JP5243953B2 - キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 - Google Patents
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[式中、−X−は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)又は(h):
の基を表し、
R1及びR2は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは、
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1〜6アルキルを表す]の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
−X−は、上で定義されている式(a)、(b)、(c)、(d)又は(e)の基を表し、
R1及びR2は、上で定義されている通りであり、
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、上で定義されている通りである]の化合物で表される。
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−l,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物の、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防のための医薬品の製造のための使用を提供する。
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防方法を提供する。
R1は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、
R2は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、又は
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表す)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
R1は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、
R2は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、又は
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表す)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
R1及びR2は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;
R4は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表す)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
R1及びR2は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;
R4は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素又はC1〜6アルキルを表す)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
[式中、
−X1−は、上で定義されている通りの式(a)又は(e)の基を表し、
R11は、水素又は場合により置換されているC2〜6アルキルを表し、
R12は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R11及びR12は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R13は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
R13は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、
−X1−、R11及びR12は、上で定義されている通りである)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
[式中、
−X1−は、上で定義されている通りであり、
R21は、水素又は場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R22は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R21及びR22は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R23は、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル又はアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
R23は、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、
−X1−、R21及びR22は、上で定義されている通りである)、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
[式中、
−X2−は、上で定義されている式(b)、(c)、(d)、(f)、(g)又は(h)の基を表し、
R13は、式(IIA)に関して上で定義されている通りであり、
R21及びR22は、式(IIB)に関して上で定義されている通りである]の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
[式中、
−X1−、R21及びR22は、上で定義されている通りであり、
R33は、アリール又はヘテロアリールを表し、いずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい]の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
[式中、
−X1−、R21及びR22は、上で定義されている通りであり、
Wは、CH又はNを表し、
R43は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、トリフルオロメチル、アリール(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す]の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
[式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上で定義されている通りであり、L1は、適当な脱離基を表す]とを反応させることを含む方法により調製されてもよい。
[式中、R3及びR4は、上で定義されている通りである]の化合物とを、チオ尿素及び化合物(VI)との間の反応に対して上で言及された条件と類似の条件下で反応させることを含む方法により調製されてもよい。
4つのクラス1・PI3キナーゼアイソフォーム(α、β、γ及びδ)の脂質キナーゼ活性を阻害する化合物の能力の測定は、製造業者の指示(Upstate)により、Grayら、Anal.Biochem.、2003年、313、234頁〜245頁で説明されている様な市販の均質な時間分解蛍光アッセイを使用して行った。全てのアッセイは、2μMのATP及びアッセイの直線性の範囲内で生成物を発生することが知られている精製したクラス1・PI3キナーゼの濃度で行った。DMSO中の阻害剤の希釈液をアッセイに添加し、2%(v/v)DMSO単独(100%活性)の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を50%まで阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度は、IC50として引用される。
AcOH − 酢酸
EtOAc − 酢酸エチル
Et2O − ジエチルエーテル
Me − メチル
MeCN − アセトニトリル
MeOH − メタノール
DCM − ジクロロメタン
DMSO − ジメチルスルホキシド
IPA − イソプロパノール
THF − テトラヒドロフラン
DMAP − 4−ジメチルアミノピリジン
PhMe − トルエン
Pd2dba3 − トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ac − アセチル
dba − ジベンジリデンアセトン
NMM − N−メチルモルホリン
BOC − tert−ブトキシカルボニル
DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
EtOH − エタノール
iPr − イソプロピル
tBu − tert−ブチル
BINAP − 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
DIPEA − N,N−ジイソプロピルエチルアミン
SiO2 − シリカ
TMEDA − N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
HBTU − O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
r.t. − 室温
RT − 保持時間
conc. − 高濃度の
sat. − 飽和
h − 時間
br − 広幅
HPLC − 高速液体クロマトグラフィー
LCMS − 液体クロマトグラフ質量分析計
ES+ − エレクトロスプレー陽イオン化
300MHz又は400MHzの何れかで全てのNMRを得た。
アドバンストケミカルデベロップメント(Advanced Chemical Development)社、トロント、カナダより供給されたACDラブスネーム(Labs Name)(バージョン7.0)を用いて、化合物を命名した。
キラルパック(CHIRALPAK)AD、250*4.6mm、10μmカラム;移動相40%IPA、60%ヘプタン;流速1.0ml/分;カラム温度40℃を用いるHPLCにより、キラル純度を決定した。
実施例85〜141はライブラリーとして調製し、最終純度は、LunaC18、4.6mm、5μmカラム:移動相A:99.9%水、0.1%ギ酸;移動相B;99.9%MeCN、0.1%ギ酸を用いるLCMSにより決定した。
濃度勾配プログラム(流速6.5mL/分、カラム温度35℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.40 5.0 95.0
5.30 5.0 95.0
5.32 95.0 5.0
6.50 95.0 5.0
pH3.2方法での濃度勾配プログラム(流速20mL/分、カラム温度35℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
11.00 5.0 95.0
11.50 95.0 5.0
12.00 95.0 5.0
2−ブロモシクロヘキサン−1,3−ジオン
シクロヘキサン−1,3−ジオン(1.12g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、10mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで生成物を濾取した。沈殿物をEt2O(100mL)で2回洗浄し、次いで真空乾燥させると、表題化合物が淡黄褐色(buff)固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)190.9(M+H)+。
2−ブロモ−5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン
5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.4g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、10mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色(light brown)固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)218.9(M+H)+。
2−ブロモ−5−イソプロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン
5−イソプロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(2g、12.9mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(2.06g、0.66mL、12.9mmol)を滴下添加した。次いで方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物(2.91g、96%)が白色固体として得られた。
2−ブロモ−5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン
5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.54g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、1mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)232.9(M+H)+。
2−ブロモ−5−フェニルシクロヘキサン−1,3−ジオン
5−フェニルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.88g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、10mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)266.8(M+H)+。
2−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン
5−(4−クロロフェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(5g、22.6mmol)のAcOH(40mL)撹拌溶液に、室温で臭素(3.61g、1.15mL、22.6mmol)を滴下添加した。次いで方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物(2.0g、66%)が白色固体として得られた。
2−ブロモ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン
4,4−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.4g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、10mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)218.9(M+H)+。
2−ブロモ−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン
5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.26g、10mmol)のAcOH(20mL)撹拌溶液に、室温で臭素(1.6g、0.51mL、10mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)204.9(M+H)+。
2−ブロモ−5−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン
5−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(5g、22.6mmol)のAcOH(40mL)撹拌溶液に、室温で臭素(3.61g、1.18mL、22.6mmol)を滴下添加した。次いで方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が白色固体として定量的収率で得られた。
2−ブロモ−5−[4−(メチルチオ)フェニル]シクロヘキサン−1,3−ジオン
5−[4−(メチルチオ)フェニル]シクロヘキサン−1,3−ジオン(1.08g、4.6mmol)のAcOH(10mL)撹拌溶液に、室温で臭素(0.74g、0.23mL、4.6mmol)を滴下添加した。次いで方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物(1.03g、70%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)314.9(M+H)+。
2−ブロモ−5−(2−フリル)シクロヘキサン−1,3−ジオン
5−(2−フリル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(1g、5.6mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1g、5.6mmol)を加えた。反応混合物を85℃に12時間加熱し、完結時に濾過した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物(1.0g、69%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)256.8(M+H)+。
3−ブロモスピロ[5,5]ウンデカン−2,4−ジオン
スピロ[5,5]ウンデカン−2,4−ジオン(1.29g、5mmol)のAcOH(10mL)撹拌溶液に、室温で臭素(0.8g、0.25ml、5mmol)を滴下添加した。方法Aに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。LCMS(ES+)258.9(M+H)+。
モルホリン−4−カルボチオアミド
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(10.0g、56.1mmol)のTHF(150mL)撹拌溶液に、モルホリン(4.24g、4.2mL、48.7mmol)を加えた。反応物を室温で72時間撹拌し、次いで真空濃縮して30mLにした。アンモニア(60mL、MeOH中2.0M)を反応混合物に加え、次いでこれを封止したフラスコ中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEt2Oで洗浄すると、表題化合物(2.0g、28%)が白色固体として得られた。
2−アミノ−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体2(12g、60mmol)のTHF(200mL)撹拌溶液に、チオ尿素(4.2g、60mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.76g、10.45mL、60mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(8.6g、73%)が黄色固体として得られた。
2−ブロモ−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体14(7g、36mmol)のMeCN(150mL)撹拌溶液に、臭化銅(II)(8.7g、39mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(5.1g、49mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を10%HCl(100mL)に注ぎ入れ、DCM(2×150mL)で抽出した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物(7.0g、74%)が橙色固体として得られた。
