することで、相応の第一級アミンが得られる（工程Ｃ）。
（ｅ）Ｃ３位におけるカルボアミド基の導入
エストロンの３−ＯＨが−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6で置き換えられており、Ｒ5及びＲ6が本願に定義される意味を有するステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ｅ）反応は、スキーム６Ｄにより得られる相応の第一級アミンもしくは第二級アミンから出発して、以下のスキーム６Ｅに示されるようにして達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。該アミンは、所望のカルボアミドへと、よく知られた求核置換反応を介して、相応のカルボン酸Ｒ6−ＣＯＯＨもしくはカルボン酸ハロゲン化物Ｒ6−ＣＯ−Ｈａｌを用いて好適な非プロトン性の不活性溶剤中で実施して変換される。カルボン酸Ｒ6−ＣＯＯＨが使用される場合に、該反応は、好適なカップリング試薬（例えばＨＯＢＴ）及び／又はカルボジイミド官能を有する化合物（例えばＰＳ−カルボジイミドもしくはＥＤＣｌ）及びカルボン酸の活性化のための所望であれば非反応性の好適な塩基を用いて実施する必要がある。カルボン酸ハロゲン化物Ｒ6−ＣＯ−Ｈａｌが使用される場合に、該反応は、非反応性の塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で実施する必要がある。
（ｆ）Ｃ３位におけるスルホンアミドアミノ基の導入
エストロンの３−ＯＨが−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6で置き換えられており、Ｒ5及びＲ6が本願に定義される意味を有するステロイド誘導体を得るための工程Ｅ（ｆ）反応は、スキーム６Ｄにより得られる相応の第一級アミンもしくは第二級アミンから出発して、以下のスキーム６Ｆに示されるようにして達成できる：
Figure 0005264760
 ［式中、Ｒｉは、場合により保護された基−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ3、＝ＣＨ2もしくは≡ＣＨ基又はＸ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表し、かつＸ−Ａ−Ｙ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、本願に定義される意味を有する］。任意の反応性基は、この反応の経過の間に慣用の保護基で保護されてよい。該アミンを、所望のスルホンアミドへと、よく知られた求核置換反応を介して、相応のスルホン酸ハロゲン化物Ｒ6−ＳＯ2−Ｈａｌを用いて、好適な非プロトン性の不活性溶剤中で、かつ非反応性の塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で実施して変換される。
実験
本発明の化合物の製造の実施例を、以下の詳細な合成方法で提供する。
単独の化合物の合成並びにコンビナトリアル合成において、全ての反応物は、特に記載がない限り、磁力を用いて撹拌されるか又はオービタルシェイカーで振盪した。感受性の液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移し、そして反応容器にゴム隔膜を通じて導入し、これらの場合に、反応は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素の陽圧下で実施した。工業等級の試薬及び溶剤は、更に精製をせずに使用した。
特に記載がない限り、用語"減圧下の濃縮"は、Ｂｕｃｈｉ型又はＨｅｉｄｏｌｐｈ型の回転蒸発器（"Ｒｏｔａｖａｐｏｒ"）又は真空遠心分離器（"ＧｅｎｅＶａｃ"又は"Ｃｈｒｉｓｔ ａｌｐｈａ ＲＶＣ"）を約１５ｍｍＨｇで使用することを指す。全ての温度は、逆修正なく摂氏温度（℃）で報告する。特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは、容量に対するものである。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）のプレコート済みのガラス背面シリカゲル（ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）もしくはアルミニウムシート６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレート上で実施した。プレートの可視化は、以下の技術の１つ以上によって実施した：（ａ）紫外線照射（２５４ｎｍ又は２６６ｎｍ）、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）シュリットラー試薬でのプレートの噴霧に引き続いての加熱、（ｄ）プレートのアニスアルデヒド溶液での噴霧に引き続いての加熱、及び／又は（ｅ）プレートのＲａｕｘｚ試薬溶液での噴霧に引き続いての加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、２３０〜６３０メッシュのＩＣＮ，ＳｉｌｉＴｅｃｈ ６０Ａ シリカゲルを使用して実施した。
融点（ｍｐ）は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ社製のＴｈｅｒｍｏｖａｒ型の融点装置又はＭｅｔｔｌｅｒ社製のＤＳＣ８２２型の自動融点装置を使用して測定し、修正しなかった。
プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＲＸ（４００ＭＨｚ）型又はＢｒｕｋｅｒ社製のＡＤＶＡＮＣＥ（５００ＭＨｚ）型の分光測定器で、標準としてＭｅ4Ｓｉ（δ０．００）又は残留プロトン化溶剤（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＣＨＤ2ＯＤ δ３．３０；ＤＭＳＯ−ｄ5 δ２．５０）のいずれかを用いて測定した。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＲＸ（１００ＭＨｚ）型又はＢｒｕｋｅｒ社製のＡＤＶＡＮＣＥ（１２６ＭＨｚ）型の分光測定器で、標準としてＭｅ4Ｓｉ（δ ０．００）又は溶剤（ＣＤＣｌ3 δ７７．０５；ＣＤ3ＯＤ δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．４５）のいずれかを用いて測定した。
ＨＰＬＣ電子スプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、以下の方法と装置を使用して得られた。サンプルを、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）と四重極ＭＳと接続したものによって分離した。ＨＰＬＣは、１０００μｌ／分の流速で、ＸｔｅｒｒａＭＳ Ｃ１８型カラム（４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒度２．５μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）型の３０*４．６ｍｍカラムを使用して実施した。ほとんどのサンプルについて、０％溶出剤Ｂから９５％溶出剤Ｂまでのグラジエントを、１０分で行い、その際、溶出剤Ａは、水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）＋５％アセトニトリルからなり、溶出剤Ｂは、アセトニトリルからなる。以下の２つの異なる設定を使用した：１． Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５型とＷａｔｅｒｓ社製のＺＱ ＭＳと、Ｗａｔｅｒｓ社製の２９９６型のダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）と、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ、ＥＬ−ＥＬＳ１０００、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ社）とを接続したもの。イオン化：電子スプレイのポジティブモードとネガティブモードＥＳ＋／−；又は２． ＬＣ２００型ポンプ（ＰＥ）とＡＰＩ１００ ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｃｉｅｘ）、可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７（２２５ｎｍに設定）と、ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）とを接続したもの、ＥＳ＋。両方の設定型において、スペクトルは、ｍ／ｚ １００〜８００又は１００〜９００の走査範囲で走査した。
化合物のＮＭＲスペクトル及びＬＣ−ＭＳは、指定された構造と一致した。
中間体
Ｉ． 式（Ｖ）のステロイドコアのＣ２位で置換されたエストロン誘導体（工程Ａ）
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール（Ｖ−Ｃ２−Ａ）
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７−ジオールを、エストラジオールから出発して、ヒドロキシ側鎖をＣ２位に導入することによって、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるように製造できる。そこでは、フリース転位とバイヤー・ビリガー反応が使用される。その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）：
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、（Ｖ−Ｃ２−Ａ）から出発して、Ｒａｏ他（２００２）によって記載され、ＵＳ６，０４３，２３６号内に記載される方法に従って製造した。その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｃ）：
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、（Ｃ２−４）から出発して、エチル側鎖を得るためにＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を実施することによって製造した。Ｃ１７ヒドロキシ官能の酸化は、ＴＰＡＰ酸化によって、Ｌｅｙ他（１９９４）の方法を用いて達成された。選択的に、３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、（Ｃ２−３）から出発して、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2との反応によって達成されるアシル官能の還元［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］と、引き続いての３−ヒドロキシ官能のベンジル化と、Ｃ１７ヒドロキシ官能の脱保護と、ＴＰＡＰ酸化とによって製造した。その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｄ）及び３−ベンジルオキソ−２−（２−メトキシエトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｅ）：
第一工程において、３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール（Ｃ２−Ａ）の２−ヒドロキシ官能を、硫酸エチル及びＬｉＯＨ又はメトキシエタノールを用いてミツノブ条件下でアルキル化した。引き続き、そのアルコールを、ＴＰＡＰ及びＮＭＯで酸化させることで、相応のエストロン誘導体とした。それらの詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｆ）：
その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｇ）及び３−ヒドロキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｇ−ａ）：
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、エストラジオールから出発して、Ｃ２位にプロピオネート側鎖を導入することによって、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるように、フリース転位を使用して製造した。次いで、そのケト官能を、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2との反応［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］によって還元して、プロピル側鎖が得られる。Ｃ１７ヒドロキシ官能の引き続いての酸化は、ＴＰＡＰ酸化によって、Ｌｅｙ他（１９９４）の方法を用いて達成された。次いで、ベンジルオキシ基を還元して、ヒドロキシル官能とする。その詳細な合成プロトコールは、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に示される。
ＩＩ． １５，１６−不飽和でＣ２置換された式（Ｘ）のエスロトン誘導体（工程Ｂ）
一般式Ｖのエストロンを、スキーム１に示される４工程反応によってＮａｍｂａｒａ １９７６に従って変換させて、相応の１５，１６−不飽和誘導体とした。アセタールとしてのＣ１７ケト官能の保護（トルエン中のエチレングリコール、ＴＥＯＦ及びｐ−ＴｏｓＯＨ、水及びＴＥＡでの後処理）の後に、そのアセタールを臭素化させた（ＤＭＥ中の過臭素酸ピリジニウム及びエチレングリコール、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3での後処理）。引き続き、ＨＢｒを、Ｋ−Ｏ−ｔ−ブチルとＤＭＳＯ中で反応させることによって脱離させた。最後に、アセタールの脱保護を、ＤＭＥ及び水中のｐ−ＴｏｓＯＨで達成した。
ＩＩＩ． Ｃ１５位での塩基性側鎖の導入 − いわゆる"構成単位"の合成
以下のＲ11がＨである中間体の詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号内に完全に開示されており、一方で、Ｒ11がＨとは異なる中間体の詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号内に完全に開示されている。それらの出願は両者とも参照をもって開示されたものとする。更に、Ｒ12及びＲ13がそれぞれＦである中間体の詳細な合成も、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号内に開示されている。
ＩＩＩａ． 式ＩＩＩ−０のエストロン−１５α−イル−カルバルデヒドの場合により２−置換されたケタール誘導体
Figure 0005264760
ＰＧ＝ＣＨ3（ＸＩＩＩｂ）又はＰＧ＝ベンジル（ＸＩＩＩｃ）を有する式ＸＩＩＩ−０の保護されたアルデヒド中間体は、以下のスキーム７に示される方法に従って製造することができる：
Figure 0005264760
式（Ｘ）の場合により２−置換された１５，１６−不飽和エストロンを、Ｄ環でのシアニドマイケル付加によって変換して、相応のシアノ−エストロン（ＸＩ）とする。そのニトリルは、β立体配置で導入され、それは２Ｄ−ＮＭＲによって判明した。この立体中心のエピマー化は、以下の工程で達成された。まず、ケトン官能性を、アセタール（ＸＩＩ）として保護し、引き続きニトリルを、そのニトリルにＤＩＢＡＨを添加することで変換して、相応のアルデヒド（ＸＩＩＩ−０）とし、イミン生成物を連続的に加水分解させた。この段階で、エピマー化は、約９０％に関して行われた（２Ｄ−ＮＭＲ）。該混合物を水性重炭酸塩で連続的に洗浄することで、α−異性体がｄ．ｅ≦９８％で得られた。
ＩＩＩｂ． 式ＩＶの場合により２−置換された化合物：エストロン−１５−イル−Ｃ 0 〜Ｃ 5 −アルキル−カルボン酸
酸構成単位ＩＶ−０：（ｎ＝０）
Figure 0005264760
式ＩＶ−０ｂの酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム８に示す。
Figure 0005264760
式ＸＩＩＩ−０の場合により２−置換された１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−カルバルデヒドのケタール誘導体を酸化させて、相応のカルボン酸とし、そして変換させて、非保護の式ＩＶ−０の１５α−置換されたエストロン誘導体とした。
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）
Figure 0005264760
酸構成単位ＩＶ−１は、２つの異なる経路を介して合成することができる。酸構成単位ＩＶ−１の第一の合成経路の個々の工程を、以下のスキーム９に示す。同様の方法を、ｎ＝２についても、ＰＧ位内の他の側鎖についても適用できる。
Figure 0005264760
式ＸＩＩＩ−０の１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−カルバルデヒドのケタール誘導体を、ＭｅＯＣＨ2ＬｉＰ（Ｐｈ）3でのＷｉｔｔｉｇ反応を介して変換させて、式ＸＸＸＩＶのメチルエノールエーテルとする。ＨＣｌ（水性）での加水分解により、非保護のアセトアルデヒド誘導体ＸＸＸＩＩＩ−１が提供された。次いで、そのアセトアルデヒド誘導体を更に酸化させることで、相応のカルボン酸ＩＶ−１とする。
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）についての代替的な合成経路：
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１及びＰＧ＝ＣＨ 3 ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−酢酸
選択的に、化合物ＩＶ−１ｂは、式Ｘのエノン誘導体から、以下の合成スキーム１０に従って直接的に製造することができる。
Figure 0005264760
ジメチルマロネートアニオンのエノン誘導体へのマイケル付加により、ジエステルＸＸＸＶＩｂが提供され、それを、アルカリ性エステル加水分解と還流酢酸中での脱カルボキシル化によって変換して、式ＩＶ−ｂの酸構成単位とした。
Ｃ１５にβ立体化学を有する場合により２−置換された酸構成単位：
場合により２−置換された酸構成単位ＩＶβ−３、ＩＶβ−４、ＩＶβ−５、ＩＶβ−６（ｎ＝３、４、５、６）：
Figure 0005264760
式ＩＶβ−３／４／５／６の酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１１で、好適なＢｒＭｇ−Ｃ4〜Ｃ7−アルコキシ−ＴＨＰをグリニャール試薬として使用して示す。更に、この反応スキームは、また、エストロン−アルコール構成単位を、式ＸＸＸＩβ−４の中間体の形で提供する。
Figure 0005264760
式Ｘの１５，１６−非置換エストロン誘導体を、新たに製造されたグリニャール試薬を使用した１，４付加に供することで、相応のアルコキシ−ＴＨＰ誘導体ＸＸＸ−４，５，６，７−ＴＨＰが得られる。これを更にｐ−ＴｏｓＯＨ／ＭｅＯＨでヒドロキシル化してアルコール誘導体ＸＸＸＩ−４，５，６，７ｂを得て、それを更なる精製をすることなくジョーンズ酸化によって変換して遊離酸ＩＶ−３ｂを得る。
酸構成単位ＩＶβ−２（ｎ＝２）： 場合により２−置換された３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロパン酸
Figure 0005264760
場合により２−置換されたカルボン酸ＩＶβ−２は、式ＸＸＸＩβ−３のアルコール誘導体（合成は以下参照）のカルボン酸ＩＶβ−３の製造に従う酸化によって製造することができる。
