JP5232374B2

JP5232374B2 - Method for producing optically active quinuclidinols having a substituent at the 2-position

Info

Publication number: JP5232374B2
Application number: JP2006269610A
Authority: JP
Inventors: 武昭片山; 邦彦村田
Original assignee: Kanto Chemical Co Inc
Current assignee: Kanto Chemical Co Inc
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2026-09-29
Also published as: JP2008088089A

Description

本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法に関し、特に、医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物、または液晶材料等の合成中間体として有用な２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position, and is particularly useful as a synthetic intermediate for optically active physiologically active compounds or liquid crystal materials used in medicines, agricultural chemicals and the like. The present invention relates to a method for producing optically active cis-3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position.

天然に存在する有機化合物は、光学活性体であるものが多く存在する。その中でも生理活性を有する化合物は、一方の光学異性体のみが望ましい活性を有することが多い。また、望ましい活性を有しない他方の光学異性体は、生体にとって有用な生理活性を有しないばかりでなく、むしろ生体に対し毒性を有する場合があることも知られている。そのため、安全な医薬品合成方法として、目的化合物またはその中間体として高い光学純度を有する光学活性化合物を合成する方法の開発が望まれている。 Many naturally occurring organic compounds are optically active substances. Among them, a compound having physiological activity often has a desirable activity only in one optical isomer. It is also known that the other optical isomer that does not have the desired activity not only has no physiological activity useful for the living body, but rather may be toxic to the living body. Therefore, development of a method for synthesizing an optically active compound having high optical purity as a target compound or an intermediate thereof is desired as a safe pharmaceutical synthesis method.

光学活性アルコールは、さまざまな光学活性物質を合成するための不斉源として有用である。光学活性アルコールは一般にラセミ体の光学分割によって、または生物学的触媒や不斉金属錯体を触媒に用いる不斉合成によって製造されている。特に不斉合成による光学活性アルコールの製造は、多量の光学活性アルコールを製造するための不可欠の技術と考えられている。 The optically active alcohol is useful as an asymmetric source for synthesizing various optically active substances. Optically active alcohols are generally produced by optical resolution of racemates or by asymmetric synthesis using a biological catalyst or an asymmetric metal complex as a catalyst. In particular, the production of optically active alcohols by asymmetric synthesis is considered an indispensable technique for producing a large amount of optically active alcohols.

２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類は、医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物の合成中間体であり、産業上有用な光学活性アルコールの一つである。例えば、光学活性２−（３−ピリジルメチル）−３−キヌクリジノールは、ニコチン性コリン作用受容体の阻害物質の合成中間体であり、様々な中枢神経系障害の治療に有用である（特許文献１および２）。また、光学活性２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールは、サブスタンスＰ拮抗薬の合成中間体であり、中枢神経系障害やアルツハイマー型老化性痴呆などの治療に有効である（特許文献３〜６）。さらに、３位の水酸基をアミノ基に置換した化合物にも多種多様な生理活性が報告されている（特許文献７）。 Optically active quinuclidinols having a substituent at the 2-position are synthetic intermediates of optically active physiologically active compounds used for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and are one of industrially useful optically active alcohols. For example, optically active 2- (3-pyridylmethyl) -3-quinuclidinol is a synthetic intermediate of an inhibitor of nicotinic cholinergic receptors and is useful for the treatment of various central nervous system disorders (Patent Document 1). And 2). Optically active 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol is a synthetic intermediate of substance P antagonist and is effective for treatment of central nervous system disorders and Alzheimer-type senile dementia (Patent Documents 3 to 6). Furthermore, a wide variety of physiological activities have been reported for compounds in which the hydroxyl group at the 3-position is substituted with an amino group (Patent Document 7).

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノールの製造方法としては、以下に示すように、ラセミ体のシス−キヌクリジノールを光学分割する方法が報告されている。例えば、ラセミ体の２−アリールメチル−３−キヌクリジノールを光学活性２−メトキシ−２−フェニル酢酸と反応させジアステレオマーにした後、ＨＰＬＣで分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献１）、ラセミ体の２−ジアリールメチル−３−キヌクリジノールを光学活性マンデル酸と反応させてジアステレオマーに変換した後、再結晶により分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献２）、ラセミ体の２−ジアリールメチル−３−キヌクリジノールを光学活性カンファー酸と反応させてジアステレオマーにした後、再結晶により分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献３）等が知られている。しかし、これらの方法は前もって２位に置換基を有するラセミ体のキヌクリジノールを調製し、これをジアステレオマーに誘導した後、さらに分割、脱保護等の操作を要し煩雑である。 As a method for producing optically active 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position, a method for optical resolution of racemic cis-quinuclidinol has been reported as shown below. For example, a method in which racemic 2-arylmethyl-3-quinuclidinol is reacted with optically active 2-methoxy-2-phenylacetic acid to form a diastereomer, then resolved by HPLC, and then hydrolyzed to obtain the desired product ( Non-Patent Document 1) A method in which racemic 2-diarylmethyl-3-quinuclidinol is reacted with optically active mandelic acid to convert it to a diastereomer, and then resolved by recrystallization, followed by hydrolysis to obtain the desired product (Non-Patent Document 2) A method in which racemic 2-diarylmethyl-3-quinuclidinol is reacted with an optically active camphoric acid to form a diastereomer, followed by recrystallization, followed by hydrolysis to obtain the desired product (Non-Patent Document 3) and the like are known. However, these methods are complicated because preparation of a racemic quinuclidinol having a substituent at the 2-position in advance and inducing it to a diastereomer, further operations such as resolution and deprotection are required.

さらに、これらの方法は、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノールを光学分割して目的の光学異性体を得る手法であり、目的としない他方の光学異性体が残存するため、高い収率で得ることができない。したがってこれらの方法は、２位に置換基を有する光学活性-３-キヌクリジノールを簡便かつ経済的に製造できる方法とは言い難い。 Furthermore, these methods are techniques for optically resolving 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position of the racemate to obtain the desired optical isomer, and the other optical isomer that is not the target remains, which is high. It cannot be obtained in yield. Therefore, these methods cannot be said to be a method by which optically active-3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position can be produced simply and economically.

２位に置換基をもつシス-３-キヌクリジノールを得る方法としては、ラセミ体２-ジフェニルメチル-３-キヌクリジノンにトリエチル水素化ホウ素リチウム(ＬｉＥｔ_３ＢＨ)を作用させる方法が上記非特許文献３に記載されている。しかし、この方法は当量の還元剤を用いており、また、光学活性体を得るには光学分割を必要とするため効率的ではない。 As a method for obtaining cis-3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position, a method in which lithium triethylborohydride (LiEt ₃ BH) is allowed to act on racemic 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinone is described in Non-Patent Document 3 above. Have been described. However, this method is not efficient because it uses an equivalent amount of a reducing agent and requires optical resolution to obtain an optically active substance.

これに対し、光学活性アルコールを得る方法として、プロキラルなカルボニル化合物を不斉金属錯体触媒の存在下で不斉水素化する方法が知られている。特許文献８には、ＢＩＮＡＰ等の光学活性ジホスフィン化合物を有するルテニウム金属錯体、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の塩基、及びエチレンジアミン型光学活性ジアミン化合物の存在下でカルボニル化合物を不斉水素化する方法が開示されている。また、特許文献９には、ＢＩＮＡＰ等の光学活性ホスフィンと光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有するルテニウム錯体を触媒として使用し、カルボニル化合物を水素化する方法が開示されている。さらに、特許文献１０にはＳＫＥＷＰＨＯＳ等の光学活性ホスフィンと光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有するルテニウム錯体を使用した方法が開示されている。 On the other hand, as a method for obtaining an optically active alcohol, a method in which a prochiral carbonyl compound is asymmetrically hydrogenated in the presence of an asymmetric metal complex catalyst is known. Patent Document 8 discloses an asymmetric carbonyl compound in the presence of a ruthenium metal complex having an optically active diphosphine compound such as BINAP, a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, and an ethylenediamine optically active diamine compound. A method for hydrogenation is disclosed. Patent Document 9 discloses a method of hydrogenating a carbonyl compound using a ruthenium complex having an optically active phosphine such as BINAP and an optically active 1,2-ethylenediamine type ligand as a catalyst. Further, Patent Document 10 discloses a method using a ruthenium complex having an optically active phosphine such as SKEWPHOS and an optically active 1,2-ethylenediamine type ligand.

これらの不斉水素化方法を用いた光学活性３−キヌクリジノールの合成法として、特許文献１１には、３−キヌクリジノンおよびそのルイス酸との付加物、ならびにこれらに対応する特定の第三および第四塩からなる化合物から選ばれたキヌクリジノン誘導体を、キラルなジホスフィンを有するロジウム、イリジウムまたはルテニウム錯体の存在下で水素化する方法が記載されている。特許文献１２には、光学活性２座配位子と光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有する光学活性ルテニウム錯体と塩基の存在下、３−キヌクリジノンを水素化し光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が開示されている。また、特許文献１３には、フェロセン骨格を有する光学活性ホスフィンと１，２−エチレンジアミン型配位子を有するロジウム錯体を触媒として使用し、３−キヌクリジノンを水素化する方法が開示されている。この特許文献中には、３−キヌクリジノン等の置換基を有してもよいプロキラルな環状ケトン類の記載があるものの、２位に置換基を有する３−キヌクリジノンの具体例は記載されていない。すなわち、これらの報告は何れも２位に置換基を有しない３−キヌクリジノンを還元して３−キヌクリジノールを得るものであり、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノンから２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノールを合成する例は全く記載されていない。 As a method for synthesizing optically active 3-quinuclidinol using these asymmetric hydrogenation methods, Patent Document 11 discloses 3-quinuclidinone and its adduct with a Lewis acid, and specific third and fourth corresponding thereto. A method is described in which a quinuclidinone derivative selected from a compound consisting of a salt is hydrogenated in the presence of a rhodium, iridium or ruthenium complex having a chiral diphosphine. In Patent Document 12, optically active 3-quinuclidinol is produced by hydrogenating 3-quinuclidinone in the presence of an optically active ruthenium complex having an optically active bidentate ligand and an optically active 1,2-ethylenediamine type ligand and a base. A method is disclosed. Patent Document 13 discloses a method of hydrogenating 3-quinuclidinone using an optically active phosphine having a ferrocene skeleton and a rhodium complex having a 1,2-ethylenediamine type ligand as catalysts. Although this patent document describes a prochiral cyclic ketone which may have a substituent such as 3-quinuclidinone, no specific example of 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position is described. That is, in these reports, 3-quinuclidinone having no substituent at the 2-position is reduced to give 3-quinuclidinol, and the 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position of the racemate is substituted at the 2-position. No examples of synthesizing optically active 3-quinuclidinol having groups are described.

また、動的速度論分割をともなった不斉水素化の例としては、ラセミ体ヒドロキシケトンからの光学活性ジオールの合成などが報告されているが（非特許文献４）、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノンから光学活性３−キヌクリジノールを合成する反応例は報告されていない。 Moreover, as an example of asymmetric hydrogenation with dynamic kinetic resolution, synthesis of optically active diol from racemic hydroxyketone has been reported (Non-patent Document 4). No reaction example has been reported for synthesizing optically active 3-quinuclidinol from 3-quinuclidinone having a substituent.