(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール
(R)−トリプトファン(4.0g、20mmol)のTHF(100mL)溶液に、0℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体(5.9mL、THF中10M溶液、59mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を70℃に16時間加熱し、メタノール(10mL)を0℃で加えることにより過剰のボランをクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(120mL)に溶解し、20%NaOH溶液(2×70mL)で洗浄した。次いで有機層を2MのHCl水溶液(2×100mL)に抽出した。次いで合わせた酸性水層を(固体のNaOHを加えて)pH14に塩基性化し、EtOAc(2×150mL)で再抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物(3.5g、92%)が白色固体として得られた。
注釈:MeOD中交換可能なプロトンは明確ではない。
2−クロロ−N−[(lR)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]アセトアミド
中間体16(2g、10mmol)及びトリエチルアミン(1.32g、1.8mL、13mmol)のTHF(120ml)撹拌溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド(1.36g、0.92mL、12mmol)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水(5mL)を加えることによりクエンチした。反応混合物をEtOAc(120mL)で希釈し、水(100mL)で分配した。有機フラクションをブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物(2.4g、90%)が固体として得られた。
(5R)−5−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−3−オン
中間体17(2.4g、9.5mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.8g、油中60%分散液、19mmol)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、氷を加えることによりクエンチした。次いで反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配し、有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物(1.8g、82%)が固体として得られた。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)231.0(M+H)+。
3−[(3R)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール
中間体18(1.8g、7.8mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、0℃でLiAlH4(1g、27mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、Na2CO3溶液(20mL)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチした。セライト(登録商標)を通して得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた固体をPhMeに溶解し、真空下で蒸発させることにより溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−ヘキサン)により、表題化合物(1.5g、89%)が固体として得られた。
3−(2−ナフチルメチル)モルホリン
方法Gに従って中間体22から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、固体として74%収率で単離した。
3−(1−ナフチルメチル)モルホリン
方法Gに従って中間体26から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9.5:1EtOAc/MeOH)により精製した後、黄色油として64%収率で単離した。
N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−2−クロロアセトアミド
方法Eに従って(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールから表題化合物を調製し、油として86%収率で単離した。
2−クロロ−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アセトアミド
方法Eに従って(1S,2R)−1−アミノインダン−2−オールから表題化合物を調製し、油として79%収率で単離した。
(4aS,9aR)−4,4a,9,9a−テトラヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン
方法Fに従って中間体35から表題化合物を調製し、油として49%収率で単離した。
(4aS,9aR)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン
方法Gに従って中間体36から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色油として84%収率で単離した。
2−クロロ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]アセトアミド
方法Eに従って2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オールから表題化合物を調製し、油として82%収率で単離した。
3−(4−クロロベンジル)モルホリン
方法Gに従って中間体39から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色固体として62%収率で単離した。
2−クロロ−N−{2−ヒドロキシ−1−[(5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]エチル}アセトアミド
方法Eに従って中間体41から表題化合物を調製し、固体として77%収率で単離した。
5−メチル−3−(モルホリン−3−イルメチル)−1H−インドール
方法Gに従って中間体43から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色固体として52%収率で単離した。
2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール
方法Dに従ってトリプトファンから表題化合物を調製し、固体として92%収率で単離した。
注釈:MeOD中交換可能なプロトンは明確ではない。
5−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−3−オン
方法Fに従って中間体46から表題化合物を調製し、固体として72%収率で単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)231.0(M+H)+。
3−(モルホリン−3−イルメチル)−1H−インドール
方法Gに従って中間体47から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色固体として69%収率で単離した。
(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール
方法Dに従って(S)−トリプトファンから表題化合物を調製し、固体として92%収率で単離した。
注釈:MeOD中交換可能なプロトンは明確ではない。
2−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル)アセトアミド
方法Eに従って中間体49から表題化合物を調製し、固体として84%収率で単離した。
(5S)−5−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−3−オン
方法Fに従って中間体50から表題化合物を調製し、固体として70%収率で単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)231.0(M+H)+。
3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール
方法Gに従って中間体51から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色固体として67%収率で単離した。
2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール
方法Dに従って4−ブロモフェニルアラニンから表題化合物を調製し、固体として90%収率で単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−(4−ブロモベンジル)モルホリン
方法Gに従って中間体55から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、無色固体として63%収率で単離した。
N−ベンジルセリン
ラセミ体のセリン(14.7g、140mmol)を2MのNaOH(70mL)に溶解し、撹拌しながらベンズアルデヒド(14.64g、14.0mL、138mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、5℃に冷却した。内部温度が6℃と10℃の間に維持されるように、水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、40mmol)を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を5℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、内温が<10℃に維持されるように、更に水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、40mmol)を少しずつ加えた。添加完了時に氷浴を除去し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、水相を濃塩酸でpH5に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させると、表題化合物(24.0g、88%)が得られた。
いくつかの交換可能なプロトンは観察されなかった。
4−ベンジル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸
中間体57(35.0g、179mmol)のNaOH溶液(200mL中9.3g)溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド(24.17g、17.0mL、214mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。NaOH溶液(30重量%、45mL)を加え、反応混合物を38℃に4時間加熱した。反応混合物を10℃に冷却し、濃HClでpH1に酸性化した。4℃で静置すると、生成物が混合物から結晶化し、濾取し、冷水で洗浄し、次いで真空乾燥させると、表題化合物(18.0g、43%)が得られた。
(4−ベンジルモルホリン−3−イル)メタノール
中間体58(17.7g、75.3mmol)のTHF(300mL)溶液に、トリエチルアミン(7.29g、10.0mL、72mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、〜10M、45mL、450mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を16時間加熱還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、水をゆっくり加えることにより過剰のボランを破壊した。過剰のTHFを真空除去し、残渣を2MのNaOH溶液(250mL)で強アルカリにし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。水相を濃HClでpH1にまで酸性化し、次いでEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮すると、表題化合物(13.5g、87%)が透明油として得られた。
モルホリン−3−イルメタノール
窒素でフラッシュした中間体59(10.0g、48.3mmol)のMeOH(300mL)溶液に、炭素担持パラジウム(10重量%、2g)を加え、反応混合物をパール(登録商標)装置中水素50psi下18時間置いた。セライト(登録商標)を通して得られた混合物を濾過し、真空濃縮すると、表題化合物(5.2g、92%)が透明油として得られた。
2−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体15(5.0g、19.3mmol)のIPA(15mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.67g、8.99mL、51.6mmol)及び中間体60(5.0g、42.7mmol)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流させた。揮発物を真空除去し、残渣をEtOAc(300mL)とブライン(500mL)との間で分配した。水性フラクションをEtOAc(200mL)で更に2度抽出し、有機フラクションを合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を真空除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1から1:0EtOAc/ヘキサン類)に供すると、表題化合物(4.28g、75%)が橙色発泡体として得られた。
4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−カルバルデヒド
塩化オキサリル(1.79g、1.23mL、14.125mmol)のDCM(50mL)溶液に、−78℃でDMSO(2.34g、2.13mL、30mmol)を加え、得られた溶液を−78℃で15分間撹拌した。中間体61(3.7g、12.5mmol)のDCM(150mL)溶液をカヌーレを通して加え、反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。トリエチルアミン(6.32g、8.71mL、62.5mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温に加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発濃縮し、残渣を水(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。水性フラクションをEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機フラクションをブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、粗製の黄色固体が得られた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(3.1g、84%)が淡黄色(pale yellow)固体として得られた。
LCMS(MS+)ヘミアセタール(アルデヒドプラスH2O)として313.0(M+H)+;アルデヒドとして295.0(M+H)+。
(7E,Z)−2−ブロモ−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
中間体15(0.50g、1.92mmol)のピリジン(5mL)撹拌溶液に、4Åモレキュラーシーブス(3ペレット)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.66g、9.54mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、水(10mL)を残渣に加えた。得られた固体を濾過し、水(5×10mL)で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物(0.33g、62%)が白色固体として得られ、これは比が1:15である2種の位置異性体の混合物から成っていた。
4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−モルホリン−3−カルボン酸
中間体62(0.60g、2.04mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)撹拌溶液に、2MのNaOH水溶液中のKMnO4飽和水溶液(15mL)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いでセライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過してMnO2を除去し、真空下で蒸発濃縮した。粗製の残渣を10%NaOH水溶液(200mL)に溶解し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。濃HClを用いて水性フラクションをpH3に酸性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。真空下で溶媒を除去すると、表題化合物がゴムとして得られた(0.55g、87%)。
3−ブロモ−L−フェニルアラニン
(2S)−3−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(5.0g、14.5mmol)を、1,4−ジオキサン中4MのHCl(75mL)に懸濁させ、室温で16時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄すると、表題化合物が白色固体(3.2g、89%)として得られ、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
(2S)−2−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)プロパン−1−オール
方法Dに従って中間体65から表題化合物を調製し、無色油として単離(56%)し、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
N−[(1S)−1−(3−ブロモベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−2−クロロアセトアミド
方法Eに従って中間体66から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/DCM)により精製した後、黄色油として単離した(77%)。
