JP5247714B2 - ほ乳類の身体内の代謝産物の濃度をほぼ連続的に測定するシステムと方法 - Google Patents

Description

本発明は、体液の測定監視に関するシステム、特にほ乳類の身体の代謝産物（特にブドウ糖、糖分）の測定をほぼ連続的に行うシステムと方法に関する。

ほ乳類の身体内の代謝産物の濃度を、身体に刺したマイクロ透析プローブを用いて測定することが、提案されている。このプローブを介して透析液（dialysate）が通り、周囲の体液から代謝産物を吸収する。特に重要なアプリケーションは、糖の濃度の監視である。糖の濃度の監視は、糖尿病の管理にとって重要なものである。このようなシステムは、特許文献１−７に開示されている。

この技術を利用した市販の製品は、幾つかの実用上の不具合点がある。第一の不具合点は、透析液内の代謝産物の濃度を上げるため、及びシステムの流体容器とポンプの大きさと流量を小さくするために、非常に低い流速で作動させる必要がある点である。特許文献６は、１時間当たり６０マイクロリットル未満の流速を可能にする技術を開示する。実際には、このような超低流速を正確に達成し維持することは困難である。

米国特許第３，５１２，５１７号明細書 米国特許第４，２２１，５６７号明細書 米国特許第４，６９４，８３２号明細書 米国特許第４，７６５，３３９号明細書 米国特許第５，６４０，９５４号明細書 米国特許第６，０１３，０２９号明細書 米国特許第６，８５２，５００号明細書 米国特許公開第２００３／０２１６６８３号明細書 国際公開０３／０４５３０２号公報

第二の不具合点として、このようなシステムは、通常２つの流体（透析液と試薬）の流速、即ち第一の流速（透析液）と第二の流速（試薬）を正確に調整制御する必要がある点である。第一と第二の流速は、それぞれ、透析液の流速と、マイクロ透析プローブの透析の下流側で追加される試薬の流速である。安全上の理由から、試薬は、身体内に貫通したプローブを出た後の透析液に追加することが必要である。これ等の流体の比率を、正確に一定に維持し、信頼できる量的な測定を達成しなければならない。その為、ポンプ構成は、通常高価となり、両方の流体を調整する為に、二重構成にしなければならない。比率を高精度に維持することは、極端に低い流速では達成困難であり、更にこのようなシステムを実際に運用する際は、非常に達成困難である。

第三に最も問題となる点は、現在のシステムの測定精度が、非常にばらつくことである。この理由は、流体がセンサの表面に堆積し、相互作用をするからである。また光学センサの場合には、流体とセンサとの間に配置される容器の表面と流体との相互作用が原因である。光学的な検出の場合、特にセンサを長時間使用する場合には、試薬により生成された指示物が、センサ或いは流体に面する容器の表面に蓄積し、これにより、センサが検出する光学吸収測定値に悪影響を及ぼし、測定値のばらつきの一因となる。この問題の結果、現在市販されているこの種の様々なセンサは、ユーザーが頻繁に再校正する必要である。その結果、測定結果は、診療結果として十分信頼できるものとはならない。

最後に、この種の装置は、数日間の使用の後廃棄される装置である点である。このような装置は、センサの高価な構成要素とその操作に必要な電子部品を含むため、装置を数日で取り替える（廃棄する）ことは、継続使用するには高価となる欠点がある。

本発明の様々な特徴は、上記した問題の全て或いは一部を解決しようとするものである。

薬剤分配装置の分野に於いては、特許文献８は、特に有益な流体分配システムを開示している。ここに開示された流体分配システムは、圧力容器から分配される極めて低いドーズ量の正確な制御を行うことができる。このシステムは、２個のバルブと、減流器の組合せを含み、更に圧力測定装置を有する。所望の流体量が、流体の断続的なパルスの間変化するシーケンスとして分配される。

本発明は、人間或いは動物内の代謝産物の濃度を監視するシステムである。

本発明によれば、代謝産物監視システムは、（ａ）半浸透膜とプローブ流路とを有する微小透析プローブ（１４）と、前記プローブ流路は、入口から、前記半浸透膜に隣接する検査室を通り、出口まで通じ、（ｂ）透析液を前記入口まで分配する流体分配装置（１２）と、（ｃ）前記出口と関連付けられ、前記微小透析プローブからの透析液内の少なくとも一つの代謝産物の濃度を監視する代謝産物監視装置（１６，４０ａ，４０ｂ）とを有し、前記流体分配装置（ｂ）は、前記透析液のパルス流を前記入口に流す。

本発明の更なる特徴によれば、前記流体分配装置（ｂ）は、（ｂ１）前記透析液を収納する圧力容器（２２）と、（ｂ２）前記圧力容器から前記入口への供給流路を開閉するバルブ（２４，２６）と、（ｂ３）前記バルブに関連し、前記バルブを開放して、前記透析液のパルス流を前記入口に流す制御装置（２０）とを有する。

本発明の更なる特徴によれば、前記流体分配装置（ｂ）は、（ｂ４）前記供給流路に配置される減流器（３０）と、（ｂ５）前記制御装置に関連して配置され、前記減流器の少なくとも一部の間の圧力低下を測定する圧力測定装置（３２，３４）とを有する。

本発明の更なる特徴によれば、前記微小透析プローブは、動作可能な容積を有し、前記入口に分配される透析液の各パルスは、前記微小透析プローブの動作可能な容積未満の容積を有する。

本発明の更なる特徴によれば、代謝産物監視システムは、（ａ）微小透析プローブ（１５）と、（ｂ）透析液の流れを前記微小透析プローブに出し入れする透析液分配装置（２０）と、（ｃ）前記微小透析プローブからの透析液と混合させるために、試薬を供給する試薬分配装置（２２）とを有する。前記試薬分配装置と透析液分配装置とは、それぞれ、ピストンで流体を分配するよう動作する流体容器を有し、前記試薬分配装置と透析液分配装置とは、機械的結合されて、分配される透析液の量と試薬の量との比率を一定に維持する。