以上のとおり還元的手法を用いて、ラセミ体の２位に置換基を有するキヌクリジノンを不斉水素化し、２位に置換基を有する光学活性−３−キヌクリジノールを合成する方法はこれまで知られていない。
特表２００２−５３１５６４号公報国際公開第２０００００３４２７６号パンフレット特許第３２７３７５０号公報欧州特許第８２９４８０号明細書特許第２５００２７９号公報欧州特許第４９９３１３号明細書特開２００２−０２０２８７号公報特開平８−２２５４６６号公報特開平１１−１８９６００号公報特開２００３−２５２８８４号公報特開平９−１９４４８０号公報特開２００３−２７７３８０号公報特開２００４−２９２４３４号公報Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５，２０７３−２０７７（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７，４９７−５０１(１９７４) Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１７０３−１７０６ (１９９３) Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１８，２４９(１９８８) As described above, a method for synthesizing optically active 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position by asymmetric hydrogenation of a quinuclidinone having a substituent at the 2-position using a reductive technique has been known so far. Absent.
Special Table 2002-53564 International Publication No. 20000034276 Pamphlet Japanese Patent No. 3273750 European Patent No. 828480 specification Japanese Patent No. 2500209 European Patent No. 499313 JP 2002-020287 A JP-A-8-225466 JP 11-189600 A JP 2003-25284 A JP-A-9-194480 JP 2003-277380 A JP 2004-292434 A Bioorg & Med. Chem. Lett. 15, 2073-2077 (2005) J. et al. Med. Chem. 17, 497-501 (1974) Bioorg & Med. Chem. Lett. 8, 1703-1706 (1993) Top. Stereochem. , 18, 249 (1988)

本発明の目的は、光学活性ジホスフィン化合物と特定のアミン化合物を配位子とするルテニウム錯体を触媒として、２位に置換基を有するキヌクリジノン類から、これまで光学分割法でしか得られていなかった２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の効率的な製造方法を提供することであり、特に２位に置換基を有するシス−３−キヌクリジノール類の効率的な製造方法を提供することである。 The object of the present invention has heretofore been obtained only by optical resolution from quinuclidinones having a substituent at the 2-position using a ruthenium complex having an optically active diphosphine compound and a specific amine compound as a catalyst. It is to provide an efficient method for producing optically active quinuclidinols having a substituent at the 2-position, and particularly to provide an efficient method for producing cis-3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position. .

本発明者らは、２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の効率的な製造方法を鋭意検討する中で、合成が容易な炭素上に不斉を有するジホスフィン化合物である光学活性ＳＫＥＷＰＨＯＳ（２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン）誘導体化合物、およびある特定のアミン化合物、または光学活性アミン化合物を配位子とする新規ルテニウム錯体触媒が、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類の不斉水素化触媒として優れた性能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have intensively studied an efficient method for producing optically active quinuclidinols having a substituent at the 2-position, and optically active SKEWPHOS (2) which is a diphosphine compound having asymmetry on carbon that is easy to synthesize. , 4-bis- (diphenylphosphino) pentane) derivative compound, and a novel ruthenium complex catalyst having a specific amine compound or optically active amine compound as a ligand, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position The present inventors have found that it has excellent performance as an asymmetric hydrogenation catalyst, and has completed the present invention.

すなわち、本発明は２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ（１）
［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）

（一般式（２）中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一または異なり、炭素原子数1〜２０のアルキル基または置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素または炭素原子数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性ジホスフィンを示し、Ｂは下記一般式（３）

（一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ^1２、Ｒ^1３ _、Ｒ^１４およびＲ^１５は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。）で表される光学活性アミン化合物を示す。］で表されるルテニウム錯体、および塩基の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類（ただし、２位の置換基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基である３−キヌクリジノン類を除く。）を水素と反応させることを特徴とする、前記方法に関する。 That is, this invention is a manufacturing method of optically active 3-quinuclidinol which has a substituent in 2-position, Comprising: The following general formula (1)
RuXYAB (1)
[In the general formula (1), X and Y are the same or different from each other, each represents hydrogen or an anionic group, and A represents the following general formula (2)

(In General Formula (2), R ¹ and R ² are the same or different from each other, and each represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ and R ⁴ are Are the same or different from each other and represent hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different from each other and represent a hydrocarbon group which may have a substituent. , * Represents an asymmetric carbon atom), and B represents the following general formula (3).

(In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other. , A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an ester group, an acyloxy group, a halogen group, a nitro group or a cyano group, R ¹² , R ^_13, R ¹⁴ and R ¹⁵ are equal to or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, having 1 to 20 carbon atoms, depending on the case And R ¹² and R ^13, ^{R 13} and ^{R 14} or ^{R 14} and ^{R 15} are linked to each other, showing the optically active amine compound represented by may also be.) Which form a saturated or unsaturated hydrocarbon group. And a 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position in the presence of a base (where the 2-position substituent is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group) , N-butyl group, t-butyl group or benzyl group, except 3-quinuclidinones).

また本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類のジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的製造方法であって、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ（１）
［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）

（一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ^1２、Ｒ^1３ _、Ｒ^１４およびＲ^１５は、互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。）で表される光学活性アミン化合物を示す。］で表されるルテニウム錯体、および塩基の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させることを特徴とする、前記方法に関する。 The present invention also provides a diastereoselective and enantioselective production method of optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position, which is represented by the following general formula (1):
RuXYAB (1)
[In the general formula (1), X and Y are the same or different from each other, each represents hydrogen or an anionic group, and A represents the following general formula (2)

(In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other. , A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an ester group, an acyloxy group, a halogen group, a nitro group, or a cyano group may be formed, and R ¹² , R ^_13, R ¹⁴ and ^{R 15,} equal to or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, having 1 to 20 carbon atoms, when Linked R ¹² and R ^13, ^{R 13} and ^{R 14} or ^{R 14} and ^{R 15} are mutually I, a saturated or may form an unsaturated hydrocarbon group.) The optically active amine compound represented by Show. In the presence of a ruthenium complex represented by the formula (I) and a base, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position are reacted with hydrogen.

さらに本発明は、一般式（１）を構成するＡが、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン（ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジ−３,５−キシリルホスフィノ）ペンタン（ＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ-ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン（４−ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジ-３,５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン（３，５−ｄｉＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ）、または２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタンである、前記方法に関する。 Further, in the present invention, A constituting the general formula (1) is 2,4-bis- (diphenylphosphino) pentane (SKEWPHOS), 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) pentane (TolSKEPPHOS), 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) pentane (XylSKEWPHOS), 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) pentane (4-t-BuSKEWPHOS), 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) pentane (3,5-diEtSKEWPHOS) or 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-methylpentane .

また本発明は、一般式（１）を構成するＢが、α−ピコリルアミンである、前記方法に関する。 The present invention also relates to the above method, wherein B constituting the general formula (1) is α-picolylamine.

さらに本発明は、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が下記一般式（４）で表される化合物、一般式（５）で表される化合物、または一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物の任意の割合による混合物であり、生成する２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類が、下記一般式（６）または一般式（７）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類である、前記方法に関する。

（一般式（４）、（５）、（６）および（７）中、Ｒ^１６はヘテロ原子を含んでもよく、芳香環により置換されていてもよい炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す） Further, in the present invention, the 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position are represented by the compound represented by the following general formula (4), the compound represented by the general formula (5), or the general formula (4). An optically active 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position, which is a mixture of the compound and the compound represented by the general formula (5) at an arbitrary ratio, is represented by the following general formula (6) or general formula (7). It is related with the said method which is optically active-cis-3-quinuclidinol which has a substituent in 2nd position represented by these.

(In the general formulas (4), (5), (6) and (7), R ¹⁶ may contain a hetero atom and represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with an aromatic ring. )

また本発明は、一般式（４）〜（７）中のＲ^１６が置換基を有してもよい、ジフェニルメチル基、３−ピリジルメチル基またはベンジル基である、前記方法に関する。 The present invention also relates to the above method, wherein R ¹⁶ in the general formulas (4) to (7) is a diphenylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group or a benzyl group, which may have a substituent.

さらに本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類のジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的製造への一般式（１）で表されるルテニウム錯体の使用に関する。 The present invention further relates to the use of the ruthenium complex represented by the general formula (1) for diastereoselective and enantioselective production of optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position.

以上のとおり、本発明によれば、２位に置換基を有する３−キヌクリジノール類を高い反応収率、かつ高いジアステレオおよびエナンチオ選択性で得ることができる。また、従来の方法では３−キヌクリジノールの水酸基の立体配置を制御することは可能であっても、２位の置換基の立体配置を制御することは困難であり、そのため、２箇所の不斉炭素の立体配置を同時に制御することができなかったが、一般式（１）で表されるルテニウム錯体と塩基の存在下で２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させることにより、ラセミ体の２位に置換基を有するキヌクリジノン類を動的速度論分割を伴って水素化し、２箇所の不斉炭素の立体配置が同時に制御することができる。これにより、単一のジアステレオマーを得ることができ、特に２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類を高い収率で効率的に得ることができる。触媒として使用する一般式（１）で表されるルテニウム錯体と塩基の２成分は、不斉水素化反応が円滑に進行し、高い不斉収率を達成するための必要不可欠な成分であり、１成分たりとも不足すると十分な反応活性で高い光学純度の２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類は得られない。 As described above, according to the present invention, 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position can be obtained with high reaction yield and high diastereo and enantioselectivity. Further, even if it is possible to control the configuration of the hydroxyl group of 3-quinuclidinol by the conventional method, it is difficult to control the configuration of the substituent at the 2-position, and therefore, two asymmetric carbons However, by reacting the ruthenium complex represented by the general formula (1) with 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position in the presence of a base with hydrogen, Quinuclidinones having a substituent at the 2-position of the racemate can be hydrogenated with dynamic kinetic resolution, and the configuration of two asymmetric carbons can be controlled simultaneously. Thereby, a single diastereomer can be obtained, and in particular, an optically active cis-3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position can be efficiently obtained in a high yield. The ruthenium complex represented by the general formula (1) used as a catalyst and the two components of the base are indispensable components for achieving a high asymmetric yield by allowing the asymmetric hydrogenation reaction to proceed smoothly. If one component is insufficient, optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position of sufficient optical activity and high optical purity cannot be obtained.

本発明で用いる下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ（１）
で表されるルテニウム錯体は、下記一般式（２）で表される光学活性ジホスフィン化合物Ａ

と下記一般式（３）

で表される光学活性アミン化合物Ｂを有し、置換基ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示す。該アニオン性基としてはハロゲン原子やカルボキシル基が好適であるが、その他の各種のアニオン性基であってもよく、例えばアルコキシ基、ヒドロキシ基等も用いることができる。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アセトキシ基等であり、特に好ましくはハロゲン原子である。 The following general formula (1) used in the present invention
RuXYAB (1)
The ruthenium complex represented by the formula is an optically active diphosphine compound A represented by the following general formula (2):

And the following general formula (3)

And the substituents X and Y are the same or different from each other and represent a hydrogen atom or an anionic group. The anionic group is preferably a halogen atom or a carboxyl group, but may be other various anionic groups, for example, an alkoxy group, a hydroxy group, or the like. Preferred are a hydrogen atom, a halogen atom, an acetoxy group and the like, and particularly preferred is a halogen atom.