(5S)−5−(3−ブロモベンジル)モルホリン−3−オン
方法Fに従って中間体67から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/DCM)により精製した後、白色固体として単離した(50%)。
(3S)−3−(3−ブロモベンジル)モルホリン
中間体68(0.8g、3.0mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、0℃で窒素下BH3・Me2S錯体(1.7mL、10MのTHF溶液、17.7mmol)を滴下添加した。次いで方法Dに従って反応を実施すると、表題化合物が透明油として得られた(0.7g、83%)。LCMS(ES+)256.0及び258.0(M+H)+。
2−アミノ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
中間体14(26.7g、100.0mmol)のCHCl3(900mL)撹拌溶液に、濃H2SO4(86mL)を加えた。NaN3(9.8g、200.0mmol)を2時間かけて少しずつ加え、気体の発生を監視するために装置にバブラーを装着した。次いで反応混合物を室温で48時間撹拌し、その後溶媒をデカント除去し、得られた油に氷を加えた。飽和Na2CO3水溶液をpHが9になるまでゆっくり加えた。得られた茶褐色固体を濾過し、水及びEt2Oで数回洗浄すると、表題化合物が薄茶褐色固体(18.5g、63%)として得られ、これは粗製物として使用した。
いくつかの交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)211.0(M+H)+。
2−ブロモ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Cに従って中間体70から表題化合物を調製し、黄色固体として単離(84%)し、これは更なる精製は不要であった。
4−ベンジル−3−(ヨードメチル)モルホリン
中間体59(0.10g、0.49mmol)、PPh3(0.10g、0.49mmol)及びイミダゾール(0.03g、0.49mmol)のDCM(5mL)溶液を、0℃で5分間撹拌した。I2(0.12g、0.47mmol)を少しずつ加え、0℃で2.5時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、7:3ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.12g、77%)。
N−(4−メトキシベンジル)−D−セリン
方法Wに従ってD−セリン(29.6g、0.3mmol)及びp−メトキシベンズアルデヒド(68.0mL、0.6mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(36.2g、57%)として得られ、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンはいくらかも観察されなかった。LCMS(ES+)225.8(M+H)+。
(3R)−4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸
方法Xに従って中間体73(35.0g、159.0mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(17.0g、41%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)266.2(M+H)+。
[(3S)−4−(4−メトキシベンジル)モルホリン−3−イル]メタノール
方法Yに従って中間体74(17.7g、67.0mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(14.0g、88%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)アラニン1水和物(10.0g、50.0mmol)のTHF(140mL)撹拌溶液に、0℃でBF3・Et2O錯体(7.0mL、60.0mmol)、続いてBH3・Me2S錯体(THF中10M、14.5mL、145.0mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、完了時に0℃でMeOH(5mL)を加えることにより過剰のボランをクエンチした。反応混合物を濃縮し、EtOAc(120mL)に溶解し、20%NaOH水溶液(2×60mL)で洗浄した。次いで有機層を2MのHCl水溶液(2×150mL)に抽出した。次いで合わせた酸性水層を(固体のNaOHを加えて)pH14に塩基性化し、EtOAc(2×100mL)で再抽出した。次いで合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(4.9g、52%)。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
2−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)エチル]アセトアミド
中間体76(0.5g、2.6mmol)のMeCN(9mL)及びMeOH(2mL)撹拌溶液に、−10℃でNEt3(0.4mL、3.1mmol)を、続いてクロロアセチルクロリド(0.2mL、2.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、40分間撹拌した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、得られた淡紅色(pink)固体を水で摩砕し、濾過し、乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(0.5g、72%)。
5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−3−オン
カリウムtert−ブトキシド(0.7g、2.2mmol)のtert−アミルアルコール(4mL)溶液に、室温で中間体77(0.4g、1.4mmol)をtert−アミルアルコール(3mL)溶液として滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空濃縮すると、白色固体が得られた。これにEt2O(2mL)及び水(2mL)を加え、得られた固体を濾取し、真空乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(0.3g、75%)。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)232.1(M+H)+。
3−(モルホリン−3−イルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
二水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(3.2mL、10.4mmol、トルエン中65重量%溶液)を、中間体78(0.5g、2.1mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、更に5時間撹拌した後、0℃でNaHCO3飽和水溶液を添加することによりクエンチした。セライト(登録商標)を通してクエンチにより生成した沈殿物を濾別し、濾液を真空濃縮した。得られた暗色油をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:9MeOH/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.2g、42%)。
(3R)−3−(ヨードメチル)−4−(4−メトキシベンジル)モルホリン
中間体75(0.20g、0.97mmol)、PPh3(0.25g、0.97mmol)及びイミダゾール(0.07g、0.97mmol)のDCM(9mL)溶液を0℃で5分間撹拌した。I2(0.25g、0.97mmol)を少しずつ加え、0℃で2.5時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.22g、65%)。
(3R)−4−(4−メトキシベンジル)−3−[(フェニルチオ)メチル]モルホリン
チオフェノール(0.07mL、0.71mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に、0℃でNaH(0.03g、0.71mmol、油中60%分散液)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、温度を再度0℃に下げ、中間体80(0.24g、0.71mmol)をゆっくり加えた。次いで反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、氷を加えることによりクエンチした。EtOAc(20mL)を加え、次いでこれを水(30mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が黄色油として得られ(0.17g、52%)、これを粗製物で使用した。LCMS(ES+)330.3(M+H)+。
(3R)−3−[(フェニルチオ)メチル]モルホリン
中間体81(0.17g、0.50mmol)のMeCN(5mL)及び水(5mL)撹拌溶液にCe(NH3)4NO2(0.82g、1.50mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了時、10%HCl水溶液(10mL)を加え、次いでこれをEt2O(2×10mL)で洗浄した。次いで固体のNaHCO3を用いて水層をpH9に塩基性化し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られ(0.09g、86%)、これを粗製物で使用した。LCMS(ES+)209.8(M+H)+。
4−ベンジル−3−(フェノキシメチル)モルホリン
中間体72(1.27g、4.00mmol)及びAg2CO3(1.32g、4.80mmol)のMeCN(50mL)撹拌溶液に、フェノール(0.51g、4.80mmol)を加えた。次いで反応混合物を光の非存在下に60℃で16時間撹拌した。完了時、反応混合物をDCM(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配した。次いで水相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物が橙色油として得られ(0.77g、68%)、これは4−ベンジル−6−フェノキシ−1,4−オキサゼパンをも含んでいた。LCMS(ES+)284.2(M+H)+。
2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−3−イル)プロパン−1−オール
方法Dに従って3−(1−ベンゾチエン−3−イル)アラニンから表題化合物を調製し、白色固体(89%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
N−[2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−クロロアセトアミド
方法Eに従って中間体84から表題化合物を調製し、淡紅色固体として単離(91%)し、これは粗製物で使用した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
5−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)モルホリン−3−オン
方法Fに従って中間体85から表題化合物を調製し、白色固体として単離(61%)し、これは粗製物で使用した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)モルホリン
方法Gに従って中間体86から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、白色固体(84%)として単離した。LCMS(ES+)234.0(M+H)+。
N−{[4−(4−メトキシベンジル)モルホリン−3−イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド(0.14g、0.84mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に、0℃でNaH(0.04g、0.86mmol、鉱油中60%分散液)を加えた。次いで反応混合物を30分間撹拌した後、中間体113(0.30g、0.86mmol)を一度に加えた。室温で45分間撹拌した後、氷を加えることにより反応をクエンチし、水(10mL)とEtOAc(12mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色油が得られた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、表題化合物が白色固体(0.11g、34%)として得られた。LCMS(ES+)376.9(M+H)+。
N−(モルホリン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
MeCN(6mL)と水(6mL)との混合物中の中間体88(0.30g、0.80mmol)撹拌溶液に、室温でCe(NH3)4NO2(1.30g、2.39mmol)を加えた。16時間撹拌した後、10%HCl水溶液(10mL)を加え、溶液をEt2O(2×20mL)で洗浄した。次いで飽和NaHCO3水溶液で水層をpH9に塩基性化し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色油として得られ(0.10g、49%)、これを粗製物で使用した。LCMS(ES+)256.8(M+H)+。
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシラート
中間体60(4.50g、40.00mmol)のDCM(100mL)撹拌溶液に、NEt3(5.50mL、0.04mol)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(8.20g、40.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで分液漏斗に移液し、飽和NaHCO3水溶液(60mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物(6.50g、75%)が無色油として得られ、これは更なる精製は不要であった。
tert−ブチル3−ホルミルモルホリン−4−カルボキシラート
塩化オキサリル(3.73g、2.56mL、29.00mmol)のDCM(80mL)撹拌溶液に、−78℃でDMSO(4.93g、4.47mL、63.00mmol)を加え、15分後、中間体90(5.70g、26.26mmol)のDCM(50mL)溶液を加えた。次いで反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。NEt3(13.12g、18.71mL、129.70mmol)を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温に加温し、更に1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。水性フラクションをEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機フラクションをブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物(4.80g、84%)が淡黄色固体として得られ、これを粗製物で使用した。
tert−ブチル3−[1−ベンゾチエン−2−イル(ヒドロキシ)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
ベンゾチオフェン(0.50g、2.32mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液を−78℃に冷却し、nBuLi(ヘキサン中1.6M、0.97mL、2.22mmol)を滴下添加した。この温度で40分間撹拌した後、中間体94を加え、反応混合物を室温に加温した。1.5時間撹拌した後、氷で反応物をクエンチし、EtOAc(30mL)とNH4Cl水溶液(20mL)との間で分配した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1.5:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.53g、65%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)276.2(M−tert−ブトキシド)+。
tert−ブチル3−(1−ベンゾチエン−2−イル{[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ}メチル)モルホリン−4−カルボキシラート
中間体92(0.40g、1.20mmol)のTHF(25mL)撹拌溶液に、0℃でCS2(6.30g、5.00mL、83.00mmol)を、続いてMeI(11.00g、5.00mL、81.00mmol)を加えた。15分間撹拌した後、NaH(0.10g、2.50mmol、鉱油中60%分散液)をゆっくり加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで反応混合物を氷でクエンチし、EtOAc(30mL)と水(25mL)との間で分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗色油とした。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、6:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物(0.31g、62%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)350.3(M−tert−ブチル)+。
tert−ブチル3−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)モルホリン−4−カルボキシラート
中間体93(0.16g、0.40mmol)のトルエン(12mL)撹拌溶液に、Bu3SnH(0.58g、0.54mL、2.00mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.01g、0.02mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流させ、完了時に冷却し、真空濃縮して黄色油とした。副生物の錫をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン類)により除去し、続いて粗製物を精製(SiO2、4:1ヘキサン類/EtOAc)すると、表題化合物(0.07g、51%)が白色固体として得られた。
3−(1−ベルンゾチエン−2−イルメチル)モルホリン塩酸塩
中間体94(0.07g、0.20mmol)に、1,4−ジオキサン中4MのHCl溶液(5.00mL、0.60mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮すると、表題化合物(0.05g、97%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)234.2(M+H)+。
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(イソキノリン−4−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