本発明の更なる特徴によれば、前記試薬分配装置と透析液分配装置の一方は、制御バルブを有する流量制御システムを有し、前記制御バルブを閉じることにより、前記機械的結合に起因して、前記試薬分配装置と透析液分配装置の他方の流体の分配を停止する。

本発明の更なる特徴によれば、前記試薬分配装置の流体容器はと透析液分配装置の流体容器とは、同心配置された流体容器である。

本発明の更なる特徴によれば、前記同心に配置された流体容器は、対向し重複するピストンの間で少なくとも部分的に包囲され、その結果、前記重複するピストンの相対的な軸方向の移動により、前記透析液と試薬の一定比率の分配を行う。

本発明の更なる特徴によれば、水溶液を通る光を検知するセンサ装置は、（ａ）前記水溶液を収納する内側容積を有する測定用セルと、前記測定用セルは、入口と出口と追加的開口を有し、前記追加的開口は、前記追加的開口を通る流体の漏れを阻止する疎水性表面と、前記出口の開放面積より小さい開放面積からなるグループから選択される少なくとも１つを有し、（ｂ）光を前記出口と前記追加的開口の一方を通るように方向付ける光源と、その結果、前記光は、前記流体と接触する表面を通らずに、前記封止された容積内に入り、（ｃ）前記出口と前記追加的開口の他方を通過する光を検出する光学センサと、その結果、前記内側容積からの光は、前記流体と接触する表面を通過せずに、前記光学センサに到達する、を有する

本発明の更なる特徴によれば、前記封止された容積は、第１端から第２端に細長く伸び、前記入口と前記追加的開口は、前記第１端近傍に配置され、前記出口は、前記第２端近傍に配置され、前記流体の新たなサンプルが前記入口を介して供給された時には、前記新たなサンプルは、前記第１端から第２端に、前記細長い内側容積内を通過して、溶液の前のサンプルを置換する。

本発明の更なる特徴によれば、吸収媒体を更に有し、前記吸収媒体は、前記出口を通る光路の妨げにならない位置で、前記出口近傍に配置され、前記吸収媒体は、前記流体の前のサンプルが、前記出口から放出される時に、その水滴を吸収する。

本発明の更なる特徴によれば、前記光源と前記光学センサは、電子ユニットの一部であり、前記測定用セルは、廃棄可能なユニットの一部であり、前記廃棄可能なユニットは、前記電子ユニットと開放可能に係合し、前記光源と前記光学センサと前記出口と前記追加的開口が、整合している。

本発明の更なる特徴によれば、前記出口と前記追加的開口は、前記光源と前記光学センサとの間に整合して、配置される。

本発明の更なる特徴によれば、微小透析プローブを更に有し、前記微小透析プローブは、前記測定用セルと連通している。

本発明の更なる特徴によれば、代謝産物監視システムは、（ａ）微小透析プローブと、（ｂ）透析液の流れを前記微小透析プローブに出し入れする流体分配装置と、（ｃ）前記微小透析プローブに関連して配置され、前記微小透析プローブからの透析液を収納する流路とを有する。前記流路（ｃ）は、（ｃ１）封止された容積と、前記微小透析プローブと連通する入口と、出口を有する測定用セルと、（ｃ２）前記出口近傍に配置される吸収媒体と、前記吸収媒体は、前記出口からでる透析液を吸収し、（ｃ３）前記封止された容積内に含まれる流体の光学特性を検知する光学センサとを有し、記光学センサは、前記測定用セルと接触しない。

本発明の更なる特徴によれば、 代謝産物監視は、（ａ）微小透析プローブと、（ｂ）透析液の流れを前記微小透析プローブに出し入れする流体分配装置と、（ｃ）前記微小透析プローブに関連して配置され、前記微小透析プローブからの透析液を収納する流路とを有する。前記流路（ｃ）は、（ｃ１）封止された容積と、前記微小透析プローブと連通する入口と、出口を有する測定用セルと、（ｃ２）前記出口近傍に配置される吸収媒体と、 前記吸収媒体は、前記出口からでる透析液を吸収し、（ｄ）前記封止された容積内に含まれる流体の光学特性を検知する光学センサとを有する。前記流路（ｃ）は、廃棄可能なユニットの一部であり、前記光学センサ（ｄ）は、再利用可能なユニットの一部であり、前記廃棄可能なユニットと再利用可能なユニットとは、取り外し可能に連結され、前記測定用セルと前記光学センサとの間の所定の空間関係を生成する。

本発明の一実施例による代謝産物監視システムのブロック図。 図１のシステムで使用されるマイクロ透析プローブの断面図。 廃棄可能なユニット５４と再利用可能なユニット５０とを結合する前の図１のシステムの斜視図。 廃棄可能なユニット５４と再利用可能なユニット５０とを結合した後の図１のシステムの斜視図。 図３Ａのシステムの再利用可能なユニット５０を下から見た斜視図。 図３Ａのシステムの再利用可能なユニット５０を上から見た斜視図。 図３Ａのシステムの廃棄可能なユニット５４の斜視図。 図５の廃棄可能なユニット５４の圧力流体容器の斜視図。 図５の廃棄可能なユニット５４の流速制御バルブブロックの斜視図。 図３Ａのシステムのマイクロ透析プローブの斜視図。 図８Ａのマイクロ透析プローブの部分拡大図で、マイクロ透析プローブと共に使用されるコネクタの内部構造を表す拡大図。 図５の廃棄可能なユニットの測定用セルの斜視図。 図８Ａのマイクロ透析プローブで、挿入ニードルクリップが挿入状態にある斜視図。 図８Ａのマイクロ透析プローブで、挿入ニードルクリップが引き出し状態にある斜視図。 図８Ａのマイクロ透析プローブの部分切り欠き斜視図で、入口ポートと出口ポートと流路構造を表す図。 図１１Ａのマイクロ透析プローブの流路構造の拡大図。 図１１Ａのプローブの先端部分の拡大図。 図３Ｂの組み立てられた状態のシステムの部分切り欠き斜視図で、廃棄可能なユニット５４の測定用セルが、再利用可能なユニット５０の光学センサ装置の構成要素と組み立てられた状態を表す図。 図１２の光学センサ軸に沿った拡大断面図。 図１３のＡで示す領域の拡大図。

