JP5232472B2 - Pranlukast solid dispersion composition with improved bioavailability and method for producing the solid dispersion - Google Patents
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Description
本発明は向上された生体利用効率だけでなく、溶解度および溶解率を備えた新規のプランルカスト固体分散体組成物、それらの製造方法およびこれらの組成物の使用に関する。 The present invention relates to novel pranlukast solid dispersion compositions with improved bioavailability as well as solubility and dissolution rate, methods for their preparation and use of these compositions.
４−オキソ−８−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル−アミノ）−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水化物であるプランルカストは、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）に対して強い拮抗作用を有する化合物であり、従って、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎を治療するための治療薬として使用されている。しかしながら、プランルカストは水に難溶で、経口投与時、相対的に低い生体利用効率を有するので、多量に投与されており、従って非経済的である。それ故に、前記問題を解決できる新規の製剤および製薬技術を開発することが、長年にわたる切実な要求である。 Pranlukast, 4-oxo-8- (4- (4-phenylbutoxy) benzoyl-amino) -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran hemihydrate, is leukotriene C4 (LTC4) And a compound having a strong antagonism against leukotriene D4 (LTD4), and is therefore used as a therapeutic agent for treating bronchial asthma and allergic rhinitis. However, pranlukast is poorly soluble in water and has a relatively low bioavailability when administered orally, so it is administered in large amounts and is therefore uneconomical. It is therefore a long-standing need to develop new formulations and pharmaceutical technologies that can solve the above problems.
実際には、多様な研究が、治療薬としての有用性を考慮して、数十年間プランルカストに対して実施されている。例えば、国際公開第１９９６／４１６２８号（大韓民国特許番号１０−３８９６０６号）は、プランルカストを含有する顆粒物、その顆粒物の生産工程およびプランルカストの凝集性を低下する方法を開示する。プランルカストの凝集性を低下するときには、糖類、水溶性高分子および界面活性剤を精製水に溶解する工程、プランルカストを懸濁する工程、噴霧乾燥法により顆粒物を製造する工程、その結果、プランルカストの凝集性を改良する工程を含む剤形化し易い処理を提供する。 In fact, various studies have been conducted on pranlukast for decades, taking into account its usefulness as a therapeutic agent. For example, International Publication No. 1996/41628 (Korea Patent No. 10-389606) discloses a granule containing pranlukast, a production process of the granule, and a method for reducing the cohesiveness of pranlukast. When reducing the cohesiveness of pranlukast, the step of dissolving saccharides, water-soluble polymer and surfactant in purified water, the step of suspending pranlukast, the step of producing granules by spray drying method, the result The present invention provides a process that is easy to form a dosage form, which includes the step of improving the cohesiveness of pranlukast.
別の例として、日本特開平８−７３３５３号は、プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンとを含む製剤に関する処理を開示する。 As another example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-73353 discloses a treatment relating to a preparation containing pranlukast and polyvinylpyrrolidone or β-cyclodextrin.
さらに別の例として、国際公開第１９９９／０４７９０号は、有効成分としてベンゾピラン誘導体を含有する水溶性薬剤組成物の製造方法を開示する。 As yet another example, WO 1999/04790 discloses a method for producing a water-soluble pharmaceutical composition containing a benzopyran derivative as an active ingredient .
さらに別の例として、表面修飾により改善された吸入効率を備えたプランルカスト粉末エアロゾルに関して研究が行われている（Pharmaceutical Reserch 1998、15、1748-1752）。
As yet another example , studies have been conducted on pranlukast powder aerosols with improved inhalation efficiency by surface modification (Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748-1752).
しかしながら、大韓民国特許番号１０−３８９６０６号は、表面の物理的性質の改良により製剤方法のみを提供し、プランルカスト粉末は、懸濁された後、噴霧乾燥された。従って、Ｘ線回折解析で確認できるように、プランルカストの結晶化度が維持された方法にさらに限界があり、そして、その溶解度も改良されなかった。 However, Korean Patent No. 10-389606 provided only a formulation method by improving the physical properties of the surface, and the pranlukast powder was spray dried after being suspended. Therefore, as can be confirmed by X-ray diffraction analysis, there is a further limit to the method in which the crystallinity of pranlukast was maintained, and the solubility was not improved.
日本特開平８−７３３５３号は、ポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを溶解補助剤として使用する液状製剤、例えば点眼剤、点鼻剤または注射剤などに関する。 Japanese Patent Laid-Open No. 8-73353 relates to a liquid preparation using polyvinylpyrrolidone or β-cyclodextrin as a solubilizing agent, such as eye drops, nasal drops or injections.
