JP5232776B2 - 2−(置換された−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
2−(置換された−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5232776B2 JP5232776B2 JP2009515891A JP2009515891A JP5232776B2 JP 5232776 B2 JP5232776 B2 JP 5232776B2 JP 2009515891 A JP2009515891 A JP 2009515891A JP 2009515891 A JP2009515891 A JP 2009515891A JP 5232776 B2 JP5232776 B2 JP 5232776B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compounds
- amino
- ring members
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 OCCI[C@]1*COC1 Chemical compound OCCI[C@]1*COC1 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
。それ故、広範囲のHIV突然変異体に対する活性を示す化合物があることだけが重要でなく、広範囲の突然変異HIV菌株に関する突然変異HIVウイルスに対する活性と野生型HIVウイルスに対する活性との間の比(折り畳み耐性またはFRとしても定義される)における変動が少ないかまたは全くないことも重要である。それ故、突然変異HIVウイルスが活性成分に対して敏感性である機会が増加しうるため、患者は同じ組み合わせ療法レジメンをより長い期間にわたり持続しうる。
Rは場合により1つもしくはそれ以上の環員上でC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキル−オキシ−C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル−Het1、−C(=O)−C1−6アルキル−Het2、ベンジル、フェニル、またはHet2により置換されたC1−6アルキルにより置換されていてもよいピペリジンまたはピロリジン環であり、ここで
基または基の一部としてのHet1は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合により1個もしくはそれ以上の窒素および/または炭素原子上でC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アセチル、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび3〜14個の環員を有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の環または複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の複素環として定義され、そしてここで
基または基の一部としてのHet2は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合により1個もしくはそれ以上の窒素および/または炭素原子上で場合によりC3−7シクロアルキルにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の環または複素環により置換されていてもよい、好ましくは3〜14個の環員、より好ましくは5〜10個の環員そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の複素環として定義される]
を有する2−(置換された−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミド化合物および誘導体、それらの塩類、立体異性体形態および立体異性体混合物に関する。
する化合物を包含する。或る種の調節剤はシトクロムP450を阻害する。シトクロムP450の数種のイソ酵素存在が知られており、その中の1種はシトクロムP450 3A4である。リトナビル(Ritonavir)がシトクロムP450を介する代謝の調節剤の一例である。シトクロムP450における効果を有する興味ある化合物は、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリジニル部分を含有する化合物を包含する。異なる調剤中でのそのような組み合わせ療法は同時、別個または順次に投与できる。或いは、そのような組み合わせを単一調剤として投与することもでき、それにより活性成分は調剤から同時または別個に放出される。
et al.Antimicrob Agents Chemother,1998;42(2):269−276)
味する。
たは生理学的に許容可能であるものである。しかしながら、製薬学的に許容不能な対イオンを有する塩も、例えば、式(I)または(II)の化合物の製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における用途を見出しうる。製薬学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらずに、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
式(I)に関する以下の式では星印(*)で示される。
一般的な実験工程