本発明は、人間又は動物の身体内の代謝産物濃度を監視するシステムと、このようなシステムの様々な構成要素に関する。

本発明を図面を参照して説明する前に、本発明の４つの主要な特徴的要素について述べる。各特徴及び特許性のある特徴の全部あるいは一部を組み合わせると、本発明の構成となる。４つの主要な特徴的要素を最初に述べ、その後、４つの特徴全てを具備する本発明の一実施例について述べる。４つの特徴的構成を主に開示するが、この４つの特徴以外の他の特徴も本発明の特徴を構成する。

透析液のパルス状分配
マイクロ透析プローブを通して正確に一定に調整した流れを達成するために、本発明の特徴は、透析液（好ましくは等浸透圧性塩水溶液（isotonic saline solution））を、小さなパルス状の流れの形態でプローブに分配する。各パルスで送られる容積は、ある所定の時点では、動作容積内の流体の容積（即ちプローブの膜と接触する容積）よりも遙かに小さい。この場合には、各プローブからパルス状で流出する流体サンプルは、流体がプローブを出る時点における、周囲の体液の中にある代謝産物の濃度を表すものとみなすことができる。以下の実施例においては、一分間当たり０．１マイクロリットルの透析液のパルス状の容積を使用する。しかしこの容積は、短いパルスの形態で、平均流速よりもはるかに速い瞬間流速で分配されるために、信頼性があり再生可能な流れの制御が達成できる。

因みに、透析液は、通常必ずしも、周囲の体液と、代謝産物の濃度の完全な平衡状態に到達するとは限らない。しかし、拡散条件（流体パルスの容積と速度）は、一定に維持されているので、プローブから出る透析液の代謝産物の濃度は、体液内の濃度と一定関係で直接関連する。その結果、最初の校正手順で体液の濃度の決定ができる。ある場合においては、流体がプローブ内に滞留する時間とプローブの設計は、透析液内の代謝産物の濃度が平衡状態に極めて近くなる（即ち周囲の体液と等しい濃度になる）よう選択される。

流体分配装置、特にパルス状で分配する数桁の数のパルスの流体のドーズ量（一回当たりの投薬量）を制御する流体分配装置は、特許文献８に開示されている。上記の教示に基づく流体分配装置を採用した本発明の実施例を次に説明する。

１回の流れの調整による並行する流れの制御
本発明の好ましい特徴は、１個の流れ調整装置を用いて、測定プロセスで採用される２つの流れ（即ち透析液の流れと試薬の流れ）を調整することができる点である。これにより、流体流の調整システムが大幅に単純化され、２つの流体流の間の比率を一定に維持できる。これには複雑な調整は必要ない。

この並列制御は、１つ又は複数の二重容器構造により達成される。この二重容器構造では、２つの流体チェンバがピストンの対応する対により駆動される。この２つの流体供給装置（流体チェンバ）は、機械的にリンクされて一緒に動く。この機械的リンクにより、あらゆる条件下でも、２つの容器からの流体供給割合は、所定の一定割合に維持できる。かくして、１つの流体速度の正確な調整で、２つの流体流を調整できる。

以下の実施例において、ピストンは、スプリングで予め負荷がかけられ、容器に圧力が加えられる。これにより、流体が２つの流体パスに沿って分配される。２つの流体パスの一方が、バルブシステム等により調整される。その結果、調整された流体そのものが、パルスの間のピストンの動きを阻止する。機械的なリンク構成により、第二のピストンは、動けなくなり、流体はいずれかの流体パスには流れない。最も好ましくは、無菌性を確保するための予備的行為として、一つ或いは複数の一方向バルブ（チェックバルブ）を挿入して、逆方向流あるいは拡散を阻止してもよい。

非接触の光学検出・検知
本発明の一実施例の更なる特徴は、サンプル流体（透析液と試薬の混合液）の特性を光学的に検出する方法と装置である。この方法と装置は、光学センサの構成要素が、測定用セル内のサンプル流体の特性を測定するが、これはセンサの構成要素が流体と接触せずに行うことができる。本発明の一実施例によれば、光源からの光は、サンプル流体を透過して放射センサに（流体と接触する表面を通らずに）到達する。これにより、測定の均一性の点で利点がある。その理由は、測定装置を使用する間、容器の壁あるいはセンサの表面上に物質が蓄積することにより発生する問題を回避できるからである。この本発明の態様は、特に、水ベースの溶液を光の透過で解析する他のアプリケーションでも広く採用できる。

一般的に、本発明のセンサ装置は、測定用セルを含む。この測定用セルは、ある量の溶液を収納する内側容積（内側容器）を含む。この測定用セルは、入口と出口と追加的開口とを有する。好ましくは、追加的開口は、疎水性表面を有し、開口を通して溶液が流出するのを阻止する。更に或いは別の構成として、追加的開口は、出口よりも狭い開口面積を有する。これ等の特徴の結果として、さらに出口近くに吸収性材料（例；多孔質合成スポンジ材料）を配置することにより、入口から入った流体は、測定用セル内を通過し、追加的な開口から出ることなく、出口から出る。

出口と追加的開口とを整合させることにより、測定用セル内のサンプル流体の透過型光学テストの実行が可能となる。これは光が流体に接触する表面を通過することなく行うことができる。これにより、従来の接触型センサ（流体がセンサと直接接触するセンサ）で測定するよりも、信頼性が高く且つばらつかない測定値が得られる。

因みに、本発明は、透過型の光学センサシステムを用いた実施例について説明するが、本発明の他の特徴は、他の測定システム例えば後方散乱放射強度を測定する光学センサ・システムでも実施できる。

本発明のシステムの構成要素の小構成要素
本発明のシステムの構成要素は、廃棄可能な部分と再利用可能な部分に分割できる。具体的には、流体に接触する全ての部品は、容器、チューブ、測定用セル、吸収材料も含めて、全て一回の測定期間（通常数日）の間の使用されその後廃棄される。他方、光学センサの構成要素と本発明のシステムの電子部品の全ては、再利用可能なユニット内に含まれる。再利用可能なユニットと廃棄可能なユニットとは嵌り合う。