一般式（１）で表される光学活性ルテニウム錯体中の光学活性ジホスフィン化合物Ａは、下記一般式（２）で表される。

The optically active diphosphine compound A in the optically active ruthenium complex represented by the general formula (1) is represented by the following general formula (2).

一般式（２）中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一または異なり、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素または炭素原子数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。 In the general formula (2), R ¹ and R ² are the same or different from each other and represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ and R ⁴ represent The same or different, and represents hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different from each other and represent a hydrocarbon group which may have a substituent. , * Represents an asymmetric carbon atom.

ここで、Ｒ^１およびＲ^２としては、それぞれ脂肪族炭化水素基、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。Ｒ^１およびＲ^２の例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれらの炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される置換基を有する炭化水素基等が挙げられる。これらのうち好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基および置換または未置換のフェニル基であり、特に好ましくはメチル基およびフェニル基である。 Here, examples of R ¹ and R ² include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, and the like. These hydrocarbon groups may further have a substituent. Examples of R ¹ and R ² include hydrocarbon groups such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, and phenylalkyl, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy , Hydrocarbon groups having an acceptable substituent such as ester, acyloxy, halogen atom, nitro group, cyano group and the like. Of these, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a substituted or unsubstituted phenyl group are preferable, and a methyl group and a phenyl group are particularly preferable.

Ｒ^３およびＲ^４は、炭素原子数１〜３の炭化水素基である場合、好ましくは脂肪族の飽和炭化水素基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。 When R ³ and R ⁴ are hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms, they are preferably aliphatic saturated hydrocarbon groups. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like are preferable.

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８としては、それぞれ脂肪族炭化水素基、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基およびこれらの炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される置換基を有する炭化水素基等が挙げられる。これらのうち好ましくはフェニル基および置換フェニル基であり、特に好ましくはフェニル基、ならびにメチル基、エチル基、プロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれた置換基を少なくとも１個有する置換フェニル基である。 R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group These hydrocarbon groups may further have a substituent. Examples of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ include hydrocarbon groups such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, and phenylalkyl, and these hydrocarbon groups further with alkyl, alkenyl, cyclo Examples thereof include a hydrocarbon group having an acceptable substituent such as alkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro group, and cyano group. Of these, a phenyl group and a substituted phenyl group are preferable, and a phenyl group and a substituted phenyl group having at least one substituent selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a tert-butyl group are particularly preferable. .

一般式（２）で表される光学活性ジホスフィン化合物の例としては、２位および４位にジフェニルホスフィノ基を有するぺンタン誘導体、２位および４位にジ−４−トリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、１位および３位にジフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−４−トリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体等が挙げられる。 Examples of the optically active diphosphine compound represented by the general formula (2) include a pentane derivative having a diphenylphosphino group at the 2-position and the 4-position, and a pentane derivative having a di-4-tolylphosphino group at the 2-position and the 4-position. Pentane derivatives having di-4-t-butylphenylphosphino groups at the 2-position and 4-position, pentane derivatives having di-3,5-xylylphosphino groups at the 2-position and 4-position, 2-position and 4-position A pentane derivative having a di-3,5-diethylphenylphosphino group, a 1,3-diphenylpropane derivative having a diphenylphosphino group at the 1-position and the 3-position, and a di-4-tolylphosphino group at the 1-position and the 3-position 1,3-diphenylpropane derivatives having 1,4-diphenylpropane having di-4-tert-butylphenylphosphino groups at the 1- and 3-positions Pan derivative, 1,3-diphenylpropane derivative having di-3,5-xylylphosphino group at 1-position and 3-position, 1 having di-3,5-diethylphenylphosphino group at 1-position and 3-position , 3-diphenylpropane derivatives and the like.

[１]２位および４位にジフェニルホスフィノ基を有するぺンタン誘導体としては、３位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、ＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−メチルぺンタン、２，４−ビス-(ジフェニルホスフィノ)−３，３−ジメチルぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−エチルぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３，３−ジエチルぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−メチルぺンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−３−プロピル−３−イソプロピルペンタン等が例示される。 [1] The pentane derivative having a diphenylphosphino group at the 2-position and 4-position has one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position, or has no alkyl group. : 2,4-bis- (diphenylphosphino) pentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-methylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-dimethyl Pentan, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (diphenylphos Fino) -3-propylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4- Screw (Diphenylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-methyl -3-propylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2, Examples include 4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane, and the like.

[２]２位および４位にジ−４−トリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素原子数１から３の１個または２個のアルキル基を有するか、またはアルキル基を有しない、ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ:２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)
ペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−メチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３，３−ジメチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−エチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３，３−ジエチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−エチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルペンタン等が例示される。 [2] The pentane derivative having a di-4-tolylphosphino group at the 2-position and 4-position has 1 or 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position or no alkyl group TolSKEPPHOS: 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino)
Pentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-methylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (di -4-tolylphosphino) -3-ethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) 3-propylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di- 4-Tolylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3 -Methyl 3-propylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane, etc. The

[３]２位および４位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、４−ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ:２,４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３，３−ジメチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−エチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３，３−ジエチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルペンタン等が例示される。 [3] The pentane derivative having a di-4-t-butylphenylphosphino group at the 2-position and 4-position has one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position, or alkyl No group, 4-t-BuSKEWPHOS: 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) pentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino)- 3-methylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino)- 3-ethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) 3 -Propylpentane, 2,4-bis- (di -4-tert-butylphenylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4-bis- ( Di-4-t-butylphenylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-t-butylphenylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4 -Bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3-methyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3-methyl-3- Isopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino)- 3-ethyl-3-isopropylpe And tantalum, 2,4-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane, and the like.

[４]２位および４位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個の有するか、またはアルキル基を有しない、ＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ:２，４−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジメチルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジエチルぺンタン、２，４−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチル−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチル−３−イソプロピルぺンタン、２，４−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−３−エチル−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルぺンタン等が例示される。 [4] The pentane derivative having a di-3,5-xylylphosphino group at the 2-position and 4-position has one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position, or XylSKEWPHOS without an alkyl group: 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) pentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-methyl Pentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3- Ethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino)- 3-propylpentane, 2,4-bis (di-3,5-xylylphosphino) -3,3 -Dipropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3, 3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) ) -3-Methyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di- 3,5-xylylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, 2 , 4-Bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-propyl 3-isopropyl-pentane and the like.

[５]２位および４位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、３，５−ｄｉＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ:２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３，３−ジメチルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−エチルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３，３−ジエチルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチル−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチル−３−イソプロピルぺンタン、２，４−ビス−(ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ)−３−エチル−３−プロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルぺンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルぺンタン等が例示される。 [5] The pentane derivative having a di-3,5-diethylphenylphosphino group at the 2-position and 4-position has one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position, or alkyl 3,5-diEtSKEPPHOS without groups: 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) pentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino)- 3-methylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3-ethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphine) Fino) -3-P Pirpentane, 2,4-bis (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3 -Isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3 -Ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3-methyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5- Diethylphenylphosphino) -3-methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2,4-bis -(Di-3, 5 -Diethylphenylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane, etc. .

［６］１位および３位にジフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有する、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジｎフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス-(ジフェニルホスフィノ)−１,３-ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパン等が例示される。 [6] As a 1,3-diphenylpropane derivative having a diphenylphosphino group at the 1-position and the 3-position, 1,3-bis having one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 2-position -(Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1,3-bis- ( Diphenylphosphino) -1,3-di-nphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- ( Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (diphenyl) Ruphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3-bis- ( Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1,3 -Bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl 2-propyl-2-isopropyl-propane and the like.

[７]１位および３位にジ−４−トリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス-(ジ−４−トリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパン等が例示される。 [7] The 1,3-diphenylpropane derivative having a di-4-tolylphosphino group at the 1-position and 3-position has one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 2-position, or alkyl 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane having no group 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2- Ethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl- 2-propyl group Bread, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl- 2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3 -Diphenyl 2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-4) -Tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1, 3-bis (Di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propyl-2-isopropyl Examples are propane and the like.

[８]１位および３位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパン等が例示される。 [8] As a 1,3-diphenylpropane derivative having a di-4-t-butylphenylphosphino group at the 1-position and the 3-position, one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms are located at the 2-position 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butyl) having or no alkyl group Phenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1, 3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3 -Diphenyl-2,2-diethylpropane, 1, -Bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3- Diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4) -T-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-4-t-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl -2-methylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-4) -T-butylphenylphosphino) -1, -Diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1,3- Bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tert-butylphenylphosphino) -1 , 3-diphenyl-2-propyl-2-isopropylpropane and the like.

［９］１位および３位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス-(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノリル）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−キシリルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−エチル−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパン等が例示される。 [9] As a 1,3-diphenylpropane derivative having a di-3,5-xylylphosphino group at the 1-position and the 3-position, one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms are located at the 2-position 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-dioxypropane) having no alkyl group Silylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1, 3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3 -Diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylyl Phosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3 -Bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3- Diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphinolyl) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (Di-3,5-xylylphosphino) -1,3diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3- Diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1 , 3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) ) -1,3-diphenyl-2,2-ethyl-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propyl-2-isopropylpropane Etc. are exemplified.

［１０］１位および３位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素原子数１〜３のアルキル基を１個または２個有するか、またはアルキル基を有しない、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３,５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−(ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ)−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−エチル−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパン等が例示される。 [10] As a 1,3-diphenylpropane derivative having a di-3,5-diethylphenylphosphino group at the 1-position and the 3-position, one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms are located at the 2-position 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethyl) having or no alkyl group Phenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1, 3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3 -Diphenyl-2 , 2-diethylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethyl) Phenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1 , 3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino)- 1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1, 3- Bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1 , 3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-ethyl-isopropylpropane, 1, Examples include 3-bis- (di-3,5-diethylphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propyl-2-isopropylpropane.

これらのうち、特にＳＫＥＷＰＨＯＳ、ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ、３，５−ＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ、ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ、およびＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳが好適である。しかし、もちろん本発明に用いることのできる光学活性ジホスフィン化合物はこれらの化合物に限定されるものではない。 Of these, SKEWPHOS, TolSKEWPHOS, 3,5-EtSKEWPHOS, t-BuSKEWPHOS, and XylSKEWPHOS are particularly preferable. However, of course, the optically active diphosphine compound that can be used in the present invention is not limited to these compounds.