NMRスペクトルは、1Hに関して400MHzにおいて溶媒としてCDCl3を用いて操作されるブルーカー・アバンス(Bruker Avance)400分光計上で記録された。全ての場合にテトラメチルシラン(TMS)が内部標準として使用された。化学シフトはppmでそしてJ値はHzで示される。多項度は以下の略語を用いて示される:二重項に関してはd、三重項に関してはt、多重項に関してはm、など。簡略化するために、化合物の各サブセットの1つの代表例を完全に同定すること(NMRが包含される)が採用された。低−解像質量スペクトル(LRMS)はイオントラップ(サーモフィニガン・LCQ・デカ(ThermoFinnigan LCQ Deca))上でまたは電子噴霧イオン化(ESI)を用いる正方式での飛行時間(time of flight)(ウォーターズ・LCT(Waters LCT))質量分光計上で行われた。全ての試薬は商業的な出所(アクロス(Acros)、アルドリッヒ(Aldrich)、フルオロヘム(Fluorochem)、...)から購入されそして受け取ったままの状態で使用された。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60Å、60−200μm(ROCC)上で行われた。薄層クロマトグラフィーはシリカゲル60F254プレート(メルク(Merck))上で行われた。分析HPLCはウォーターズ996光ダイオード列−検知器(システム1およびシステム2)が装備されたウォーターズ・アライアンス(Waters Alliance)2795(ポンプ+自動サンプラー)システム上で行われた。最終生成物の純度を検査するために、2つのクロマトグラフィーシステムが用いられた。システム1:カラム:ウォーターズ・エクステラ(Waters Xterra)MS C18、(3.5μm、4.60mm×100mm)、移動相A:H2O中20mMのCH3COONH4および5%のCH3CN、移動相B:CH3CN。分析は55℃において1.5mL/分の流速を用いて以下の勾配を適用して行われた:0分:95%A、5.4分:5%A、7.2分:5%A。全ての場合、10μlの1mM溶液を注入した。2つの実験間の平衡時間は1.8分間であった。溶離されたピークは単一波長(λmax)において検知された。システム2:カラム:ウォーターズ・サンファイアー(Waters SunFire)C18、(3.5μm、4.60mm×100mm)、移動相A:H2O中10mMのHCOONH4および0.1%のHCOOH、移動相B:CH3CN。分析は55℃において1.5mL/分の流速を用いて以下の勾配を適用して行われた:0分:95%A、5.4分:5%A、7.2分:5%A。溶離されたピークは単一波長(λmax)において検知された。化合物の各サブセットの1つの代表例に関する保持時間が分で示されそして報告される。1つの代表例(A種では化合物7)の合成が完全に記載されている。他の化合物(それぞれ、AおよびB、CおよびD種)はすでに記載されたものと同じ方法で合成された。
スキーム2に関する化学反応の記述
(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)
この化合物はアセトニトリル(150mL)中に溶解させた市販のピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2)(5g、25ミリモル、1当量)から、引き続きヨード−シクロペンタン(9.79g、50ミリモル、2当量)およびK2CO3(3.45g、25ミリモル、1当量)を添加して、合成された。溶液を室温において48時間にわたり撹拌した。反応の不完全性のために、ヨードシクロペンタン(1.70g、8.69ミリモル、0.35当量)およびK2CO3(1g、7.25ミリモル、0.29当量)を溶液に加えた。溶液を室温において数時間にわたり撹拌した。溶液をジカライト(dicalite)の床の上で濾過しそして濾液を減圧下で蒸発させて3(6.70g、25ミリモル、定量的)を得た。LRMS(ES+):m/z269。
(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)(6.70g、25ミリモル、1当量)をメタノール(30mL)中に溶解させ、引き続きイソプロパノール中6N HCl(10mL)を添加した。溶液を室温において24時間にわたり撹拌した。反応の不完全性のために、イソプロパノール中6N HCl(10mL)およびメタノール(50mL)を溶液に加えた。溶液を室温においてさらに24時間にわたり撹拌した。LC−MSは反応の不完全性を示した。テトラヒドロフラン(20mL)、イソプロパノール中6N HCl(10mL)およびメタノール(200mL)を溶液に加えた。溶液を室温において5時間にわたり撹拌し、引き続きイソプロパノール中6N HCl(10mL)を加えた。溶液を室温において72時間にわたり撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて4(4.20g、25ミリモル、定量的)を得た。LRMS(ES+):m/z169。
スキーム1に関する化学反応の記述
化合物(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(7)(A種)の製造
1 Surleraux,D.L.N.G.et al.Broad spectrum
2−(substituted−amino)−benzothiazolesulfonamide HIV protease inhibitors/ PCT Int.Apl.2002,WO2002083657.
2 Surleraux,D.L.N.G.et al.Design of HIV−1 Protease Inhibitors Active on Multidrug−Resistant Virus.;J.Med.Chem.2005,48,1965−1973.