方法Qに従って中間体91及び4−ブロモイソキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(54%)として単離した。LCMS(ES+)345.5(M+H)+。
tert−ブチル3−(イソキノリン−4−イル{[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ}メチル)モルホリン−4−カルボキシラート
方法Rに従って中間体96から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(51%)として単離した。LCMS(ES+)435.5(M+H)+。
tert−ブチル3−(イソキノリン−4−イルメチル)モルホリン−4−カルボキシラート
方法Sに従って中間体97から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン類、続いて2:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(76%)として単離した。LCMS(ES+)329.5(M+H)+。
4−(モルホリン−3−イルメチル)イソキノリン二塩酸塩
方法Tに従って中間体98から表題化合物を調製し、白色固体として単離(96%)し、これは更なる精製は不要であった。LCMS(ES+)229.0(M+H)+。
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(キノリン−5−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
方法Qに従って中間体91及び5−ブロモキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:2ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、白色固体(34%)として単離した。LCMS(ES+)345.2(M+H)+。
tert−ブチル3−[{[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ}(キノリン−5−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
方法Rに従って中間体100から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM)により精製した後、白色固体(70%)として単離した。LCMS(ES+)435.4(M+H)+。
tert−ブチル3−(キノリン−5−イルメチル)モルホリン−4−カルボキシラート
方法Sに従って中間体101から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン類、続いてDCM)により精製した後、白色固体(98%)として単離した。LCMS(ES+)329.2(M+H)+。
5−(モルホリン−3−イルメチル)キノリン二塩酸塩
方法Tに従って中間体102から表題化合物を調製し、白色固体(98%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。LCMS(ES+)229.2(M+H)+。
tert−ブチル3−[ヒドロキシ(キノリン−8−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
方法Qに従って中間体91及び8−ブロモキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(41%)として単離した。LCMS(ES+)345.4(M+H)+。
tert−ブチル3−[{[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ}(キノリン−8−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
方法Rに従って中間体104から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(86%)として単離した。LCMS(ES+)435.4(M+H)+。
tert−ブチル3−(キノリン−8−イルメチル)モルホリン−4−カルボキシラート
方法Sに従って中間体105から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン類、続いて2:1DCM/EtOAc)により精製した後、白色固体(76%)として単離した。LCMS(ES+)329.2(M+H)+。
8−(モルホリン−3−イルメチル)キノリン二塩酸塩
方法Tに従って中間体106から表題化合物を調製し、白色固体(96%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。LCMS(ES+)229.2(M+H)+。
テトラヒドロ−3H−[1,2,3]オキサチアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン1,1−ジオキシド
中間体60(0.50g、4.27mmol)のDCM(5mL)撹拌溶液に、ピリジン(0.68g、0.98mL、8.54mmol)を加え、溶液を−70℃に冷却した。この温度でDCM(5mL)に溶解した塩化スルフリル(0.58g、0.34mL、4.27mmol)を滴下添加した。反応混合物をこの温度で1時間、−10℃で更に1時間撹拌した後、水(12mL)及びヘキサン類(30mL)を加えることによりクエンチした。DCM(2×20mL)で抽出した後、合わせた有機フラクションをブライン(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が無色固体として得られた(0.52g、69%)。
3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン
2,6−ジブロモピリジン(0.40g、1.68mmol)のTHF(3.5mL)撹拌溶液に、−78℃でnBuLi(1.05mL、1.68mmol、ヘキサン類中1.60M)を滴下添加した。この温度で1時間撹拌した後、THF(3mL)に溶解した中間体108(0.25g、1.40mmol)の溶液をゆっくり加え、反応混合物を室温に加温した。室温で16時間撹拌した後、水(数滴)を加えることにより反応混合物をクエンチし、溶媒を真空除去した。得られた暗色油にHCl水溶液(2M、3mL)及びEtOH(3mL)を加え、反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却した後、溶媒を真空蒸発により除去し、DCM(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えた。DCM(3×20mL)で抽出した後、合わせた有機物を真空濃縮して暗色(dark)油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、クロマボンド(Chromabond)(登録商標)フラッシュFM70/20NH2カラム、DCM)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.14g、38%)。LCMS(ES+)257.1及び259.1(M+H)+。
N−(4−メトキシベンジル)セリン
方法Wに従ってセリン(29.6g、0.3mmol)及びp−メトキシベンズアルデヒド(68.0mL、0.6mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(36.2g、59%)として得て、これは粗製物で使用した。
交換可能な全てのプロトンが観察された訳ではなかった。
4−(4−メトキシベンジル)−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸
方法Xに従って中間体110(35.0g、159.0mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(17.0g、42%)として単離し、これは粗製物で使用した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)266.2(M+H)+。
[4−(4−メトキシベンジル)モルホリン−3−イル]メタノール
方法Yに従って中間体111(17.7g、67.0mmol)から表題化合物を調製し、白色固体(14.0g、88%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−(ヨードメチル)−4−(4−メトキシベンジル)モルホリン
中間体112(0.20g、0.97mmol)、PPh3(0.25g、0.97mmol)及びイミダゾール(0.07g、0.97mmol)のDCM(9mL)溶液を0℃で5分間撹拌した。I2(0.25g、0.97mmol)を少しずつ加え、0℃で2.5時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.22g、71%)。
N−ベンジル−D−セリン
方法Wに従ってD−セリン及びベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、白色固体(88%)として得て、これは粗製物で使用した。
交換可能な全てのプロトンが観察された訳ではなかった。
(3S)−モルホリン−3−イルメタノール
窒素でフラッシュした中間体116(10.0g、48.3mmol)のMeOH(300mL)溶液に、10重量%炭素担持パラジウム(2.0g)を加え、反応混合物をパール(登録商標)装置中水素50psi下18時間置いた。次いでセライト(登録商標)を通して得られた混合物を濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が透明油として得られた(5.2g、92%)。
エチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−L−トリプトファナート
エチル5−ヒドロキシ−L−トリプトファナート塩酸塩(23.5g、82.6mmol)のDCM(500mL)撹拌溶液に、NEt3(25.4g、35.0mL、247.8mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(18.0g、82.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(250mL)で分配した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物がクリーム色固体(28.1g、98%)として得られ、これは更なる精製は不要であった。
エチル5−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファナート
中間体118(5.4g、15.6mmol)のMeCN(200mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(5.6g、17.1mmol)及び臭化ベンジル(2.2g、2.0mL、17.1mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2.5時間撹拌し、冷却し、次いで室温で48時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、反応混合物をDCM(200mL)と水(150mL)との間で分配した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮して茶褐色油とした。この粗製物にEt2O(50mL)を加え、固体が沈殿すると、表題化合物が白色固体として得られた(4.2g、59%)。
(2S)−2−アミノ−3−[5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]プロパン−1−オール
中間体120(3.30g、8.90mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、−10℃でLiAlH4(1.00g、26.70mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した後、0℃で飽和NaHCO3水溶液を滴下添加することによりクエンチした。セライト(登録商標)を通して濾過した後、濾液をEtOAc(50mL)と水(35mL)との間で分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物(2.31g、88%)が橙色油として得られ、これは更なる精製は不要であった。
N−[(1S)−2−[5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−クロロアセトアミド
方法Eに従って中間体121から表題化合物を調製し、橙色油(99%)として単離し、これは粗製物で使用した。LCMS(ES+)373.0(M+H)+。
(5S)−5−{[5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−3−オン
方法Fに従って中間体122から表題化合物を調製し、茶褐色発泡体(93%)として単離し、これは粗製物で使用した。LCMS(ES+)337.0(M+H)+。
5−(ベンジルオキシ)−3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール
方法Gに従って中間体123から表題化合物を調製し、茶褐色発泡体(84%)として単離し、これは粗製物で使用した。LCMS(ES+)323.0(M+H)+。
3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール−5−オール
窒素でパージした中間体124(2.00g、6.20mmol)のAcOH(120mL)撹拌溶液に、10重量%炭素担持パラジウム(0.50gIPA中懸濁)のスラリーを加えた。反応混合物を水素100bar下100℃で16時間撹拌した。次いでセライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物(0.70g、50%)が白色固体として得られた。LCMS(ES+)233.0(M+H)+。
(3aR)−テトラヒドロ−3H−[1,2,3]オキサチアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン1,1−ジオキシド
中間体117(0.50g、4.27mmol)のDCM(5mL)撹拌溶液に、ピリジン(0.68g、0.98mL、8.54mmol)を加え、溶液を−70℃に冷却した。この温度で塩化スルフリル(0.58g、0.34mL、4.27mmol)のDCM(5mL)溶液を滴下添加した。反応混合物をこの温度で1時間、次いで−10℃で更に1時間撹拌した後、水(12mL)及びヘキサン類(30mL)を加えることによりクエンチした。DCM(2×20mL)で抽出した後、合わせた有機フラクションをブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が無色固体として得られた(0.52g、69%)。
(3S)−3−(3−フェニルプロパ−2−イン−1−イル)モルホリン
中間体126(0.11g、0.60mmol)及びTMEDA(0.30mL)のTHF(3mL)撹拌溶液に、−78℃でリチウムフェニルアセチリド(0.72mL、0.72mmol)を滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、水(数滴)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、次いで真空濃縮した。得られた粗製物をMeOH(3mL)及び10%HCl水溶液(1mL)に溶解し、反応混合物を室温で16時間、及び80℃で2時間撹拌した。次いで溶媒を真空蒸発により除去した。得られた粗製物にDCM(20mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えることにより溶液を塩基性化した。DCM(3×20mL)で抽出した後、合わせた有機フラクションを乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が暗色油として得られ(0.05g、42%)、これは粗製物で使用した。LCMS(ES+)202.0(M+H)+。
1−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−ベンゾトリアゾール
中間体126(0.25g、1.40mmol)のMeCN(5mL)撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール(0.36g、3.00mmol)を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、冷却し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をEtOH(3mL)と10%HCl水溶液(3mL)との混合物に溶解した。次いで反応混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却後溶媒を真空蒸発により除去した。得られた粗製物にDCM(20mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えることにより溶液を塩基性化した。DCM(3×20mL)で抽出した後、合わせた有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、クロマボンド(Chromabond)(登録商標)フラッシュFM70/20NH2カラム、0〜5%MeOH/DCM)により精製すると、表題化合物(0.12g、37%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(ES+)219.1(M+H)+。
1−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−ベンズイミダゾール
方法AAに従って中間体126及びベンズイミダゾールから表題化合物を調製すると、淡黄色ゴム(0.06g、19%)が得られ、これは粗製物で使用した。LCMS(ES+)218.1(M+H)+。
[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−2−イル]酢酸
2−モルホリン酢酸(0.10g、0.69mmol)及び中間体15(0.18g、0.69mmol)のTHF(4mL)撹拌溶液にDIPEA(0.18g、1.38mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下封管中120℃に1時間加熱した。次いで反応混合物を真空濃縮した。分取HPLCにより精製すると、表題化合物(0.07g、33%)が白色固体として得られた。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)325.0(M+H)+。
2−{[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−2−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
方法ACに従って2−(1,4−オキサジナン−2−イルメチル)−1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオン及び中間体15から表題化合物を調製し、分取HPLCにより精製した後、白色固体(81%)として単離した。
2−(モルホリン−4−イル)−4H−スピロ[1,3−ベンゾチアゾール−5,1’−シクロペンタン]−7(6H)−オン
スピロ[4,5]デカン−7,9−ジオン(1.03g、6.2mmol)のAcOH(10mL)撹拌溶液に、臭素(0.99g、0.32mL、6.2mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで生成物を濾取した。沈殿物をEt2O(100mL)で2回洗浄し、次いで真空乾燥させた。粗製の生成物(0.44g)をTHF(50mL)に溶解した。中間体13(0.262g、1.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、0.31mL、1.8mmol)を加えた。反応混合物を85℃に2時間加熱し、次いでNaHCO3溶液(150mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150mL)で抽出した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)に供すると、表題化合物(0.03g、2%、2ステップ)が白色固体として得られた。
5−イソプロピル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体3(1g、4.2mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液に、中間体13(0.62g、4.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.54g、0.73mL、4.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃に終夜加熱し、次いでNaHCO3溶液(150mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150mL)で2回抽出した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。固体をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン−DCM)にかけ、次いでMeCNで摩砕すると、表題化合物(0.22g、19%)が白色固体として得られた。
5−(4−クロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体6(1g、3.3mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液に、中間体13(0.48g、3.3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.54g、0.73mL、4.2mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(1.1g、96%)が白色固体として得られた。
2−(モルホリン−4−イル)−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体5(0.27g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(0.189g、60%)が白色固体として得られた。
2−(モルホリン−4−イル)−4H−スピロ[1,3−ベンゾチアゾール−5,1’−シクロヘキサン]−7(6H)−オン
中間体12(0.26g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(0.09g、34%)が白色固体として得られた。
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体1(0.19g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施し、Et2Oから再結晶化すると、表題化合物(0.07g、28%)が白色固体として得られた。
5−(4−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体9(1.0g、3.5mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液に、中間体13(0.51g、3.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、0.61mL、3.5mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(0.13g、10%)が白色固体として得られた。
2−(モルホリン−4−イル)−5−プロピル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体4(0.23g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施し、Et2Oから再結晶化すると、表題化合物(0.06g、20%)が白色固体として得られた。
5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体8(0.21g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施し、Et2Oから再結晶化すると、表題化合物(0.05g、19%)が白色固体として得られた。
6,6−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体7(0.22g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、中間体13(0.15g、1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23g、0.17mL、1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施し、Et2Oから再結晶化すると、表題化合物(0.08g、29%)が白色固体として得られた。
5−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体10(1.0g、3.1mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、中間体13(0.46g、3.1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40g、0.54mL、3.1mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(0.65g、52%)が白色固体として得られた。
5−(2−フリル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体11(0.71g、2.7mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、中間体13(0.40g、2.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35g、0.47mL、2.7mmol)を加えた。方法Bに従って反応を実施すると、表題化合物(0.19g、22%)が白色固体として得られた。
6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
N,N−ジイソプロピルアミン(0.60g、0.83mL、5.9mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.36mL、ヘキサン中2.5M、5.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃に加温し、15分間撹拌し、−78℃に冷却した。実施例6(1.4g、5.9mmol)のTHF(5mL)懸濁液をゆっくり加えた。反応混合物を0℃に加温し、0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.84g、0.37mL、5.9mmol)を滴下添加した。直ちに固体が生成した。反応混合物を室温にゆっくり加温した。固体を濾過し、THFで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:3EtOAc/ヘキサン)により精製すると、表題化合物(0.20g、13%)が白色固体として得られた。
2−[(3R)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体19(1.4g、6.5mmol)及び中間体15(1.5g、5.9mmol)のIPA(60mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.76g、1.03mL、5.9mmol)を加え、混合物を85℃に16時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により、表題化合物(1.1g、47%)が固体として得られた。
キラル純度:93.6%ee、保持時間5.10分。
5,5−ジメチル−2−[3−(2−ナフチルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体23及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1.5:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として83%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(1−ナフチルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体27及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として76%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(2−フェネチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体31及び中間体15から表題化合物を調製し、固体として74%収率で単離した。
2−[(3S)−3−ベンジルモルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体34及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として84%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−[(4aS,9aR)−2,3,9,9a−テトラヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−4(4aH)−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体37及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として79%収率で単離した。
2−[3−(4−クロロベンジル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体40及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として87%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(5−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体44及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として82%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−{3−[4−(モルホリン−4−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
Pd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.08g、0.26mmol)、実施例20(0.50g、1.28mmol)及びtBuONa(0.17g、1.79mmol)の混合物に、トルエン(3mL)及びモルホリン(0.17g、1.92mmol)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加え、有機相をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると油が得られた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.18g、31%)が固体として得られた。
2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
1滴の濃HClを含む3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン(0.19g、1.27mmol)のエトキシエタノール(5mL)溶液に、中間体15(0.30g、1.15mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下封管中160℃に20分間加熱した。次いで反応混合物をEtOAc(25mL)に注ぎ入れ、ブライン(25mL)で洗浄した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物(0.26g、64%)が無色固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−[3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体48及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として85%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体52及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として88%収率で単離した。
キラル純度:97.6%ee、保持時間5.60分。
5,5−ジメチル−2−{3−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
実施例24(0.10g、0.25mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.01g、油中40%分散液、0.28mmol)を加えた。この温度で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.02mL、0.28mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで氷を加えることによりクエンチした。次いで反応混合物をEtOAc(15mL)と水(10mL)との間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.08g、79%)が白色固体として得られた。
2−{(3S)−3−[(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
実施例25(0.10g、0.25mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03g、0.04mL、0.28mmol)、無水酢酸(0.03g、0.03mL、0.30mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、DCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(2×25mL)及び飽和ブライン(25mL)で洗浄した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、45:55EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.05g、49%)が白色固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−(2−フェニルモルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体15及び2−フェニルモルホリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として81%収率で単離した。
2−[3−(4−ブロモベンジル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体56及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)により精製した後、固体として82%収率で単離した。
2−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体62(0.22g、0.76mmol)のMeOH(5mL)溶液に、ヨウ素(0.11g、0.912mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。NaBH3CN(0.06g、0.91mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)とブライン(50mL)との間で分配した。水性フラクションを更にEtOAc(50mL)で2回抽出し、合わせた有機フラクションをブライン(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:4EtOAc/ヘキサン類)により精製し、続いてEt2O及びヘキサン類から結晶化すると、表題化合物(0.07g、25%)が淡黄色結晶として得られた。
5,5−ジメチル−2−[3−(1H−インドール−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
実施例30(0.08g、0.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、二酸化マンガン(0.15g、1.7mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。セライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:19から1:4EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.04g、44%)が淡黄色固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−(トランス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体15(0.26g、1mmol)及び2,6−ジメチルモルホリン(シス及びトランス異性体の混合物、0.17g、1.49mmol)から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、15:85EtOAc/ヘキサン類)により単離すると、表題生成物(0.04g、12%)が白色固体として得られた。
2−[3−(アニリノメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