測定用セルと光学センサの構成要素との間の正確な空間的関係を実現する実施例を、図１２，１３を参照して以下説明する。再利用可能なユニット内の他の電子部品と、廃棄可能なユニットの流路パスに関連する対応する部品（バルブ制御要素と流体圧力測定装置）との間の相互接続は、特許文献８，９により、実施できる。

図１は、本発明のシステム１０のブロック図である。生理食塩水は、カートリッジ２０から、第１バルブ２４と減流器３０と第２バルブ２６を通って、プローブ１４に流れる。カートリッジ２０は生理食塩水の圧力源として機能する。プローブ１４は、組織内に配置されて（刺されて）いる。プローブ１４の詳細を図２に示す。プローブ１４内で、均質化プロセス（equalization process）が、介在性流体（interstitial fluid）からのブドウ糖と膜内の溶液との間で行われる。

生理食塩水は、プローブ１４を出ると、一方向（逆流防止）バルブ３６を通り混合用セル３８に流れる。そこで、この溶液の流れは、試薬流と混合され、相互作用を開始する。この試薬は、酵素試薬（enzymatic reagent）である例えばブドウ糖酸化酵素（Glucose oxidase）を含む変色試薬（idicating reagent）である。この酵素試薬は、Raichem社（San Diego,CA）からブドウ糖発色試薬カタログ番号ｎｏ．８００３８として市販されており、グルコースと反応して、５００ｎｍ波長周辺の吸収に対応して発色する。この色の度合い（発色効果）は、ブドウ糖レベルに比例する。即ち、溶液内でのブドウ糖の濃度が上昇すると、測定用セル内の溶液の色が暗くなる。この溶液は、混合用セル３８から出て、数分後（流速に依存するが）に測定用セル１６に到達する。光源（ＵＶ／ＶＩＳ）４０ａと検出器（ＵＶ／ＶＩＳ）４０ｂが、測定用セル１６の両側に向かいあって配置される。吸収測定法を用いて、溶液中のブドウ糖の濃度を計算する。測定用セル１６の構造（図９，１２Ａ，１２Ｂ，１３に更に詳細に示すが）に依存して、溶液は、セルに沿って流れ、スポンジ近傍のより大きな開口から流出する。スポンジの毛細管現象により、スポンジ１８は、流体の「シンク（sink）」として機能し、測定用セル１６から出てスポンジと接触する溶液を吸収する。かくして、測定用セルから古い溶液が取り除かれ、溶液の新たなサンプルがセンサ内に入る。

圧力センサ３２，３４が、減流器３０と第１バルブ２４の両側の圧力低下を測定する。これにより、ドーズ量を制御し、バルブの助けを借りて、溶液の流速を計画するのに用いる情報を提供する。ブドウ糖濃度を計算しバルブと流速を制御するための光学センサ・データの処理は、マイクロ・プロセッシング・コントロール・ユニットで行われる。ブドウ糖の濃度と変動方向の表示とこの装置のユーザの操作は、ユーザ・インターフェースにより提供される。

本発明のシステムは、４つの主な部品から組み立てられる（図３Ａ−４Ｂ）。以下にそれらを説明する。
１．測定制御（再使用可能な）ユニット５０−図３Ａの測定制御システムは、光学測定システムの構成要素である光源（ＵＶ／ＶＩＳ）４０ａ，検出器４０ｂと、マイクロプロセッサ４２と電気部品とを含む。このマイクロプロセッサ４２は、生理食塩水のドーズ量（一回当たりの投与量）を制御し、介在性流体の濃度を計算する。
２．図１のユーザ・インターフェース５２は、介在性流体のブドウ糖の濃度とその変動方向を示す表示装置とこの装置を制御するのに用いられる複数のプッシュボタンとを有する。測定制御ユニットとユーザ・インターフェースとの間の通信は、無線で行われ、例えば、ＲＦブルートゥース（登録商標）標準受信機／送信機で行われる。
３．廃棄可能ユニット５４−一回限り使用されるシステム（図５）は、４日間毎の使用で取り替えなければならないが、生理食塩水と接触する全ての部品を含む。即ちポンプ１２と測定用セル１６とスポンジ１８とを含む。スポンジ１８は、使用後の溶液を集める。ポンプ１２は、ダブルカートリッジ（それぞれ生理食塩水用のカートリッジ２０と試薬用の同軸のカートリッジ２２とを組み合わせたもの）と、第１バルブ２４と第２バルブ２６を含むバルブシステムと、減流器３０と、圧力センサ３２、３４とを含む。更にこのユニットは、システム全体に対する電源と出力構成要素を含む。この出力構成要素は、バルブのピエゾ電子アクチエータを動作させるために、高電圧で動作する。このユニットから３本の細いチューブがコネクタ５６に向かって出る。コネクタ５６は、プローブ１４にニードルで連結される。ニードルは適宜のインターフェイス内に入る。第一のチューブは生理食塩水を搬送し、第二のチューブが試薬を搬送し、第三のチューブが混合した溶液を廃棄可能ユニット５４内の測定用セルに戻す。ここに示した実施例においては、図８Ｂに示すように、コネクタ５６は、混合用セル３８と様々な流体を搬送する導管を有する。様々な流体とは、カートリッジ２０からプローブ１４までのブドウ糖を含まない生理食塩水、プローブ１４から測定用セル１６までの拡散したブドウ糖溶液、カートリッジ２２から混合用セル３８までの試薬溶液、混合用セル３８から測定用セル１６までの混合溶液である。
４．プローブ１４−プローブとこのプローブを組織内に挿入するのに用いられる器具。

これ等４つの主要な要素とその要素部品を以下に詳述する。

ユーザ・インターフェース５２−センサとユーザとの間の通信は、個別のユーザ・インターフェースを介して行われる。ユーザ・インターフェースは、介在性流体内のブドウ糖の濃度とその変動方向（上昇方向か減少方向か）を示すディスプレイ（ＬＣＤ）と、この装置を制御するのに用いられる複数のプッシュボタンを有する。