一般式（１）で表される光学活性ルテニウム錯体中、下記一般式（３）で表されるジアミン配位子Ｂにおいて、

一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。Ｒ^1２、Ｒ^1３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して飽和または不飽和の炭化水素基、例えばアルキレン基、アルケニレン基等を形成してもよい。 In the diamine ligand B represented by the following general formula (3) in the optically active ruthenium complex represented by the general formula (1),

In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other, A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a group, aryl group, alkoxy group, ester group, acyloxy group, halogen group, nitro group or cyano group may be formed. R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , and R ¹⁵ are the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group that may have a substituent, and optionally R ¹² and R ¹³ , R ¹³ and R ^14, or R ¹⁴ and R ¹⁵ may be linked to each other to form a saturated or unsaturated hydrocarbon group such as an alkylene group or an alkenylene group.

ここで、Ｒ^９としては、水素原子、脂肪族炭化水素基、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基等が挙げられ、これら炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。Ｒ^９の例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種の置換基を有する炭化水素基が挙げられる。これらのうち好ましくは水素原子、アルキル基、フェニル基、およびフェニルアルキル基であり、特に好ましくは水素原子である。 Here, examples of R ⁹ include a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, and the like. These hydrocarbon groups may further have a substituent. Examples of R ⁹ include a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, phenylalkyl and the like, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, Examples thereof include hydrocarbon groups having various permissible substituents such as ester, acyloxy, halogen atom, nitro group and cyano group. Among these, a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, and a phenylalkyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.

上記のＲ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基であり、水素原子、脂肪族炭化水素基、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環の芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基等が挙げられる。これら炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。Ｒ^１０およびＲ^１１の例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種の置換基を有する炭化水素基が挙げられる。これらのうち好ましくは水素原子、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基等であり、特に好ましくは全てが水素原子である。 R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other, and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon Groups, alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon groups, monocyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon groups, and the like. These hydrocarbon groups may further have a substituent. Examples of R ¹⁰ and R ¹¹ include hydrogen atoms, alkyls, alkenyls, cycloalkyls, cycloalkenyls, hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl, phenylalkyl and the like, and further to these hydrocarbon groups alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl , Hydrocarbon groups having various permissible substituents such as alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro group and cyano group. Of these, a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group and the like are preferable, and all of them are particularly preferably hydrogen atoms.

上記のＲ^1２、Ｒ^1３、Ｒ^１４およびＲ^１５は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４、またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結してアルキレン基、アルケニレン基等を形成してもよい。Ｒ^1２、Ｒ^1３、Ｒ^１４およびＲ^１５としては水素原子、脂肪族炭化水素基、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環の芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基等が挙げられ、これら炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。例えば、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種の置換基を有する炭化水素基が挙げられる。 R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are the same as or different from each other, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent. R ¹² and R ¹³ , R ¹³ and R ¹⁴ , or R ¹⁴ and R ¹⁵ may be connected to each other to form an alkylene group, an alkenylene group, or the like. R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ include a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, and the like. These hydrocarbon groups may further have a substituent. For example, a hydrocarbon group such as a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, and phenylalkyl, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen Examples thereof include hydrocarbon groups having various permissible substituents such as atoms, nitro groups, and cyano groups.

Ｒ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５は互いに連結する場合、置換もしくは未置換の脂肪族式環、置換もしくは未置換の炭素環、置換もしくは未置換の複素環等が挙げられる。これらのうち好ましくは水素原子、アルキル基、フェニル基、及びフェニルアルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、および水素原子である。一般式（３）で表されるジアミン化合物としては、ＰＩＣＡ:α−ピコリルアミン、３−Ｍｅ−ＰＩＣＡ：２−アミノメチル−３−メチルピリジン、４−Ｍｅ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−４−メチルピリジン、５−Ｍｅ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−５−メチルピリジン、６−Ｍｅ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−６−メチルピリジン、３−Ｅｔ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−３−エチルピリジン、４−Ｅｔ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−４−エチルピリジン、５−Ｅｔ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−５−エチルピリジン、６−Ｅｔ−ＰＩＣＡ:２−アミノメチル−６−エチルピリジン、ＭＰＩＣＡ：２−Ｎ−メチルアミノメチルピリジン、ＥＰＩＣＡ：２−Ｎ−エチルアミノメチルピリジン、ＰＰＩＣＡ：２−Ｎ−プロピルアミノメチルピリジン、ｉＰＰＩＣＡ：２−Ｎ−イソプロピルアミノメチルピリジン、ＢＰＩＣＡ：２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノメチルピリジン、ｔ−ＢＰＩＣＡ：２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノメチルピリジン、ＰｈＰＩＣＡ：２−Ｎ−フェニルアミノメチルピリジン、ＢｎＰＩＣＡ：２−Ｎ−ベンジルアミノメチルピリジン、ＡＭＱ：２−アミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−メチルアミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−エチルアミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−プロピルアミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−イソプロピルアミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノメチルキノリン、ＡＭＱ：２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノメチルキノリン、３−ＡＭＩＱ：３−アミノメチルイソキノリン、９−ＡＭＩＱ：９−アミノメチルイソキノリン等が例示される。これらのうち、特にＰＩＣＡが好適である。 When R ¹² and R ¹³ , R ¹³ and R ¹⁴ or R ¹⁴ and R ¹⁵ are linked to each other, a substituted or unsubstituted aliphatic ring, a substituted or unsubstituted carbocycle, a substituted or unsubstituted heterocycle, etc. Can be mentioned. Among these, a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, and a phenylalkyl group are preferable, and a methyl group, an ethyl group, and a hydrogen atom are particularly preferable. Examples of the diamine compound represented by the general formula (3) include PICA: α-picolylamine, 3-Me-PICA: 2-aminomethyl-3-methylpyridine, 4-Me-PICA: 2-aminomethyl-4- Methylpyridine, 5-Me-PICA: 2-aminomethyl-5-methylpyridine, 6-Me-PICA: 2-aminomethyl-6-methylpyridine, 3-Et-PICA: 2-aminomethyl-3-ethylpyridine 4-Et-PICA: 2-aminomethyl-4-ethylpyridine, 5-Et-PICA: 2-aminomethyl-5-ethylpyridine, 6-Et-PICA: 2-aminomethyl-6-ethylpyridine, MPICA : 2-N-methylaminomethylpyridine, EPICA: 2-N-ethylaminomethylpyridine, PPICA: 2-N-propylaminomethylpyridine Lysine, iPPICA: 2-N-isopropylaminomethylpyridine, BPICA: 2-Nn-butylaminomethylpyridine, t-BPICA: 2-Nt-butylaminomethylpyridine, PhPICA: 2-N-phenylaminomethyl Pyridine, BnPICA: 2-N-benzylaminomethylpyridine, AMQ: 2-aminomethylquinoline, AMQ: 2-N-methylaminomethylquinoline, AMQ: 2-N-ethylaminomethylquinoline, AMQ: 2-N-propyl Aminomethylquinoline, AMQ: 2-N-isopropylaminomethylquinoline, AMQ: 2-Nn-butylaminomethylquinoline, AMQ: 2-Nt-butylaminomethylquinoline, 3-AMIQ: 3-aminomethylisoquinoline 9-AMIQ: 9-aminomethyl Quinoline, and the like. Of these, PICA is particularly preferable.

本発明で用いる一般式（１）で表されるルテニウム錯体は、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させる際に、その反応系中（ｉｎｓｉｔｕ）で調製してもよい。その方法に特に制限されないが、一例としては、前駆体である下記一般式（８）
ＲｕＸＹＡ（８）
（ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素またはアニオン性基を示し、Ａは、下記一般式（２）を示し、

The ruthenium complex represented by the general formula (1) used in the present invention may be prepared in-situ when a 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position is reacted with hydrogen. . Although it does not restrict | limit in particular in the method, As an example, following General formula (8) which is a precursor is shown.
RuXYA (8)
(X and Y are the same or different from each other, and represent hydrogen or an anionic group, A represents the following general formula (2),

（一般式（２）中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一または異なり、炭素原子数1〜２０のアルキル基または置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素または炭素原子数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性ジホスフィン化合物と、下記一般式（３）

(In General Formula (2), R ¹ and R ² are the same or different from each other, and each represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ and R ⁴ are Are the same or different from each other and represent hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different from each other and represent a hydrocarbon group which may have a substituent. , * Represents an asymmetric carbon atom) and an optically active diphosphine compound represented by the following general formula (3):

（一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ^1２、Ｒ^1３ _、Ｒ^１４およびＲ^１５は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。）で表されるジアミン化合物を、各々約１：１のモル比で、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させる容器に仕込み、さらに塩基を仕込むことにより、一般式（１）で表されるルテニウム錯体をその反応系中（ｉｎｓｉｔｕ）で調製することができる。 (In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other. , A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an ester group, an acyloxy group, a halogen group, a nitro group, or a cyano group may be formed, and R ¹² , R ^_13, R ¹⁴ and R ¹⁵ are equal to or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, having 1 to 20 carbon atoms, when Te linked R ¹² and R ^13, ^{R 13} and ^{R 14} or ^{R 14} and ^{R 15} to each other, a saturated or may form an unsaturated hydrocarbon group.) Represented by the diamine compound, respectively about In a molar ratio of 1: 1, a 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position is charged into a vessel for reacting with hydrogen, and a base is further charged to convert the ruthenium complex represented by the general formula (1) into the reaction system. It can be prepared in situ.

また、一般式（１）および一般式（８）で示されるルテニウム錯体は、その合成に用いる反応試剤である有機化合物を１個ないし複数個含む場合がある。ここで、有機化合物は配位性の有機溶媒を意味し、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロへキシルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン等のヘテロ原子を含む有機溶剤等が例示される。 In addition, the ruthenium complex represented by the general formula (1) and the general formula (8) may contain one or more organic compounds which are reaction reagents used for the synthesis thereof. Here, the organic compound means a coordinating organic solvent, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane and hexane, a halogen-containing hydrocarbon solvent such as methylene chloride, Ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexyl ketone, acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone and DMSO And organic solvents containing a hetero atom such as triethylamine.

水素化反応に用いる２位に置換基を有するキヌクリジノン類の例としては、以下の化合物が挙げられる。
［１］２位のみに置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−ピリジルメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン、２−ジ（４−フルオロフェニル）メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−３−キヌクリジノン、２，２−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−エチル−３−キヌクリジノン、２，２−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２，２−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２，２−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ブチル−３−キヌクリジノン。 Examples of quinuclidinones having a substituent at the 2-position used for the hydrogenation reaction include the following compounds.
[1] Quinuclidinone derivative having a substituent only at the 2-position:
2-pyridylmethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinone, 2-di (4-fluorophenyl) methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-3-quinuclidinone, 2,2-dimethyl-3-quinuclidinone 2-ethyl-3-quinuclidinone, 2,2-diethyl-3-quinuclidinone, 2-n-propyl-3-quinuclidinone, 2,2-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-i-propyl-3- Quinuclidinone, 2,2-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-butyl-3-quinuclidinone.