4Åモレキュラーシーブスを含む中間体62(0.10g、0.34mmol)及びアニリン(0.16g、0.15mL、1.7mmol)のMeOH(5mL)撹拌溶液に、NaBH3CN(0.03g、0.40mmol)及び触媒量のAcOHを加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空濃縮し、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)により精製すると、表題化合物(3mg、2%)が固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−{3−[(N−メチル−N−フェニルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
4Åモレキュラーシーブスを含む中間体62(0.25g、0.85mmol)及びN−メチルアニリン(0.46g、0.46mL、4.25mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、NaBH3CN(0.06g、1.02mmol)及び触媒量のAcOHを加えた。次いで方法Iに従って反応を実施すると、表題化合物(0.108g、32%)が固体として得られた。
2−[3−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
4Åモレキュラーシーブスを含む中間体62(0.25g、0.85mmol)及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.57g、0.53mL、4.25mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、NaBH3CN(0.06g、1.02mmol)及び触媒量のAcOHを加えた。次いで方法Iに従って反応を実施すると、表題化合物(0.08g、22%)が固体として得られた。
2−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
4Åモレキュラーシーブスを含む中間体62(0.25g、0.85mmol)及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.57g、0.53mL、4.25mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、NaBH3CN(0.06g、1.02mmol)及び触媒量のAcOHを加えた。次いで方法Iに従って反応を実施すると、表題化合物(0.09g、25%)が固体として得られた。
(7E,Z)−5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
実施例48(2.5g、9.39mmol)、ヒドロキシルアミン(6.5g、93.98mmol)及びピリジン(50mL)の反応により、方法Jによって表題化合物(2種の位置異性体の混合物、比1:5.5)を定量的収率で調製した。
(7Z)−5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
中間体63(1:15比の2種の位置異性体、0.35g、1.27mmol)のIPA(5mL)撹拌溶液に、モルホリン(0.22g、0.22mL、2.55mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.33g、0.44mL、2.55mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2日間撹拌し、次いで室温に冷却した。水(10mL)を加えた。生成した固体を濾過し、水(3×10mL)、EtOAc(3×10mL)、MeOH(3×10mL)次いでEt2O(10mL)で洗浄すると、表題化合物(0.03g、7.5%)(他の位置異性体が3%混入していた)が灰色固体として得られた。
(7E,Z)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
実施例6(1.0g、4.2mmol)、ヒドロキシルアミン(2.9g、42mmol)及びピリジン(20mL)の反応により、方法Jによって表題化合物(2種の位置異性体の混合物、比1:7.7)を調製した。
(7E,Z)−5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
実施例25(1.0g、2.53mmol)、ヒドロキシルアミン(1.8g、25.32mmol)及びピリジン(15mL)の反応により、方法Jによって表題化合物(2種の位置異性体の混合物、比1:5)を調製した。
(7E,Z)−6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
実施例13(0.19g、0.74mmol)、ヒドロキシルアミン(0.51g、7.38mmol)及びピリジン(5mL)の反応により、方法Jによって表題化合物(2種の位置異性体の混合物、比1:11)を調製した。反応は4日後に完了した。
(7E,Z)−6,6−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オンオキシム
実施例10(0.36g、1.36mmol)、ヒドロキシルアミン(0.95g、13.65mmol)及びピリジン(5mL)の反応により、方法Jによって表題化合物(2種の位置異性体の混合物)を調製した。反応は4日後に完了した。
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
実施例37(4.10g、14.59mmol)のピリジン(70mL)撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(3.10g、16.05mmol)を加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、DCM(30mL)及び水(20mL)を加えた。水層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。油性残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2で充填し、1:1EtOAc/ヘキサン、次いでEtOAcで溶離)により精製すると、表題化合物(0.78g、19%)が白色固体として得られた。
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
実施例39(1.4g、5.53mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.2g、6.09mmol)及びピリジン(30mL)の反応により、方法Kによって表題化合物を調製した。
7,7−ジメチル−2−[(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
実施例40(1.0g、2.53mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.53g、2.78mmol)及びピリジン(20mL)の反応により、方法Kによって表題化合物を調製した。
6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
実施例41(0.16g、0.61mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.14g、0.73mmol)及びピリジン(5mL)の反応により、方法Kによって表題化合物を調製した。
6,6−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
実施例42(0.36g、1.28mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.29g、1.54mmol)及びピリジン(8mL)の反応により、方法Kによって表題化合物を調製した。
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従ってモルホリン及び中間体15から表題化合物を調製し、EtOAcからの再結晶化により精製した後、白色結晶として60%収率で単離した。
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−オール
実施例48(0.13g、0.5mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、室温でLiAlH4(0.5mL、THF中1M溶液、0.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで10%NaOH溶液(20mL)に注ぎ入れ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発により除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(0.07g、52%)が固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−チオン
実施例48(0.266g、1mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、室温で2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(0.808g、2mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発により除去すると、表題化合物(0.14g、50%)が固体として得られた。
2−[(3S)−3−(3−ブロモベンジル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体69及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、淡黄色固体(22%)として単離した。
2−[(3S)−3−(ビフェニル−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
Pd(PPh3)4(0.03g、0.02mmol)を、実施例51(0.10g、0.22mmol)、フェニルボロン酸(0.40g、0.34mmol)及び2MのNa2CO3溶液(0.22mL、0.45mmol)のDME(5mL)混合物に加え、混合物を80℃で16時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.07g、68%)。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−(ピリジン−3−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Lに従って実施例51及び3−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、白色固体(55%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(3−チエニル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
Pd(OAc)2(0.002g、0.006mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.006g、0.010mmol)を、BuOH/水(2.5mL/1.0mL)中の実施例51(0.150g、0.330mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.065g、0.510mmol)及びK3PO4(0.140g、0.660mmol)に加え、混合物を80℃で16時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.047g、31%)。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−(ピリジン−4−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Mに従って実施例51及び4−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、白色固体(22%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Mに従って実施例51及び3,5−ピリミジンボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体(27%)として単離した。
2−[(3S)−3−(3−ブロモベンジル)モルホリン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
中間体69(0.70g、2.75mmol)及び中間体71(0.65g、2.50mmol)のTHF(3mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.90mL、5.20mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下封管中180℃に3時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.35g、33%)。
2−[(3S)−3−(ビフェニル−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Mに従って実施例57及びフェニルボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体(15%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−(ピリジン−3−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Mに従って実施例57及び3−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体(14%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体15及び中間体79から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、7:3ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、白色固体(71%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。LCMS(ES+)397.3(M+H)+。
7,7−ジメチル−2−[(3R)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体71及び中間体19から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、白色固体(37%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体71及び中間体79から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:6ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、白色固体(51%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{(3R)−3−[(フェニルチオ)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体15及び中間体82から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、黄色固体(34%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体83(0.47g、1.66mmol)、及びHCOONH4(1.00g、16.60mmol)の混合物を、EtOH(30mL)中で撹拌した。炭素担持パラジウム(10重量%)(0.06g)を注意深く加え、反応混合物を60℃に16時間加熱した。次いでセライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、真空濃縮した。方法Hに従って反応生成物及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により白色固体(0.03g、5%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−チオン
実施例43(0.10g、0.36mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド(1.40g、0.36mmol)を加えた。懸濁液を7日間撹拌し、次いでDCM(10mL)及び水(10mL)を加え、水層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。油性の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製し、得られた固体をEt2Oで洗浄すると、表題化合物が黄色固体として得られた(0.03g、31%)。
7,7−ジメチル−2−[(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼビン−4−チオン
方法Nに従って実施例45から表題化合物を黄色固体(17%)として調製した。
5,5−ジメチル−2−{3−[(ピリジン−3−イルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
4Åモレキュラーシーブスを含む中間体62(0.50g、1.60mmol)及び3−アミノピリジン(0.80g、8.50mmmol)のMeOH(30mL)撹拌溶液に、NaBH3CN(0.13g、2.04mmol)及び触媒量のAcOHを加えた。次いで方法Iに従って反応を実施すると、表題化合物(0.05g、8%)が白色固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体64(0.10g、0.32mmol)のDCM(5mL)撹拌溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.07g、0.38mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。これにピペリジン(0.03g、0.38mmol)を加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。次いで溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.04g、24%)が白色固体として得られた。
2−[3−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Oに従って中間体64及び3,4−ジヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(50%)として単離した。
2−[3−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体87及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(81%)として単離した。
2−[3−(ビフェニル−4−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Lに従って実施例29及びベンゼンボロン酸から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(68%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Lに従って実施例29及び3−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(75%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{3−[(5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−チオン
実施例21(0.06g、0.15mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、室温で2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド(0.06g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ入れ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物(0.02g、35%)が橙色固体として得られた。
5,5−ジメチル−2−[3−(1−ナフチルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−チオン
方法Pに従って実施例16から表題化合物を調製し、橙色固体(77%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
2−[3−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−チオン
方法Pに従って実施例70から表題化合物を調製し、橙色固体(72%)として単離し、これは更なる精製は不要であった。
N−{[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
方法Hに従って中間体89及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(52%)として単離した。
2−[3−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体95及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(71%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−[3−(イソキノリン−4−イルメチル)モルホリン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体99及び中間体71から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:4ヘキサン類/EtOAc)により精製した後、白色固体(23%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−[3−(キノリン−5−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体103及び中間体71から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製した後、白色固体(42%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−[3−(キノリン−8−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体107及び中間体71から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1EtOAc/DCM)により精製した後、白色固体(39%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[3−(キノリン−8−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体107及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/DCM)により精製した後、白色固体(71%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
シュレンク管に、実施例51(0.08g、0.18mmol)、K2CO3(0.06g、0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.01g、0.01mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.02g、0.05mmol)を加えた。これにtBuOH(1.5mL)及びピロリジン(0.02g、0.02mL、0.27mmol)を加えた。シュレンク管を封止し、反応混合物を110℃に16時間加熱した。次いで暗色溶液をEtOAc(15mL)に溶解し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗色油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン類/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.07g、92%)。
2−{3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体109及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/DCM)により精製した後、白色固体(85%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{3−[(6−フェニルピリジン−2−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
Pd(OAc)2(0.002g、0.006mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.007g、0.016mmol)を、実施例83(0.140g、0.320mmol)、フェニルボロン酸(0.059g、0.480mmol)及びK3PO4(0.136g、0.640mmol)のトルエン(1.5mL)撹拌溶液に加え、反応混合物を100℃で2時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1DCM/EtOAc)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.058g、42%)。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
ポリスチレンPd(PPh3)4(0.008g、0.001mmol)と(2−メチルフェニル)ボロン酸(0.003g、0.023mmol)との混合物に、実施例51(0.007g、0.015mmol)の1,4−ジオキサン(0.400mL)溶液及びK2CO3水溶液(2M、0.100mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下封管中125℃に10分間加熱し、次いで濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、分取LCにより精製した後、表題化合物が95%純度で得られた。LCMS(ES+)447.0(M+H)+、保持時間4.60分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(3’−メトキシビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−メトキシフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)463.0(M+H)+、保持時間4.34分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2−トリフルオロメチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)501.0(M+H)+、保持時間4.59分。
2{(3S)−3−[(2’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2−クロロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、96%純度で単離した。LCMS(ES+)467.0(M+H)+、保持時間4.54分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(1−ナフチル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び1−ナフチルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)483.0(M+H)+、保持時間4.77分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(2−ナフチル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び2−ナフチルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、96%純度で単離した。LCMS(ES+)483.0(M+H)+、保持時間4.78分。
2−{(3S)−3−[(3’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−クロロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)467.0(M+H)+、保持時間4.68分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(3’−フルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、95%純度で単離した。LCMS(ES+)451.0(M+H)+、保持時間4.43分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2−フルオロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)451.0(M+H)+、保持時間4.39分。
2−{(3S)−3−[(2’,6’−ジフルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2,6−ジフルオロフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、97%純度で単離した。LCMS(ES+)469.0(M+H)+、保持時間4.34分。
2−{(3S)−3−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,4−ジクロロフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)501.0及び503.0(M+H)+、保持時間4.92分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[4’−(メチルチオ)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[4−(メチルチオ)−フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、97%純度で単離した。LCMS(ES+)479.0(M+H)+、保持時間4.58分。
2−{(3S)−3−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び1−ベンゾフラン−2−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、93%純度で単離した。LCMS(ES+)473.0(M+H)+、保持時間4.66分。
2−{(3S)−3−[3−(1−ベンゾチエン−2−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び1−ベンゾチエン−2−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、96%純度で単離した。LCMS(ES+)489.0(M+H)+、保持時間4.77分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(3’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−メチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)447.0(M+H)+、保持時間4.63分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(2’−メトキシビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2−メトキシフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)463.0(M+H)+、保持時間4.38分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(チエン−2−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び2−チエニルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)439.0(M+H)+、保持時間4.31分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(3’−エトキシビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−エトキシフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、97%純度で単離した。LCMS(ES+)477.0(M+H)+、保持時間4.56分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(4−メチルチエン−2−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−メチル−2−チエニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、95%純度で単離した。LCMS(ES+)453.2(M+H)+、保持時間4.56分。
2−{(3S)−3−[3−(5−アセチルチエン−2−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(5−アセチル−2−チエニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、75%純度で単離した。LCMS(ES+)481.0(M+H)+、保持時間3.32分。
2−{(3S)−3−[3−(1−ベンゾチエン−3−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び1−ベンゾチエン−3−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、97%純度で単離した。LCMS(ES+)489.0(M+H)+、保持時間4.73分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(4’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−メチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)447.0(M+H)+、保持時間4.64分。
2−{(3S)−3−[(3’−アセチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−アセチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、92%純度で単離した。LCMS(ES+)475.0(M+H)+、保持時間4.05分。
2−{(3S)−3−[(4’−アセチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−アセチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、91%純度で単離した。LCMS(ES+)475.0(M+H)+、保持時間4.01分。
2−{(3S)−3−[(2’−ブロモビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2−ブロモフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、83%純度で単離した。LCMS(ES+)511.0及び513.0(M+H)+、保持時間4.60分。
2−{(3S)−3−[(3’−ブロモビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−ブロモフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、79%純度で単離した。LCMS(ES+)511.0及び513.0(M+H)+、保持時間4.74分。
2−{(3S)−3−[(4’−ブロモビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−ブロモフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、88%純度で単離した。LCMS(ES+)511.0及び513.0(M+H)+、保持時間4.74分。
2−[(3S)−3−{[3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)569.0(M+H)+、保持時間4.95分。
2−{(3S)−3−[(4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−クロロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)467.0(M+H)+、保持時間4.68分。
2−{(3S)−3−[(2’,5’−ジクロロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2,5−ジクロロフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)501.0及び503.0(M+H)+、保持時間4.84分。
2−{(3S)−3−[(3’,5’−ジフルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,5−ジフルオロフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、92%純度で単離した。LCMS(ES+)469.0(M+H)+、保持時間4.52分。
2−{(3S)−3−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,4−ジメトキシフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)493.0(M+H)+、保持時間4.02分。
2−{(3S)−3−[(2’,3’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2,3−ジメチルフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)461.0(M+H)+、保持時間4.77分。