国際公開第１９９９／０４７９０号は、液状製剤、例えば界面活性剤を含有する水溶性のプランルカスト水溶液、または水溶性高分子を含有するプランルカスト懸濁液などに関する。しかしながら、これらの製剤は、非常に低い濃度のプランルカストを有し、従って、数百ｍｌの製剤が、通常の適正な投与量として各々一服ごとに必要である。さらに、ｐＨを調節することにより上昇した溶解度を備える製剤は、経口投与するとき胃酸の存在によって非常に凝結しやすい。さらに、日本特開平８−７３３５３号および国際公開第１９９９／０４７９０号において、大韓民国特許第１０−３８９６０６号にあるように、プランルカストの結晶化度が維持されたので、溶解または生体利用効率はあまり高くなかった。 WO 1999/04790 relates to a liquid preparation, for example, a water-soluble pranlukast aqueous solution containing a surfactant, or a pranlukast suspension containing a water-soluble polymer. However, these formulations have very low concentrations of pranlukast, and therefore several hundred ml of formulation is required for each dose as a normal proper dose. Furthermore, formulations with increased solubility by adjusting pH are very prone to coagulation due to the presence of gastric acid when administered orally. Further, in Japanese Patent Laid-Open No. 8-73353 and International Publication No. 1999/04790, as described in Korean Patent No. 10-389606, the crystallinity of pranlukast is maintained, so that dissolution or bioavailability is It was not very expensive.
プランカルストのような水に溶けない薬に対する経口吸収率を向上する一つの方法は、固体分散体を調製することである。固体分散体は、固体高分子または不活性担体に少なくとも一つの有効成分が均一に分散されている混合物を意味し、また経口吸収率は試験管内だけでなく生体内における薬の溶解特性を改善することにより増加させ得る。 One way to improve oral absorption for drugs that are not soluble in water, such as plankalst, is to prepare a solid dispersion. Solid dispersion means a mixture in which at least one active ingredient is uniformly dispersed in a solid polymer or an inert carrier, and the oral absorption rate improves the dissolution characteristics of drugs in vivo as well as in vitro Can be increased.
固体分散体を調製する多様な方法があり、共沈、同時蒸着、凍結乾燥、噴霧乾燥、共同練磨（cogrinding）などである［J．PHARM．Sci．1993、82、32-38］。 There are a variety of ways to prepare solid dispersions, including coprecipitation, co-evaporation, lyophilization, spray drying, cogrinding, etc. [J. PHARM. Sci. 1993, 82, 32-38].
大韓民国特許番号１０−０３８１８３４号は、プランルカストをジクロロメタンとメタノールの混合溶液に溶解し、続いて乾燥することにより調整されたプランルカスト固体分散体を製造ことにより、溶解特性と経口吸収率を改善する方法を開示する。これはプランルカスト固体分散体を製造する最初の方法および比較的高い溶解率を可能にする点において注目すべき技術であった。しかしながら、基本的に有機溶媒の使用を必要とする噴霧乾燥方式を用い、それ故に溶媒が残存する危険性があり、有機溶媒の使用による環境汚染の危険性もあった。さらに、結果として得られる噴霧乾燥物は非常に大きいためカプセルの形状に剤形化することができず、従って錠剤として調製された。錠剤として剤形化する場合、プランルカストの溶解率を上昇させるために使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロースは、徐放性錠を製造する際に基質（matrix）として一般的に使用される高分子であり、投与された薬の約１．５倍が加えられる場合に、その溶解率は鈍くなり、従って多量の崩解剤の使用が必要とされる。それ故に、錠剤を製造するときに崩壊剤が多量に加えられる場合、患者に処方する際、防湿コーティングおよび防湿包装などの付加的な処理が必要であり、その結果、製造コストが上昇する。さらに、最初は大韓民国薬事法による品目承認を得て、カプセルの形態に製剤され、その承認に基づいてその後錠剤として開発された。しかし、錠剤を製造するために上記品目承認を得るためには、かなりの時間を要し、また、代替品として認定されても、多くの商業利益を期待できなかった。 Korean Patent No. 10-0381834 improves the dissolution characteristics and oral absorption rate by preparing pranlukast solid dispersion prepared by dissolving pranlukast in a mixed solution of dichloromethane and methanol followed by drying. A method for improvement is disclosed. This was a noteworthy technique in that it was the first method of producing pranlukast solid dispersion and allowed a relatively high dissolution rate. However, a spray drying method that basically requires the use of an organic solvent is used, and therefore there is a risk that the solvent remains, and there is also a risk of environmental contamination due to the use of the organic solvent. Furthermore, the resulting spray-dried product was so large that it could not be formulated into a capsule shape and was therefore prepared as a tablet. When formulated as a tablet, hydroxypropylmethylcellulose, used to increase the dissolution rate of pranlukast, is a polymer commonly used as a matrix in the manufacture of sustained release tablets. Yes, when about 1.5 times the dose of drug being added is added, the dissolution rate becomes dull and therefore the use of large amounts of disintegrant is required. Therefore, if a large amount of disintegrant is added when manufacturing tablets, additional processing such as moisture barrier coating and moisture barrier packaging is required when prescribing to the patient, resulting in increased manufacturing costs. In addition, the product was first approved in the form of a capsule after obtaining approval by the Korean Pharmaceutical Affairs Law, and then developed as a tablet based on the approval. However, it took a considerable amount of time to obtain the above-mentioned item approval for manufacturing tablets, and even if it was certified as a substitute, many commercial benefits could not be expected.