［２］２位および４位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、または２−ピリジルメチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン。 [2] Quinuclidinone derivatives having substituents at the 2-position and 4-position:
2-methyl-4-methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-4-ethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-4-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-4-i-propyl-3- Quinuclidinone, 2-methyl-4-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-4-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-4-benzyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-methyl-3- Quinuclidinone, 2-benzyl-4-ethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-butyl- 3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-4-benzyl-3-quinuclidinone, -Diphenylmethyl-4-methyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-ethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-i-propyl -3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-4-benzyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl -4-methyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-4-ethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-4-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-4-i-propyl-3- Quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-4-butyl-3-quinuclidinone 2-pyridylmethyl -4-t-butyl-3-quinuclidinone or 2-pyridylmethyl 4-benzyl-3-quinuclidinone.

［３］２位および５位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５，５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５，５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５，５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５，５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５，５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、 [3] Quinuclidinone derivatives having substituents at the 2-position and 5-position:
2-methyl-5-methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5,5-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5-ethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5,5-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-methyl-5-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5,5-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl -5,5-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5,5-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-5-t-butyl- 3-quinuclidinone, 2-methyl-5-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ベンジル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５，５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５，５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５，５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５，５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５，５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、 2-benzyl-5-methyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5,5-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5-ethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5,5-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-benzyl-5-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5,5-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl -5,5-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5-butyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5,5-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-5-t-butyl- 3-quinuclidinone, 2-benzyl-5-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ジフェニルメチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５，５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５，５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５，５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５，５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５，５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５，５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５，５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５，５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５，５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−ジ５，５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｔ−ブチル−３-キヌクリジノン、または２−ピリジルメチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン。 2-diphenylmethyl-5-methyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5,5-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5-ethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5,5- Diethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5,5-din-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5-i-propyl- 3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5,5-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5,5-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-5-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenyl Til-5-benzyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5-methyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5,5-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5-ethyl-3-quinuclidinone 2-pyridylmethyl-5,5-diethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5,5-din-propyl-3-quinuclidinone, -Pyridylmethyl-5-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5,5-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5-butyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl- Di-5,5-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-5-t-butyl-3-quinuclidin Emission or 2-pyridylmethyl 5-benzyl-3-quinuclidinone.

［４］２位および６位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６，６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６，６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６，６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６，６−ジi-プロピル−３−キヌクリジノン、６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６，６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６，６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６，６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６，６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６，６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６，６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、 [4] Quinuclidinone derivatives having substituents at the 2-position and the 6-position:
2-methyl-6-methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6,6-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6-ethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6,6-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-methyl-6-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6,6-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl -6,6-dii-propyl-3-quinuclidinone, 6-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6,6-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-6-t-butyl-3-quinuclidinone, 2-Methyl-6-benzyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6-methyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6,6-dimethyl-3-quinuclidinone 2-benzyl-6-ethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6,6-diethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6,6- Di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6,6-di-propyl-3-quinuclidinone, 6-butyl-3-quinuclidinone, 2- Benzyl-6,6-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-6-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ジフェニルメチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６，６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６，６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６，６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６，６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６，６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６，６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６，６−ジエチル−３−キヌクリジノン、６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６，６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６，６−ジi-プロピル-3-キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６，６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、または２−ピリジルメチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン。 2-diphenylmethyl-6-methyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6,6-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6-ethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6,6- Diethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6,6-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6-i-propyl-3 -Quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6,6-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-6,6-dibutyl-3-quinuclidinone, -Diphenylmethyl-6-tert-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmeth Lu-6-benzyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6-methyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6,6-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6-ethyl-3-quinuclidinone 2-pyridylmethyl-6,6-diethyl-3-quinuclidinone, 6-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6,6-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6 -I-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6,6-di-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6-butyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6,6-dibutyl -3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-6-tert-butyl-3-quinuclidinone, or 2-pyridylmethyl -6-Benzyl-3-quinuclidinone.

［５］２位および７位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７，７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７，７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７，７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７，７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７，７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、 [5] Quinuclidinone derivatives having substituents at the 2-position and the 7-position:
2-methyl-7-methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7,7-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7-ethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7,7-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-methyl-7-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7,7-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl -7,7-di-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7,7-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-7-t-butyl- 3-quinuclidinone, 2-methyl-7-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ベンジル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７，７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７，７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７，７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７，７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７，７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、 2-benzyl-7-methyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7,7-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7-ethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7,7-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-benzyl-7-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7,7-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl -7,7-di-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7-butyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7,7-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-7-t-butyl- 3-quinuclidinone, 2-benzyl-7-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ジフェニルメチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７，７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７，７−ジエチル−３−キヌクリジノン２−ジフェニルメチル−、２−ジフェニルメチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７，７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７，７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７，７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、 2-diphenylmethyl-7-methyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7,7-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7-ethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7,7- Diethyl-3-quinuclidinone 2-diphenylmethyl-, 2-diphenylmethyl-7-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7,7-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7 -I-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7,7-di-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7,7-dibutyl -3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-7-t-butyl-3-quinuclide Non, 2-diphenylmethyl-7-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ピリジルメチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７，７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７，７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７，７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７，７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７，７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、または２−ピリジルメチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン。 2-pyridylmethyl-7-methyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7,7-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7-ethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7,7- Diethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7,7-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7-i-propyl- 3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7,7-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7-butyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7,7-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-7-t-butyl-3-quinuclidinone or 2-pyridylmethyl-7-benzi 3 quinuclidinone.

［６］２位および８位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８，８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８，８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８，８−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８，８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８，８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８，８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８，８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８，８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８，８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８，８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２，８−ジベンジル−３−キヌクリジノン、 [6] Quinuclidinone derivatives having substituents at the 2-position and 8-position:
2-methyl-8-methyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8,8-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8-ethyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8,8-diethyl-3- Quinuclidinone, 2-methyl-8-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8,8-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl -8,8-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8-butyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8,8-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-methyl-8-t-butyl- 3-quinuclidinone, 8-methyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8-methyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8,8-dimethyl-3-quinuclidin 2-benzyl-8-ethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8,8-diethyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8,8- n-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8,8-i-propyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8-butyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8,8-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-benzyl-8-t-butyl-3-quinuclidinone, 2,8-dibenzyl-3-quinuclidinone,

２−ジフェニルメチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８，８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８，８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−ジ８，８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８，８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８，８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ベンジル−３−キヌクリジノン、 2-diphenylmethyl-8-methyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8,8-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8-ethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8,8- Diethyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-di-8,8-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8-i-propyl- 3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8,8-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8,8-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-diphenylmethyl-8-t-butyl-3-quinuclidinone, 2-diphenyl Chill -8-benzyl-3-quinuclidinone,

２−ピリジルメチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８，８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８，８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８，８−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８，８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８，８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、または２−ピリジルメチル−８−ベンジル−３−キヌクリジノン。 2-pyridylmethyl-8-methyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8,8-dimethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8-ethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8,8- Diethyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8,8-di-n-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8-i-propyl- 3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8,8-dii-propyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8-butyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8,8-dibutyl-3-quinuclidinone, 2-pyridylmethyl-8-t-butyl-3-quinuclidinone or 2-pyridylmethyl-8-benzi 3-quinuclidinone.

その他、２位と２位以外の複数の位置に置換基を有するキヌクリジノン誘導体等をケトン基質として使用できる。置換基の数は、置換基の位置が２位および４位の場合は当該炭素原子に対して１個であり、５位、６位、７位および８位の場合は当該炭素原子に対して１個または２個である。キヌクリジノン全体では、存在していても良い置換基数は１個から１０個である。 In addition, quinuclidinone derivatives having substituents at a plurality of positions other than the 2-position and 2-position can be used as the ketone substrate. The number of substituents is one with respect to the carbon atom when the position of the substituent is at the 2-position and 4-position, and with respect to the carbon atom when the position is at the 5-position, 6-position, 7-position and 8-position. One or two. In the whole quinuclidinone, the number of substituents that may be present is 1 to 10.

一般式（１）で表されるルテニウム錯体の合成は、一例として一般式（８）で表される光学活性ルテニウム錯体と、アミン化合物または光学活性アミン化合物とを反応させることにより行うことができる。一般式（８）で表される光学活性ルテニウム錯体の合成は、光学活性ジホスフィン化合物と、原料であるルテニウム錯体と反応させることにより行うことができる。一般式（８）で表される錯体は、前述のように予め調製したものを用いてもよく、水素化反応の系中で調製したものを用いてもよい。一般式（１）で表されるルテニウム錯体の調製法は、用いる原料の構造を含めて現在までに報告された何れの方法でも用いることができ、特に制限されないが、その実施態様の一つを以下に示す。 As an example, the synthesis of the ruthenium complex represented by the general formula (1) can be performed by reacting the optically active ruthenium complex represented by the general formula (8) with an amine compound or an optically active amine compound. The optically active ruthenium complex represented by the general formula (8) can be synthesized by reacting an optically active diphosphine compound with a ruthenium complex that is a raw material. As the complex represented by the general formula (8), one prepared in advance as described above may be used, or one prepared in a hydrogenation reaction system may be used. The method for preparing the ruthenium complex represented by the general formula (1) can be any of the methods reported so far including the structure of the raw material to be used, and is not particularly limited. It is shown below.

錯体合成のための出発物質であるルテニウム錯体には、０価、１価、２価、３価およびさらに高原子価のルテニウム錯体を用いることができる。０価および１価のルテニウム錯体を用いた場合には、最終段階までにルテニウムの酸化が必要である。２価の錯体を用いた場合には、ルテニウム錯体と光学活性ジホスフィン化合物、および光学活性ジアミン化合物を順次もしくは逆の順で、または同時に反応させることにより合成できる。３価および４価以上のルテニウム錯体を出発原料に用いた場合には、最終段階までにルテニウムの還元が必要である。 As the ruthenium complex which is a starting material for the complex synthesis, zero-valent, monovalent, divalent, trivalent and higher-valent ruthenium complexes can be used. When zero-valent and monovalent ruthenium complexes are used, ruthenium must be oxidized by the final stage. When a divalent complex is used, it can be synthesized by reacting a ruthenium complex, an optically active diphosphine compound, and an optically active diamine compound sequentially or in reverse order or simultaneously. When a trivalent or tetravalent or higher valent ruthenium complex is used as a starting material, it is necessary to reduce the ruthenium by the final stage.