2−{(3S)−3−[(3’,5’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,5−ジメチルフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)461.0(M+H)+、保持時間4.85分。
2−{(3S)−3−[(2’,5’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(2,5−ジメチルフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)461.0(M+H)+、保持時間4.81分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)465.0(M+H)+、保持時間4.65分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(4’−フルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−フルオロフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、100%純度で単離した。LCMS(ES+)451.0(M+H)+、保持時間4.41分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(4’−メトキシビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−メトキシフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)463.0(M+H)+、保持時間4.32分。
2−{(3S)−3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)477.0(M+H)+、保持時間4.24分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[(4’−フェノキシビフェニル−3−イル)メチル)モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(4−フェノキシフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、97%純度で単離した。LCMS(ES+)525.0(M+H)+、保持時間4.30分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−トリフルオロメチル−フェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)501.0(M+H)+、保持時間4.68分。
2−{(3S)−3−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,4−ジフルオロフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)469.0(M+H)+、保持時間4.45分。
N−(3’−{[(3S)−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)アセトアミド
方法Vに従って実施例51及び(3−アセトアミドフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)490.0(M+H)+、保持時間3.52分。
2−{(3S)−3−[(3’−アミノビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−アミノフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、86%純度で単離した。LCMS(ES+)448.0(M+H)+、保持時間3.20分。
3’−{[(3S)−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}ビフェニル−4−カルボニトリル
方法Vに従って実施例51及び(4−シアノフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)458.0(M+H)+、保持時間4.08分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、80%純度で単離した。LCMS(ES+)463.0(M+H)+、保持時間3.59分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[2−(ヒドロキシメチル)−フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、74%純度で単離した。LCMS(ES+)463.0(M+H)+、保持時間3.68分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)517.0(M+H)+、保持時間4.77分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、93%純度で単離した。LCMS(ES+)464.0(M+H)+、保持時間4.04分。
N−(3’−{[(3S)−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド
方法Vに従って実施例51及び{3−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、99%純度で単離した。LCMS(ES+)526.0(M+H)+、保持時間3.64分。
2−{(3S)−3−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、93%純度で単離した。LCMS(ES+)452.0(M+H)+、保持時間3.82分。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル]ベンジル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル]ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)612.0(M+H)+、保持時間4.71分。
2−{(3S)−3−[3−(6−クロロピリジン−3−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)468.0(M+H)+、保持時間4.03分。
3’−{[(3S)−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド
方法Vに従って実施例51及び(4−カルバモイルフェニル)−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、98%純度で単離した。LCMS(ES+)476.0(M+H)+、保持時間3.14分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(3−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(3−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、90%純度で単離した。LCMS(ES+)452.0(M+H)+、保持時間3.57分。
2−{(3S)−3−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、92%純度で単離した。LCMS(ES+)513.0(M+H)+、保持時間4.02分。
5,5−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Vに従って実施例51及び(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、94%純度で単離した。LCMS(ES+)437.0(M+H)+、保持時間3.32分。
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−5H−[1,3]チアゾロ[5,4−b]アゼピン−5−オン
実施例48(1.00g、3.77mmol)のギ酸(40mL)撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(0.64g、5.66mmol)を滴下添加した。終夜還流させた後、氷/水を用いて反応混合物をクエンチし、5%NaOH水溶液で中和し、次いでDCM(2×40mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1DCM/EtOAc)により精製すると、表題化合物(0.24g、22%)が灰白色固体として得られた。
2−[(3S)−3−{[5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体124及び中間体15から表題化合物を調製し、摩砕(Et2O)により精製した後、白色固体(52%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−{[5−(ヒドロキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Hに従って中間体125及び中間体15から表題化合物を調製し、摩砕(Et2O)により精製した後、白色固体(62%)として単離した。
7,7−ジメチル−2−{(3S)−3−[(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン
方法Uに従って中間体125及び中間体71から表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、白色固体(13%)として単離した。
3−{[(3S)−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−イルメタンスルホナート
実施例144(0.11g、0.25mmol)のTHF(5mL)撹拌溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.20mL、2.68mmol)を加えた。室温で96時間撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させ、DCM(10mL)及び水(5mL)を加えた。水層をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM、続いて1:1DCM/EtOAc、続いてEtOAc)により精製すると、表題化合物(0.06g、47%)が淡黄色固体として得られた。
2−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.08mL、0.64mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に、中間体64(0.20g、0.64mmol)、HBTU(0.25g、0.64mmol)及びDIPEA(0.33mL、1.92mmol)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜10%MeOH)により、続いてMeOH/Et2Oで摩砕することにより精製すると、表題化合物(0.19g、69%)が淡紅色固体として得られた。
2−[3−(3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Zに従って中間体64及び1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンから表題化合物を調製し、分取LCにより精製した後、灰白色固体(45%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{3−[(6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Oに従って中間体64及び6−メチルテトラヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタンから60%EtOAc)により精製した後、灰白色固体(7%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−{3−[(6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法Oに従って中間体64及び6−メトキシテトラヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタンから100%EtOAc)により精製した後、白色固体(3%)として単離した。
5,5−ジメチル−2−[(3S)−3−(3−フェニルプロプ−2−イン−1−イル)モルホリン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体127(0.05g、0.25mmol)のIPA(2mL)撹拌溶液に、中間体15(0.07g、0.28mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.31mmol)を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波照射下封管中160℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1.5:1EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、表題化合物(0.02g、20%)が黄色油として得られた。
2−[(3S}−3−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法ABに従って中間体128及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、淡黄色固体(47%)として単離した。
2−[(3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
方法ABに従って中間体129及び中間体15から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン類)により精製した後、白色固体(13%)として単離した。
2−[2−(アミノメチル)モルホリン−4−イル]−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン
中間体131(0.46g、1.07mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(1.00mL、19.00mmol)を加え、反応混合物を80℃に2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、分取HPLCにより精製すると、表題化合物(0.30g、94%)が白色固体として得られた。
N−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)−2−[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−2−イル]アセトアミド
1−(1−ベンゾチエン−3−イル)メタンアミン(0.03g、0.15mmol)及び中間体130(0.18g、0.15mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液にHBTU(0.07g、0.18mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、分取HPLCにより精製すると、表題化合物(0.05g、57%)が白色固体として得られた。
N−{[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
方法ADに従って2−ベンゾフランカルボン酸及び実施例154から表題化合物を調製し、分取HPLCにより精製した後、白色固体(39%)として単離した。
N−{[4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−2−イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例154(0.10g、0.34mmol)及びピリジン(0.04g、0.51mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.06g、0.34mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、分取HPLCにより精製すると、表題化合物(0.03g、20%)が白色固体として得られた。
Claims (9)
- 式(IIA)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
−X1−は、以下の式の(a)又は(e)の基を表し、
(ただしR 6 は、水素又はC 1〜6 アルキルを表す。)
R11は、水素又は場合により置換されたC2〜6アルキルを表し、
R12は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R11及びR12は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R13は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。 - 式(IIB)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
−X1−は、請求項1で定義されている通りであり、
R21は、水素又は場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R22は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R21及びR22は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R23は、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル又はアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。 - R23が、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、アリール(C1〜6)アルキル、ビアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル又はヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキルを表す、請求項2に記載の化合物。
- R23が、置換又は非置換インドリルメチルを表す、請求項3に記載の化合物。
- 式(IIE)で表される請求項2に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
−X1−は、請求項1で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項2で定義されている通りであり、
Wは、CH又はNを表し、
R43は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、トリフルオロメチル、アリール(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す]。 - WがCHを表す、請求項7に記載の化合物。
- R43が水素を表す、請求項7又は請求項8に記載の化合物。
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