場合により２−置換された酸構成単位ＩＶβ−２、ＩＶβ−３、ＩＶβ−４、ＩＶβ−５、ＩＶβ−６（ｎ＝３〜６）：
Figure 0005264760
酸構成単位ＩＶβ−２、ＩＶβ−３、ＩＶβ−４、ＩＶβ−５、ＩＶβ−６についての選択的な合成の可能性を、以下のスキーム１３に示す。
Figure 0005264760
式Ｘの１５，１６−非置換エストロン誘導体を、単独工程で、新たに製造されたグリニャール試薬を使用した銅に媒介される付加を介して変換して、相応のアルケニル（ＸＩＩＩ）とすることができる。ケトンの保護の後に（ケタールへの変換によってもしくは選択的にＮａＢＨ4での還元と、引き続いてのアルコールの保護によって）、該アルケニルをヒドロキシル化する（ＸＸＸＩＩ）。引き続き、得られた化合物を、ジョーンズ酸化に供することで、相応の酸が提供された。ケトンの脱保護（ケタールの除去もしくは酸化によって）によって、所望の化合物ＩＶβが得られた。
Ｃ１５に立体化学を有する場合により２−置換された酸構成単位：
ＩＶα−３ａ：（ｎ＝３及びＰＧ＝Ｈ）：４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸
Figure 0005264760
式ＩＶα−３ａの場合により２−置換された酸構成単位の合成における個々の工程は、スキーム１４及び１５に示されるいずれかの方法に従って実施する。更に、反応スキーム１４は、また、依然としてケタール保護されているエストロン−アルコール構成単位を、式ＸＬＩＶα−１ｃの中間体の形で提供する。脱ベンジル化と脱保護によりエストロン−アルコールＸＸＸＩα−１ａが提供される。
スキーム１４
Figure 0005264760
アルデヒドＸＩＩＩ−０のＮａＢＨ4での還元によって、アルコールＸＬＩＶα−１が得られ、それを更にヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールで処理することで、ヨウ化物ＸＬＶが得られた。引き続き、エチルアクリレートを、ヨウ素ＸＬＶにカップリングさせることで、化合物ＸＬＶＩが、カラムクロマトグラフィーによる精製の後に得られた。化合物ＸＬＶＩの還元をＨ2雰囲気下で実施することで、化合物ＸＬＶＩＩが得られ、それを鹸化により変換することで、保護されたカルボン酸構成単位ＸＬＶＩＩＩα−３ａが得られた。カルボン酸ＩＶα−３ａは、脱保護によって得られた。
スキーム１５
Figure 0005264760
アリル基を、式Ｘｃの場合によりＣ２置換された１５，１６−不飽和エストロン誘導体中に、塩化もしくは臭化アリルマグネシウムとの反応に引き続き、ＫＨ及び１８−クラウン−６により触媒されるオキシコープ転位を行うことによって導入した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−２ｃを、アクリル酸メチルエステルと、オレフィンメタセシスとして公知のＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いて反応させた。遊離酸（ＩＶα−３ａ）は、水素化、脱保護、そして最後の工程における、メチルエステルのＬｉＯＨでの加水分解によって得られる。
ＩＩＩｃ． 式ＸＸＸＩの化合物（アルコール誘導体）：場合により２−置換された１５−ヒドロキシ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 −アルキル−エストロン誘導体
アルコール構成単位ＸＸＸＩα−１（ｎ＝１）
Figure 0005264760
アルコール誘導体ＸＸＸＩα−１の合成は、式ＸＩＩＩ−０の保護されたアルデヒド中間体から出発して、ＮａＢＨ4を使用して達成でき、引き続きケタール加水分解によって相応のアルコールＸＸＸＩα−１が得られる。所望であれば、保護基ＰＧを開裂することで、遊離のヒドロキシ官能を得ることができる。
アルコール構成単位ＸＸＸＩｂ−３，４，５，６
Figure 0005264760
式ＸＸＸＩｂ−３，４，５，６の場合により２−置換されたアルコール構成単位の合成は、既に前記のスキーム１３に見られ、こうして相応のＣ１７保護された式ＸＸＸＩＩのアルコールが得られ、引き続きＣ１７官能が脱保護される（ケタールの除去もしくは酸化によって）。選択的に、アルコール構成単位ＸＸＸＩｂ−４，５，６は、前記の一般スキーム１１に示されるように合成することができる。
ＩＩＩｄ． Ｃ１７ケト官能のジフルオロ化を有する場合により２−置換された式ＩＶの化合物
式ＩＶのＣ１７ジフルオロ化された構成単位の合成は、例示される化合物ＩＶβ−２及びＩＶα−３について示される以下のプロトコールに従って達成することができる：
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロパン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２ａ）：
Figure 0005264760
式Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２ａの酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１６に示す。
Figure 0005264760
式ＩＶβ−２ｃの３−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロパン酸を出発材料として使用する。場合により、また相応のエストラジオール誘導体（相応の保護されたＣ１７アルコールの鹸化後に得られる）を出発化合物として使用することができる。該カルボン酸は、ＥＤＣｌカップリングを使用したエステル化反応によって相応のメチルエステルに変換される（ＶＩＩβ−２ｃ）。必要であれば、Ｃ１７ヒドロキシル官能の酸化を実施して、化合物ＶＩＩβ−２ｃを得る必要がある。得られたメチルエステルをＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒでフッ素化することで、Ｆ，Ｆ−ＶＩＩβ−２ｃが得られた。引き続き脱ベンジル化を行い（Ｆ，Ｆ−ＶＩＩβ−２ａ）、その後にＬｉＯＨで鹸化することによって、所望の構成単位Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２ａが得られた。
Figure 0005264760
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブタン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａ２）：
Figure 0005264760
式Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａの酸構成単位を、中間体化合物Ｘｃから出発して、スキーム１５に示される反応工程を用いて合成した。アリル基を、式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン誘導体中に、塩化アリルマグネシウムとの反応に引き続き、ＫＨ及び１８−クラウン−６により触媒されるオキシコープ転位を行うことによって導入した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−２ｃを、アクリル酸メチルエステルと、ＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いて反応（オレフィンメタセシス）させた。次いで、スキーム１５から離れ、得られた４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブテ−２−ン酸 メチルエステルの１７−ケト官能を、Ｆ，Ｆ−ＶＩＩβ−２ｃについて記載したＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを使用して変換して、ビスフルオロ基にした。引き続き、よく知られた水素化工程を実施することで、ブタン酸エステル側鎖が得られ、最終的にそのエステルを、ＬｉＯＨで加水分解することで、標的化合物が得られた。
Figure 0005264760
ＩＩＩｅ． 式ＩＶα、Ｆ，Ｆ−ＩＶα、ＩＶβ及びＦ，Ｆ−ＩＶβの場合により２−置換されたボロン酸誘導体
Figure 0005264760
該ボロン酸誘導体の合成は、スキーム５についての一般的な合成部で記載したように達成できる。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝エストロニル）ブタン酸（ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ） 2 の詳細な合成
Figure 0005264760
４−（１５α−［３−トリフレート−エストロニル］）酪酸メチルエステルＩ−１３
４−（１５α−［３−ヒドロキシ−エストロニル］）酪酸メチルエステルＶＩＩα−３ａ（７．０ｇ、１８．８９ミリモル、スキーム１５を参照）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（１１．０ｍＬ、１０．１ｇ、９４．５ミリモル）の混合物中にＮ2雰囲気下で溶解させた。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．８１ｍＬ、６．３９ｇ、２２．６７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で滴加した。該反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）でクエンチングした。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層を、１Ｎの水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮させることで、粗製化合物Ｉ−１３（８．１７ｇ、１６．２６ミリモル、８６％）が僅かに褐色の油状物として得られ、それは幾らかの未反応のＶＩＩα−３ａを含有していた。幾らかの純粋な１３（２．７９ｇ、５．５５ミリモル、２９％）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％のＥｔＯＨをＤＣＭ中で）によって得ることができた。残りの粗製物質を、再び１．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用した反応条件に供して、更に純粋なＩ−１３（３．９５ｇ、７．８６ミリモル、４２％）を得ることができた。
４−（１５α−｛３−［ピナコラトボロ］｝エストロニル］）ブタン酸メチルエステル（Ｉ−１４）
Ｉ−１３（７．５ｇ、１４．９２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．９３ｇ、１９．４０ミリモル）、酢酸カリウム（２．９３ｇ、２９．８４ミリモル）を、乾燥され（モレキュラーシーブ４Å）かつ脱ガス（窒素）された１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物中に懸濁した。該混合物を、再び該溶液中に窒素を３０分間にわたりバブリングすることによって脱ガスさせた。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2*２ＤＣＭ（２．００ｇ、２．４５ミリモル）を添加し、そして該溶液を１５分にわたり脱ガスした。１００℃の外部温度に２０時間加熱した後に、該反応混合物を、酢酸エチル／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈し、そして水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして真空中で蒸発させることで、Ｉ−１４（３．１８ｇ、６．６１ミリモル、４４％）が自動化されたカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＩＳＣＯ、１０２５％のＥＡをヘプタン中で）の後に得られた。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝エストロニル）ブタン酸（（ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ） 2 ）
Ｉ−１４（２．０ｇ、４．１６ミリモル）及びＬｉＯＨ*１Ｈ2Ｏ（１．０５ｇ、２４．９７ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。室温で２４時間撹拌した後に、該混合物を真空中で初期容量の約１／３に濃縮した。水性の反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、該混合物を水性の１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、周囲温度で１時間撹拌し、沈殿物を濾別し、水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。真空中で乾燥させることで、純粋な（ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2（１．２１ｇ、３．１４ミリモル、７６％）が得られた。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝−１７，１７−ジフルオロ−エストロニル）ブタン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ） 2 の詳細な合成
Figure 0005264760
４−（１５α−［３−トリフレート−１７，１７−ジフルオロ−エストロニル］）酪酸メチルエステル（Ｉ−１６）
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）酪酸メチルエステル（Ｆ，Ｆ−ＶＩＩα−３ａ、Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａの合成の間に得られる）（２．３１ｇ、５．８９ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（３．５２ｍＬ、３．１５ｇ、２９．４５ミリモル）の混合物中に窒素雰囲気下で溶解させた。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４９ｍＬ、２．４９ｇ、８．８３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で滴加した。該反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチングした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層を、１Ｎの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮することで、化合物Ｉ−１６（３．０２ｇ、５．７５ミリモル、９７％）が澄明な油状物として得られ、それは精製することなく更に使用された。
４−（１５α−［３−（ピナコラトボロ）−１７，１７−ジフルオロ−エストロニル］）酪酸メチルエステル（Ｉ−１７）
Ｉ−１６（３．０２ｇ、５．７６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０ｇ、７．４８ミリモル））及び酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５１ミリモル）を、乾燥され（モレキュラーシーブ４Å）かつ脱ガス（窒素）された１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物中に懸濁した。該混合物を、再び該溶液中に窒素を３０分間にわたりバブリングすることによって脱ガスさせた。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2*２ＤＣＭ（５００ｍｇ、０．６２ミリモル）を添加し、そして該溶液を１５分にわたり脱ガスした。１００℃の外部温度に２０時間加熱した後に、該反応混合物を、酢酸エチル／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈し、そして水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして真空中で蒸発させることで、Ｉ−１７（２．４１ｇ、４．７９ミリモル、８３％）が自動化されたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５〜３０％の酢酸エチルをヘプタン中で、ＳｉＯ2）の後に得られた。
４−（１５α−｛３−（ピナコラトボロ）−１７，１７−ジフルオロエストロニル｝）ブタン酸Ｉ−１８
Ｉ−１７（３．２ｇ、６．３６ミリモル）及びＬｉＯＨ*１Ｈ2Ｏ（１．６０ｇ、３８．１６ミリモル）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）の混合物中に懸濁した。室温で１８時間撹拌した後に、該混合物を真空中で初期容量の約１／３に濃縮した。水性の反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、該混合物を水性の１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、周囲温度で１時間にわたり撹拌し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）と、真空中での溶剤の蒸発の後に、粗製のＩ−１８（１．９１ｇ、３．９１ミリモル、６１％）が得られた。
４−（１５α−｛３−（カリウム−トリフルオロ−ボロ）−１７，１７−ジフルオロエストロニル｝）ブタン酸Ｉ−１９
１−１８（１．１２ミリモル）を、メタノール中に溶解させ、そしてＫＨＦ２（０．４９ｇ、６．２７ミリモル）を水中に溶解させた。両方の溶液を混合し、そして室温で２時間撹拌した。溶剤の蒸発後に、残留物を熱したアセトン中に溶解させる。有機相の減少後に、残留物Ｉ−１９は、更にエーテルでの洗浄によって精製できるか、又は後続の反応工程において直接使用された。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝−１７，１７−ジフルオロエストロニル］）ブタン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ） 2
Ｉ−１９（０．５８ミリモル）をＴＭＳＣｌ（０．３８ｇ、３．５ミリモル）及び水（６３ｍｇ、３．５ミリモル）とアセトニトリル中で合し、そして室温で１時間にわたり撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１ｍｌ）を添加した後に、白色の沈殿物を濾別した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を真空中で蒸発させた後に、粗製の（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2が得られ、それは更に精製することができる。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝エストロニル）プロパン酸（ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ） 2 の詳細な合成
Figure 0005264760
３−（１５β−［３−ヒドロキシエストロニル］）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−２９）