本発明区分のこの背景技術で開示された情報は、本発明の背景技術の理解向上のためだけであり、承認またはこの情報が当業者に既に知られている先行技術を形成する提案形態として解釈すべきでない。 The information disclosed in this background art of the section of the present invention is only for the purpose of improving the understanding of the background art of the present invention, and is approved or interpreted as a proposal form that forms the prior art already known to those skilled in the art. Should not.
本発明の発明者は多くの努力をし、従来の方法の欠点を解決し、そして、結果として、彼等はプランルカストと、ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択された少なくとも１つの水溶性高分子を含む組成物を使用し熱溶融処理によって、非結晶質のプランルカスト固体分散体を製造することに成功し、従来の噴霧乾燥方式により調製されたそれらと比較して溶解率と生体利用効率が著しく改善され、従って少量の薬で同等な薬の効果を得ることができる。 The inventor of the present invention has made a lot of efforts to solve the disadvantages of the conventional methods, and as a result, they consist of pranlukast and polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol The composition comprising at least one water-soluble polymer selected from the group has been successfully produced by a hot melt process to produce an amorphous pranlukast solid dispersion, which is prepared by a conventional spray drying method. Compared with them, the dissolution rate and the bioavailability are remarkably improved, so that the effect of the same medicine can be obtained with a small amount of medicine.
それ故に、一つの形態において、本発明は（ａ）プランルカストと、（ｂ）ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体（プラスドン（登録商標））、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択された少なくとも１つの水溶性高分子とを含むプランルカスト固体分散体組成物を提供する。 Therefore, in one form, the present invention is selected from the group consisting of (a) pranlukast, and (b) polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer (Prasdon®), polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. A pranlukast solid dispersion composition comprising at least one water soluble polymer is provided.
他の形態において、本発明は、上記のプランルカスト固体分散体組成物を使用し、プランルカスト固体分散体を熱溶融処理方式によりプランルカスト固体分散体の製造方法を提供する。 In another aspect, the present invention provides a method for producing a pranlukast solid dispersion by using the above pranlukast solid dispersion composition and heat treating the pranlukast solid dispersion.
本発明の実施形態において、改善されたプランルカスト固体分散体組成物およびその固体分散体の製造方法を提供する。 In an embodiment of the present invention, an improved pranlukast solid dispersion composition and a method for producing the solid dispersion are provided.
詳細には、本発明は、（ａ）プランルカスト、および（ｂ）ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択された少なくとも１つの水溶性高分子を含む組成物を使用し熱溶融処理により製造されたプランルカスト固体分散体に関し、従来の噴霧乾燥方式により調整されたそれらと比較して溶解率と生体利用効率が著しく改善され、従って少量の薬で同等な薬の効果を得ることができる。 Specifically, the present invention comprises a composition comprising (a) pranlukast, and (b) at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. Pranlukast solid dispersions produced by hot melt processing using materials, have significantly improved dissolution rate and bioavailability compared to those prepared by conventional spray drying methods, and are therefore comparable with small amounts of drugs The effect of various medicines can be obtained.
本発明の他の実施形態において、剤形化のし易さによって、単純化された製造工程を提供する。 In other embodiments of the present invention, the ease of formulation provides a simplified manufacturing process.
本発明のさらなる他の実施形態において、本発明の製造工程において有機溶媒が使用されないため、有機溶媒が残存しない最終医薬品を提供する。これは環境汚染の可能性に関する公衆の不安を排除することができる。 In yet another embodiment of the present invention, an organic solvent is not used in the production process of the present invention, so that a final pharmaceutical product is provided in which no organic solvent remains. This can eliminate public concerns about potential environmental pollution.
本発明のさらなる実施形態において、生体利用効率が改善されたプランルカスト固体分散体組成物を提供する。 In a further embodiment of the invention, a pranlukast solid dispersion composition with improved bioavailability is provided.
本発明のさらなる実施形態において、生体利用効率が改善されたプランルカスト固体分散体組成物を使用してプランルカスト固体分散体の製造方法を提供する。 In a further embodiment of the present invention, a method for producing a pranlukast solid dispersion using a pranlukast solid dispersion composition with improved bioavailability is provided.
本発明はさらに下記に記述される。 The invention is further described below.
本発明は、プランルカストおよびガラス転移温度が１００〜２００℃である高分子の熱溶融によりプランルカスト固体分散体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a pranlukast solid dispersion by thermal melting of pranlukast and a polymer having a glass transition temperature of 100 to 200 ° C.
固体分散体を製造することによりプランルカストのような不水溶性の薬の溶解および生体利用効率を増加させるために、薬の吸収領域で相対的に高い溶解率を維持することのできる担体の種類と含有量比を決定することが重要である。この点において、本発明は熱溶融処理により固体分散体を設計し、プランルカストと、ガラス転移温度が１００〜２００℃である高分子とが熱溶融され、プランルカストが腸管の薬吸収領域で多量に溶解され得る。 In order to increase the dissolution and bioavailability of water-insoluble drugs such as pranlukast by producing a solid dispersion, a carrier that can maintain a relatively high dissolution rate in the drug absorption region. It is important to determine the type and content ratio. In this regard, the present invention designs a solid dispersion by heat melting treatment, and pranlukast and a polymer having a glass transition temperature of 100 to 200 ° C. are heat-melted so that pranlukast is a drug absorption region of the intestinal tract. Can be dissolved in large quantities.