測定制御ユニット（図４Ａ，４Ｂ）
測定制御ユニットは、測定とシステムの動作の制御を行う。測定制御ユニットは、そこに搭載された光学測定ユニット（光源と検出器）を通過する吸収スペクトラムを測定する。測定制御ユニットは、マイクロプロセッサを有し、介在性流体内のブドウ糖の濃度を計算する。光学測定ユニットは、圧力ゲージからの電圧信号を読み取り、この情報を用いて、バルブの動作を制御し、プローブと混合用セル内の溶液の流れの正確なタイミングを確保する。

測定制御ユニットは、センサシステムとユーザ・インターフェースとの間の通信をＲＦ受信機／送信機で提供する。測定制御ユニットは、カードを搭載したベースとケースと合成プラスチック製箱体から構成される。このベースは、電子部品とＰＣＢコネクタとを搭載する。ケースは、測定システムの光学ベンチを有する。合成プラスチック箱体は廃棄可能ユニットに接続される。

ベースは、電子カードと光学ベンチの位置を固定し、それらの上に電子部品と電子光学部品と溶液流流速を制御するために用いられる全ての部品を搭載する。この電子部品と電子光学部品は、測定ユニットで使用される。これ等の構成要素は、バルブの低電圧源部品と、圧力センサと、システムが実行する操作のシーケンスの実行を行うために用いられる他の論理要素の低電圧源を有する。この測定システムの小構成要素は、出力構成要素と、光源論理要素と、光源と、光検出器と、光検出器からの信号を処理しシステムのアルゴリズムを実行するのに用いられる全ての論理要素（例；マイクロプロセッサ）である。電源との接続と、廃棄可能なユニットの圧力センサとの接続と、測定制御ユニットの構成要素の接続は、コネクタにより行われる。

光学構成要素は、例えばレンズ、グレーティング、フィルター、ウインドウ、光源である。検出器は、光学ケース内に配置される。この光学ケースは、これ等の構成要素の位置を正確且つ確実に保持する。測定制御ユニットはカバーで閉じられる。このカバーはインターロック機能を有し、システムの廃棄可能ユニットと測定制御ユニットの取付けを行う。

廃棄可能なユニット（図５）
この廃棄可能ユニットは、様々な機能を実行する。例えば生理食塩水を正確な量で且つ正確なタイミングで注入すること。膜へのドーズ量を繰り返し提供することである。この膜の部分で介在性流体との濃度交換が行われる。この機能は、試薬と一定比率になるようプローブ内を通る流体を混合し、この流体を測定装置に送る。最後に使用後流体を貯蔵する。廃棄可能ユニットは、生理食塩水と／又はユーザの身体と接触する全ての要素部品を有するので、この要素部品は、廃棄可能物として処理し、清潔さと無菌性を維持する。廃棄可能ユニットは、４日（９６時間）以上患者が使用することはない。その理由は、組織内に入るプローブにより、プローブが長時間挿入場所に残される場合には、炎症反応を起こすことになるからである。この廃棄可能ユニットは、一回限りの使用であるので、その製造コストは、経済的な理由から極めて重要である。

このユニットは、生理食塩水用の容器／圧力源として構成されるベースである。流体に圧力を加えるエネルギーは、カートリッジのスプリングで貯蔵される。このスプリングが、バルブを具備する水圧ピストン（カートリッジピストン）の一方の側から圧力を加える。他方の側では、カートリッジスプリングはベースにビスとナットで搭載される。この水圧ピストンは、溶液に圧力を加えて、溶液を第一バルブ（バルブ１）２４の開放時に、プローブ１４の方向に溶液を押し出す。このベースは、２つの圧力容器を含む。各圧力容器即ち二重のカートリッジ（図６）は、２個の同軸のボリューム（容積）からなる。それらの間の容積比率は、一定（実際には二重ピストン）である。小さい方の容器２０は生理食塩水が入り、大きい方の容器（通常外側の容器）２２には試薬が入る。ピストンの動きは、生理食塩水の流れを制御するバルブの解放時に起きるが、その結果、生理食塩水に対し一定の容積比率で試薬を放出することになる。

バルブユニット（図７）
バルブユニットは、ベース上に搭載され、圧力容器にチューブで連結される。このバルブユニットは、第一バルブ（バルブ１）と、第二バルブ（バルブ２）と、マニホールドと、連結ポイントとを有する。マニホールドは、バルブ間を接続し、減流器を含む。連結ポイントは、溶液をプローブに導くチューブ用である。２つの圧力トランデューサが、減流器の両側に搭載される。測定制御ユニットは、圧力トランデューサからの信号を処理して、減流器内の生理食塩水の流速を決定する。このバルブは、ＰＺＴアクチュエータで駆動される。このＰＺＴアクチュエータは、測定制御ユニットにより制御される。
バルブブロックは、通常以下の部品から組み立てられる。
マイクロ注入ブロック
２個の制御バルブ
ガラス製減流器
２個の絶対圧力センサ
２個のＰＺＴアクチュエータ（ベンダー）

これ等の３個のバルブは、そのベンダーに予め負荷がかかっている時には、常時閉（ＮＣ：Nomally Closed）バルブとして作用する。このバルブアクチュエータは、１５０Ｖのパルスで制御される。バルブそのものは、１ｍｍのピンと、薄い（０．１ｍｍ）エラストマーと、ブッシングとから構成される。

ベース上には電源（電池）も配置される。この電源が、システムと様々な構成要素を駆動する電力を与える。これ等のシステムと構成要素は、ＰＺＴアクチュエータを駆動する高電圧（１５０Ｖ）で動作する。廃棄可能ユニットはカバーで閉じられる。カバーは、測定制御ユニットのロック機構を有する。付加的且つ補足的なインターロック機能が、２つのユニットの正確な相対的位置決めをする。