ＶＩＩβ−２ｂ（１１．２６ｇ、２５．２ミリモル、これはスキーム１６に従って得られる）と、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）と、メタノール（３００ｍＬ）と、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との混合物を、１バールのＨ2で２０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加し、該混合物を１バールで更に２０時間にわたり撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして濾過ケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、Ｉ−２９（９．３５ｇ、最大２５．２ミリモル、定量的収率）が褐色のフォームとして得られた。
３−（１５β−［３−トリフレート−エストロニル］）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−３０）
Ｉ−２９（７．３５ｇ、２０．６ミリモル）及び２，６−ルチジン（１２．０ｍＬ、１０３ミリモル）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に溶かした溶液を、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２ｍＬ、３０．９ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。該混合物を、一晩室温に至らしめた。該混合物を、水（１１０ｍＬ）でクエンチングした。層を分離がなされ、水層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、化合物３０（１１．２ｇ）が赤色油状物として得られた。これを初期のバッチ（２．０ｇ）と合し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５‰のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製することで、Ｉ−３０（１０．８、２２．１ミリモル、８４％）が橙色の油状物として得られた。
３−（１５β−［３−（ピナコラトボロ）−エストロニル］）プロパン酸メチルエステル（３１）
Ｉ−３０（７．４ｇ、１５．１ミリモル）と、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）と、ジオキサン（９０ｍＬ）との混合物を、該混合物中にＮ2をバブリングすることによって３０分間脱ガスした。ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．９９ｇ、１９．６ミリモル）及び酢酸カリウム塩（２．９６ｇ、３０．２ミリモル）の添加の後に、脱ガスを更に３０分間行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（１．９７ｇ、２．４ミリモル）の添加と、３０分間にわたる三回の脱ガスの後に、該混合物を２０時間にわたり還流させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、Ｉ−３１（１１．０ｇ）が黒色の油状物として得られた。これを初期のバッチ（３．４ｇ）と合し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、６−１→４−１）によって精製することで、Ｉ−３１（８．４ｇ、１８．０ミリモル、８１％）がオフホワイト色の固体として得られた。
３−（１５β−［３−（ボロン酸）エストロニル］）プロパン酸（（ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ） 2 ）
ＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏ（４．０ｇ、９５．４モル）を、Ｉ−３１（７．４ｇ、１５．９ミリモル）、水（１８５ｍＬ）及びＴＨＦ（１８５ｍＬ）の懸濁液に添加した。該混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加した。ｐＨを１ＮのＨＣｌで３に調整し、そして該混合物を１時間にわたり撹拌し、濾過した。濾過ケークを水／アセトニトリル（９：１、５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケークを真空中で乾燥させることで、相応のホウ酸（ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2（４．２３ｇ、１１．４ミリモル、７２％）がオフホワイト色の固体として得られた。
４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝−１７，１７−ジフルオロエストロニル）プロパン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ） 2 の詳細な合成
Figure 0005264760
３−（１５β−［３−トリフレート−１７，１７−ジフルオロエストロニル］）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−３２）
Ｆ，Ｆ−ＶＩβ−２ａ（２．６ｇ、６．９ミリモル、これはスキーム１６に示されるように得ることができる）及び２，６−ルチジン（４．０ｍＬ、３４ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶かした溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、１０．４ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。該混合物を、一晩室温に至らしめた。該混合物を、水（６０ｍＬ）でクエンチングした。層を分離がなされ、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、化合物３２（３．１４ｇ）が赤色油状物として得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン−ＤＣＭ、１−２）による精製によって、Ｉ−３２（２．４９ｇ、４．９ミリモル、７１％）が無色の油状物として得られる。
３−（１５β−［３−（ピナコラトボロ）−１７，１７−ジフルオロエストロニル］）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−３３）
Ｉ−３２（１．９７ｇ、３．８ミリモル）と、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）と、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、該混合物中にＮ2をバブリングすることによって３０分間脱ガスした。ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．２７ｇ、５．０ミリモル）及び酢酸カリウム塩（７４５ｍｇ、７．６ミリモル）の添加の後に、脱ガスを更に３０分間行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（４９６ｍｇ、０．６ミリモル）の添加と、３０分間にわたる三回の脱ガスの後に、該混合物を２０時間にわたり還流させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、化合物３３（３．３ｇ）が黒色のタール状物として得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、９−１）による精製によって、化合物３３（１．４ｇ、２．９ミリモル、７６％）がオフホワイト色の固体として得られる。
３−（１５β−［３−（ボロン酸）−１７，１７−ジフルオロエストロニル］）プロパン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ） 2
ＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏ（７２６ｍｇ、１７．３ミリモル）を、化合物３３（１．４１ｇ、２．９ミリモル）、水（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の懸濁液に添加した。該混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加した。ｐＨを、１ＮのＨＣｌで３に調整した。該混合物を、１時間にわたり撹拌し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、３−（１５β−［３−（ピナコラトボロ）−１７，１７−ジフルオロエストロニル］）プロパン酸及び相応のボロン酸（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2の粗製混合物（１．２５ｇ、２．６ミリモル、９１％）が得られた。
ＩＩＩｆ． 式ＸＶの場合により２−置換された化合物（保護されたアミン構成単位）（ｎ＝１から６）
Figure 0005264760
保護されたアミン構成単位ＸＶ−１（ｎ＝１）：
式ＸＶ−１のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１７に示す。
Figure 0005264760
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）又はＸＩＩＩ−０ｃ（ＰＧ＝ベンジル）をベンジルアミン中に溶解させ、そして残留するイミンをＴＨＦ中で還元させることで、ベンジルアミンＸＩＶ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＩＶ−１ｃ（ＰＧ＝ベンジル）が得られ、それらを、Ｐｄ／Ｃ及び５バールのＮ2を用いて脱ベンジル化させることでＸＶ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＶ−１ａ（ＰＧ＝Ｈ）が得られ、それを希釈ＨＣｌ中に溶解させることで、それぞれのアンモニウムクロリドＸＸＩＸ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＸＩＸ−１ａ（ＰＧ＝Ｈ）が得られた。これらのアンモニウム塩に不安定性があるため、標準的な精製方法は機能しなかった。これらのアミンについては、遊離アミンが安定ではないが（エネアミン）、その塩は少なくとも熱感受性でさえもあるため、ＨＣｌ塩として処理することが望ましいことが知られている。粗製の反応混合物は、〜９０％の純度を有している（ＨＰＬＣ−ＭＳ）。
アミン構成単位ＸＶα−３、ＸＶα−４、ＸＶα−５及びＸＶα−６
式ＸＶα−３のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１８に示す。
Figure 0005264760
式（ＸＩＩＩα−０）の保護されたアルデヒド誘導体を、Ｗｉｔｔｉｇ反応（スキーム９も参照）によって変換することで、相応のアミノプロペニルとする。該アミノプロペニル（ＸＸＸＶＩＩ−３−）を、引き続き還元させて、式ＸＶα−３の１５−アミノプロピル誘導体とする。ケタール保護基を、酸加水分解を介して変換して、１７−オキソ基とする。幾つかの種類の方法は、より長い側鎖（すなわち、ｎ＝４、５もしくは６）を有するアミン構成単位を得るために、一般式Ｈａｌ（Ｐｈ）3Ｐ−（ＣＨ2）n=3-5−Ｒ*［式中、Ｒ*は、例えば−Ｎ＝Ｐ（Ｐｈ）3、−Ｎ3もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3を表す］の種々のＷｉｔｔｉｇ試薬を使用して適用できる。
アミン構成単位ＸＶβ−４、ＸＶβ−５、ＸＶβ−６：
ステロイドコアのＣ１５原子でβ立体配置を有する式ＸＶβ−４／５／６のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１９に示す：
Figure 0005264760
第一工程において、式ＸＸＸＩβのブタノール誘導体の１７オキソ官能（ＸＸＸＩβの合成に関して）を変換して、ケタール基（式ＸＸＸＩＩβの化合物）とする。次いで、そのアルコール官能を、選択的に還元してアルデヒドとすることで、式ＸＩＩＩβの化合物が得られる。式ＸＩＩＩβの保護されたアルデヒド誘導体を、ベンジルアミンの付加と引き続きの還元（還元的アミノ化）をすることによって変換して、第二級アミンとする。その第二級アミンの更なる還元によって、所望の、依然として保護されている式ＸＶβのアミン構成単位が提供される。ケタール保護基を、酸加水分解を介して変換して、１７−オキソ基とすることができる。
ＩＩＩｇ． 一般式ＸＸＩＸ及びＸＬＩＩＩのアミン構成単位及びアジド構成単位（ｎ＝１〜６）：
Figure 0005264760
選択的に、一般式ＸＸＩＸ及びＸＬＩＩＩのアミン構成単位及びアジド構成単位の合成は、また、活性化されたアルコール官能を用いて、引き続き置換反応をして実施でき、その際、エストロン−Ｃ１７のケト官能は、以下の一般的スキーム２０に従って如何なる保護も必要ない。
Figure 0005264760
該アルコールのメシル化による保護の後に、アジド化反応を実施することができる。所望であれば、次いで該アジドを更に還元して相応のアミンとする。式ＸＬＩＩＩのアジド構成単位を得るための選択的な合成方法は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９７８５号（未公開）に開示されている。
ＩＶ． 工程Ｃ（ＩＩ） − Ｒ 14 ＝Ｈを有する一般式Ｃ−（Ｉ）の中間体の合成
Figure 0005264760
一般式Ｃ２−（Ｉ）に含まれ、式中Ｒ11がＨを表し、かつＲ12及びＲ13が一緒になって＝Ｏを表す様々な中間体の合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に、種々の種類の−Ｘ−Ａ−Ｙ−及びＲ2及びＲ4置換基について完全に開示されている。一般式Ｃ２−（Ｉ）に含まれ、式中Ｒ11がＨとは異なり、かつ／又はＲ12及びＲ13がそれぞれ個別にＦを表す様々な中間体の合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号に、種々の種類の−Ｘ−Ａ−Ｙ−及びＲ2及びＲ4置換基について完全に開示されている。一般に、この合成工程は、一般フロー図Ｉ〜ＸＶＩに示される反応スキームに従って本願に記載される構成単位から出発して実施することができる。
Ｖ． 工程Ｅ − 中間体
ＩＶａ 場合により置換されたエストロン−トリフレート中間体の一般的合成
Figure 0005264760
相応の場合により置換されたエストロントリフレートの相応のエストロンからの合成は、非置換エストロントリフレートの合成について例示されたものである：
エストロントリフレート
トリフル酸無水物（１６９．３ｍｇ、０．６ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶かした溶液を、エストロン（１３５．２ｍｇ、０．５ミリモル）及び２，６−ルチジン（２６７．９ｍｇ、２．５ミリモル）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に０℃で入れて撹拌した混合物に滴加した。該混合物を、０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。次いで、それを、水（５ｍＬ）でクエンチングした。ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、そして２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤 ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって、エストロントリフレートが非常に粘性の油状物として得られ、それは真空中での乾燥の間に固化した（白色固体、融点８３〜８４℃、１７７ｍｇ、収率８８％）。
Figure 0005264760
実施例
本発明の性格と本発明の実施様式をより完全に説明するために、以下の実施例を示すが、本発明はそれらに制限されるものではない。
実施例１： １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
Figure 0005264760
実施例１は、スキーム６Ｂ及び６Ｃ（Ｉ）に示される方法に従って、かつ３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例４０）に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５及びフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
５．４ｇの３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、１２０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させる。１０．７２ｇの２，６−ルチジンをゆっくりと添加する。６．７６ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を４０ｍｌの無水ＤＣＭ中で０℃でゆっくりと添加する。０℃で３０分間撹拌した後に、該反応混合物を室温で一晩保持し、そしてＨ2Ｏでクエンチングする。７０ｍｌのＤＭを添加し、そして有機層を２ＮのＨＣｌ（水性）で２回、Ｈ2Ｏで２回、ブラインで２回抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減少させた後で、粗生成物をフラッシュカラム生成（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ １００：２）によって精製することで、５．５ｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンが得られる。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸ブチルエステル
２ｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、１７０ｍｇのヘルマン触媒、８８０ｍｇのＤＭＡＰ、１２６０μｌのヒューニッヒ塩基及び１１０ｍｇのＦｕ塩を１００ｍｌのＢｕＯＨ中で、マイクロ波容器中に装入する。２．５当量のＭｏ（ＣＯ）6を添加し、該混合物を直ちにマイクロ波によって１５分間２４０℃で加熱する。該反応混合物をセライトを介して濾過し、減少させることで、３ｇの粗製の１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸ブチルエステル（本発明の範囲に含まれる化合物）が得られ、それを後続反応で直接使用する。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
３．５ｇの５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸ブチルエステル及び１．５ｇのＬｉＯＨを、１００ｍｌのＴＨＦ、１００ｍｌのＭｅＯＨ及び１００のＨ2Ｏと混合し、６０℃で６時間撹拌する（水浴）。溶剤を減少させた後に、Ｈ2Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＫＯＨ（水性）で洗浄する。合した水層をＫＨＳＯ4（水性）でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥ、９５：５〜ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ／ＡｃＯＨ ２：１：０．１）による精製によって、１５８ｍｇの純粋な１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸（＝実施例２、ＮＭＲデータは以下参照）が得られる。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