本発明の化合物のウイルス学的性質
化合物を抗−ウイルス活性に関してMT4−LTR−EGFP細胞を用いる細胞検定で試験した。検定は、これらの化合物が野生型研究室HIV菌株(WT IIIB−2−001)に対する有効な抗−HIV活性を示したことを示した。薬品耐性HIV菌株の発生増加のために、本化合物を数個の突然変異を有する臨床的に単離されたHIV菌株に対するそれらの効力に関して試験した。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関係しておりそして例えばサキナビル(saquinavir)、リトナビル、ネルフィナビル(nelfinavir)、インジナビル(indinavir)およびアンプレナビル(amprenavir)の如き最近の市販薬品に対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウイルス類を生ずる。A、B、CおよびDとしてコードされるウイルス菌株は以下の表2に示されるような突然変異を含有する。
バイオアベイラビリティー
腸吸収に関するカコ−2(Caco−2)透過性検定
種々の化合物の透過性をAugustijns他(Augustijns et al.(1998).Int.J.of Pharm,166,45−54)により記載されたようなカコ−2試験プロトコルに従い評価し、それにより32〜45の間の細胞継代数におけるカコ−2細胞を24−ウエル細胞培養プレート中で21〜25日間にわたり成長させた。経上皮電気抵抗(TEER)を測定することにより細胞単層の一体性を検査した。試験はpH7.4および100μMドナー化合物濃度において行われた。
熱力学的条件下での模造胃腸溶液中の平衡溶解度は胃および種々の腸部分の中の化合物の溶解度特徴に関する良好な測定値である。模造胃液(SGF)(ペプシンなし)を1.5のpHに設定した。模造腸液(SIF)(胆汁塩類なし)はpH5、PH6.5、pH7およびpH7.5に設定された。実験プロトコルは96−ウエル平底マイクロプレートを使用し、その中に1つのウエル当たり1mgの化合物(メタノール中の株溶液)を加えそして蒸発乾固した。化合物をSGFおよびSIFの中に再溶解させそして一晩にわたり水平振盪装置上で37℃においてインキュベートした。濾過後に、化合物濃度をUV−分光写真法により測定した。
アルブミン(HSA)またはアルファ−1酸糖蛋白質(AAG)のようなヒト血清蛋白質は多くの薬品を結合してこれらの化合物の有効性における可能な減少をもたらすことが知られている。本化合物がこの結合により悪影響を受けるかどうかを判定するために、化合物の抗−HIV活性をヒト血清の存在下で測定して、これらの蛋白質に対するプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
化合物をDMSO、PEG400または水中40%シクロデキストリン中の20mg/ml液剤または懸濁剤として調合した。ラット(雄および雌ラット)のほとんどの実験に関して、3つの投薬群を製造した:1/DMSO調剤を用いる20mg/kgの単一腹腔内(IP)服用量;2/PEG400調剤を用いる20mg/kgの単一経口服用量および3/PEG400調剤を用いる20mg/kgの単一経口服用量。血液を投薬後の定期的な時間間隔で採取しそして血清中の薬品濃度をLC−MS生分析方法を用いて測定した。血清濃度はng/mgで表示された。30分間(30’)におけるおよび3時間(180’)における血清濃度を、これらの値が吸収の程度(30’)および***の速度(180’)を反映するため、測定した。
上記タイプの化合物(プロテアーゼ−阻害剤)に関しては、肝臓内の第一回代謝および血漿からの代謝クリアランスを減ずることにより代謝分解工程の阻害は全身的バイオアベイラビリティーを顕著に増加させうることが知られている。この「増強」原理は薬品の薬理学的作用に対する臨床設定において適用されうる。この原理はラットまたは犬の両方において、Cyt−P450代謝酵素を阻害する化合物の同時投与によっても、探査されうる。既知の遮断剤は例えばリトナビルおよびケトコナゾール(ketoconazole)である。ラットおよび犬におけるリトナビルの5mg/kgの単一経口服用量の投薬は全身的バイオアベイラビリティーの増加をもたらしうる。
犬における紅斑および浮腫の発生に関して試験するために試験が行われた。構造式(II)を有する化合物がビーグル犬に適当な調剤中で単一−服用量の服用量−拡大試験設定として経口投与された。高い全身的露呈を達成するために、いわゆるブースター化合物(リトナビル、RTV)を同時投与した。血液試料を投薬後の定期的時点で採取した。臨床徴候を少なくとも1日1回処置期間および追跡期間(少なくとも24時間)にわたり記録した。徴候は1−3の目盛りで等級付けされ、0は徴候の不存在であり、1は穏やかであり、2は中程度であり、3は重篤であり、4は非常に重篤である。紅斑および浮腫の発生に対して特別な注意が払われた。
化合物III:
ビーグル犬における単一服用量拡大/5日間繰り返し服用量毒性耐性試験において、化合物IIIで処置された2匹の雄のうちの1匹および2匹の雌のうちの1匹は80mg/kg/日の高い服用量レベルにおいて5日間の連続的処置日後に全般的な紅斑を示した。
物は全ての服用量レベルにおいて皮膚の軽微ないし重篤な赤色化(紅斑;全般的または斑点)を示した。40mg/kg/日の低い服用量レベルではこれらの徴候は試験の第三週に発生し始め、80および120mg/kg/日の服用量レベルではこれらの影響は試験の開始から存在した。ほとんどの場合に、紅斑には頭部、上唇、目および/または耳上の膨潤(浮腫)が伴われ、そしてある場合には頭部、鼻、頸部、腹、耳および/または足上の小節膨潤が伴われた。投薬直後に発生したこれらの所見は一時的であり、最大値は投薬後約1〜2時間の間にあり、その後に消えた。この応答には大きな個人間変動があり、服用量−応答関係はなかった。紅斑に関する原因を明確にするための機能試験は作用のヒスタミンに基づく機構を示さなかった。
単一服用量拡大/5日間繰り返し服用量犬毒性試験において、ビーグル犬を本発明に従う化合物IIで40〜144mg/kg/日の服用量レベルで処置した。試験中の動物のいずれにおいても浮腫または紅斑の形跡は観察されなかった。
この試験は、10および40mg/kgでの単一経口投与後の雄ビーグル犬における化合物IIの血漿薬物動力学、および化合物IIのバイオアベイラビリティーに対する10mg/kgでの1日2回投薬されたリトナビルの増強効果を試験するために行われた。
x)の両方とも表4に詳細記述されているように10mg/kgのリトナビルの1日2回投薬との同時投与後に顕著に増加し、そして図1はリトナビルの同時投与ありおよびなしの化合物IIに関する平均血漿濃度時間プロットを表す。
錠剤芯の製造
100gの活性成分、すなわち式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水中溶液を用いて湿らせる。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかける。次に、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠剤を与える。
10gのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液に5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中溶液を加える。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタン中に溶解させる。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化する。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られたコーティングでコーティングする。
Claims (15)
- 式(I)
Rは場合により1つもしくはそれ以上の環員上でC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキル−オキシ−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル−アミノ−C1-6アルキル、−C(=O)−C1-6アルキル−Het1、−C(=O)−C1-6アルキル−Het2、ベンジル、フェニル、またはHet2により置換されたC1-6アルキルにより置換されていてもよいピペリジンまたはピロリジン環であり、ここで