出発原料となるルテニウム錯体は、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、沃化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物等の無機ルテニウム化合物、[２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）]多核体、[２塩化ルテニウム（シクロオクタ−１，５−ジエン）]多核体、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタ−１，５ジエン）等のジエンが配位したルテニウム化合物、[２塩化ルテニウム（ベンゼン）]多核体、[２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）]多核体、[２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）]多核体、[２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）]多核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、またはジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等のホスフィンが配位した錯体等を用いる。その他、光学活性ジホスフィン化合物、光学活性ジアミン化合物と置換可能な配位子を有するルテニウム錯体であれば、特に上記の錯体に限定されるものではない。例えば、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥＯＲＧＡＮＯＭＥＴＡＬＬＩＣＨＥＭＩＳＴＲＹＩＩ７巻ｐ２９４−２９６（ＰＥＲＧＡＭＯＮ）に示された、種々のルテニウム錯体を出発原料として用いることができる。 Ruthenium complexes as starting materials include ruthenium chloride (III) hydrate, ruthenium bromide (III) hydrate, ruthenium iodide (III) hydrate and other inorganic ruthenium compounds, [ruthenium dichloride (norbornadiene)] Polynuclear compounds, [ruthenium dichloride (cycloocta-1,5-diene)] polynuclear compounds, ruthenium compounds coordinated with dienes such as bis (methylallyl) ruthenium (cycloocta-1,5-diene), [ruthenium dichloride (benzene) Aromatic compounds such as polynuclear, [ruthenium dichloride (p-cymene)] polynuclear, [ruthenium dichloride (trimethylbenzene)] polynuclear, [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene)] polynuclear coordinated A ruthenium complex or a complex coordinated with phosphine such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium is used. In addition, the ruthenium complex having a ligand that can be substituted with an optically active diphosphine compound or an optically active diamine compound is not particularly limited to the above complex. For example, various ruthenium complexes shown in COMPREHENSIVEORGANOMETALLICIC HEMISTRY II Vol. 7, p294-296 (PERGAMON) can be used as a starting material.

３価のルテニウム錯体を出発原料として用いる場合には、例えば、ハロゲン化ルテニウム（ＩＩＩ）を過剰のホスフィンと反応することにより、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を合成することができる。次いで得られたホスフィン−ルテニウムハライド錯体を、アミンと反応させることにより、目的とする一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。例えば、この合成については、文献[Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．，１５，２９７（１９８２）]を参照することができる。 When a trivalent ruthenium complex is used as a starting material, for example, a phosphine-ruthenium halide complex can be synthesized by reacting a ruthenium (III) halide with an excess of phosphine. Subsequently, the amine-phosphine-ruthenium halide complex represented by the general formula (1) can be obtained by reacting the obtained phosphine-ruthenium halide complex with an amine. For example, this synthesis is described in the literature [J. Mol. Cat. , 15, 297 (1982)].

すなわち、Ｉｎｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈ．，ｖｏｌ１２，２３７(１９７０)に記載の方法により合成されたＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３をベンゼン中、エチレンジアミンと反応させ、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（ｅｎ）を得ることができる（ただし収率の記載がない）。ただ、この方法は、反応が不均一系であり、未反応の原料が残存する傾向が見られる。一方、反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を用いる場合には、反応を均一状態で行うことができ、操作性が向上する。 That is, Inorg, Synth. , Vol 12, 237 (1970), RuCl ₂ (PPh ₃ ) ₃ can be reacted with ethylenediamine in benzene to obtain RuCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (en). Rate is not listed). However, in this method, the reaction is heterogeneous, and there is a tendency that unreacted raw materials remain. On the other hand, when methylene chloride, chloroform or the like is used as a reaction solvent, the reaction can be performed in a uniform state, and operability is improved.

ハロゲン化ルテニウムとホスフィン配位子との反応は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行い、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。 Reactions of ruthenium halides with phosphine ligands include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether, tetrahydrofuran and the like. Reaction temperature -100 ° C to 200 ° C in ether solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, and organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone and DMSO The phosphine-ruthenium halide complex represented by the general formula (8) can be obtained.

得られた、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体と一般式（３）で表されるアミン配位子との反応は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール。ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行い、一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。 The reaction of the obtained phosphine-ruthenium halide complex represented by the general formula (8) and the amine ligand represented by the general formula (3) is carried out using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, pentane, Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, and 2-propanol. The reaction is carried out in an alcoholic solvent such as butanol or benzyl alcohol, or in an organic solvent containing a heteroatom such as acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone or DMSO at a reaction temperature between −100 ° C. and 200 ° C., and represented by the general formula (1) The resulting amine-phosphine-ruthenium halide complex can be obtained.

一方、最初から二価のルテニウム錯体を用い、二価のルテニウム錯体と、ホスフィン化合物、アミン化合物を順次、もしくは逆の順で、または同時に反応させる方法も用いることができる。一例として、[２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）]多核体、[２塩化ルテニウム（シクロオク−１，５−タジエン）]多核体、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタジエン）等のジエンが配位したルテニウム化合物、[２塩化ルテニウム（ベンゼン）]二核体、[２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）]二核体、[２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）]二核体、[２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）]二核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、また、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等のホスフィンが配位した錯体を、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で、ホスフィン化合物と反応させ、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウム−メチルアリル錯体を得ることができる。 On the other hand, a method of using a divalent ruthenium complex from the beginning and reacting the divalent ruthenium complex with a phosphine compound and an amine compound sequentially, in the reverse order, or simultaneously can also be used. As an example, a ruthenium compound coordinated with a diene such as [ruthenium dichloride (norbornadiene)] polynuclear, [ruthenium dichloride (cyclooct-1,5-tadiene)] polynuclear, bis (methylallyl) ruthenium (cyclooctadiene), etc. , [Ruthenium dichloride (benzene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (p-cymene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (trimethylbenzene)] dinuclear, [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene)] Ruthenium complexes coordinated by aromatic compounds such as dinuclear compounds, and complexes coordinated by phosphines such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, pentane, hexane, etc. Aliphatic hydrocarbon solvents, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ethers, tetrahydrofuran, etc. Reaction temperature −100 ° C. to 200 ° C. in tellurium solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, and organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone and DMSO The phosphine-ruthenium-methylallyl complex represented by the general formula (8) can be obtained by reacting with a phosphine compound.

得られた一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体とジアミン化合物の反応は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパンノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶媒中、反応温度−１００℃から２００℃の間で、アミン配位子と反応させ、アミン−ホスフィン−ルテニウム錯体を得ることができる。また、同様の条件で、[クロロルテニウム（ＢＩＮＡＰ）（ベンゼン）]クロライド等のカチオン性ルテニウム錯体をアミン配位子と反応させて、一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。 The reaction of the phosphine-ruthenium halide complex represented by the general formula (8) with a diamine compound is carried out by using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane or hexane, methylene chloride or the like. Halogen-containing hydrocarbon solvents, ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, heteroatoms such as acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone and DMSO It can be made to react with an amine ligand in an organic solvent at a reaction temperature between −100 ° C. and 200 ° C. to obtain an amine-phosphine-ruthenium complex. In addition, an amine-phosphine-ruthenium halide complex represented by the general formula (1) is obtained by reacting a cationic ruthenium complex such as [chlororuthenium (BINAP) (benzene)] chloride with an amine ligand under the same conditions. Can be obtained.

以上のように合成できる一般式（１）で表されるルテニウム錯体を水素化触媒として用いる場合、その使用量は反応容器や経済性によって異なるが反応基質である２位に置換基を有するキヌクリジノン類に対して１／１００〜１／１０，０００，０００の範囲で用いることができ、好ましくは１／５００〜1／１，０００，０００の範囲で用いることができる。 When the ruthenium complex represented by the general formula (1) that can be synthesized as described above is used as a hydrogenation catalyst, the amount used varies depending on the reaction vessel and economy, but quinuclidinones having a substituent at the 2-position as a reaction substrate. Can be used in the range of 1/100 to 1 / 10,000,000, preferably in the range of 1/500 to 1 / 1,000,000.

一般式（１）で表されるルテニウム錯体は、Ｘ，Ｙが水素の場合は、塩基を添加することなしに、２位に置換基を有するキヌクリジノン類と混合後、水素圧をかけ攪拌することにより反応を行っても良い。これにより、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類の水素化を行うことができる。但し、塩基を添加しない場合には、３−キヌクリジノン類の２位の不斉炭素が十分に動的速度論的に分割されず、生成物である２位に置換基を有する３−キヌクリジノールのシス選択性や光学純度が低下する場合があるため、塩基を添加した方が好ましい。一方、Ｘ，Ｙが、水素以外の基である場合には、塩基存在下、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と混合後、水素圧をかけ攪拌することにより、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類の水素化を行うことが必要である。 When X and Y are hydrogen, the ruthenium complex represented by the general formula (1) is mixed with a quinuclidinone having a substituent at the 2-position without adding a base, and then stirred under a hydrogen pressure. The reaction may be carried out by Thereby, hydrogenation of 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position can be performed. However, when no base is added, the asymmetric carbon at the 2-position of 3-quinuclidinones is not sufficiently resolved by dynamic kinetics, and the cis of 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position, which is the product. Since selectivity and optical purity may be lowered, it is preferable to add a base. On the other hand, when X and Y are groups other than hydrogen, in the presence of a base, after mixing with 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position, by applying a hydrogen pressure and stirring, the substituent at the 2-position It is necessary to carry out the hydrogenation of 3-quinuclidinones having:

以上の通り、触媒として使用する一般式（１）に示したルテニウム錯体と塩基の２成分は、不斉水素化反応が円滑に進行し、高い不斉収率を達成するためには必要不可欠の成分であり、１成分たりとも不足すると十分な反応活性で高い光学純度の光学活性アルコールは得られない。 As described above, the two components of the ruthenium complex and the base shown in the general formula (1) used as the catalyst are indispensable for the smooth asymmetric hydrogenation reaction to achieve a high asymmetric yield. If one component is insufficient, an optically active alcohol with sufficient reaction activity and high optical purity cannot be obtained.

また、本発明に用いる塩基としては、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ_３、ＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＫＣ_１０Ｈ_８、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ_３、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＬｉＯＣ（ＣＨ_３）_３等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、４級アンモニウム塩等が挙げられ、これらの塩基は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの塩基のうち、好ましくはＫＯＨ及びＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、特に好ましくはＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。添加する塩基の量は、反応混合物中の塩基濃度が０．００１〜０．１ｍｏｌ／Ｌになる量、好ましくは０．０１〜０．０５ｍｏｌ／Ｌになる量である。 As the base used in the present _{_{invention, KOH, KOCH 3, KOCH (}} CH 3) 2, KOC (CH 3) 3, KC 10 H 8, LiOH, LiOCH 3, LiOCH (CH 3) 2, LiOC (CH 3 ) Alkali metals such as ₃ , salts of alkaline earth metals, quaternary ammonium salts, and the like. These bases may be used alone or in combination of two or more. Of these bases, preferably KOH and KOCH _(CH _{3) 2,} particularly preferably from KOCH _(CH _{3) 2.} The amount of the base to be added is such that the base concentration in the reaction mixture is 0.001 to 0.1 mol / L, preferably 0.01 to 0.05 mol / L.

溶媒の量は反応基質の溶解度および経済性により判断する。例えば、２−プロパノールの場合、基質濃度は、基質によっては１重量％以下の低濃度から無溶媒に近い状態で反応を行うことができるが、好ましくは２０〜５０重量％で用いる。 The amount of solvent is determined by the solubility and economics of the reaction substrate. For example, in the case of 2-propanol, the substrate concentration may be as low as 1% by weight or less depending on the substrate to a state close to solvent-free, but preferably 20 to 50% by weight.

本発明における水素の圧力は１〜２００気圧の範囲であり、好ましくは３〜１００気圧の範囲である。 The pressure of hydrogen in the present invention is in the range of 1 to 200 atmospheres, preferably 3 to 100 atmospheres.