４３０ｍｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸をＤＣＭ中に溶解させる。３当量のＮＨ3溶液（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）、３当量の４−メチルモルホリン、１．７５当量のヒドロキシベンゾトリアゾール及び２当量のＥＤＣｌをゆっくりと氷浴中で添加する。室温で数時間撹拌した後に、該反応混合物を撹拌せずに一晩放置する。該混合物をＮａＨＣＯ3（Ｈ2Ｏ中５％）で２回、１ＭのＫＨＳＯ4及びブラインで２回抽出する。合した有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２５：１）による精製によって、１３５ｍｇの純粋な１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド（実施例１）が得られる。
Figure 0005264760
実施例２： １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
Figure 0005264760
実施例２は、スキーム６Ｂに示される方法に従って、かつ３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例４０）に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５及びフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。実施例２の詳細な合成は、既に実施例１の合成の間に記載している。
Figure 0005264760
実施例３： １５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
Figure 0005264760
実施例３は、スキーム６Ｂ及び６Ｃ（Ｉ）に示される方法に従って、かつ本願の実施例１に記載されたようにして、３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例３２９Ａ）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
３−（１７−オキソ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
この中間体は、３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）プロピオンアミドから、実施例１に記載される方法に従って製造される。
１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸メチルエステル
２ｇの３−（１７−オキソ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）プロピオンアミドステロイド、２．２当量のＴＥＡ、０．０３当量のＰｄ（ＩＩ）アセテート、０．０３当量の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）を、６ｍｌのＤＭＳＯ及び４ｍｌのＭｅＯＨの混合物中に入れ、７０℃に加熱する。ＣＯを該反応に４日間にわたり通過させる。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、そして有機層をＨ2Ｏ、１ＭのＨＣｌ（水性）及び飽和ＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層を次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて減少させることで、１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸メチルエステル（９５．３４％）（本発明の範囲にも含まれる化合物）が得られ、それを後続反応で直接使用する。
１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
３５０ｍｇの１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸メチルエステル及び５当量のＬｉＯＨを、３０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＨ2Ｏと混合し、そして５０℃（水浴）で約４時間撹拌する。次いで、数ｍｇのＬｉＯＨ、３０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＨ2Ｏを添加し、該反応混合物を５０℃で更に２時間にわたり撹拌した。
溶剤を減少させた後に、Ｈ2Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合した水層をＫＨＳＯ4（水性）でｐＨ２〜３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。後者の有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ３７：３：０．１）による精製によって、１５０ｍｇの純粋な１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸（＝実施例４、ＮＭＲデータは以下参照）が得られる。
１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
０．５ｇの１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸をＤＣＭ中に溶解させる。３当量のＮＨ3溶液（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）、３当量の４−メチルモルホリン、１．７５当量のヒドロキシベンゾトリアゾール及び２当量のＥＤＣｌをゆっくりと氷浴中で添加し、そして反応を実施例１に記載されるようにして実施する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、６：１）による精製によって、純粋な１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド（実施例３）が得られる。
Figure 0005264760
実施例４： １５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
Figure 0005264760
実施例４は、スキーム６Ｂに示される方法に従って、かつ本願の実施例２に記載されたようにして、３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例３２９Ａ）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。実施例４の詳細な合成は、既に実施例３の合成の間に記載している。
Figure 0005264760
実施例５： Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
Figure 0005264760
実施例５は、１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸（実施例４）から、スキーム６Ｃ−Ｉに示される方法に従って製造した。
２５ｍｇの１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸をＤＣＭ中に溶解させる。２．５当量のＮ−ブチルメチルアミン（１１．８ｍｇ、０．１３５ミリモル）、３当量の４−メチルモルホリン、１．７当量のＨＯＢＴ及び２．２当量のＥＤＣｌを氷浴中でゆっくりと添加する。室温で数時間撹拌した後に、該反応混合物を撹拌せずに一晩放置する。該混合物をＮａＨＣＯ3（Ｈ2Ｏ中５％）で２回、１ＭのＫＨＳＯ4及びブラインで２回抽出する。合した有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、１：５）による精製によって、２１．１ｍｇの純粋なＮ−ブチル−Ｎ−メチル−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミドが得られる。
Figure 0005264760
実施例６： １７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
Figure 0005264760
実施例６は、スキーム６Ｂ及び６Ｃ（Ｉ）に示される方法に従って、かつ４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９１）内に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５の反応に従って、中間体Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａについて記載されるように、かつフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オンは、４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オンから実施例１の第一工程に記載される方法に従って製造される。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸ブチルエステル
９００ｍｇの４−（１７，１７−ジフルオロ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン、２．２当量のＴＥＡ、０．０３当量のＰｄ（ＩＩ）アセテート、０．０３当量の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）を、６ｍｌのＤＭＳＯ及び４ｍｌのＭｅＯＨの混合物中に入れ、７０℃に加熱する。ＣＯを該反応混合物に一晩通過させる。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、そして有機層をＨ2Ｏ、１ＭのＨＣｌ（水性）及び飽和ＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層を、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ減少させることで、７９６ｍｇの酸ブチルエステル（本発明の範囲にも含まれる）が得られ、それを後続反応で直接使用する。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
７９６ｍｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸ブチルエステル及び５当量のＬｉＯＨを、３０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＨ2Ｏと混合し、そして５０℃（水浴）で約４時間撹拌する。次いで、数ｍｇのＬｉＯＨ、３０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＨ2Ｏを添加し、該反応混合物を５０℃で更に２時間にわたり撹拌した。溶剤を減少させた後に、Ｈ2Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合した水層をＫＨＳＯ4（水性）でｐＨ２〜３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。後者の有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ３７：３：０．１）による精製によって、１９１ｍｇの純粋な１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸（＝実施例７、ＮＭＲデータは以下参照）が得られる。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
１９０ｍｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸をＤＣＭ中に溶解させる。３当量のＮＨ3溶液（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）、３当量の４−メチルモルホリン、１．７５当量のヒドロキシベンゾトリアゾール及び２当量のＥＤＣｌをゆっくりと氷浴中で添加する。室温で数時間撹拌した後に、該反応混合物を撹拌せずに一晩放置する。該混合物をＮａＨＣＯ3（Ｈ2Ｏ中５％）で２回、１ＭのＫＨＳＯ4及びブラインで２回抽出する。合した有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ２５：１）による精製によって、１２６ｍｇの純粋な実施例６が得られる。
Figure 0005264760
実施例７： １７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
Figure 0005264760
実施例７は、スキーム６Ｂに示される方法に従って、かつ４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９１）内に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５の反応に従って、中間体Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａについて記載されるように、かつフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。実施例７の詳細な合成は、既に実施例６の合成の間に記載している。
Figure 0005264760
実施例８： １７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
Figure 0005264760
実施例８は、スキーム６Ｂ及び６Ｃ（Ｉ）に示される方法に従って、かつ３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９３）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３、スキーム１６及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
該化合物は、３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）プロピオンアミドから、実施例１（工程１）に記載される方法を使用して製造した。
１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸メチルエステル
該化合物は、３−（１７，１７−ジフルオロ−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）プロピオンアミドから、実施例６（工程２）に記載される方法を使用して製造した。
１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
０．９ｇの１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸メチルエステル及び０．５ｇのＬｉＯＨを、３０ｍｌのＭｅＯＨ、５０ｍｌのＴＨＦ及び３０ｍｌのＨ2Ｏと混合し、そして８０℃（水浴）で約３０分間撹拌する。Ｈ2Ｏを添加し、該反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した水層をＫＨＳＯ4（水性）でｐＨ２〜３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出する。後者の有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。６２０ｍｇの粗製化合物が得られ、それを後続の工程で更なる精製をせずに使用した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ３７：３：０．１）による精製によって、７７ｍｇの純粋な１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸（＝実施例９、ＮＭＲデータは以下参照）が得られる。
１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
０．５ｇの１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させる。３当量のＮＨ3溶液（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）、３当量の４−メチルモルホリン、１．７当量のヒドロキシベンゾトリアゾール及び２当量のＥＤＣｌをゆっくりと氷浴中で添加する。室温で数時間撹拌した後に、該反応混合物を撹拌せずに一晩放置する。該混合物をＮａＨＣＯ3（Ｈ2Ｏ中５％）で２回、１ＭのＫＨＳＯ4及びブラインで２回抽出する。合した有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ６：１）による精製によって、１３０ｍｇの純粋な実施例８が得られる。
Figure 0005264760
実施例９： １７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボン酸
Figure 0005264760
実施例９は、スキーム６Ｂに示される方法に従って、かつ３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９３）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３、スキーム１６及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。実施例９の詳細な合成は、既に実施例８の合成の間に記載している。
Figure 0005264760
実施例１０： ［１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
Figure 0005264760
実施例１０は、スキーム５に示される方法に従って、かつ３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例４０）に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５及びフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
１．３５ｇの３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、３０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させた。２．６８ｇの２，６−ルチジンを添加し、該反応混合物を０℃に冷却した。この温度で、１．６９ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させて、それを滴加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で一晩放置した。ＴＬＣコントロール（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール １５：１５：０．１）によって完全な転化が示される。該反応混合物を５０ｍｌの水の添加によってクエンチングした。追加の７０ｍｌのＤＣＭを使用して有機層を拡大させた。分離後に有機層を２ＮのＨＣｌ溶液、水及び１モラーのＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に、有機層を蒸発乾涸させた。１．７ｇの粗生成物が得られ、それを更にフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ １００：２）によって精製することで、０．８７ｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンが得られ、それを後続反応で使用した。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−ピナコラトボロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