本発明により好ましい薬の効果を達成するために、製薬用高分子を使用することが好ましく、より好ましくは水溶性高分子である。本発明で使用される水溶性高分子は、ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体（プラスドン（登録商標））、ポリビニルピロリドン（ポビドン（）およびポリビニルアルコールとからなる群から選択された１つ以上が好ましく、固体分散体を製造するために熱溶融させることができる。 In order to achieve a preferable drug effect according to the present invention, it is preferable to use a pharmaceutical polymer, more preferably a water-soluble polymer. The water-soluble polymer used in the present invention is preferably one or more selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer (Prasidone (registered trademark)), polyvinylpyrrolidone (Povidone () and polyvinyl alcohol, It can be hot melted to produce a solid dispersion.
分解温度と溶融温度が互いに近接しているので、プランルカストは、熱溶融処理により固体分散体を製造する過程で、分解することなしに安定して溶解させることができないという不都合を有する。しかしながら、プランルカストが本発明の水溶性高分子と混合した後に溶解される場合、融解温度が低くなり共融（comelted）し、従って薬の融解温度である約２３０℃まで温度を上昇する必要がない。 Since the decomposition temperature and the melting temperature are close to each other, pranlukast has a disadvantage in that it cannot be stably dissolved without being decomposed in the process of producing the solid dispersion by the thermal melting treatment. However, when pranlukast is dissolved after mixing with the water-soluble polymer of the present invention, the melting temperature becomes lower and is melted, so the temperature needs to be raised to about 230 ° C., the melting temperature of the drug. There is no.
本発明で使用される製薬用高分子は２００℃以下の温度で充分な可塑性を寄与し、また加えられる熱により炭化されない。 The pharmaceutical polymer used in the present invention contributes sufficient plasticity at a temperature of 200 ° C. or lower and is not carbonized by the applied heat.
従来のセルロース系高分子、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがプランルカストに適用される場合、融解温度で有効成分の分解が起こり、従って薬の効果を維持しながら溶融処理を遂行することは困難である。即ち、可塑性が不足して薬の溶融温度で炭化され、本発明の固体分散体を製造することができない。 When conventional cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are applied to pranlukast, the active ingredient decomposes at the melting temperature, and thus the melting process is performed while maintaining the effect of the drug. It is difficult. That is, the plasticity is insufficient and carbonized at the melting temperature of the medicine, and the solid dispersion of the present invention cannot be produced.
高分子の可塑性はガラス転移温度（Ｔｇ）と密接に関係している。固体分散体を製造するための熱溶融処理に適している本発明の製薬用高分子は、２００℃で炭化されてはならない。さらに、製剤および製造工程における単純化などの作業性向上のために、Ｔｇが５０℃以上でなければならず、そのため１００〜２００℃の作業温度で必要な可塑性が得られる。さらに、作業性だけでなく溶解度の改善のために、Ｔｇが１００℃以上であることが好ましく、上記の要件を満たす水溶性高分子は次のとおりである。 The plasticity of the polymer is closely related to the glass transition temperature (Tg). The pharmaceutical polymers of the present invention that are suitable for hot melt processing to produce solid dispersions should not be carbonized at 200 ° C. Furthermore, in order to improve workability such as simplification in the preparation and the production process, Tg must be 50 ° C. or higher, so that necessary plasticity can be obtained at a working temperature of 100 to 200 ° C. Furthermore, in order to improve not only workability but also solubility, Tg is preferably 100 ° C. or higher, and water-soluble polymers satisfying the above requirements are as follows.
水溶性高分子の例はポリビニルピロリドン類（ポビドン（登録商標）、ＩＳＰ社およびＢＡＳＦ社、Ｔｇ＝１５５℃）、ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体類（プラスドン（登録商標）、ＩＳＰ社、コリドン（ＶＡ６４（、ＢＡＳＦ社、Ｔｇ＝１０５℃）、ポリビニルアルコール類（Ｔｇ＝１８０〜１９０℃）、ポリアクリル酸共重合体（カーボポル（、グッドリッチ、Ｔｇ＝１００〜１０５℃）などを含む。 Examples of water-soluble polymers include polyvinylpyrrolidones (Povidone (registered trademark), ISP and BASF, Tg = 155 ° C.), polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymers (Prasudone (registered trademark), ISP, Kollidon (VA64)). (BASF, Tg = 105 ° C.), polyvinyl alcohols (Tg = 180 to 190 ° C.), polyacrylic acid copolymers (Carbopol (Goodgood, Tg = 100 to 105 ° C.), and the like.
プランルカストと製薬用高分子の含有量は、プランルカストに関して製薬用高分子の重量比（being a weight ratio of the pharmaceutical polymer with reference to that of pranlukast）が０．１：１から１０：１の範囲であることが好ましく、より好ましくは０．５：１〜５：１である。重量比が０．１未満の場合、生体利用効率の改善がない。一方、重量比が１０を超える場合、１日の服用量が増加し、製剤で問題を提起する。 The content of pranlukast and pharmaceutical polymer is such that the weight ratio of the pharmaceutical polymer with reference to that of pranlukast is 0.1: 1 to 10: 1. It is preferable that it is the range of this, More preferably, it is 0.5: 1-5: 1. When the weight ratio is less than 0.1, there is no improvement in bioavailability. On the other hand, if the weight ratio exceeds 10, the daily dose will increase, posing a problem with the formulation.