更にフレキシブルなチューブの一部は、廃棄可能ユニットからコネクタに延びる。このコネクタが、廃棄可能ユニットをプローブ（図８Ａ−８Ｂ）に接続する。チューブは、通常１００ｍｍの長さであるが、３個のルーメン（即ち通路）を有する。この３個の通路は、プローブまでの生理食塩水と、混合用セルまでの試薬溶液と、混合用セルから廃棄可能ユニット内の測定用セルまでの試薬サンプルの混合溶液を流す。コネクタは、３個の入口（生理食塩水用と、試薬溶液用と、プローブからのサンプル用）と、２個の出口（生理食塩水をプローブに出す出口と、試薬サンプルを測定用セルに出す出口）を有する。これ等の入口と出口とプローブとの間は、適宜のインターフェ−ス内に埋設された細いニードル（針）で実現される。プローブからサンプルの入口は、小さな一方向バルブを有する。この一方向バルブが、サンプルが逆流し、試薬がプローブ内に入るのを阻止する。プローブからのサンプルと試薬は、混合用セル（小型のラビリンス部分）に入り、そこから混合液がフレキシブルなチューブに沿って測定用セル（図９）内に戻る。この測定用セルは、廃棄ユニット内に配置される。

プローブ注入セット（図１０Ａ−１１Ｂ）−これは廃棄可能装置である。この廃棄可能装置は、組織内に挿入されるプローブと、使用前にプローブを保護する保護カバーとを有する。

次に動作について説明する。
１．システムの搭載と取り外し
最初にユーザは、センサシステムを活性化するが、これは測定ユニットを廃棄可能ユニットに接続することにより行われる。その後プローブを（身体の）組織に挿入する。カニョーラ内のニードルを取り除き、フレキシブルなプローブのみを組織内に残す。その後、廃棄可能ユニットのコネクタをプローブに取り付ける。ユーザーは、この装置を、ベルトで或いは自分の身体に取り付ける他の適宜の方法で、装着する。ユーザ・インターフェースは、自分の手首に取り付けたストラップ（腕時計のように）で搬送する。ユーザは、プローブをコネクタの場所でセンサから分離できる。これにより、シャワーを浴びたり泳いだりすることができる。９６時間後、ユーザはプローブを組織から取り出し、装置を自分の身体から外す。その後、廃棄可能ユニットを測定ユニットから外し、廃棄可能ユニットを廃棄し、新たな装置をその場所に取り付ける。図１２において、光源とセンサとの位置は、光学ベンチの内で観測できる。光学ベンチは、測定用セルの隣にある再利用可能な部品上にある。スポンジは、廃棄可能ユニットの一部である。

２．セットアップ段階
システムのセットアップは、システムを活性化することで、自動的に行われる。最初に、バルブ１，２を閉じて、溶液を圧力源で約５バールの圧力に維持する。

搭載後、システムは初期（呼び水となる）のセットアップを実行する。即ち、パイプラインを様々な溶液、生理食塩水、試薬、混合液で洗浄して気泡を取り除く。この洗浄は全体のパイプラインを満たすのに十分な時間、２個のバルブを開くことにより、行う。

洗浄により、溶液をプローブ内に素早く分配する。その結果、溶液は、組織の体液と拡散することもなく、ブドウ糖を含むこともない。その結果、生理食塩水と試薬との混合は、着色反応をすることがない。この段階において、測定用セルが混合サンプル（ブドウ糖も試薬も含まない）で満たされると、測定ユニットは、光源が切れているとき（IDark）の時に、センサ反応（Ｉ）の相対的測定を実行する。光源が開の時（I Reference）に、センサ反応を測定する。本明細書において、着色、変色は、色の変化のみならず、透明から不透明への変化、その逆、又、透明から着色も意味する。これ等の結果を用いて、以下の式に従って、サンプルの吸収度（Absorbance）を計算する。
Absorbance=-log{(I-I Dark)/(I reference-I Dark)}

３．生理食塩水と介在性流体との間の反応の生成
マイクロポンプを駆動して、一定容積の溶液を分配する。この実施例においては、０．１マイクロリットルの生理食塩水と２．４マイクロリットルの試薬溶液からなる溶液を、毎分パルスで分配する。この生理食塩水は、プローブの内側を軸方向に沿って流れる。この内側のセグメントは膜である。この膜により、グリコースの分子は、外側に接触して、外側の介在性流体から、内側を流れる生理食塩水に移動する。

ブドウ糖分子は、パイプラインの内側でも拡散する仮定する。その結果、一方向バルブの前のプローブ内のブドウ糖濃度は、均一であり、プローブから出る前の数分の間、介在性流体内のブドウ糖濃度を表すもの見なされる。この実施例においては、プローブ内の容積は、毎分分配される溶液のドーズ量よりも遥かに多い。その結果、透析液の各パルスは、数分間プローブ容積内に滞留する。その結果、生理食塩水内のブドウ糖濃度は、より急速な流体交換で達成されるよりも、平衡状態により近づく。一回のドーズ量が毎分分配されるので、一方向バルブから出る各パルスの容積は、一分遅れのプローブ容積内のブドウ糖濃度を表す。

４．ブドウ糖濃度の測定
溶液のドーズ量が、一方向バルブを通過すると、この溶液は、混合用セル内で試薬溶液と混合する。その結果、混合用セルから測定用セルへの流速は、毎分２．５マイクロリットルの１個のパルスである。この実施例においては、流路パスは、溶液が一方向バルブ３６を通過した瞬間から測定用セル１６を通過するまで、４分間かかるよう、構成される（２マイクロリットルの測定用セルの容積と８マイクロリットルのパイプライン容積）。ブドウ糖分子のある程度の拡散が、パイプラインの中で起こると仮定すると、一方向バルブを過ぎたチューブ内のブドウ糖濃度は、測定用セル内の濃度に若干影響を及ぼすことがある。