反応温度は、その上限は触媒として用いるルテニウム錯体の分解が生起しない範囲に、下限は活性を考慮して設定することが必要であり、本願記載の触媒系の場合には、２５〜４０℃の室温付近で反応させるのが好ましく、かかる温度範囲は経済性の観点からも優れたものといえる。反応時間は反応溶媒、反応基質濃度、温度、圧力、基質／触媒比等の反応条件によって異なるため、反応操作の容易さと経済性の両面を考慮し、数分から数十時間で反応が完結するよう任意に設定することができる。なお仮に、カルボニル基の還元反応が完結した後に、そのまま継続して反応操作を続行していたとしても、生成物である光学活性−シス−３−キヌクリジノール類の２箇所ある不斉炭素のラセミ化はなく、光学純度の低下は殆ど認められない。従って本発明の実施に際しては、反応の進行度を絶えずモニターする必要は無く、反応完結後に直ちに反応を打ち切る必要も無い。即ち、反応時間は実質的な反応完結時間よりも長めに設定することができ、工業的な実施に際しては有利な方法である。 The upper limit of the reaction temperature must be set in a range in which decomposition of the ruthenium complex used as a catalyst does not occur, and the lower limit must be set in consideration of the activity. The reaction is preferably performed at around room temperature, and this temperature range is excellent from the viewpoint of economy. The reaction time varies depending on the reaction conditions such as the reaction solvent, reaction substrate concentration, temperature, pressure, substrate / catalyst ratio, etc., so that the reaction can be completed in several minutes to several tens of hours, taking into consideration both ease of operation and economy. It can be set arbitrarily. Even if the reaction operation is continued as it is after the reduction reaction of the carbonyl group is completed, racemization of two asymmetric carbons of the product optically active cis-3-quinuclidinols There is no decrease in optical purity. Therefore, in carrying out the present invention, it is not necessary to constantly monitor the progress of the reaction, and it is not necessary to terminate the reaction immediately after completion of the reaction. That is, the reaction time can be set longer than the substantial reaction completion time, which is an advantageous method for industrial implementation.

上記記載の方法により、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を還元することにより、２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類を得ることができる。本願記載の方法によれば、下記一般式（４）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類、または下記一般式（５）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類、さらには下記一般式（４）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と下記一般式（５）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が任意の割合で混合した化合物でも、下記一般式（６）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類または下記一般式（７）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類の何れか一方を作り分けることができる。ここで、Ｒ^１６は、好ましくは置換基を有してもよいジフェニルメチル基、置換基を有してもよい３−ピリジニルメチル基または置換基を有してもよいベンジル基である。 By reducing 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position by the method described above, optically active cis-3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position can be obtained. According to the method described in the present application, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position represented by the following general formula (4), or 3-substituted having a substituent at the 2-position represented by the following general formula (5). Quinuclidinones, and further, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position represented by the following general formula (4) and 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position represented by the following general formula (5) are optional. Even in the compound mixed at the ratio of ## STR4 ## an optically active cis-3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position represented by the following general formula (6) or a substituent at the 2-position represented by the following general formula (7) Any one of the optically active cis-3-quinuclidinols having the above can be prepared. Here, R ¹⁶ is preferably a diphenylmethyl group which may have a substituent, a 3-pyridinylmethyl group which may have a substituent, or a benzyl group which may have a substituent.

この理由は、本発明の方法によれば、一般式（１）で表されるルテニウム錯体と塩基からなる触媒系において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類は動的速度論分割をともなって不斉水素化されるため、本願記載の方法は、２箇所の不斉点を同時に制御し、２位に置換基を有する光学活性シス−キヌクリジノール類を極めて効率的に製造できるこれまでにない利点を有している。 This is because, according to the method of the present invention, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position are accompanied by dynamic kinetic resolution in a catalyst system comprising a ruthenium complex represented by the general formula (1) and a base. Thus, the method described in this application has never been able to produce optically active cis-quinuclidinols having a substituent at the 2-position very efficiently by simultaneously controlling two asymmetric points. Has advantages.

一般式（１）で表されるルテニウム錯体中の一般式（２）で表される光学活性ジホスフィン化合物のうち、これらのＲ体またはＳ体のいずれかを選択することにより、所望する絶対配置の２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類を作り分けることができる。 By selecting one of these R-form or S-form among the optically active diphosphine compounds represented by formula (2) in the ruthenium complex represented by formula (1), the desired absolute configuration can be obtained. Optically active cis-3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position can be made separately.

また、一般式（１）で表されるルテニウム錯体中のジホスフィン化合物の絶対構造とジアミン化合物の絶対構造の組み合わせ、および一般式（５）で表される光学活性ルテニウム錯体中のジホスフィン化合物の絶対構造と添加する光学活性アミン化合物の絶対構造の組み合わせが、高い光学収率を得るために重要である。 Further, a combination of the absolute structure of the diphosphine compound in the ruthenium complex represented by the general formula (1) and the absolute structure of the diamine compound, and the absolute structure of the diphosphine compound in the optically active ruthenium complex represented by the general formula (5) The combination of the absolute structure of the optically active amine compound to be added is important for obtaining a high optical yield.

本発明の方法によっても、基質の構造次第では光学活性−トランス−３−キヌクリジノール類が微量副生することがあるが、反応により得られた光学活性キヌクリジノールは、適宜再結晶法やジアステレオマー法等の従来既知の光学純度を高める方法を用いて精製する容易な操作により、２位に置換基を有する光学的に純粋なシス−３−キヌクリジノール類を得ることができる。 Even in the method of the present invention, optically active-trans-3-quinuclidinols may be produced as a by-product depending on the structure of the substrate, but the optically active quinuclidinol obtained by the reaction may be appropriately recrystallized or diastereomerized. An optically pure cis-3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position can be obtained by an easy operation of purification using a conventionally known method for enhancing optical purity such as.

本発明におけるカルボニル化合物の水素化反応は、反応形式が、バッチ式のおいても連続式においても実施することができる。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。なお、下記の実施例においては、反応はすべてアルゴンガスまたは窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行った。また、反応に使用した溶媒は、乾燥、脱気したものを用いた。カルボニル化合物の水素化の反応は、オートクレーブ中、水素を加圧して行った。 The hydrogenation reaction of the carbonyl compound in the present invention can be carried out in a batch type or a continuous type. EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by a following example. In the following examples, all reactions were performed in an inert gas atmosphere such as argon gas or nitrogen gas. The solvent used for the reaction was dried and degassed. The hydrogenation reaction of the carbonyl compound was performed by pressurizing hydrogen in an autoclave.

なお、以下の測定には次の機器を用いた。
ＮＭＲ：ＬＡ４００型装置（４００ＭＨｚ）
（日本電子（株）製）
内部標準物質：^１Ｈ−ＮＭＲ・・・テトラメチルシラン
外部標準物質：^３１Ｐ−ＮＭＲ８５％リン酸
光学純度：高速液体クロマトグラフィー
日本分光（株）製
ＢＥＴＡＤＥＸ１２０（０．２５ｍｍ×３０ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）
（ＳＵＰＥＬＣＯ社製） The following equipment was used for the following measurements.
NMR: LA400 type apparatus (400 MHz)
(Manufactured by JEOL Ltd.)
Internal standard: ¹ H-NMR ... tetramethylsilane External standard: ³¹ P-NMR 85% phosphoric acid Optical purity: high performance liquid chromatography
BETA DEX 120 (0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 μm) manufactured by JASCO Corporation
(Manufactured by SUPELCO)

〔実施例１〕
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）の合成
（１）Ｒｕ［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］(メチルアリル)_２の合成
アルゴン置換した５０ｍｌシュレンク管に（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｒｕ(シクロオクタ−１，５−ジエン)(メチルアリル)_２(６４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を仕込んだ。その後、ヘキサン５ｍＬを加え７０℃で６時間攪拌した。不溶物をガラスフィルターで濾過し、溶媒留去した。 [Example 1]
Synthesis of RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) (1) Synthesis of Ru [(S, S) -xylskewphos] (methylallyl) ₂ (S, S) -xylSKEWPHOS ( 110 mg, 0.2 mmol) and Ru (cycloocta-1,5-diene) (methylallyl) ₂ (64 mg, 0.2 mmol) were charged. Thereafter, 5 mL of hexane was added and stirred at 70 ° C. for 6 hours. Insoluble matter was filtered through a glass filter, and the solvent was distilled off.

（２）ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］の合成
Ｒｕ［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（メチルアリル）_２錯体（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌに溶解し、４７％ＨＢｒメタノール溶液（０．０４６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、脱気を行い室温で３０分攪拌した。溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。 (2) Synthesis of RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] Ru [(S, S) -xylskewphos] (methylallyl) ₂ complex (153 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 15 ml of acetone, and a 47% HBr methanol solution (0.046 ml, 0.4 mmol) was added, degassed and stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, it was used for the next reaction without purification.

（３）ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）の合成
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］錯体（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にα−ピコリルアミン（２１．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴン置換した。次いで、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、脱気を行い室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルを詰めたガラスフィルターを通して濾過後、溶媒留去し、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）ｘｍｇ（％収率）を得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトル（１６１．７ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）：δ６２．４（ｄ，Ｊ＝４２Ｈｚ），４３．５（ｄ，Ｊ＝４３Ｈｚ）。 (3) Synthesis of RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] complex (163 mg, 0.2 mmol) and α-picolylamine (21.6 mg, 0.2 mmol). 2 mmol) was charged and replaced with argon. Next, dimethylformamide (5 ml) was added, degassed and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through a glass filter packed with silica gel, and then the solvent was distilled off to obtain RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) xmg (% yield).
³¹ P-NMR spectrum (161.7 MHz, C ₆ D ₆ ): δ 62.4 (d, J = 42 Hz), 43.5 (d, J = 43 Hz).

〔実施例２〕
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｔｏｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）の合成
実施例１で用いたＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳの代わりにＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳをジホスフィン配位子に用いた以外、実施例１と同様に合成し、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｔｏｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）ｘｍｇ（％収率）を得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトル（１６１．７ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）：δ（ｄ，Ｊ＝４３Ｈｚ），（ｄ，Ｊ＝４３Ｈｚ）。 [Example 2]
Synthesis of RuBr ₂ [(S, S) -tolskewphos] (pica) Synthesis was performed in the same manner as in Example 1 except that TolSKEWPHOS was used as the diphosphine ligand instead of XylSKEWPHOS used in Example 1, and RuBr ₂ [( S, S) -tolskewpho] (pica) xmg (% yield).
³¹ P-NMR spectrum (161.7 MHz, C ₆ D ₆ ): δ (d, J = 43 Hz), (d, J = 43 Hz).