２００ｍｌのジオキサンを該溶剤にＮ2を３０分間バブリングすることによって脱ガスした。次いで、１ｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−トリフレート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、６７０ｍｇのビス（ピナコラト）ジボラン、５３０ｍｇの酢酸カリウム及び１１０ｍｇのＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を添加し、そして該反応混合物をＮ2雰囲気下で１０時間還流させた。後処理のために、殆どのジオキサンを蒸発させてから、２００ｍｌの酢酸エチルを添加した。有機層を水と１モラーのＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。１．６ｇの粗生成物が得られ、それを更にフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２００：１）によって精製することで、０．６ｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−ピナコラトボロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンが得られ、それを後続反応で使用した。
１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−（３−［カリウムトリフルオロボレート］）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
６００ｍｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−３−ピナコラトボロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、１０ｍｌのメタノール中に溶解させた。４９０ｍｇの二フッ化カリウム（ＫＨＦ2）及び５ｍｌの水を周囲温度で添加した。周囲温度で２時間後に、殆どの溶剤を蒸発によって除去した。粗製材料を熱したアセトンで３回洗浄した。アセトンを蒸発乾涸させることで、７００ｍｇの黄色のフォームが得られる（ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール １０：１）。粗製材料をＥｔＯＡｃで数回洗浄することで、５８０ｍｇの純粋な１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−（３−［カリウムトリフルオロボレート］）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンが得られた。
１５α−（３−［ボロン酸］）−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３００ｍｇの１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−（３−［カリウムトリフルオロボレート］）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、４４１μｌのＴＭＳＣＩ、６３μｌの水及び１０ｍｌのアセトニトリルを、周囲温度で１時間撹拌した。該反応混合物を、０．３ｍｌの濃縮ＮａＨＣＯ3でクエンチングした。該溶液のｐＨを、１ＭのＫＨＳＯ4溶液の非常に少量の液滴で約３に調整した。白色の沈殿物を濾過によって分離した。濾液をアセトンで洗浄した。残りの水の更なる除去のために、Ｎａ2ＳＯ4を使用した。固体材料を、アセトンで数回洗浄した。アセトン溶液を合し、蒸発乾涸させた。２４０ｍｇのフォームが得られ、それは酢酸エチルの添加後に半結晶化した。濾過と乾燥の後に、１７０ｍｇの固体の１５α−（３−［ボロン酸］）−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例１０）が得られた。
Figure 0005264760
実施例１１： ［１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
Figure 0005264760
実施例１１は、スキーム５に示される方法に従って、かつ本願の実施例１０に記載されたようにして、３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号（その実施例３２９Ａ）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
Figure 0005264760
実施例４７： ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
Figure 0005264760
実施例４７は、スキーム５に示される方法に従って、かつ実施例１０に記載されるようにして、４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オンから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９１）内に示されており、かつ一般に、スキーム１、スキーム１４もしくは１５の反応に従って、中間体Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３ａについて記載されるように、かつフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
Figure 0005264760
実施例５８： ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
Figure 0005264760
実施例５８は、スキーム５に示される方法に従って、かつ本願の実施例１０に記載されたようにして、３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミドから出発して製造し、その詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００６／１２５８００号（その実施例９３）に示されており、かつ一般にスキーム１、スキーム１３、スキーム１６及び本願のフロー図ＩａもしくはＩｂの反応に従って達成できる。
Figure 0005264760
更なるボロン酸誘導体 − 実施例１２〜２８、２９〜４５、４８〜５７及び５９〜７４
番号１２〜２８、２９〜４５、４８〜５７及び５９〜７４で示され、一般式（Ｉ）の範囲に含まれ、式中、Ｘ−Ａ−Ｙが−ＣＯ−ＮＲ4を表し、Ｒ1が−Ｂ（ＯＨ）2を表し、かつＲ11が−Ｈを表す様々な化合物は、並行した化学によって、一般フロー図Ｉｂに従う反応を用いて４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝エストロニル］）−ブタン酸（（ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2）、４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝エストロニル］）−プロパン酸（（ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2）、４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝−１７，１７−ジフルオロ−エストロニル］）−ブタン酸（（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2）及び４−（１５α−｛３−［ボロン酸］｝−１７，１７−ジフルオロ−エストロニル］）−プロパン酸（（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2）をそれぞれ構成単位として使用することで製造した。
合成プロトコール： ０．０８４ミリモルのＨＯＢＴ及び１５５ｍｇのＰＳ−カルボジイミドをそれぞれの反応フラスコに提供する。０．０７ミリモルのそれぞれのステロイド性構成単位（（ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2）、（（ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2）、（（Ｆ，Ｆ−ＩＶα−３）−Ｂ（ＯＨ）2）もしくは（（Ｆ，Ｆ−ＩＶβ−２）−Ｂ（ＯＨ）2）を３ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を、反応フラスコあたりに添加し、室温で短時間撹拌した。次いで、０．０７ミリモルの個々のアミンを２ｍｌのＡＣＮ中に溶かした別々の溶液を、それぞれの反応フラスコに添加した。該反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。その後に、約５６ｍｇのポリマー結合されたトリスアミノエチルアミンを添加し、該反応混合物を更に２４時間撹拌した。濾過と蒸発乾涸の後に、粗生成物を４ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして４ｍｌのＨ2Ｏで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空遠心分離器中で蒸発させることで、所望の生成物が得られた。まだ必要であれば、生成物を更に、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶出剤ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。
以下の表は、この方法によって製造された化合物を列挙するものである：
Figure 0005264760
Figure 0005264760
Figure 0005264760
更なる化合物 − Ｃ３アミン誘導体 − 実施例７５〜９８
番号７５〜９８で示され、かつ一般式（Ｉ）で示され、その式中、Ｘ−Ａ−Ｙが−ＣＯ−ＮＲ4を表し、Ｒ1が−ＮＲ7Ｒ8を表し、Ｒ11が−Ｈを表し、Ｒ12及びＲ13が一緒になって＝Ｏを表し、ｎが３を表し、かつＲ2及びＲ4がそれらと結合される窒素原子と一緒になって１−モルホリン−４−イルを形成する様々な化合物は、並行した化学によって、スキーム６Ｄに従う反応を使用して、１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル−３−トリフレート）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを構成単位として使用して製造し、その合成は、本願の実施例１０に記載されている。
詳細な合成：
ａ）原液： １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル−３−トリフレート）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１２０４．５ｍｇ、２．１６０ミリモル）を、２２０ｍｌのＤＭＦ（脱ガス）中に溶解させた。
ｂ）アミン： それぞれのアミン（０．０４３ミリモル）を、２ｍｌのＤＭＦ（脱ガス）中に溶解させた。
ｃ）他の試薬： 反応バイアルあたり以下の量：
〜０．５ｍｇのＰｄ（ＩＩ）アセテート
〜１ｍｇのＸ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）
１１．７ｍｇの炭酸セシウム
プロトコール：
Ｐｄ（ＩＩ）アセテート、Ｘ−Ｐｈｏｓ及び炭酸セシウムを、Ｓｙｎｔｈｏｓ ３０００ ｍｉｃｒｏｗａｖｅのガラスインセット中に秤量した。次いで、２ｍｌの原液と相応のアミンをそれぞれのバイアル中に添加した。該混合物を、窒素でフラッシングし、次いで栓をした。それらの反応バイアルを、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社製のマイクロ波装置を用いて１６０℃で２０分間実施した（ランプなし、保持時間は２０分）。冷却した後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５３０で濾過した。次いで、殆どのＤＭＦを減圧下で４０℃で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、次いで水性ＮａＣｌ溶液（５％）で２回抽出した。引き続き、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、そしてＮａ2ＳＯ4上で濾過した。濾液を減圧下で乾燥させ、収率を測定した。ＬＣ−ＭＳ用のサンプルを採取した；分析結果に基づいて、生成物を精製した（以下の"備考"部を参照）。
備考：
化合物番号７６、８２、９０及び９２は、ＰＬ−ＮＣＯ（イソシアネート）樹脂で精製した。
化合物番号８１、８３、８９、９１及び８４は、液体クロマトグラフィーによって精製した。
化合物番号７５及び８８は、まずＰＬ−ＮＣＯ（イソシアネート）樹脂で処理し、次いで液体クロマトグラフィーによって精製した。
以下の表は、この方法によって製造された化合物を列挙するものである：
Figure 0005264760
Figure 0005264760
生物学的試験用の材料及び方法
１７βＨＳＤ１、２及び／又は３のインヒビターのためのスクリーニング戦略
本発明の化合物が１７βＨＳＤ酵素のインヒビターであり、かつ前記のエストロゲン及び／又はアンドロゲン依存性の疾患の治療に適していることを評価するスクリーニングを５つの主要な工程：
・ １７βＨＳＤ１及び１７βＨＳＤ２についての組み換えＨＰＬＣアッセイ
・ １７βＨＳＤ１−ＭＣＦ−７、１７βＨＳＤ２−ＭＣＦ−７及び／又は１７β−ＨＳＤ３−ＭＣＦ−７細胞アッセイ
・ エストロゲン受容体結合アッセイ及び機能的アッセイ
・ インビボアッセイ、例えばＵＷＴアッセイ、腫瘍モデル、及び
・ 疾患別モデル
で実施し、まず、組み換えヒト１７βＨＳＤ１の酵素活性に対する効果と、１７βＨＳＤ１とは逆の反応をＥ２からＥ１への変換によって触媒する組み換えヒト１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１７βＨＳＤ２）に対する選択性に焦点を絞る（ＷＯ２００５／０４７３０３号に記載される方法）。これらのタンパク質を基礎とする試験に引き続き、相応の細胞を基礎とするアッセイが行われる（ＷＯ２００５／０３２５２７号に記載される）。他の重要な要素は、市販の結合アッセイ（ＰａｎＶｅｒａ ＬＣＣ，マジソン，ＷＩ）並びにＢｕｒｏｗ他（２００１）によって記載されかつ以下により詳細に説明される機能的ＥＲＥ−ＬＵＣ受容体遺伝子アッセイにおいて研究されるエストロゲン受容体に対する選択性である。化合物の代謝安定性及び生理化学的安定性を測定した後に、インビボ実験の最初の組を開始する。インビボでのエストロゲン活性の欠損は、未熟なラットにおける古典的な子宮増殖試験（Ｌａｕｓｏｎ他（１９３９））を使用して検証される。１７β−ＨＳＤ１阻害の効力は、Ｈｕｓｅｎ他（２００６）によって記載される免疫不全マウスにおける腫瘍異種移植物の１７βＨＳＤ１依存性の増殖の低下によって裏付けられる。最後に、Ｇｒｕｍｍｅｒ他（２００１）及びＥｉｎｓｐａｎｉｅｒ他（２００６）によって開示される疾患別モデルは、これらの化合物の概念の立証を決定する。
上述のアッセイ並びに選択的なアッセイの幾つかは、より詳細に以下に記載する：
１． 組み換えのヒト１７β−ＨＳＤ１もしくは１７β−ＨＳＤ２酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１もしくは１７β−ＨＳＤ２の精製： 組み換えの１７β−ＨＳＤ１及び１７β−ＨＳＤ２バキュウロウイルスを、"Ｂａｃ ｔｏ Ｂａｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"（インビトロジェン）によって作製した。組み換えの１７β−ＨＳＤ１もしくは１７β−ＨＳＤ２バクミドを、"Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ"（インビトロジェン）を使用してＳｆ９昆虫細胞にトランスフェクションさせた。６０時間後に、細胞を回収し、１７β−ＨＳＤ１もしくは１７β−ＨＳＤ２を含むフラクションをＰｕｒａｎｅｎ他（１９９４）によって記載されるようにして単離した。複数のアリコートを、酵素活性の測定まで凍結貯蔵した。
組み換えのヒト１７β−ＨＳＤ１もしくは１７β−ＨＳＤ２の阻害
組み換え１７β−ＨＳＤ１アッセイ： 組み換えタンパク質均質物（０．１μｇ／ｍｌ）を、２０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４）反応バッファーであって、プロテアーゼインヒビター（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ｔａｂｌｅｔ、ロシュ・ディアグノスティクス、１６９７４９８）を含み、３０ｎＭのエストロン（シグマ、Ｅ９７５０）を基質として含み、８０００００ｃｐｍ／ｍｌの3Ｈ−エストロン（パーキンエルマー、ＮＥＴ３１９００１ＭＣ）をトレーサー基質として有し、かつ１ｍＭのＮＡＤＰＨ（シグマ、Ｎ１６３０）を補因子として有するものにおいて室温で３０分間、１μＭもしくは０．１μＭの濃度で潜在的インヒビターの存在下でインキュベートした。インヒビター原液は、ＤＭＳＯ中で調製した。酵素反応を、トリクロロ酢酸（１％最終濃度）の添加によって停止させた。サンプルを、マイクロタイタープレート中で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、Ｗａｔｅｒｓ社製のＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８型カラムであってＷａｔｅｒｓ社製のＳｅｎｔｒｙ Ｇｕａｒｄ型カラムを備えたもので逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ運転を、室温で１ｍｌ／分の運転溶剤としてのアセトニトリル：水（４８：５２）の流速で実施した。放射活性を、溶出物中でＰａｃｋａｒｄ社製のフローシンチレーションアナライザによってモニタリングした。エストロン及びエストラジオールについての全放射活性を、それぞれのサンプルで測定し、それぞれのインヒビターによるエストラジオール変換のパーセント阻害を計算した。
組み換え１７β−ＨＳＤ２アッセイ： 組み換え１７β−ＨＳＤ２アッセイを、１７β−ＨＳＤ１について記載したように実施したが、以下の変更を加えた： ６μｇ／ｍｌの組み換えタンパク質均質物、５０ｎＭのエストラジオール（シグマ、Ｅ８８７５）を基質として、８０００００ｃｐｍ／ｍｌの3Ｈ−エストラジオール（パーキンエルマー、ＮＥＴ３１７）をトレーサー基質として、かつ１ｍＭのβ−ＮＡＤ（シグマ Ｎ７００４）を補因子として使用した。エストロン及びエストラジオールについての全放射活性を、それぞれのサンプルで測定し、それぞれのインヒビターによるエストロン変換のパーセント阻害を計算した。
％阻害の計算のためには、以下の式を使用した：
Figure 0005264760
百分率の阻害率を以下のように計算する：％阻害＝１００−％転化率
値"％阻害"を例示した化合物について測定し、そしてそれらの結果を以下の表"１７β−ＨＳＤ酵素１型及び／又は２型の阻害"にまとめる。
表： １７β−ＨＳＤ酵素１型及び／又は２型の阻害
Figure 0005264760
Figure 0005264760
Figure 0005264760
２． １７β−ＨＳＤ３型酵素の阻害
化合物を、それぞれ安定に１７β−ＨＳＤ３酵素を発現する樹立ＭＣＦ−７細胞系統においてインビトロで１７β−ＨＳＤ３酵素活性についてスクリーニングした。これらの細胞系統における１７β−ＨＳＤ３による基質の相互変換と化学化合物の１７β−ＨＳＤ３阻害活性を、ＨＰＬＣシステムによって検出した。
種々の量の試験化合物を、ＨＳＤ３を発現する細胞の増殖培地中でトリチウム標識されたアンドロステンジオン（２ｎＭ）と一緒にインキュベートした。該培地サンプルを厳密なインキュベート時間後に取り出し、そして反応をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって止める。サンプルをＨＰＬＣに接続されたフローシンチレーション分析によって分析した。
転化率：個々の試験化合物の１７β−ＨＳＤ３阻害活性を、如何なる試験化合物も含まない対照サンプル（"ネガティブコントロール"とも呼ぶ）の転化率と、試験されるべき特定の化合物を含有する試験サンプル（"試験サンプル"と呼ぶ）の（減少した）転化率との比較によって計算した。
Figure 0005264760
値"％阻害"は、例示された化合物について測定され、それぞれの化合物の２つの濃度を使用した。化合物の番号は、実験部で示した番号を指している。結果を、以下の表"１７β−ＨＳＤ酵素３型の阻害"にまとめる。
表： １７β−ＨＳＤ酵素３型の阻害
Figure 0005264760
３． エストロゲン受容体結合アッセイ
本発明の化合物のエストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βに対する結合親和性を、Ｋｏｆｆｍａｎ他（１９９１）によって記載されたインビトロＥＲ結合アッセイに従って測定することができる。選択的に、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願ＷＯ００／０７９９６号に従って実施することができる。
４． エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に対して結合親和性を示す本発明の化合物を、更に、それらの個別のエストロゲン性能力又は抗エストロゲン性能力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト結合又はアンタゴニスト結合）に関して試験することができる。エストロゲン受容体アゴニスト活性の測定は、インビトロアッセイシステムによってＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣリポーターシステム（例えば公表された米国特許出願ＵＳ２００３／０１７０２９２号内に記載されている）を用いて実施することができる。
エストロゲン受容体アゴニスト活性のアッセイのために、Ｈｅｌａ細胞を、２４ウェルのマイクロタイタープレート中で増殖させ、そして次いで２種のプラスミドでリポフェクタミンを用いて一過的に同時トランスフェクションさせた。第一のプラスミドは、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲα又はＥＲβのいずれか）をコードするＤＮＡを含み、かつ第二のプラスミドは、エストロゲン駆動型のリポーターシステムを含み、そのリポーターシステムは、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター中にクローニングされたビテロゲニン・エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）の４コピーを含む上流調節エレメントの制御下で転写されるルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）を含む（リポーターシステムの総称は、"ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ"である）。細胞を、１０％の活性炭処理された仔ウシ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピバル酸ナトリウムを供給したＲＰＭＩ１６４０培地中で、４２〜４８時間にわたり３７℃で５％二酸化炭素のインキュベーター中で本発明の化合物に晒した。同時に、エストラジオール（１ｎＭ）に晒した細胞をポジティブコントロールとして提供する。本発明の化合物が溶解される溶剤（すなわちエタノール又はメタノール）に晒した反復試験ウェルを、ネガティブコントロールとして使用する。４２〜４８時間のインキュベート期間の後に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、そして細胞溶解物を回収し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。本発明の化合物のエストロゲン活性は、ネガティブコントロール細胞で観察されるものと比較したルシフェラーゼ活性の何倍の増加として表現する。
選択的に、エストロゲン受容体トランス活性化活性の測定（エストロゲン性アッセイ又はアゴニストアッセイ）並びにトランス活性化活性の阻害能の測定（抗エストロゲン性アッセイ又はアンタゴニストアッセイ）は、国際特許出願ＷＯ００／０７９９６号に従って実施することができる。
結論
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３の酵素の良好な阻害能力を示している。より詳細に前記に説明したように、本発明の化合物は、従って、それぞれ幾つかのエストロゲン及びアンドロゲンに依存する疾病及び疾患の治療に適していると見なされる。特に、幾つかの悪性及び良性の病理、例えば乳癌、子宮内膜症及び子宮筋腫は全て１７β−エストラジオール依存性なので、例えば１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害によるそれぞれの組織における内因性の１７β−エストラジオール濃度の低下は、インビボアッセイで前記したことによって実証できるように、前記組織中の１７β−エストラジオール依存性細胞の増殖の損失もしくは減少をもたらす。従って、本願に記載される１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、筋腫、子宮内膜組織、腺筋腫組織及び子宮内膜組織におけるエストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生の減退のために非常に適している。還元性反応を優勢的に触媒する１７β−ＨＳＤ１酵素に選択的インヒビターとして作用する化合物の適用は、細胞内のエストラジオール濃度の低下を引き起こす。それというのも、エストロンを活性型のエストラジオールへと還元的に転化させることが低減されもしくは抑制され、従って悪性もしくは良性の組織における１７β−エストラジオール依存性細胞の増殖は減退されもしくは減少されさえもするからである。
例示される医薬組成物
以下の例は、概説的な医薬組成物配合を提供するものである：
Ｉ． 硬質ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルは、以下の成分を使用して製造する：
Figure 0005264760
前記の成分を、混合し、硬質ゼラチンカプセル中に１２０ｍｇ量で充填する。
ＩＩ． 錠剤
錠剤を、以下の成分を使用して製造する：
Figure 0005264760
それらの成分を配合し、圧縮することでそれぞれ２３０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
ＩＩＩ． 坐剤
それぞれ１ｍｇの有効成分を含有する坐剤を以下のように製造できる：
Figure 0005264760
有効成分を、まず好適な大きさのメッシュ篩いに通し、そして必要最低限の熱を使用して予め溶融させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでその混合物を通常２ｇの容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
ＩＶ． 静脈内配合物
静脈内配合物は、以下のように製造できる：
Figure 0005264760
化合物をグリセロール中に溶解させ、次いで該溶液をゆっくりと等張性の生理食塩水で希釈する。
一般規定
本発明の範囲は、実施例の記載によって制限されるべきでない。
本発明の変更及び改変は、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく当業者には明らかである。
従って、本発明の範囲は、例によって表した特定の実施例によって定義されるというよりはむしろ、特許請求の範囲によって定義されるべきものであると理解される。
引用した文献
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Claims (38)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0005264760
     ［式中、
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、以下の（ａ）〜（ｐ）
    （ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
    （ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
    （ｃ）−ＣＯ−、
    （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
    （ｅ）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ4−、
    （ｆ）−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−、
    （ｇ）−ＮＲ3−ＣＯ−、
    （ｈ）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
    （ｉ）−ＮＲ3−ＳＯ2−ＮＲ4−、
    （ｊ）−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｏ−、
    （ｋ）−ＮＲ3−ＳＯ2−、
    （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
    （ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、
    （ｏ）−Ｏ−、及び
    （ｐ）基
    Figure 0005264760
     から選択される基を表し、
    その際、Ｒ3は、−Ｈもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し；
    Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｂ（ＯＨ） 2 、
    （ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、
    （ｃ）−ＣＯ−ＮＲ 7 Ｒ 8 、
    （ｄ）−ＮＲ 7 Ｒ 8 、及び
    （ｅ）−ＮＲ 5 −ＣＯ−Ｒ 6
    からなる群から選択され、
    その際、Ｒ5は、−Ｈもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し；かつ
    Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
    （ｃ）場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
    （ｄ）場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、及び
    （ｅ）場合により置換されたシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル
    からなる群から選択されるか、又は
    Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、その際、前記環もしくは環系は、場合により置換されており、
    Ｒ1が−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員のラクタム環を形成し、
    Ｒ1が−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、またＲ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるスルホキシド基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員のスルタム環を形成してよく、
    ｎは、１、２、３、４、５もしくは６であるか、又は−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合には、ｎは、また０を表してもよく；
    Ｒ11は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、Ｃ1〜Ｃ14−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ14−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ14−アルキルを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個々に、Ｆを表し；
    Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
    （ｃ）場合により置換されたアシル、但し、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−もしくは基
    Figure 0005264760
     （ｄ）場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、
    （ｅ）場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、及び
    （ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ14−アルキル；
    から選択されるか、又は、
    Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の任意の部分であり、その際、前記環もしくは環系は、場合により置換されている］で示される化合物、並びにそれらの全ての立体異性体、製剤学的に認容性の塩又は溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、式（ＩＩ）
    Figure 0005264760
     を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩。
  3. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、式（ＩＩＩ）
    Figure 0005264760
     を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩。
  4. 請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、以下の
    （ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
    （ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
    （ｃ）−ＣＯ−、
    （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
    （ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
    （ｆ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
    （ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−、
    （ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
    （ｉ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
    （ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、
    （ｋ）−ＮＨ−ＳＯ2−、
    （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
    （ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、
    （ｏ）−Ｏ−、及び
    （ｐ）基
    Figure 0005264760
     から選択される基を表す、化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって、
    （ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、及び
    （ｂ）基
    Figure 0005264760
     から選択される基を表す、化合物。
  6. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ2及びＲ4は、以下の（ａ）〜（ｆ）
    （ａ）−Ｈ、ここで−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表すならば、Ｒ2は−Ｈとは異なり、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17、−ＣＯＯＲ14、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ18からなる群から無関係に選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ任意の置換基の組合せに関しては１もしくは２であり；
    （ｃ）アシル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ、ここでＺは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはヘテロアルキルアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、その中で、それぞれのアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合によりそのアリール部において、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
    （ｄ）アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、
    アリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ17、−ＳＲ14、−ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＯ2、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのヘテロアリールは、場合により、オキソ、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか；又は
    アリール部は、場合により、隣接した炭素原子に結合された２つの基によって置換されており、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系であって、場合によりＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する環系となり、前記のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；かつ
    Ｃ1〜Ｃ12−アルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲン又は１もしくは２個のヒドロキシル基によって置換されており；
    （ｅ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ17、−ＳＲ14、−ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリールは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；かつ前記のＣ1〜Ｃ12−アルキル部は、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており；
    （ｆ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＳＲ14、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17からなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリール基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
    から無関係に選択されるか、又は、
    Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の任意の部分であり、
    前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ14、−ＣＯＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14、−ＳＲ14、−ＣＮ、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
    その中で、それぞれのＣ1〜Ｃ6−アルキル基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
    その中で、それぞれのアリールもしくはヘテロアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、それぞれのアリール部は、場合により、隣接する炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員、６員もしくは７員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
    その中で、それぞれのシクロヘテロアルキルは、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
    又は、前記の環は、場合により、同じ炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記の環式の環系は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、
    ここで、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ15及びＲ16は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり、かつｎは、
    （ａ）１、２、３、４、５もしくは６を表し、それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ4、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−もしくは−Ｏ−の場合であり、又は
    （ｂ）０、１、２、３、４もしくは５を表し、それは、−Ｘ−Ａ−Ｙが一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−の場合である、化合物。
  7. 請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8は、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＣＯ−Ｒ17、−ＣＯＯＲ14、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ17もしくは−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ18によって置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては５までであり、かつ任意の置換基の組合せに関しては１もしくは２であり；
    （ｃ）アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
    その中で、前記アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基のアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ22、−ＳＲ19、−ＳＯ2−Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＯ2、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつその中で、それぞれのヘテロアリールは、場合により、オキソ、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、前記アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基のアリール部は、場合により、隣接の炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員、６員、７員もしくは８員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記の環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；かつ
    その中で、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲン又は１もしくは２個のヒドロキシル基によって置換されており；
    （ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ22、−ＳＲ19、−ＳＯ2Ｒ23、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリールは、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；かつ前記のＣ1〜Ｃ12−アルキル部は、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており；
    （ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ19、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＳＲ19、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＣＯ−Ｒ22及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22からなる群から無関係に選択される１個以上の置換基で置換されており、前記の置換基の数は、ハロゲンに関しては１、２、３、４もしくは５であり、かつ前記置換基の任意の組み合わせに関しては１、２もしくは３であり、かつそれぞれのアリール基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
    からなる群から無関係に選択されるか、又は、
    Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、
    かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ19、−ＣＯＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19、−ＳＲ19、−ＣＮ、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＯＮＲ20Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており、
    その中で、それぞれのＣ1〜Ｃ6−アルキル基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
    その中で、それぞれのアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ＣＯＯＲ19及び−ＣＯＯＲ19からなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているか、又は
    ここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、前記Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり、
    Ｒ1が−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6である場合に、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環式のラクタム環を形成する、化合物。
  8. 請求項７に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1が、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8であり、かつＲ7及びＲ8が、−Ｈ及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される、化合物。
  9. 請求項７に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1が−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6であり、かつＲ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式のラクタム環を形成する、化合物。
  10. 請求項７に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−ＮＲ7Ｒ8であり、かつＲ7及びＲ8は、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
    （ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ及び−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｏ及びＳからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
    （ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、前記のヘテロアリール部は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
    （ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、場合によりオキソ基で置換されている；
    からなる群から無関係に選択されるか、又は、
    Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記の追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記のＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、
    かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ19、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており、その中で、それぞれのアリール部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を有する、化合物。
  11. 請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ2及びＲ4は、以下の（ａ）〜（ｄ）
    （ａ）−Ｈ、ここで−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表すならば、Ｒ2は−Ｈとは異なり、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル、それらは、場合により、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
    （ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から無関係に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ、Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
    （ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、前記ヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ14、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている；
    から無関係に選択されるか、又は
    Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有し、その際、前記追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつ前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０もしくは１であり；かつ前記環は、場合により、多重縮合環系の部分であり、
    前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される、化合物。
  12. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｒ11は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す、化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、その式中、Ｒ11が、Ｈ、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシもしくはメトキシエトキシを表す、化合物。
  14. 請求項１３に記載の化合物であって、その式中、Ｒ11は、Ｈを表す、化合物。
  15. 請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、ｎが、２、３もしくは４を表し、好ましくはｎが、２もしくは３を表す、化合物。
  16. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、ｎが、２であり、かつ該化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）
    Figure 0005264760
     を有する光学的に純粋なエナンチオマーである、化合物。
  17. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、ｎが、３であり、かつ該化合物が、式（ＩＩ−ｂ）
    Figure 0005264760
     を有する光学的に純粋なエナンチオマーである、化合物。
  18. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって、基
    Figure 0005264760
     を表す、化合物。
  19. 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｒ12及びＲ13が、一緒になって、＝Ｏを表す、化合物。
  20. 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｒ12及びＲ13が、それぞれ個別にＦを表す、化合物。
  21. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−ＣＯ−ＯＨもしくは−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ7及びＲ8は、無関係に、−Ｈ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから選択され；
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
    Ｒ11は、−Ｈを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
    ｎは、２もしくは３を表す、化合物。
  22. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−Ｂ（ＯＨ）2を表し、
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
    Ｒ11は、−Ｈを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表すか、又は
    Ｒ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；かつ
    ｎは、２もしくは３を表す、化合物。
  23. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒ6を表し、その際、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ5が結合される窒素原子及びＲ6が結合されるカルボニル基と一緒になって、５員の複素環式のラクタム環を形成し；
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
    Ｒ11は、−Ｈを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表すか、又はＲ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；
    ｎは、２もしくは３を表す、化合物。
  24. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−ＮＲ7Ｒ8を表し、
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−を表し；
    Ｒ11は、−Ｈを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表すか、又は
    Ｒ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；かつ
    ｎは、２もしくは３を表す、化合物。
  25. 請求項２４に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ7及びＲ8が、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