生理用塩水内のブドウ糖は試薬と反応する。この反応とそれに伴う変色は、測定用セルに流れるまでの間に、安定化する。この溶液は、０．５ｍｍ直径の円筒状の測定用セル（図９）内に導入される。セルの２つの両端は、開放状態にあり、一方は、０．５ｍｍの直径で、他方はそれよりも小さく、０．３ｍｍの直径である。小径の第一端の表面あるいは少なくとも開口そのものの表面は、疎水性材料（例、テフロン（登録商標））で形成される。他の残りの直径部分と大直径の第二端は、親水性材料（例、ガラス）で形成される。その結果、表面張力により、過剰の流れは、より大きな直径の開口（第二端）から溢れ出る。この溶液は、小径の開口（第１端）近傍の入口（図９）から導入される。斯くして、溶液は、測定用セルの長さ方向に沿ってより大きな直径の出口（第２端）の方向に流れ、前の流体サンプルを置換する。多孔質のスポンジが開口の隣に配置される。開口に形成されたメニスカス（毛細管内の液身体表面の凹凸）がスポンジと接触すると、ある量の流体はスポンジの毛細管現象で吸い上げられ、測定用セルから取り除かれる。

上記したように、測定用セルの端部は開放状態にある。光源とスポンジが、大きな開口に配置されて、光検出器が小さな開口に配置される。この構成の結果、光検出器は、流体に接触する表面を通過せずに、測定用セルを直接通過する光を主に検出する。開口と測定用セルの配置は、測定用セルの壁に当たりそこから反射された光が、検出器に届かないようにしている。この構成により、ブドウ糖のレベルの測定が可能となるが、これはサンプル溶液と測定装置の間の媒体（空気以外）と容器無しに行われる。

溶液が測定システムに入る。この測定システムは、特定の波長で光吸収率を測定する。この特定の波長は、試薬の色とサンプル溶液内のブドウ糖の濃度を計算するのに適したものである。この計算は、システム用に開発された校正モデルに基づいたアルゴリズムで行う。一般的に、校正モデルは、センサのの反応を、溶液内のブドウ糖レベルを計算するのに用いられる値に、規定する。

測定用セルで測定された濃度は、実際の測定まで経過する最後の４分間の平均値である。プローブで１分間遅延させると、測定用セル内のブドウ糖レベルの測定値は、５分遅れで組織内のブドウ糖レベルを表すことになる。組織レベルと血液レベルの間に１０分間の遅延を追加すると、測定装置は、ユーザに１５分遅れの血中のブドウ糖レベルの測定値を示す。図１３はこの測定システムを示す。

５．測定後の溶液の取り除き
吸収材料（スポンジ）は、測定用セルの大きな出口（第２端）と隣接し整合する円筒状チャネルの形状である。この形状により、光源（或いはセンサ又はその両方）は、開口に向かい合い整合して配置でき、且つ吸収材料が、出口近傍に配置され、水滴を吸収し急速にすくい上げて、この水滴が、外側に膨らんだベニスカスを生成することを確実にする。

６．初期の手動による校正
システムが安定化した後、ユーザは初期の手動校正を実行する必要がある。この校正作業中、ユーザは、標準のグルコメータでの解析を実行（指に針を刺す）し、結果をユーザ・インターフェースを介して装置に入力する。この結果を用いて、装置を校正する。ユーザの血中のブドウ糖レベルを同時に観測しながらのその後の更なる校正は必要ない。装置における連続的な測定操作は、サンプルと測定装置との間の接触無しに、行うことができる。この理由は、測定装置とサンプルとの物理的な状態は、校正作業中は変化せず、更なる校正は必要ではないからである。

７．測定結果の表示
本発明のシステムは、血中のブドウ糖レベルを計算するが、これは溶液中で測定したブドウ糖レベルと校正結果に基づいて行い、結果をユーザ・インターフェースのディスプレイ上に表示する。本発明の装置は、一定間隔でブドウ糖レベルを測定する為に、本発明の装置は、ブドウ糖レベルの変化の割合を計算し表示することができる。これによりユーザに自分の身体内のブドウ糖レベルの変動方向（上昇か下降か）の表示を与えることができる。更に本発明の装置は、ユーザが特に特別な動作を取らない場合（例えば食事をしたりインシュリンを注射したり激しい運動をしない場合）には、蓄積された結果に基づいて、ブドウ糖の将来のレベルを予測することもできる。

以上の説明は、本発明の一実施例に関するもので、この技術分野の当業者であれば、本発明の種々の変形例を考え得るが、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。特許請求の範囲の構成要素の後に記載した括弧内の番号は、図面の部品番号に対応し、発明の容易なる理解の為に付したものであり、発明を限定的に解釈するために用いてはならない。また、同一番号でも明細書と特許請求の範囲の部品名は必ずしも同一ではない。これは上記した理由による。

１０ 本発明のシステム
１２ ポンプ
１４ プローブ
１６ 測定用セル
１８ スポンジ
２０ カートリッジ
２２ カートリッジ
２４ 第１バルブ
２６ 第２バルブ
２４，２６ バルブ
３０ 減流器
３２，３４ 圧力センサ
３６ 一方向バルブ
３８ 混合用セル
４０ａ 光源（ＵＶ／ＶＩＳ）
４０ｂ 検出器（ＵＶ／ＶＩＳ）
４０ａ，４０ｂ 光学測定システム
４２ マイクロプロセッサ
５０ 測定制御（再利用可能な）ユニット
５２ ユーザ・インターフェース
５４ 廃棄可能ユニット
５６ コネクタ
図中の訳
図４Ａ：光源 検出器
図４Ｂ：ＣＰＵチップ 光学ベンチ
図５：カートリッジ・スプリング カートリッジ・ピストン 二重カートリッジ１，２
バルブ・ブロック バッテリ列 多孔質 テスト・ブロック（測定用セル）
図６：容積１ 内側オーリング・シール 容積２ キャップ カートリッジ・スプリング
外側オーリング・シール ピストン カートリッジ本体スプリング マニホールド図８Ａ：プローブ コネクタ
図８Ｂ：サンプル入口 一方向バルブ 塩水出口 マイクロミキサ 試薬入口
混合液出口 塩水入口
図９：サンプル混合液入口
検出器側オリフィス：疎水性表面の小径
光源側オリフィス：親水性表面の大径
図１０Ａ：挿入ニードル・クリップ
図１１Ａ：カテーテル マニホールド 塩水入口ポート 塩水出口ポート
図１１Ｃ：内側チューブ 外側膜 分岐チューブ
図１２：光学ベンチ 検出器 測定用セル スポンジ・アクムレータ 光源
図１３：親水性オリフィス 光学パス長さ 親水性オリフィス 光源 測定用セル
スポンジ・アクムレータ 検出器
図１４：親水性オリフィス サンプル溶液のメニスカス形状