本発明のプランルカスト固体分散体は、上記必須成分に加え、他の従来の有効成分、例えば界面活性剤、保存剤、着剤、電解質および他の有効成分などを含み得る。プランルカストと共に使用される他の有効成分の例は、ステロイド剤、気管支拡張剤、鎮咳剤および去痰薬などである。 The pranlukast solid dispersion of the present invention may contain other conventional active ingredients such as surfactants, preservatives, adhesives, electrolytes and other active ingredients in addition to the above essential ingredients. Examples of other active ingredients used with pranlukast are steroids, bronchodilators, antitussives and expectorants.
熱溶融処理によるプランルカスト固体分散体の製造は特定の処理に限定されず、以下は製造処理の１つの代表的な例である。 Production of the pranlukast solid dispersion by hot melt treatment is not limited to a specific treatment, and the following is one representative example of the production treatment.
プランルカスト（１０ｇ）とプランスドン（登録商標）Ｓ−６３０（１５ｇ）は正確に称量し、ＰＥバッグに入れて混合した。プランルカストと高分子の混合物５ｇは、１５０〜２００℃に予め設定されたメルトフローインデクサー（Melt-Flow-Indexer）（ＣＳＩ１２７Ｃ、ＣＳＩ社）中に、漏斗を通じて導入される。３分経過後、１ｋｇの錘を使用することにより溶融混合物を強制的にメルトフローインデクサーから排出させる。得られた溶融物は冷たい場所に置かれ、乳鉢と乳棒を使用し粉砕して薬−高分子の熱溶融固体分散体を得る。 Pranlukast (10 g) and Pransdon (registered trademark) S-630 (15 g) were accurately weighed and mixed in a PE bag. 5 g of the mixture of pranlukast and polymer is introduced through a funnel into a Melt-Flow-Indexer (CSI127C, CSI) preset at 150 to 200 ° C. After 3 minutes, the molten mixture is forced out of the melt flow indexer by using a 1 kg weight. The resulting melt is placed in a cold place and ground using a mortar and pestle to obtain a hot melt solid dispersion of the drug-polymer.
固体分散体組成物を熱溶融処理により製造する方法は、噴霧乾燥方式に比べて下記のような利点がある。 The method for producing a solid dispersion composition by heat melting treatment has the following advantages over the spray drying method.
第１に、噴霧乾燥方式において、有機溶媒および高圧の使用は必須であり、作業者に有害であり、環境汚染の問題を提起し、また有機溶媒が最終製品に残存し得る。第２に、噴霧乾燥方式により調製された噴霧乾燥製品は、剤形化するには大きいため、錠剤の付加的な処理が必要となる。 First, in spray drying systems, the use of organic solvents and high pressure is essential, is harmful to workers, poses environmental pollution problems, and organic solvents can remain in the final product. Second, spray-dried products prepared by a spray-drying system are large in dosage form and require additional processing of tablets.
一方、本発明の熱溶融処理は有機溶媒を使用せず、結果として得られる固体分散体の製品は、残留有機溶媒および有機溶媒の存在により提起される上記問題点を含まない。さらに、結果として得られる固体分散体の製品の容積は比較的小さく、扱いやすい。さらに、溶融組成物はカプセル内に瞬時に充填することにより、打錠工程および防湿コーティング工程のような処理を経ることなく最終製品にされる。 On the other hand, the hot melt treatment of the present invention does not use an organic solvent, and the resulting solid dispersion product does not include the above-mentioned problems posed by the presence of residual organic solvent and organic solvent. Furthermore, the resulting volume of the solid dispersion product is relatively small and easy to handle. Furthermore, the molten composition is instantly filled into a capsule, thereby forming a final product without undergoing processes such as a tableting process and a moisture-proof coating process.
本発明のプランルカスト固体分散体組成物は、治療に効果的な量（therapeutically effective amount）を含有する薬学的な投薬量の形態（pharmaceutical dosage form）に剤形化されることができる。例えば、それらは、錠剤、カプセル、顆粒および乾燥顆粒のような経口製剤、および点眼、鼻腔噴霧または吸入製剤のような薬学的に投与可能な製剤（pharmaceutically administerable preparations）の形態に剤形化されることができる。利便性と商品性は認定／許可を重視し、カプセルにより調整された製剤が最も好ましく、これらのカプセル製剤はカプセルに適した賦形剤を使用する従来の製造方法を使用することにより剤形化されることができる。 The pranlukast solid dispersion composition of the present invention can be formulated into a pharmaceutical dosage form containing a therapeutically effective amount. For example, they are formulated into oral formulations such as tablets, capsules, granules and dry granules, and pharmaceutically administable preparations such as eye drops, nasal sprays or inhalation formulations. be able to. Convenience and merchantability place emphasis on certification / permission, and preparations prepared by capsules are most preferred, and these capsule preparations are formulated by using conventional manufacturing methods using excipients suitable for capsules Can be done.