    （ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
    その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ19、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ及び−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｏ及びＳからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環系は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
    （ｄ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、インドリル、キノリニル、ベンゾチエニル及びピリジニルからなる群から選択され、そのヘテロアリール部は、場合により、１もしくは２個のオキソ基で置換されており；
    （ｅ）シクロヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その中で、シクロヘテロアルキル部は、ピロリジニル及びオキサゾリジニルからなる群から選択され、かつその中で、シクロヘテロアルキル部は、場合により、オキソ基で置換されている；
    から無関係に選択されるか、又は
    Ｒ7及びＲ8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式の飽和環を形成し、前記環は、飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、場合により、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を有し、かつ前記環は、多重縮合環系の任意の部分であり、かつ前記の環もしくは環系は、場合により、オキソ、フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択される置換基によって置換されており、その中で、それぞれフェニル部は、場合により、ハロゲン及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択されるか、又はＲ20及びＲ21は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、６員の複素環式の環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ及びＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を有する、化合物。
  26. 請求項２１から２５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ2及びＲ4は、以下の（ａ）〜（ｅ）
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、前記アルキルは、場合により、−ＯＲ14で置換されており、
    （ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル；
    （ｄ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
    その中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン及び−ＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、又は
    その中で、フェニル部は、場合により、隣接した炭素原子に結合されて一緒になって、飽和の５員もしくは６員の環式の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から無関係に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、前記Ｎ、Ｏ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
    （ｅ）ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、その中で、ヘテロアリール部は、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル及びチアゾリルからなる群から選択され、かつその中で、ヘテロアリール部は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されている；
    から無関係に選択されるか、又は
    Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環式の飽和環を形成し、前記環は、場合により、Ｎ及びＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を有し、前記環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されており；
    ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される、化合物。
  27. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
    Ｒ1は、−Ｂ（ＯＨ）2を表し、
    −Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、基
    Figure 0005264760
     を表し、
    Ｒ11は、Ｈ、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシもしくはメトキシエトキシ、好ましくはＨを表し；
    Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表すか、又は
    Ｒ12及びＲ13は、それぞれ個別にＦを表し；かつ
    ｎは、２もしくは３を表す、化合物。
  28. 請求項２７に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ2は、好ましくは
    （ａ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
    （ｂ）Ｃ1〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及び
    （ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、この中で、フェニル部は、場合により、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＲ14及び−ＣＯＯＲ14からなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から選択される、
    からなる群から選択される、化合物。
  29. 請求項１に記載の化合物であって、以下の例示化合物：
    番号３ １５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
    番号８ １７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−カルボキサミド
    番号１１ ［１５α−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号１２ ［１５α−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号１３ ［１５α−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号１６ ［１５α−｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号１７ ［１５α−［４−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号１９ ［１５α−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号２０ ［１７−オキソ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号２２ ［１５α−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号２３ ［１５α−［４−（ベンジルアミノ）−４−オキソブチル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号２６ ［１５α−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブチル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３０ ［１５β−（３−｛［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３１ ［１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３２ ［１５β−［３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３３ ［１５β−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３４ ［１５β−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３５ ［１７−オキソ−１５β−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３７ ［１５β−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号３９ ［１５β−［３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号４５ ［１５β−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１７−オキソエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号４８ ［１５α−［４−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号４９ ［１５α−［４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５０ ［１５α−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５１ ［１５α−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブチル）−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５３ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−｛４−オキソ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５４ ［１５α−［４−（ベンジルアミノ）−４−オキソブチル］−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５７ ［１７，１７−ジフルオロ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号５８ ［１７，１７−ジフルオロ−１５β−｛３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−イル］ボロン酸
    番号７５ ３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
    番号７６ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−｛［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
    番号８３ １５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−３−（キノリン−３−イルアミノ）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
    番号９１ ３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
    番号９８ ３−（ベンジルアミノ）−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）エストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
    からなる群から選択される化合物、並びにそれらの任意の製剤学的に認容性の塩。
  30. 活性剤として請求項１から２９までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含有し、かつ少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体を含有する医薬組成物。
  31. 請求項１から２９までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、***形成の遮断のための医薬品の製造のために、男性用避妊薬として用いるための医薬品の製造のために、又は
    ａ）ヒトもしくは哺乳動物において、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大からなる群から選択される悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために、
    ｂ）ヒトもしくは哺乳動物において、子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全からなる群から選択される良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために、
    ｃ）ヒトもしくは哺乳動物において、前立腺癌、前立腺痛、良性前立腺肥大、排尿機能障害、下部尿路症候群、前立腺炎、ニキビ、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択されるアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために、もしくは
    ｄ）ヒトもしくは哺乳動物において、全身的にもしくは組織特異的に内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲン濃度を低下させる必要があり、かつ扁平上皮細胞癌、大腸癌、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、認知機能不全、老人性痴呆、アルツハイマー病、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、１型糖尿病及び２型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、皮膚の皺、湿疹、組織創傷、全身性エリトマトーデス、移植片対宿主疾病、移植後の器官拒絶、白内障及び喘息からなる群から選択されるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために
    用いる使用。
  32. 請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が、癌組織サンプル内の１７β−ＨＳＤ１の検出可能なレベルによって特徴付けられる使用。
  33. 請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、エストラジオール依存性の疾病が乳癌であり、かつ哺乳動物がヒトの閉経後女性である使用。
  34. 請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、疾病もしくは疾患が、悪性もしくは良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患であり、かつ哺乳動物が閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用。
  35. 活性剤として請求項１から２９までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物少なくとも１種を含有し、かつ製剤学的に認容性の担体少なくとも１種を含有する、***形成の遮断のための、男性用避妊薬として用いるための、又は
    ａ）ヒトもしくは哺乳動物において、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大からなる群から選択される悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための、
    ｂ）ヒトもしくは哺乳動物において、子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全からなる群から選択される良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための、
    ｃ）ヒトもしくは哺乳動物において、前立腺癌、前立腺痛、良性前立腺肥大、排尿機能障害、下部尿路症候群、前立腺炎、ニキビ、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択されるアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための、もしくは
    ｄ）ヒトもしくは哺乳動物において、全身的にもしくは組織特異的に内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲン濃度を低下させる必要があり、かつ扁平上皮細胞癌、大腸癌、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、認知機能不全、老人性痴呆、アルツハイマー病、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、１型糖尿病及び２型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、皮膚の皺、湿疹、組織創傷、全身性エリトマトーデス、移植片対宿主疾病、移植後の器官拒絶、白内障及び喘息からなる群から選択されるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための
    医薬組成物。
  36. 請求項３５に記載の医薬組成物であって、悪性の疾病もしくは疾患が、癌組織サンプル内の１７β−ＨＳＤ１の検出可能なレベルによって特徴付けられる医薬組成物。
  37. 請求項３５に記載の医薬組成物であって、エストラジオール依存性の疾病が乳癌であり、かつ哺乳動物がヒトの閉経後女性である医薬組成物。
  38. 請求項３５又は３６に記載の医薬組成物であって、疾病もしくは疾患が、悪性もしくは良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患であり、かつ哺乳動物が閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である医薬組成物。
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