Claims (12)

1. 代謝産物監視システムにおいて、
   （ａ）半浸透膜とプローブ流路とを有する微小透析プローブ（１４）と、
   前記プローブ流路は、入口から、前記半浸透膜に隣接する検査室を通り、出口まで通じ、
   （ｂ）透析液を前記入口まで分配する流体分配装置（１２）と、
   （ｃ）前記出口と関連付けられ、前記微小透析プローブからの透析液内の少なくとも一つの代謝産物の濃度を監視する代謝産物監視装置（１６，４０ａ，４０ｂ）と、
   を有し、
   前記流体分配装置（ｂ）は、
   （ｂ１）前記透析液を収納する圧力容器（２２）と、
   （ｂ２）前記圧力容器から前記入口への供給流路を開閉するバルブ（２４，２６）と、
   （ｂ３）前記供給流路に配置される減流器（３０）と、
   （ｂ４）前記制御装置に関連して配置され、前記減流器の少なくとも一部の間の圧力低下を測定する圧力測定装置（３２，３４）と、
   （ｂ５）前記バルブに関連し、前記バルブを開放して、前記透析液のパルス流を前記入口に流す制御装置（２０）と、
   を有する
   ことを特徴とする代謝産物監視システム。
2. 前記圧力容器（２２）は、ピストンの動きにより、圧力がかけられ、
   前記流体分配装置（ｂ）は、
   （ｂ６）前記微小透析プローブからの透析液と混合するために、試薬を供給する試薬分配装置（２２）を有し、
   前記試薬分配装置（２２）は、流体を分配するようピストンで駆動される流体容器を有し、
   前記ピストンは、機械的結合されて、分配される透析液の量と試薬の量との比率を一定に維持する
   ことを特徴とする請求項１記載の代謝産物監視システム。
3. 前記バルブ（２４，２６）を閉じることにより、前記機械的結合に起因して、前記試薬分配装置の流体の分配を停止する
   ことを特徴とする請求項２記載の代謝産物監視システム。
4. 前記流体容器は、同心配置された流体容器である
   ことを特徴とする請求項２記載の代謝産物監視システム。
5. 前記同心に配置された流体容器は、対向し重複するピストンの間で少なくとも部分的に包囲され、
   その結果、前記重複するピストンの相対的な軸方向の移動により、前記透析液と試薬の一定比率の分配を行う
   ことを特徴とする請求項４記載の代謝産物監視システム。
6. 前記微小透析プローブは、動作可能な容積を有し、
   前記入口に分配される透析液の各パルスは、前記微小透析プローブの動作可能な容積未満の容積を有する
   ことを特徴とする請求項１記載の代謝産物監視システム。
7. 前記代謝産物監視装置（ｃ）は、
   （ｃ１）封止された容積を有する測定用セル（１６）と、
   前記測定用セルは、前記微小透析プローブ（１４）の出口と連通し、
   （ｃ２）前記封止された容積内に含まれる流体の光学特性を検知する光学センサ装置（４０ａ，４０ｂ）と、
   を有し、
   前記光学センサ装置は、前記測定用セル内の流体とは接触しない
   ことを特徴とする請求項１記載の代謝産物監視システム。
8. 前記測定用セル（Ｃ１）は、入口と出口と追加的開口を有し、
   前記追加的開口は、前記追加的開口を通る流体の漏れを阻止する疎水性表面と、前記出口の開放面積より小さい開放面積とからなるグループから選択される少なくとも１つを有し、
   前記光学センサ装置（ｃ２）は、
   （ｃ２１）光を前記出口と前記追加的開口の一方を通るように方向付ける光源と、
   その結果、前記光は、前記流体と接触する表面を通らずに、前記封止された容積内に入り、
   （ｃ２２）前記出口と前記追加的開口の他方を通過する光を検出する光学センサと、
   その結果、前記封止された容積からの光は、前記流体と接触する表面を通過せずに、前記光学センサに到達する
   を有する
   ことを特徴とする請求項７記載の代謝産物監視システム。
9. 前記封止された容積は、第１端から第２端に細長く伸び、
   前記入口と前記追加的開口は、前記第１端近傍に配置され、
   前記出口は、前記第２端近傍に配置され、
   前記流体の新たなサンプルが前記入口を介して供給された時には、前記新たなサンプルは、前記第１端から第２端に、前記細長い封止された容積内を通過して、溶液の前のサンプルを置換する
   ことを特徴とする請求項８記載の代謝産物監視システム。
10. 吸収媒体を更に有し、
    前記吸収媒体は、前記出口を通る光路の妨げにならない位置で、前記出口近傍に配置され、
    前記吸収媒体は、前記流体の前のサンプルが、前記出口から放出される時に、その水滴を吸収する
    ことを特徴とする請求項８記載の代謝産物監視システム。
11. 前記出口と前記追加的開口は、前記光源と前記光学センサとの間に整合して、配置される
    ことを特徴とする請求項８記載の代謝産物監視システム。
12. 前記代謝産物監視装置（ｃ）は、
    （ｃ１）封止された容積を有する測定用セルと、
    前記測定用セルは、前記微小透析プローブの出口と連通し、
    （ｃ２）前記封止された容積内に含まれる流体の光学特性を検知する光学センサと、
    を有し、
    前記流路装置は、廃棄可能なユニットの一部であり、
    前記光学センサは、再利用可能なユニットの一部であり、
    前記廃棄可能なユニットと再利用可能なユニットとは、取り外し可能に、連結され、前記測定用セルと前記光学センサとの間の所定の空間関係を形成する
    ことを特徴とする請求項１記載の代謝産物監視システム。

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