錠剤に剤形化された経口投与製剤に関して、それらは従来の成分または賦形剤を使用する従来の打錠技術を使用することにより製造され得る。これらの賦形剤の例は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、香味料または着色剤を含む。一方、錠剤は安定性、香味、服用の利便性、外観などを改善するために被覆され得る。 For oral dosage formulations formulated into tablets, they can be prepared using conventional tableting techniques using conventional ingredients or excipients. Examples of these excipients include diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, sweeteners, flavors or colorants. On the other hand, tablets can be coated to improve stability, flavor, convenience for taking, appearance and the like.
上記の本発明の形態および他の特徴は、以下の詳細な説明において説明され、添付図面とともに解釈される。 The aspects of the invention described above and other features are described in the following detailed description, and are to be construed in conjunction with the accompanying drawings.
最良の形態
本発明は以下の実施例を参照して詳細に記述されているが、本発明の範囲に限定して解釈されるべきでない。
Best Mode The present invention has been described in detail with reference to the following examples, but should not be construed as limited to the scope of the invention.
実施例１〜３：多種の高分子に対する固体分散体の製造
プランルカスト６ｇは下記表１における各々高分子９ｇと混合し、固体分散体はメルトフローインデクサーを使用することにより２００℃で製造された。
Examples 1-3: Production of Solid Dispersions for Various Polymers 6 g of pranlukast are mixed with 9 g of each of the polymers in Table 1 below, and the solid dispersion is produced at 200 ° C. by using a melt flow indexer. It was done.
比較例１〜６：多種の高分子に対する固体分散体の製造
固体分散体は下記表２に示される高分子を除いて実施例１〜３と同様に製造された。
Comparative Examples 1-6: Production of Solid Dispersion for Various Polymers Solid dispersions were produced in the same manner as in Examples 1-3 except for the polymers shown in Table 2 below.
実施例４〜１５：高分子の異なる含有量による固体分散体の製造
プランルカスト１ｇと下記表３の高分子を混合した後、固体分散体は実施例１〜３と同様に製造された。
Examples 4 to 15: Production of Solid Dispersion with Different Content of Polymers After mixing 1 g of pranlukast and the polymers of Table 3 below, solid dispersions were produced as in Examples 1 to 3.
実験例１：多種の高分子で製造された固体分散体に対する溶解度の測定
実施例１〜３と比較例１〜６で製造された固体分散体各々５０ｍｇは、３０分間超音波を使用することにより水３０ｍｌに溶解され、遠心分離機で分離され、０．４５μｍフィルターを使用して濾過され、その後、溶液に含まれるプランルカストの量が測定された。その結果は下記表４に示される。
Experimental Example 1: Measurement of Solubility for Solid Dispersions Manufactured with Various Polymers 50 mg each of the solid dispersions prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 were obtained by using ultrasonic waves for 30 minutes. Dissolved in 30 ml of water, separated in a centrifuge and filtered using a 0.45 μm filter, after which the amount of pranlukast contained in the solution was measured. The results are shown in Table 4 below.
実験例２：多種の高分子で製造された固体分散体に対する溶解度の測定
実施例４〜１５で製造された溶液に含まれるプランルカストの量は、実験例１と同様に測定された。その結果を下記表５に示される。
Experimental Example 2: Measurement of Solubility for Solid Dispersions Manufactured with Various Polymers The amount of pranlukast contained in the solutions produced in Examples 4 to 15 was measured in the same manner as in Experimental Example 1. The results are shown in Table 5 below.
上記表５で示されるように、プランルカストの溶解度は本発明による範囲内で優れていた。 As shown in Table 5 above, the solubility of pranlukast was excellent within the range according to the present invention.
実験例３：噴霧乾燥方式と本発明により製造された固体分散体との溶解度の比較
固体分散体は、大韓民国特許番号１０−０３８１８３４号（噴霧乾燥製品）で開示されたように噴霧乾燥方式により製造された。４：１の比率の塩化メチレンとメタノールからなる混合溶媒１０Ｌにプランルカスト１００ｇとヒドロキシプロピルセルロース１５０ｇを添加した。混合物は４０℃で攪拌することにより溶解された。噴霧乾燥は７０ｍｌ／ｍｉｎの速度で遂行された。吸気の温度は１００℃であり、排気の温度を４５℃であり、噴射空気圧力は５気圧であった。
Experimental Example 3: Comparison of Solubility between Spray Drying Method and Solid Dispersion Manufactured According to the Invention The solid dispersion is produced by spray drying method as disclosed in Korean Patent No. 10-0381834 (spray dried product) It was done. 100 g of pranlukast and 150 g of hydroxypropylcellulose were added to 10 L of a mixed solvent composed of methylene chloride and methanol in a ratio of 4: 1. The mixture was dissolved by stirring at 40 ° C. Spray drying was performed at a rate of 70 ml / min. The temperature of the intake air was 100 ° C., the temperature of the exhaust gas was 45 ° C., and the injection air pressure was 5 atm.
表６に示すように、実施例１で製造された固体分散体は、プランルカスト原末および噴霧乾燥製品の溶解度に比べて著しい溶解度の増加を示した。すなわち、それは、プランルカスト原末の溶解度と比較して２５０倍以上の増加、また噴霧乾燥製品の溶解度と比較して１０倍以上を示した。 As shown in Table 6, the solid dispersion produced in Example 1 showed a significant increase in solubility compared to the solubility of pranlukast bulk and spray-dried product. That is, it showed an increase of more than 250 times compared with the solubility of pranlukast bulk powder, and more than 10 times compared with the solubility of spray-dried products.
実験例４：噴霧乾燥製品およびオノン（粉末と本発明の固体分散体との比較
本発明の固体分散体は、大韓民国特許番号１０−０３８１８３４号に開示された噴霧乾燥方式により製造された固体分散体（以下、噴霧乾燥製品という）およびオノン（粉末、市販されていると比較された。
Experimental Example 4: Spray-dried product and onon (Comparison between powder and solid dispersion of the present invention) The solid dispersion of the present invention is a solid dispersion produced by the spray-drying method disclosed in Korean Patent No. 10-0381834 (Hereinafter referred to as spray-dried product) and ONON (powder, commercially available).
（１）ラットにおける生体利用効率の比較
吸収実験はラット（群あたり４匹のラット）を使用して実施され、プランルカスト原末と噴霧乾燥製品とに対する熱溶融固体分散体の生体利用効率を調査した。
(1) Comparison of bioavailability in rats Absorption experiments were conducted using rats (4 rats per group), and the bioavailability of hot melt solid dispersions for pranlukast bulk powder and spray-dried products investigated.
表７に示すように、各々の粉末は０．５％カルボキシメチルセルロースおよびＴｗｅｅｎ８０を加えることにより水に懸濁された。その後、プランルカストは２０ｍｇ／ｋｇの濃度で実験用のラットに経口投与させた。上記投与後１５分、３０分、６０分、２時間、４時間、６時間、８時間で、各々血液がラットから採取された。血清は遠心分離後採取され、血中のプランルカストの量が、ＨＰＬＣ−ＭＡＳＳを使用することにより検査された。
As shown in Table 7, each powder was suspended in water by adding 0.5% carboxymethylcellulose and
表８に示すように、実施例１で製造された固体分散体は、同一容量を投与した際、プラオノン（登録商標）粉末および噴霧乾燥製品の生体利用効率に比べて著しい生体利用効率の増加を示した。すなわち、それは、オノン（登録商標）粉末の生体利用効率と比較して２．９倍の増加、また噴霧乾燥製品の生体利用効率と比較して１．７倍の増加を示した。すなわち、実施例で製造された固体分散体は、オリジナルの製造業者の投与量のたった３分の１の投与であるのに同等な薬の効果を示すことができ、製品原価を大幅に削減することが期待される。 As shown in Table 8, the solid dispersion produced in Example 1 showed a significant increase in bioavailability compared to the bioavailability of Praonon® powder and spray-dried product when the same volume was administered. Indicated. That is, it showed a 2.9-fold increase compared to the bioavailability of Onon® powder, and a 1.7-fold increase compared to the bioavailability of the spray-dried product. That is, the solid dispersions produced in the examples can show the same drug effect as dosing only one third of the original manufacturer's dose, greatly reducing product costs. It is expected.
（２）剤形化可能なタイプの比較
表９に示すように、本発明の固体分散体は、比較的高いバルク密度を有し、従って、オノン（登録商標）粉末を使用することにより製造された製品と同一な剤形タイプ（第３号カプセル）に調整され得た。しかしながら、従来技術を使用することにより調整された噴霧乾燥製品は、大きさが約６倍である充填粉末の大きい容積を有し、従って、それは同じ剤形タイプ（第３号カプセル）に調製され得ない。これは噴霧乾燥製品がうまく崩壊されず、従って多量の崩壊剤が含まれるからである。
(2) Comparison of types that can be formulated As shown in Table 9, the solid dispersion of the present invention has a relatively high bulk density and is therefore produced by using ONON® powder. Can be adjusted to the same dosage form type (No. 3 capsule) as the product. However, the spray-dried product prepared by using the prior art has a large volume of filled powder that is about 6 times in size, and therefore it is prepared in the same dosage form type (No. 3 capsule). I don't get it. This is because spray-dried products do not disintegrate well and therefore contain large amounts of disintegrant.
（３）最終製品の溶解率の比較
製品の溶解率は、人工腸液（ＰＨ６．８）の存在下において、３７℃、１００ｒｐｍの速度で比較され、その結果は下記の表１０と図２に示される。
(3) Comparison of dissolution rate of the final product The dissolution rate of the product was compared at a speed of 37 ° C. and 100 rpm in the presence of artificial intestinal fluid (PH 6.8), and the results are shown in Table 10 below and FIG. It is.
実験例５：ＸＲＤ（Ｘ線回折）測定
プランルカスト原末と熱溶融処理方式によるプランルカスト固体分散体に対してＸ線回折パターンが測定された（Ｍ１８ＸＨＦ２２、Ｍａｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ、日本）。
Experimental Example 5: XRD (X-ray diffraction) measurement An X-ray diffraction pattern was measured for pranlukast bulk powder and a pranlukast solid dispersion by a thermal melting treatment method (M18XHF22, Mac Science, Japan).
図３および図４から、図４における結晶質のプランルカスト原末が、図３におけるプランルカストと高分子間に結晶質のピークのない非結晶質のプランルカスト固体分散体に変化することが明らかである。 From FIG. 3 and FIG. 4, the crystalline pranlukast bulk powder in FIG. 4 changes to an amorphous pranlukast solid dispersion having no crystalline peak between pranlukast and polymer in FIG. 3. It is clear.
剤形例：カプセルの製剤
本発明の組成物は錠剤、散剤、カプセル剤およびシロップ剤などの一般的な剤形タイプで使用され得る。カプセルの場合、詳細には、市販のオノン（登録商標）として形成する同じ投与量であるそれらは、従来の方法を使用することにより以下の表１１に示される組成物に基づく本発明の組成物を使用することにより製造され得る。
Dosage Form Examples: Capsule Formulations The compositions of the present invention may be used in common dosage form types such as tablets, powders, capsules and syrups. In the case of capsules, in particular, the same dosages formed as commercially available ONON® are compositions of the present invention based on the compositions shown in Table 11 below by using conventional methods. Can be produced.
上記のように、本発明は、改善された生体利用効率を備えるプランルカスト固体分散体組成物および（ａ）プランルカストと（ｂ）ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択された少なくとも1つの水溶性高分子を含む組成物を使用し熱溶融処理により固体分散体の製造方法を提供し、その結果、従来の方法により製造されたそれらに比べて著しく改善された溶解率と生体利用効率を提供し、そのため、少ない薬の投与量でも同等な薬の効力を有する。さらに、本発明は、相対的な剤形化の容易さによって、製造方法を単純化することができる。さらに、本発明の個体分散体は、製造処理の間、有機溶媒を使用しないで調整され、従って、有機溶媒が最終製品に含有されないだけでなく、環境汚染の可能性に関する公衆の不安を排除することができる。 As described above, the present invention provides a pranlukast solid dispersion composition with improved bioavailability and (a) pranlukast and (b) a polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. Using a composition comprising at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of, and providing a method for producing a solid dispersion by hot-melt treatment, resulting in a significant increase compared to those produced by conventional methods Provides improved dissolution rate and bioavailability so that even a small drug dose has the same drug efficacy. Furthermore, the present invention can simplify the manufacturing process due to the relative ease of formulation. Furthermore, the solid dispersions of the present invention are prepared without the use of organic solvents during the manufacturing process, thus eliminating not only the organic solvents are not included in the final product, but also public concerns about potential environmental pollution. be able to.
ここで言及されている全ての書類は、それらの全体を参照することによりここに組み込まれる。
本発明は、前述の実施形態を参照して詳細に説明されるが、本発明の範囲を限定するものではない。多様な変化や変更が当業者により本発明の基本概念から逸脱することなくなされることは、前述から明らかである。
All documents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
The present invention will be described in detail with reference to the foregoing embodiments, but is not intended to limit the scope of the present invention. It will be apparent from the foregoing that various changes and modifications can be made by those skilled in the art without departing from the basic concept of the invention.
Claims (7)
前記高分子はポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択される、
プランルカスト固体分散体。 Prepared by thermal dissolution of pranlukast and water-soluble polymer ,
The polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
Pranlukast solid dispersion.
請求項１に記載のプランルカスト固体分散体。 Glass transition temperature of the water-soluble polymer is Ru 100 to 200 ° C. der,
Pranlukast solid dispersion of claim 1.
請求項１または２に記載のプランルカスト固体分散体。 The weight ratio of polymer to pranlukast ranges from 0.1: 1 to 10: 1;
Pranlukast solid dispersion according to claim 1 or 2.
前記高分子はポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールとからなる群から選択される、
プランルカスト固体分散体の調製方法。 Pranlukast , and a method for preparing a pranlukast solid dispersion by thermal dissolution of a polymer having a glass transition temperature of 100 to 200 ° C. ,
The polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
Preparation method of pranlukast solid dispersion.
（ａ）プランルカスト、および熱溶解によるガラス転移温度が１００〜２００℃である水溶性高分子を混合する工程、および
（ｂ）溶解された混合物を冷却および粉砕することにより固体分散体を得る工程
をさらに含む、
請求項４に記載のプランルカスト固体分散体の調製方法。 The method
(A) a step of mixing pranlukast and a water-soluble polymer having a glass transition temperature by heat melting of 100 to 200 ° C., and (b) a solid dispersion is obtained by cooling and pulverizing the dissolved mixture. Further comprising a step,
A method for preparing the pranlukast solid dispersion according to claim 4 .
請求項４または５に記載のプランルカスト固体分散体の調製方法。 The weight ratio of polymer to pranlukast is in the range of 0.1: 1 to 10: 1,
A method for preparing a pranlukast solid dispersion according to claim 4 or 5 .
請求項４〜６のいずれかに記載のプランルカスト固体分散体の調製方法。 The melting temperature is in the range of 100-200 ° C.,
The preparation method of the pranlukast solid dispersion in any one of Claims 4-6 .
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