基または基の一部としてのHet1は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合により1個もしくはそれ以上の窒素および/または炭素原子上でC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アセチル、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび3〜14個の環員を有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の環または複素環により置換されていてもよい、3〜14個の環員の環員を有する飽和もしくは部分的不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の複素環として定義され、そしてここで
基または基の一部としてのHet2は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合により1個もしくはそれ以上の窒素および/または炭素原子上で場合によりC3-7シクロアルキルにより置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および3〜12個の環員を有する芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の環または複素環により置換されていてもよい、3〜14個の環員の環員を有する芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の複素環として定義される]
で表される化合物、その塩、立体異性体または立体異性体混合物。 - Rが環内のN−原子上でC3-7シクロアルキルにより置換されたピペリジン環である請求項1に記載の化合物。
- C3-7シクロアルキルがC5−シクロアルキルである請求項2に記載の化合物。
- 化学名(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルを有する請求項4に記載の化合物。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および製薬学的に耐性のある賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項6で定義された製薬学的組成物を製造する方法。
- 薬品としての使用のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含んでなる、多剤耐性レトロウイルスに感染した哺乳動物に投与するための該哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼの阻害剤。
- 少なくとも1種の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症または疾病を処置または防除するための薬剤。
- 少なくとも1種の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる多剤耐性レトロウイルス複製の阻害剤。
- 哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症または疾病を処置または防除するための薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 同時、別個または順次使用のための、少なくとも(a)請求項1〜5に記載の式(I)または(II)の化合物、および(b)第二の抗レトロウイルス剤を含んでなる組成物。
- 第二剤がリトナビル(ritonavir)である請求項13に記載の組成物。
- 式(II)の化合物が(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルである請求項14に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06116003.2 | 2006-06-23 | ||
EP06116003 | 2006-06-23 | ||
PCT/EP2007/056235 WO2007147884A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541272A JP2009541272A (ja) | 2009-11-26 |
JP5232776B2 true JP5232776B2 (ja) | 2013-07-10 |
Family
ID=37596252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009515891A Active JP5232776B2 (ja) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | 2−(置換された−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8202887B2 (ja) |
EP (1) | EP2035432B1 (ja) |
JP (1) | JP5232776B2 (ja) |
KR (1) | KR101419320B1 (ja) |
CN (1) | CN101479275B (ja) |
AP (1) | AP2069A (ja) |
AR (1) | AR061619A1 (ja) |
AT (1) | ATE544769T1 (ja) |
AU (1) | AU2007262943B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713487B1 (ja) |
CA (1) | CA2653233C (ja) |
CL (1) | CL2007001826A1 (ja) |
CY (1) | CY1112971T1 (ja) |
DK (1) | DK2035432T3 (ja) |
EA (1) | EA016387B1 (ja) |
ES (1) | ES2381129T3 (ja) |
HK (1) | HK1125633A1 (ja) |
IL (1) | IL195381A (ja) |
JO (1) | JO2841B1 (ja) |
MX (1) | MX2009000160A (ja) |
MY (1) | MY146805A (ja) |
NZ (1) | NZ573286A (ja) |
PE (1) | PE20080342A1 (ja) |
PL (1) | PL2035432T3 (ja) |
PT (1) | PT2035432E (ja) |
SI (1) | SI2035432T1 (ja) |
TW (1) | TWI415851B (ja) |
UA (1) | UA96445C2 (ja) |
UY (1) | UY30416A1 (ja) |
WO (1) | WO2007147884A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200810350B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3090B1 (ar) * | 2009-12-11 | 2017-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات |
EP2588455B1 (en) | 2010-07-02 | 2018-04-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds |
MA34397B1 (fr) | 2010-07-02 | 2013-07-03 | Gilead Sciences Inc | Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida |
US9024038B2 (en) * | 2010-12-27 | 2015-05-05 | Purdue Research Foundation | Compunds and methods for treating HIV |
UA111841C2 (uk) * | 2011-04-21 | 2016-06-24 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Сполуки бензотіазолу та їх фармацевтичне застосування |
US9284323B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-03-15 | Gilead Sciences, Inc. | Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection |
US9376392B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS |
PE20141558A1 (es) | 2012-04-20 | 2014-11-06 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU229224B1 (en) * | 2001-02-14 | 2013-09-30 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd Little Island | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide compounds having broadspectrum hiv protease inhibitor activity and medicaments containing them |
TWI286476B (en) * | 2001-12-12 | 2007-09-11 | Tibotec Pharm Ltd | Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors |
NZ538488A (en) * | 2002-08-02 | 2007-10-26 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
DE602004010291T2 (de) * | 2003-09-30 | 2008-10-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hcv-hemmende sulfonamide |
-
2007
- 2007-06-04 JO JO2007212A patent/JO2841B1/en active
- 2007-06-15 UY UY30416A patent/UY30416A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-21 CL CL2007001826A patent/CL2007001826A1/es unknown
- 2007-06-22 AP AP2008004679A patent/AP2069A/en active
- 2007-06-22 TW TW096122406A patent/TWI415851B/zh active
- 2007-06-22 CN CN2007800236807A patent/CN101479275B/zh active Active
- 2007-06-22 PE PE2007000802A patent/PE20080342A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 WO PCT/EP2007/056235 patent/WO2007147884A1/en active Application Filing
- 2007-06-22 MX MX2009000160A patent/MX2009000160A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 KR KR1020097000754A patent/KR101419320B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-22 EP EP07765554A patent/EP2035432B1/en active Active
- 2007-06-22 PL PL07765554T patent/PL2035432T3/pl unknown
- 2007-06-22 AT AT07765554T patent/ATE544769T1/de active
- 2007-06-22 PT PT07765554T patent/PT2035432E/pt unknown
- 2007-06-22 NZ NZ573286A patent/NZ573286A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 JP JP2009515891A patent/JP5232776B2/ja active Active
- 2007-06-22 SI SI200730904T patent/SI2035432T1/sl unknown
- 2007-06-22 BR BRPI0713487-8A patent/BRPI0713487B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 MY MYPI20085209A patent/MY146805A/en unknown
- 2007-06-22 EA EA200970052A patent/EA016387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 CA CA2653233A patent/CA2653233C/en active Active
- 2007-06-22 US US12/304,990 patent/US8202887B2/en active Active
- 2007-06-22 DK DK07765554.6T patent/DK2035432T3/da active
- 2007-06-22 UA UAA200813950A patent/UA96445C2/ru unknown
- 2007-06-22 AU AU2007262943A patent/AU2007262943B2/en not_active Ceased
- 2007-06-22 AR ARP070102776A patent/AR061619A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 ES ES07765554T patent/ES2381129T3/es active Active
-
2008
- 2008-11-19 IL IL195381A patent/IL195381A/en active IP Right Grant
- 2008-12-05 ZA ZA200810350A patent/ZA200810350B/xx unknown
-
2009
- 2009-04-30 HK HK09104046.7A patent/HK1125633A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100429T patent/CY1112971T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5232776B2 (ja) | 2−(置換された−アミノ)−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 | |
JP2011051999A (ja) | 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 | |
JP5279503B2 (ja) | Hivプロテアーゼインヒビターとしての置換アミノフェニルスホンアミド化合物 | |
KR100872029B1 (ko) | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 hiv프로테아제 저해제 | |
EA010486B1 (ru) | Замещенные оксиндолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра действия | |
JP5345524B2 (ja) | Hivアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としてのリシン関連誘導体 | |
JP5210876B2 (ja) | Hivプロテアーゼインヒビターとしてのアミノフェニルスホンアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120814 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121114 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130325 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160329 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5232776 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |