JP5248851B2 - Process for producing 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and a mixture of its dehydrates - Google Patents
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Description
本発明は、２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンとの混合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a mixture of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and alkylidenecycloalkanone which is a dehydrated product thereof.
２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンは、生理活性物質や香料の合成中間体として有用であることが知られている。この２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法としては、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを、水と塩基触媒の存在下で反応させる方法が知られている（特許文献１〜３参照）。しかし、これらの方法は、（ｉ）アルカリ金属水酸化物などの塩基触媒の水溶液による不均一系反応であり、廃水が大量に生成するなど生産効率の点で不十分である、（ｉｉ）アルキルアルデヒドに対してシクロアルカノンを過剰に使用するため、環境負荷が増大するなどの問題があった。 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone is known to be useful as a synthetic intermediate for physiologically active substances and fragrances. As a method for producing this 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone, a method is known in which cycloalkanone and an alkyl aldehyde are reacted in the presence of water and a base catalyst (see Patent Documents 1 to 3). ). However, these methods are (i) a heterogeneous reaction with an aqueous solution of a base catalyst such as an alkali metal hydroxide, and are insufficient in terms of production efficiency such as generation of a large amount of waste water. (Ii) alkyl Due to the excessive use of cycloalkanone relative to the aldehyde, there are problems such as an increase in environmental load.
また、ケトンとアルデヒドからエナミン化合物を経由してα，β−不飽和ケトンを合成する方法も知られている。例えば、特許文献４には、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとのエナミン経由でのペンチリデンシクロペンタノンを合成する方法が開示されている。しかし、この方法は、シクロアルカノンにモル当量のアミンを用いてエナミンを合成した後、強酸でアルキルアルデヒドを付加反応させており、溶媒が必要な点などの生産性の面で満足いくものではない。 A method of synthesizing an α, β-unsaturated ketone from an ketone and an aldehyde via an enamine compound is also known. For example, Patent Document 4 discloses a method of synthesizing pentylidenecyclopentanone via an enamine of a cycloalkanone and an alkyl aldehyde. However, this method synthesizes enamine using a cycloalkanone with a molar equivalent of amine and then performs addition reaction of alkyl aldehyde with a strong acid, which is not satisfactory in terms of productivity such as the need for a solvent. Absent.
特許文献５には、ほぼ同量のアミン及びカルボン酸からなる触媒系を用いてエナミン経由の付加反応によるα，β−不飽和ケトンの製造方法が開示されている。しかし、特許文献５には、当該製造方法がシクロアルカノンの合成に適用し得ることに関する記載は全くない。また、実施例ではケトンとしてアセトンを使用しているが、使用するケトンによる反応の選択性向上に関する検討は一切なされていない。さらに、使用するアミンとしては、常圧・常温で気体でありハンドリングが容易ではないジメチルアミン、及び高価なピロリジンのみであった。 Patent Document 5 discloses a method for producing an α, β-unsaturated ketone by an addition reaction via enamine using a catalyst system composed of approximately the same amount of amine and carboxylic acid. However, Patent Document 5 does not describe at all that the production method can be applied to the synthesis of cycloalkanone. Moreover, although acetone is used as a ketone in the examples, no study has been made on improving the selectivity of the reaction with the ketone used. Furthermore, the only amines used were dimethylamine, which is a gas at normal pressure and normal temperature and is not easy to handle, and expensive pyrrolidine.
本発明の課題は、ピペリジン及びプロリンといった汎用性の高い化合物を用いた、高い収率、選択性及び生産効率を有する２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンとの混合物を製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to use 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone having high yield, selectivity, and production efficiency and alkylidenecycloal, which is a dehydrated product, using highly versatile compounds such as piperidine and proline. It is to provide a method for producing a mixture with canon.
本発明者らは、ピペリジン及び／又はプロリンを特定の使用量で用いて、かつ特定の温度条件下においてエナミン化合物を得る方法を採用することによって、目的とする２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノン（以下、単に脱水体ということがある。）との混合物を高い収率、選択性及び生産効率で得られることを見出した。 The present inventors employ a method of obtaining an enamine compound by using piperidine and / or proline at a specific use amount and under a specific temperature condition, thereby achieving the target 2- (1-hydroxyalkyl) cyclohexane. It has been found that a mixture of alkanone and its dehydrated alkylidenecycloalkanone (hereinafter sometimes simply dehydrated) can be obtained with high yield, selectivity and production efficiency.
すなわち、本発明は、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを反応させて２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとアルキリデンシクロアルカノンとの混合物を製造する方法であって、工程（Ｉ）：酸性化合物ならびにピペリジン及び／又はプロリンの存在下、ならびに水の存在下又は不存在下、６０〜１００℃の条件で、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを反応させる工程を有する製造方法に関する。 That is, the present invention is a method for producing a mixture of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and alkylidenecycloalkanone by reacting a cycloalkanone and an alkyl aldehyde, wherein the step (I): acidic The present invention relates to a production method comprising a step of reacting a cycloalkanone and an alkyl aldehyde in the presence of a compound and piperidine and / or proline and in the presence or absence of water at 60 to 100 ° C.
本発明の製造方法によれば、ピペリジン及びプロリンといった汎用性の高い化合物を用いた、高い収率、選択性及び生産効率を有する２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンとの混合物を製造することができる。 According to the production method of the present invention, 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone having a high yield, selectivity and production efficiency using a highly versatile compound such as piperidine and proline, and a dehydrated form thereof. Mixtures with alkylidenecycloalkanones can be prepared.
本発明の製造方法は、工程（Ｉ）：酸性化合物ならびにピペリジン及び／又はプロリンの存在下、ならびに水の存在下又は不存在下、６０〜１００℃の条件で、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを反応させる工程を必須とし、好ましくは工程（ＩＩ）：工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれるシクロアルカノンを蒸留回収し、再使用する工程、及び工程（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれるピペリジン及び／又はプロリンを回収し、再使用する工程を含むものである。本発明の製造方法の好ましい態様の一つとしては、以下の反応式（Ａ）により示すことができる。反応式（Ａ）は、酸性化合物の存在下において、シクロペンタノンとピペリジンとを反応させて中間体を形成した後、バレルアルデヒドを添加して、目的化合物である２−（１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル）シクロペンタノンとその脱水体との混合物を得る反応を代表例として示すものである。 The production method of the present invention comprises the step (I): cycloalkanone and alkylaldehyde in the presence of an acidic compound and piperidine and / or proline, and in the presence or absence of water at 60 to 100 ° C. The step of reacting is essential, preferably step (II): a step of distilling and recovering the cycloalkanone contained in the reaction product obtained in step (I) and reusing, and step (III) step (I) A step of recovering and reusing piperidine and / or proline contained in the reaction product obtained in (1). One preferred embodiment of the production method of the present invention can be represented by the following reaction formula (A). In the reaction formula (A), cyclopentanone and piperidine are reacted with each other in the presence of an acidic compound to form an intermediate, and then valeraldehyde is added to form 2- (1-hydroxy-n, which is the target compound. -Pentyl) The reaction for obtaining a mixture of cyclopentanone and its dehydrated body is shown as a representative example.
［工程（Ｉ）］
工程（Ｉ）は、工程（Ｉ）：酸性化合物ならびにピペリジン及び／又はプロリンの存在下、ならびに水の存在下又は不存在下、６０〜１００℃の条件で、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを反応させる工程であり、この工程により、本発明の目的化合物である２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体との混合物を含む反応終了物が得られる。
温度条件としては、反応活性の向上と副反応の抑制の観点から、７０〜９５℃が好ましく、より好ましくは７５〜９５℃である。また、ピペリジン及び／又はプロリンは、アルキルアルデヒドの使用量に対して１．５〜１０モル％の割合で使用することが好ましく、反応性及び選択性の観点から、好ましくは１．５〜８モル％、より好ましくは１．５〜６モル％であり、３〜４．５モル％がさらに好ましい。ピペリジンとプロリンは、各々単独で用いることもできるし、併用することもできる。また、後述するように、プロリンは、上記反応式（Ａ）に示される中間体の形成に使用すると同時に、酸性化合物として使用することもできる。
[Step (I)]
Step (I) is a step (I): reacting a cycloalkanone and an alkyl aldehyde in the presence of an acidic compound and piperidine and / or proline, and in the presence or absence of water at 60 to 100 ° C. In this step, a reaction-finished product containing a mixture of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone, which is the target compound of the present invention, and a dehydrated product thereof is obtained.
The temperature condition is preferably 70 to 95 ° C, more preferably 75 to 95 ° C, from the viewpoint of improving reaction activity and suppressing side reactions. Piperidine and / or proline is preferably used in a proportion of 1.5 to 10 mol% with respect to the amount of alkyl aldehyde used, and preferably from 1.5 to 8 mol from the viewpoint of reactivity and selectivity. %, More preferably 1.5 to 6 mol%, further preferably 3 to 4.5 mol%. Piperidine and proline can be used alone or in combination. Further, as will be described later, proline can be used as an acidic compound at the same time as it is used to form the intermediate shown in the above reaction formula (A).
［シクロアルカノン］
本発明で用いられるシクロアルカノンは、好ましくはシクロペンタノンまたはシクロヘキサノンであり、より好ましくはシクロペンタノンである。
シクロアルカノンの使用量は、アルキルアルデヒドの選択性を向上させる観点から、アルキルアルデヒド１モルに対して、好ましくは１〜５モル、過剰分のシクロアルカノン回収などの生産性を考慮すると１〜４モルが好ましく、２〜３．５モルがより好ましく、３〜３．５モルがさら好ましい。
[Cycloalkanone]
The cycloalkanone used in the present invention is preferably cyclopentanone or cyclohexanone, and more preferably cyclopentanone.
From the viewpoint of improving the selectivity of the alkyl aldehyde, the amount of the cycloalkanone used is preferably 1 to 5 moles with respect to 1 mole of the alkyl aldehyde, considering productivity such as recovery of excess cycloalkanone. 4 mol is preferable, 2-3.5 mol is more preferable, and 3-3.5 mol is still more preferable.
［酸性化合物］
本発明における酸性化合物は、触媒として用いられるものであり、カルボン酸が好ましく挙げられる。カルボン酸としては、２〜１０個の炭素原子を有する、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸などの脂肪族カルボン酸；安息香酸などの芳香族カルボン酸；プロリンなどの窒素含有のカルボン酸が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を同時に使用することができる。また、２個以上のカルボキシル基を有する２〜１０個の炭素原子を有するカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸を使用してもよい。好ましいカルボン酸としては、酢酸、ヘキサン酸、フタル酸、アジピン酸、及びプロリンであり、酢酸及びプロリンがより好ましい。プロリンは、上記反応式（Ａ）に示される中間体の形成に、かつ酸性化合物として同時に使用することができる。この場合、別途の酸性化合物を用いる必要が無いため、生産時の管理・作業を軽減することができる。
酸性化合物の使用量は、反応性及び選択性の観点から、アルキルアルデヒドに対して、好ましくは１〜５モル％、より好ましくは１．５〜４．５モル％である。また、プロリンを上記反応式（Ａ）に示される中間体の形成に、かつ酸性化合物として同時に使用する場合、プロリンの使用量は、上記した中間体の形成に用いられる使用量と酸性化合物としての使用量との合計量とすればよい。
[Acid compounds]
The acidic compound in the present invention is used as a catalyst, and preferably a carboxylic acid. Examples of the carboxylic acid include aliphatic carboxylic acids having 2 to 10 carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butanoic acid, heptanoic acid, hexanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid and decanoic acid; benzoic acid and the like Aromatic carboxylic acids of the above; nitrogen-containing carboxylic acids such as proline can be mentioned, and these can be used alone or in combination of two or more. Also, carboxylic acids having 2 to 10 carbon atoms having 2 or more carboxyl groups, such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, glutaric acid, adipic acid, phthalic acid, isophthalic acid, Terephthalic acid may be used. Preferred carboxylic acids are acetic acid, hexanoic acid, phthalic acid, adipic acid, and proline, with acetic acid and proline being more preferred. Proline can be used simultaneously for the formation of the intermediate shown in the above reaction formula (A) and as an acidic compound. In this case, since it is not necessary to use a separate acidic compound, management and work during production can be reduced.
The amount of the acidic compounds, from the viewpoint of reactivity and selectivity, for the alkyl aldehyde arsenide de, preferably 1 to 5 mol%, more preferably 1.5 to 4.5 mol%. Further, when proline is used for the formation of the intermediate shown in the above reaction formula (A) and simultaneously as an acidic compound, the amount of proline used depends on the amount used for the formation of the intermediate and the acidic compound. What is necessary is just to set it as the total amount with the usage-amount.
［水］
本発明の製造方法において、水の存在下でシクロアルカノンとピペリジン及び／又はプロリンとの反応を行うことができる。水を使用することで、さらに高い収率で目的化合物が得られ、また反応後にピペリジン及び／又はプロリンを水層に溶解させることで回収・再使用することが可能となり生産効率を向上させることができる。
水の使用量は、反応活性の過剰な低下を抑制する観点から、アルキルアルデヒドに対し０．０５〜１質量倍が好ましく、０．１〜０．５５質量倍がより好ましく、０．２〜０．３５質量倍がさらに好ましい。
[water]
In the production method of the present invention, the reaction of cycloalkanone with piperidine and / or proline can be carried out in the presence of water. By using water, the target compound can be obtained in a higher yield, and it can be recovered and reused by dissolving piperidine and / or proline in the aqueous layer after the reaction, thereby improving production efficiency. it can.
The amount of water used is preferably 0.05 to 1 times by mass, more preferably 0.1 to 0.55 times by mass, more preferably 0.2 to 0 with respect to the alkyl aldehyde, from the viewpoint of suppressing an excessive decrease in reaction activity. .35 mass times is more preferable.
［溶媒］
本発明の反応は、溶媒を用いずに行うことも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒は、本発明の反応系において不活性であり、かつ本発明の目的化合物の分離精製を阻害しないものであれば特に制限されない。このような溶媒としては、例えば、沸点範囲が１４０〜２１０℃程度の、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ノナン、デカン、ウンデカンなどの脂肪族炭化水素系溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、アルキルアルデヒド１モルに対して、通常０．５〜１０質量倍程度である。
[solvent]
The reaction of the present invention can be carried out without using a solvent, but a solvent can also be used. The solvent is not particularly limited as long as it is inert in the reaction system of the present invention and does not inhibit the separation and purification of the target compound of the present invention. Examples of such a solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene having a boiling point range of about 140 to 210 ° C .; aliphatic hydrocarbon solvents such as nonane, decane, and undecane. The usage-amount of a solvent is about 0.5-10 mass times normally with respect to 1 mol of alkyl aldehydes.
［アルキルアルデヒド］
本発明で用いられるアルキルアルデヒドは、好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数３〜５、さらに好ましくは炭素数４の直鎖アルキル基を有するアルデヒドである。炭素数３〜５のアルキル基を有するアルデヒドとしては、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒドなどが挙げられ、炭素数４の直鎖アルキル基を有するアルデヒドは、バレルアルデヒドである。これらのアルキルアルデヒドを用いることで、本発明の反応の選択性が向上するので、後述するシクロアルカノンの有効な回収・再利用が可能となり、目的化合物を生産効率よく得ることができる。
[Alkyl aldehyde]
The alkyl aldehyde used in the present invention is preferably an aldehyde having a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 5 carbon atoms, and still more preferably 4 carbon atoms. Examples of the aldehyde having an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms include propionaldehyde, butyraldehyde, valeraldehyde, and isovaleraldehyde, and the aldehyde having a linear alkyl group having 4 carbon atoms is valeraldehyde. By using these alkyl aldehydes, the selectivity of the reaction of the present invention is improved, so that cycloalkanone described later can be effectively recovered and reused, and the target compound can be obtained with high production efficiency.
アルキルアルデヒドの添加方法は、特に制限はないが、滴下して添加することが好ましい。本発明の反応は、アルキルアルデヒドの滴下を終了した後、すぐに終了させることもできるが、０．５〜３時間、好ましくは０．５〜２．５時間程度、反応温度を維持しつつ保持した後に終了させることが、生産効率などの点から好ましい。本発明の反応時間は、上記のアルキルアルデヒドの滴下時間を含めて、通常３〜８時間程度であり、３．５〜７．５時間が好ましく、５〜７時間がより好ましい。 The method for adding the alkyl aldehyde is not particularly limited, but is preferably added dropwise. The reaction of the present invention can be terminated immediately after the dropping of the alkyl aldehyde is completed, but is maintained for 0.5 to 3 hours, preferably about 0.5 to 2.5 hours while maintaining the reaction temperature. It is preferable to terminate the process after the completion of the process from the viewpoint of production efficiency. The reaction time of this invention is about 3 to 8 hours normally including the dropping time of said alkyl aldehyde, 3.5 to 7.5 hours are preferable and 5 to 7 hours are more preferable.
［反応終了物］
上記のようにして、本発明の目的化合物である２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体の混合物を含む反応終了物が得られる。得られた混合物は、そのまま混合物として使用することもできるし、蒸留などにより単離した後に各々を使用することもできる。
本発明の製造方法において、反応終了物中の２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体とのモル比率は、１：２〜２：１程度であり、本発明における反応を水の存在下で行った場合は、１：２〜４：１程度である。当該モル比率は、所望に応じて調整することができ、脱水体のモル比率を低くしたい場合は、水を使用する、酸の使用量を低く抑える、低温にするなどにより調整すればよく、脱水体のモル比率を高くしたい場合は、水を使用しない、酸を過剰に添加する、高温にするなどにより調整すればよい。
[Reaction product]
As described above, a reaction product containing a mixture of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone, which is the target compound of the present invention, and a dehydrated product thereof is obtained. The obtained mixture can be used as a mixture as it is, or can be used after being isolated by distillation or the like.
In the production method of the present invention, the molar ratio of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and its dehydrated product in the reaction product is about 1: 2 to 2: 1. When carried out in the presence of, it is about 1: 2 to 4: 1. The molar ratio can be adjusted as desired, and if it is desired to reduce the molar ratio of the dehydrated body, it can be adjusted by using water, keeping the amount of acid used low, or by lowering the temperature. In order to increase the molar ratio of the body, it may be adjusted by not using water, adding an excessive amount of acid, or increasing the temperature.
［工程（ＩＩ）］
本発明の工程（ＩＩ）は、工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれる未反応のシクロアルカノンを蒸留回収し、再使用する工程である。本発明の反応において、過剰に用いられたシクロアルカノンが、未反応のまま反応終了物中に含まれるため、生産効率を向上させる目的で、蒸留により回収し、これを再使用することが好ましい。
蒸留は、生産性、減圧条件の制御の容易さの観点から、０．１〜１００ｋＰａの真空度で行うことが好ましく、０．５〜５０ｋＰａの真空度がより好ましい。温度条件は、蒸留塔内温度が通常５０〜１３０℃程度であり、塔頂温度は５０〜１２０℃程度である。蒸留装置としては、特に制限なく、回分式蒸留装置でも、連続式蒸留装置であってもよい。また、蒸留塔としては、特に制限なく、例えばビグリューカラム、回転バンドカラム、棚段塔、充填塔などを用いることができる。
回収した未反応シクロアルカノンの再使用の方法は、該シクロアルカノンを原料として用いられれば特に制限はなく、本発明の反応が行われる連続式、回分式などの方式に応じて適宜選択すればよい。
工程（Ｉ）で水を使用した場合、得られた反応終了物は、上層が有機層、下層が水層の２層に分離しているので、これらの層を分離した後、有機層を蒸留して、シクロアルカノンを回収すればよい。分離の方法は、特に制限なく常法により行えばよい。また、蒸留及び再利用の方法は、上記と同様である。
[Step (II)]
Step (II) of the present invention is a step in which unreacted cycloalkanone contained in the reaction end product obtained in step (I) is recovered by distillation and reused. In the reaction of the present invention, the cycloalkanone used in excess is contained in the reaction end product in an unreacted state, and therefore it is preferable to collect it by distillation and reuse it for the purpose of improving production efficiency. .
Distillation is preferably performed at a vacuum degree of 0.1 to 100 kPa, more preferably 0.5 to 50 kPa, from the viewpoint of productivity and ease of control of the decompression conditions. As for the temperature conditions, the temperature in the distillation column is usually about 50 to 130 ° C, and the top temperature is about 50 to 120 ° C. The distillation apparatus is not particularly limited, and may be a batch distillation apparatus or a continuous distillation apparatus. The distillation column is not particularly limited, and for example, a Vigreux column, a rotating band column, a plate column, a packed column, or the like can be used.
The method of reusing the recovered unreacted cycloalkanone is not particularly limited as long as the cycloalkanone is used as a raw material, and may be appropriately selected according to a continuous system, a batch system, etc. in which the reaction of the present invention is performed. That's fine.
When water is used in step (I), the resulting reaction product is separated into two layers, an upper layer is an organic layer and a lower layer is an aqueous layer. After separating these layers, the organic layer is distilled. Thus, cycloalkanone may be recovered. The separation method is not particularly limited and may be performed by a conventional method. The method of distillation and reuse is the same as described above.
［工程（ＩＩＩ）］
本発明の工程（ＩＩＩ）は、工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれるピペリジン及び／又はプロリンを回収し、再使用する工程である。工程（Ｉ）で水を使用した場合、反応終了物の水層にはピペリジン及び／又はプロリンが溶解しているので、環境負荷の低減、生産効率の観点から、分離した水層をそのまま再利用することができる。当該水層に溶解するピペリジン及び／又はプロリンの量は、反応条件などにより変わるので一概にはいえないが、反応において用いられるピペリジン及び／又はプロリンに対して、通常５０〜９０モル％程度であり、反応活性を低下させない程度に水の使用量を多めに設定することで、７０〜９０モル％程度とすることができる。回収したピペリジン及び／又はプロリンの再使用の方法は、特に制限なく、本発明の反応が行われる連続式、回分式などの方式に応じて適宜選択すればよい。
[Step (III)]
Step (III) of the present invention is a step of recovering and reusing piperidine and / or proline contained in the reaction product obtained in step (I). When water is used in step (I), piperidine and / or proline are dissolved in the aqueous layer of the reaction product, so the separated aqueous layer is reused as it is from the viewpoint of reducing environmental impact and production efficiency. can do. The amount of piperidine and / or proline dissolved in the aqueous layer varies depending on the reaction conditions and the like and cannot be generally stated, but is usually about 50 to 90 mol% with respect to piperidine and / or proline used in the reaction. By setting the amount of water used to an extent that does not decrease the reaction activity, it can be made about 70 to 90 mol%. The method for reusing the recovered piperidine and / or proline is not particularly limited, and may be appropriately selected according to a continuous system, a batch system or the like in which the reaction of the present invention is performed.
［アルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテートの製造方法］
下記式（６）で表されるアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート（以下、化合物（６）という。）は、香料素材、生理活性剤として有用な化合物であり、本発明にかかる下記式（１）で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン（以下、化合物（１）という。）、その脱水体である下記式（２）で表されるアルキリデンシクロアルカノン（以下、化合物（２）という。）、あるいは化合物（１）と化合物（２）との混合物を原料として得ることができる。
[Method for producing alkyl (3-oxo-2-alkylcycloalkyl) acetate]
An alkyl (3-oxo-2-alkylcycloalkyl) acetate represented by the following formula (6) (hereinafter referred to as compound (6)) is a compound useful as a fragrance material and a bioactive agent. 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone represented by the following formula (1) (hereinafter referred to as compound (1)), and an alkylidenecycloalkanone represented by the following formula (2), which is a dehydrated form thereof. (Hereinafter referred to as compound (2)) or a mixture of compound (1) and compound (2) can be obtained as a raw material.
式中、ｎは１又は２の整数を示し、１が好ましい。Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、炭素数３〜５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数４の直鎖のアルキル基がより好ましい。また、Ｒ2は、炭素数１〜３のアルキル基を示し、メチル基が好ましい。 In the formula, n represents an integer of 1 or 2, and 1 is preferable. R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and more preferably a linear alkyl group having 4 carbon atoms. R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and is preferably a methyl group.
化合物（６）の調製方法は特に限定されるものではないが、例えば、次のようにして得られる。まず、化合物（１）を、シュウ酸などを用いた脱水反応により化合物（２）を得て、還流するｎ−ブタノール中で、塩酸、臭化水素酸などの水性酸の存在下で、化合物（２）を異性化反応させて、下記式（３）で表される２−（アルキル）シクロアルカノン（以下、化合物（３）という。）を得る。次いで、化合物（３）と下記式（４）で表されるマロン酸ジエステル（以下、化合物（４）という。）と、を塩基性触媒存在下で反応させて、下記式（５）で表される化合物（５）を得る。 Although the preparation method of a compound (6) is not specifically limited, For example, it is obtained as follows. First, compound (1) is obtained by dehydration reaction using oxalic acid or the like to obtain compound (2). In refluxing n-butanol, compound (1) is obtained in the presence of an aqueous acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. 2) is subjected to an isomerization reaction to obtain 2- (alkyl) cycloalkanone (hereinafter referred to as compound (3)) represented by the following formula (3). Next, the compound (3) is reacted with a malonic acid diester represented by the following formula (4) (hereinafter referred to as the compound (4)) in the presence of a basic catalyst, and is represented by the following formula (5). Compound (5) is obtained.
式中、ｎ、Ｒ1、及びＲ2は前記と同じであり、式（４）及び（５）における複数のＲ2は、同一でも異なっていてもよい。 In the formula, n, R 1 and R 2 are the same as described above, and the plurality of R 2 in the formulas (4) and (5) may be the same or different.
化合物（３）と化合物（４）との反応に用いられる塩基触媒としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。該塩基触媒の使用量は、化合物（３）１モルに対して０．００５〜０．２モルが好ましく、溶媒としては、アルコール類などの極性溶媒を好ましく用いることができる。反応温度は−１０〜３０℃が好ましく、０〜２０℃がより好ましい。 Examples of the base catalyst used in the reaction between the compound (3) and the compound (4) include alkali metals such as sodium and potassium, and alkali metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium alkoxide. The amount of the base catalyst used is preferably 0.005 to 0.2 mol with respect to 1 mol of compound (3), and a polar solvent such as alcohols can be preferably used as the solvent. The reaction temperature is preferably −10 to 30 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
このようにして得られた化合物（５）と水とを反応させることにより、化合物（６）が得られる。水は、滴下しながら添加することが好ましく、添加量は、化合物（５）１モルに対して１〜３倍量が好ましい。また、反応温度は１５０〜２５０℃が好ましい。 The compound (6) is obtained by reacting the compound (5) thus obtained with water. Water is preferably added dropwise, and the addition amount is preferably 1 to 3 times the amount of 1 mol of compound (5). The reaction temperature is preferably 150 to 250 ° C.
［５−アルキル−５−アルカノリドの製造方法］
本発明にかかる２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン（化合物（１））、その脱水体であるアルキリデンシクロアルカノン（化合物（２））、あるいは化合物（１）と化合物（２）との混合物を原料として、香料素材、生理活性剤として有用な、下記式（８）で表される５−アルキル−５−アルカノリド（以下、化合物（８）という。）を得ることができる。
[Method for producing 5-alkyl-5-alkanolide]
2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone (compound (1)) according to the present invention, alkylidenecycloalkanone (compound (2)) as a dehydrated product thereof, or a combination of compound (1) and compound (2) A 5-alkyl-5-alkanolide (hereinafter referred to as compound (8)) represented by the following formula (8), which is useful as a fragrance material and a bioactive agent, can be obtained using the mixture as a raw material.
式中、ｎ及びＲ1は前記と同じである。 In the formula, n and R 1 are the same as described above.
化合物（８）の調製方法は特に限定されるものではないが、例えば、次のようにして得られる。まず、化合物（１）を、シュウ酸などを用いた脱水反応により化合物（２）を得て、還流するｎ−ブタノール中で、塩酸、臭化水素酸などの水性酸の存在下で、化合物（２）を異性化反応させて、化合物（３）を得る。次いで、Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下で水素還元させて、化学式（７）で表される化合物（７）を得る。 Although the preparation method of compound (8) is not specifically limited, For example, it can obtain as follows. First, compound (1) is obtained by dehydration reaction using oxalic acid or the like to obtain compound (2). In refluxing n-butanol, compound (1) is obtained in the presence of an aqueous acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. 2) is subjected to an isomerization reaction to obtain a compound (3). Next, hydrogen reduction is performed in the presence of a catalyst such as Pd / C to obtain the compound (7) represented by the chemical formula (7).
式中、ｎ及びＲ1は、前記と同じである。 In the formula, n and R 1 are the same as described above.
このようにして得られた化合物（７）を例えば特開平９−１０４６８１号公報に記載されているように、過酢酸などの酸化剤を用いて、バイヤービリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）酸化させることにより、化合物（８）が得られる。 The compound (7) thus obtained is oxidized by a Bayer-Villiger using an oxidizing agent such as peracetic acid, as described in JP-A-9-104681, for example. Compound (8) is obtained.
本発明の製造方法における、反応の評価は、以下の数値により行った。
（１）アルキルアルデヒド転化率
アルキルアルデヒド転化率は、下記式（１）により算出された値であり、原料として用いたアルキルアルデヒドがどれだけ反応に消費されたかを示す値である。
アルキルアルデヒド転化率（％）＝[１−（ＡＡ1／ＡＡ2）]×１００ （１）
ＡＡ1：反応前のアルキルアルデヒド量（モル）
ＡＡ2：反応後のアルキルアルデヒド量（モル）
（２）収率
収率は、下記式（２）により算出された値であり、反応に使用したバレルアルデヒドに対する本発明の目的化合物である２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン及びその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンの合計生成量の割合である。
収率（％）＝（ＨＡ1＋ＨＡ2）／ＡＡ1×１００ （２）
ＨＡ1：生成した２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン量（モル）
ＨＡ2：生成したアルキリデンシクロアルカノン量（モル）
ＡＡ1は、上記と同様である。
（３）選択率
選択率は、下記式（３）により算出された値であり、反応において消費されるシクロアルカノンの量に対する本発明の目的化合物である２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン及びその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンの合計生成量の割合である。
選択率（％）＝（ＨＡ1＋ＨＡ2）／（ＣＡ1−ＣＡ2）×１００ （３）
ＣＡ1：反応前のシクロアルカノン量（モル）
ＣＡ2：反応後のシクロアルカノン量（モル）
ＨＡ1及びＨＡ2は、上記と同様である。
The reaction in the production method of the present invention was evaluated by the following numerical values.
(1) Alkyl aldehyde conversion rate The alkyl aldehyde conversion rate is a value calculated by the following formula (1), and is a value indicating how much alkyl aldehyde used as a raw material is consumed in the reaction.
Alkylaldehyde conversion (%) = [1- (AA 1 / AA 2 )] × 100 (1)
AA 1 : alkyl aldehyde amount before reaction (mole)
AA 2 : amount of alkyl aldehyde after reaction (mole)
(2) Yield Yield is a value calculated by the following formula (2), 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone which is the target compound of the present invention for valeraldehyde used in the reaction and its dehydration It is the ratio of the total amount of alkylidenecycloalkanone that is the body.
Yield (%) = (HA 1 + HA 2 ) / AA 1 × 100 (2)
HA 1 : amount of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone produced (mol)
HA 2 : amount of alkylidenecycloalkanone produced (mol)
AA 1 is the same as described above.
(3) Selectivity Selectivity is a value calculated by the following formula (3), and is 2- (1-hydroxyalkyl) cycloal which is the target compound of the present invention with respect to the amount of cycloalkanone consumed in the reaction. It is the ratio of the total production amount of canidone and alkylidenecycloalkanone which is a dehydrated form thereof.
Selectivity (%) = (HA 1 + HA 2 ) / (CA 1 −CA 2 ) × 100 (3)
CA 1 : cycloalkanone amount before reaction (mol)
CA 2 : amount of cycloalkanone after reaction (mole)
HA 1 and HA 2 are the same as described above.
実施例１
還流冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに、シクロペンタノン１７８．７ｇ（２．１２ｍｏｌ）、ピペリジン２．２７ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）、酢酸１．６３ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）を仕込み、撹拌しながら７４℃に加熱した。加熱後、バレルアルデヒド５６．１ｇ（０．６５ｍｏｌ）を５時間かけて滴下し、滴下した後すぐに冷却して反応を終了させた。
得られた反応終了物をガスクロマトグラフィーで分析を行い、反応終了物にはバレルアルデヒド１．３４ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル）シクロペンタノン３５．７ｇ（０．２１ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタノン５１．２ｇ（０．３４ｍｏｌ）が含まれており、アルキルアルデヒド転化率は９７．６％、収率は８３．９％となった。一方、反応終了物にはシクロペンタノン１２８．８ｇ（１．５３ｍｏｌ）が含まれており、選択率９２．０％となった。
Example 1
A 500 mL four-necked flask equipped with a reflux condenser was charged with 178.7 g (2.12 mol) of cyclopentanone, 2.27 g (26.7 mmol) of piperidine and 1.63 g (27.1 mmol) of acetic acid and stirred. The mixture was heated to 74 ° C. After heating, 56.1 g (0.65 mol) of valeraldehyde was added dropwise over 5 hours, and immediately after the addition, the reaction was terminated by cooling.
The obtained reaction product was analyzed by gas chromatography. The reaction product was 1.34 g (15.6 mmol) of valeraldehyde, 35.7 g of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopentanone (0 .21 mol) and 51.2 g (0.34 mol) of pentylidenecyclopentanone were contained, and the alkylaldehyde conversion was 97.6% and the yield was 83.9%. On the other hand, the reaction finished product contained 128.8 g (1.53 mol) of cyclopentanone, and the selectivity was 92.0%.
実施例２及び３
還流冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに、シクロペンタノン、ピペリジン、ヘキサン酸（または酢酸）を第１表−１に示される量で仕込み、撹拌しながら第１表−１に示される反応温度に加熱した。加熱後、バレルアルデヒドを第１表−１に示される量及び時間で滴下し、滴下した後すぐ冷却して反応を終了させた。
得られた反応終了物をガスクロマトグラフィーで分析を行い、各実施例の反応終了物には第１表−２に示される化合物が含まれていることが分かった。また、各実施例のアルキルアルデヒド転化率、収率、及び選択率を、第１表−２に示す。
Examples 2 and 3
A 500 mL four-necked flask equipped with a reflux condenser is charged with cyclopentanone, piperidine, and hexanoic acid (or acetic acid) in the amounts shown in Table 1 and is shown in Table 1 with stirring. Heated to reaction temperature. After heating, valeraldehyde was added dropwise in the amount and time shown in Table 1, and the reaction was terminated by cooling immediately after the addition.
The obtained reaction finished product was analyzed by gas chromatography, and it was found that the compounds shown in Table 1-2 were contained in the reaction finished product of each Example. In addition, Table 1 shows the alkylaldehyde conversion rate, yield, and selectivity of each example.
参考例４
還流冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに、シクロペンタノン、プロリン及び水を第１表−１に示される量で仕込み、撹拌しながら第１表−１に示される反応温度に加熱した。加熱後、バレルアルデヒドを第１表−１に示される量及び時間で滴下し、滴下した後、反応温度を保持しつつ第１表−１に示される時間攪拌した後に冷却して反応を終了させた。
得られた反応終了物は有機層である上層と水層である下層との２層に分離しており、これらの上層及び下層をガスクロマトグラフィーで分析を行った。上層の有機層には、第１表−２に示される化合物が含まれていることが分かった。また、参考例４のアルキルアルデヒド転化率、収率、及び選択率を、第１表−２に示す。
また、上層及び下層の窒素分析を行ったところ、全窒素（反応に使用したプロリン）の８０％が下層に含まれることが確認され、水を添加することによってプロリンの有機層からの分離が可能であることが分かった。
Reference example 4
A 500 mL four-necked flask equipped with a reflux condenser was charged with cyclopentanone, proline and water in the amounts shown in Table 1 and heated to the reaction temperatures shown in Table 1 with stirring. . After heating, barrel aldehyde was added dropwise in the amount and time shown in Table 1, and after dropping, the reaction was terminated by cooling after stirring for the time shown in Table 1 while maintaining the reaction temperature. It was.
The obtained reaction finished product was separated into two layers of an upper layer as an organic layer and a lower layer as an aqueous layer, and the upper layer and the lower layer were analyzed by gas chromatography. It was found that the upper organic layer contained the compounds shown in Table 1-2. In addition, Table 1 shows the alkyl aldehyde conversion rate, yield, and selectivity of Reference Example 4 .
Moreover, when nitrogen analysis of the upper layer and the lower layer was performed, it was confirmed that 80% of the total nitrogen (proline used in the reaction) was contained in the lower layer, and it was possible to separate proline from the organic layer by adding water. It turns out that.
＊２、アルキルアルデヒドに対するピペリジン及び／又はプロリンの使用量（モル％）
＊３、アルキルアルデヒドに対する酸性化合物（酢酸・ヘキサン酸）の使用量（モル％）
＊４、アルキルアルデヒドに対するシクロアルカノンの使用量（モル比）
＊５、アルキルアルデヒドに対する水の使用量（質量倍）
* 2. Use amount of piperidine and / or proline with respect to alkyl aldehyde (mol%)
* 3. Amount of acidic compound (acetic acid / hexanoic acid) used in relation to alkyl aldehyde (mol%)
* 4. Use amount of cycloalkanone with respect to alkyl aldehyde (molar ratio)
* 5. Amount of water used for alkylaldehyde (times mass)
比較例１及び２
還流冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに、シクロペンタノン、ピペリジン、酢酸を第２表−１に示される量で仕込み、撹拌しながら第２表−１に示される反応温度に加熱した。加熱後、バレルアルデヒドを第２表−１に示される量及び時間で滴下し、滴下した後すぐ冷却して反応を終了させた。
得られた反応終了物をガスクロマトグラフィーで分析を行い、各比較例の反応終了物には第２表−２に示される化合物が含まれていることが分かった。また、各比較例のアルキルアルデヒド転化率、収率、及び選択率を、第２表−２に示す。
Comparative Examples 1 and 2
A 500 mL four-necked flask equipped with a reflux condenser was charged with cyclopentanone, piperidine, and acetic acid in the amounts shown in Table 2, and heated to the reaction temperatures shown in Table 2 with stirring. . After heating, valeraldehyde was added dropwise in the amount and time shown in Table 2, and the reaction was terminated by cooling immediately after the addition.
The obtained reaction finished product was analyzed by gas chromatography, and it was found that the compounds shown in Table 2 were contained in the reaction finished product of each Comparative Example. In addition, Table 2 shows the alkylaldehyde conversion rate, yield, and selectivity of each comparative example.
実施例１及び２の結果より、本発明の製造方法によって目的化合物は８０％を超える非常に高い収率で得られ、水を用い、上記反応式（Ａ）に示される中間体の形成に、かつ酸性化合物としてプロリンを用いた参考例４においても８０％を超える非常に高い収率で得られることが示された。原料のシクロペンタノンの使用量、及びピペリジンの使用量が少ない実施例３でも、目的化合物を収率７８．０％で得ることができた。また、実施例１〜３、及び参考例４において、選択率は８８．５〜９２．７％と非常に高いことが示された。
比較例の結果より、反応温度が低い比較例１では、反応活性が大きく低下するうえ、バレルアルデヒドの重合体などの副反応物が多く生成するため、収率及び選択率が著しく低下することが確認された。また、ピペリジンの使用量が少ない比較例２では、反応活性が大きく低下する上、バレルアルデヒドの重合体などの副反応物が多く生成するため、収率が低下するだけでなく選択率も低下することが確認された。
From the results of Examples 1 and 2, the target compound was obtained in a very high yield exceeding 80% by the production method of the present invention, and water was used to form the intermediate shown in the above reaction formula (A). And also in Reference Example 4 using proline as an acidic compound, it was shown that a very high yield exceeding 80% was obtained. Even in Example 3 where the amount of raw material cyclopentanone and the amount of piperidine used were small, the target compound could be obtained in a yield of 78.0%. In Examples 1 to 3 and Reference Example 4, it was shown that the selectivity was very high at 88.5 to 92.7%.
From the result of the comparative example, in the comparative example 1 where the reaction temperature is low, the reaction activity is greatly reduced, and a large amount of by-products such as a polymer of valeraldehyde is produced, so that the yield and selectivity may be significantly reduced. confirmed. Further, in Comparative Example 2 in which the amount of piperidine used is small, the reaction activity is greatly reduced and a large amount of by-products such as a polymer of valeraldehyde is generated, so that not only the yield but also the selectivity is reduced. It was confirmed.
本発明の製造方法によれば、ピペリジン、及びプロリンといった汎用性の高い化合物を用いて、高い収率、選択性及び生産効率で、２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンとの混合物を製造することができる。当該混合物は、生理活性物質や香料の合成中間体として有用である。 According to the production method of the present invention, using a highly versatile compound such as piperidine and proline, 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and its dehydrated product are obtained with high yield, selectivity and production efficiency. Mixtures with certain alkylidene cycloalkanones can be prepared. The mixture is useful as a synthetic intermediate for physiologically active substances and fragrances.
Claims (8)
工程（Ｉ）：酸性化合物およびピペリジンの存在下、ならびに水の存在下又は不存在下、６０〜１００℃の条件で、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを反応させる工程。 A method for producing a mixture of 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone and alkylidenecycloalkanone by reacting a cycloalkanone and an alkyl aldehyde, the method comprising the following steps.
Step (I): the presence of an acidic compound and piperidyl emissions, as well as the presence or absence of water, under the condition of 60 to 100 [° C., reacting the cycloalkanone and the alkyl aldehyde.
工程（ＩＩ）：工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれるシクロアルカノンを蒸留回収し、再使用する工程。 Furthermore, the manufacturing method in any one of Claims 1-4 which has the following process (II).
Step (II): A step in which cycloalkanone contained in the reaction product obtained in Step (I) is recovered by distillation and reused.
工程（ＩＩＩ）：工程（Ｉ）で得られた反応終了物に含まれるピペリジンを回収し、再使用する工程。 Furthermore, the manufacturing method in any one of Claims 1-6 which has the following process (III).
Step (III): process to recover piperidyl emissions contained in the completion of the reaction product obtained in (I), the step of re-use.
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