〔実施例３〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノール製造
２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン０．４９９ｇ(１．７１ｍｍｏｌ)、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）１．５８ｍｇ（１．７１×１０−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００）、ＫＯｔＢｕ７．７４ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）、およびエタノール３．４ｍＬを、アルゴン雰囲気下でオートクレーブ中に入れ、水素で１０気圧に加圧して、３０℃で１８時間攪拌したところ、光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが収率１００％で得られた。ＮＭＲからシス体のみが生成したことを確認した。また、ＨＰＬＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅl ＯＤ−Ｈ，Ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ＝８０／２０／０．１，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃、シス体中２種の光学異性体のレテンションタイムは１１．３ｍｉｎおよび２６．５ｍｉｎ)により光学純度を測定した結果、７１％ｅｅであった。 Example 3
Optically active -cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol production 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinone 0.499 g (1.71 mmol), RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) 1.58 mg (1 .71 × 10 −3 mmol, S / C = 1000), 7.74 mg (0.068 mmol) of KOtBu, and 3.4 mL of ethanol were placed in an autoclave under an argon atmosphere, pressurized to 10 atm with hydrogen, and 30 ° C. For 18 hours, optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was obtained in a yield of 100%. From NMR, it was confirmed that only a cis isomer was produced. Further, HPLC (Daicel Chiralcel OD-H, Hexane / 2-propanol / diethylamine = 80/20 / 0.1, 0.5 mL / min, 25 ° C., the retention times of the two optical isomers in the cis isomer were 11 .3 min and 26.5 min), the optical purity was measured and found to be 71% ee.

〔実施例４〜７〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
反応温度、基質濃度およびＫＯｔＢｕ量（対Ｒｕモル）を以下のように変更した以外、実施例３と同様の条件で反応を行った。各種反応条件でも、水素化は良好に進行し、光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが得られることを確認した。 [Examples 4 to 7]
Production of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol The reaction was carried out under the same conditions as in Example 3 except that the reaction temperature, the substrate concentration and the amount of KOtBu (vs. Ru mole) were changed as follows. It was confirmed that hydrogenation proceeded well even under various reaction conditions, and optically active-cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was obtained.

〔実施例８〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
２-ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン３．１７ｇ(１０．９ｍｍｏｌ)、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）１．０２ｍｇ(１．１１×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１００００)、ＫＯｔＢｕ４７．２ｍｇ(０．４２ｍｍｏｌ)、およびエタノール２１ｍＬを、アルゴン雰囲気下でオートクレーブ中に入れ、水素で１０気圧に加圧し、４０℃で１８時間攪拌したところ、光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが収率１００％で得られた。ＮＭＲからシス体のみが生成したことを確認した。また、光学純度は７５％ｅｅであった。得られた光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノール３．２ｇをエタノール１００ｍＬから再結晶し、光学純度９９％ｅｅの光学活性-シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールを２．２ｇ得た。 Example 8
Production of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol 3.17 g (10.9 mmol) 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinone, RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) 1.02 mg 1.11 × 10 ⁻³ mmol, S / C = 10000), KOtBu 47.2 mg (0.42 mmol), and ethanol 21 mL were placed in an autoclave under an argon atmosphere, pressurized to 10 atm with hydrogen, and heated at 40 ° C. After stirring for 18 hours, optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was obtained in a yield of 100%. From NMR, it was confirmed that only a cis isomer was produced. The optical purity was 75% ee. 3.2 g of the obtained optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was recrystallized from 100 mL of ethanol, and 2.2 g of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol having an optical purity of 99% ee was obtained. Obtained.

〔実施例９〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン０．５０６ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）１．５８ｍｇ(１．７１×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００)、ＫＯｔＢｕ１５．３ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３．４ｍＬ、およびエタノール３．４ｍＬを、アルゴン雰囲気下でオートクレーブ中に入れ、水素で１０気圧に加圧し、４０℃で１８時間攪拌したところ、光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが定量的に得られた。ＮＭＲによりシス体のみが生成していることを確認した。光学純度は９３％ｅｅであった。 Example 9
Preparation of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol 2-Diphenylmethyl-3-quinuclidinone 0.506 g (1.74 mmol), RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) 1.58 mg ( 1.71 × 10 ⁻³ mmol, S / C = 1000), KOtBu 15.3 mg (0.136 mmol), tetrahydrofuran 3.4 mL, and ethanol 3.4 mL were placed in an autoclave under an argon atmosphere, and 10 atm with hydrogen. When the mixture was stirred at 40 ° C. for 18 hours, optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was quantitatively obtained. It was confirmed by NMR that only a cis isomer was produced. The optical purity was 93% ee.

〔実施例１０〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｔｏｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）を用いた以外は実施例９と同様の条件で反応したところ、光学純度８８％ｅｅの光学活性-シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが定量的に得られたことを確認した。 Example 10
Production of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol A reaction was carried out under the same conditions as in Example 9 except that RuBr ₂ [(S, S) -tolskewphos] (pica) was used. It was confirmed that the optical activity of ee-cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol was quantitatively obtained.

〔実施例１１〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン１６．２ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）１．０３ｍｇ（１．１２×１０−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝５００００）、ＫＯｔＢｕ０．５０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１１０ｍＬ、およびエタノール１１０ｍＬを、アルゴン雰囲気下でオートクレーブ中に入れ、水素で１０気圧に加圧し、４０℃で１８時間攪拌したところ、光学活性２−（３−ピリジニルメチル）−３−キヌクリジノールが９６％収率で得られた。ＮＭＲから、シス体のみが得られたことを確認した。また、光学純度は８５％ｅｅであった。 Example 11
Production of optically active cis-2-diphenylmethyl-3-quinuclidinol 16.2 g (55.6 mmol) of 2-diphenylmethyl-3-quinuclidinone, RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) 1.03 mg ( 1.12 × 10 −3 mmol, S / C = 50000), KOtBu 0.50 g (4.5 mmol), tetrahydrofuran 110 mL, and ethanol 110 mL were placed in an autoclave under an argon atmosphere and pressurized to 10 atm with hydrogen. When stirred at ° C for 18 hours, optically active 2- (3-pyridinylmethyl) -3-quinuclidinol was obtained in 96% yield. From NMR, it was confirmed that only the cis isomer was obtained. The optical purity was 85% ee.

〔実施例１２〕
光学活性２−（３−ピリジニルメチル）−３−キヌクリジノールの合成
２−［３−ピリジニルメチル］ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン０．５０６g（２．３４ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）２．１３ｍｇ（２．３１×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００）、ＫＯｔＢｕ７．７４ｍｇ(０．０６９ｍｍｏｌ)、トリイソプロピルボラート５．４μｌ（０．２３３×１０^−２ｍｍｏｌｍｍｏｌ）およびエタノール３．４ｍＬを、アルゴン雰囲気下でオートクレーブ中に入れ、水素で１０気圧に加圧し、３０℃で１８時間攪拌したところ、光学活性−２−（３−ピリジニルメチル）−３−キヌクリジノールが定量的に得られたことを確認した。ＮＭＲから一方のジアステレオマーのみが得られたことを確認した。ＨＰＬＣ(Ｄａｉｃｅl ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈを２本直列接続，Ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ＝８０／２０／０．１，０．３ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃、得られたジアステレオマー中２種の光学異性体のレテンションタイムは６４．０ｍｉｎおよび８３．２ｍｉｎ)により光学純度を測定した結果９６．２％ｅｅであった。 Example 12
Synthesis of optically active 2- (3-pyridinylmethyl) -3-quinuclidinol 2- [3-pyridinylmethyl] diphenylmethyl-3-quinuclidinone 0.506 g (2.34 mmol), RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica ) 2.13 mg (2.31 × 10 ⁻³ mmol, S / C = 1000), KOtBu 7.74 mg (0.069 mmol), 5.4 μl (0.233 × 10 ⁻² mmol) triisopropyl borate and ethanol 3 .4 mL was placed in an autoclave under an argon atmosphere, pressurized to 10 atm with hydrogen, and stirred at 30 ° C. for 18 hours to obtain optically active-2- (3-pyridinylmethyl) -3-quinuclidinol quantitatively. I confirmed that. From NMR, it was confirmed that only one diastereomer was obtained. HPLC (Daicel Chiralcel OD-H in series, Hexane / 2-propanol / diethylamine = 80/20 / 0.1, 0.3 mL / min, 25 ° C., two optical isomerisms in the resulting diastereomers The retention time of the body was 96.2% ee as a result of measuring the optical purity by 64.0 min and 83.2 min).

〔実施例１３〕
光学活性２−ベンジル−3−キヌクリジノールの合成
２−ベンジル−３−キヌクリジノン０．５０３ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）２．１７ｍｇ（２．３５×１０−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００）、ＫＯｔＢｕ７．７４ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、エタノール３．４ｍＬを、アルゴン雰囲気下にオートクレーブに入れ、水素１０気圧で加圧して、３０℃にて２０時間攪拌したところ、光学活性−２−ベンジル−３−キヌクリジノールが定量的に得られたことを確認した。ＮＭＲから一方のジアステレオマーのみが得られたことを確認した。ＧＣ（ＳＵＰＥＬＣＯＢＥＴＡＤＥＸ１２０、０．２５ｍｍ×３０ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）により光学純度を測定した結果、９５％ｅｅであった。 Example 13
Synthesis of optically active 2-benzyl-3-quinuclidinol 0.503 g (2.35 mmol) of 2-benzyl-3-quinuclidinone, RuBr ₂ [(S, S) -xylskewphos] (pica) 2.17 mg (2.35 × 10 6) -3 mmol, S / C = 1000), 7.74 mg (0.069 mmol) of KOtBu, and 3.4 mL of ethanol were placed in an autoclave under an argon atmosphere, pressurized with 10 atm of hydrogen, and stirred at 30 ° C. for 20 hours. It was confirmed that optically active-2-benzyl-3-quinuclidinol was quantitatively obtained. From NMR, it was confirmed that only one diastereomer was obtained. The optical purity measured by GC (SUPELCO BETA DEX 120, 0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 μm) was 95% ee.

Claims

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ（１）
［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）

（一般式（２）中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一または異なり、炭素原子数1〜２０のアルキル基または置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素または炭素原子数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なり、メチル基、エチル基、プロピル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれた置換基を少なくとも１個有する置換フェニル基であり、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性ジホスフィンを示し、Ｂは下記一般式（３）

（一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ^1２、Ｒ^1３ _、Ｒ^１４およびＲ^１５は、互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。）で表される光学活性アミン化合物を示す。］で表されるルテニウム錯体、および塩基の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類（ただし、２位の置換基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基である３−キヌクリジノン類を除く。）を水素と反応させることを特徴とする、前記方法。 A method for producing optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position, which is represented by the following general formula (1)
RuXYAB (1)
[In the general formula (1), X and Y are the same or different from each other, each represents hydrogen or an anionic group, and A represents the following general formula (2)

(In General Formula (2), R ¹ and R ² are the same or different from each other, and each represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ and R ⁴ are Are the same or different from each other and represent hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different from each other, and are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or tert-butyl. Is a substituted phenyl group having at least one substituent selected from the group , * represents an asymmetric carbon atom), and B represents the following general formula (3)

(In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other. , A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an ester group, an acyloxy group, a halogen group, a nitro group or a cyano group, R ¹² , R ^_13, R ¹⁴ and R ^15, equal to or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, having 1 to 20 carbon atoms, when Shows a linked R ¹² and R ^13, ^{R 13} and ^{R 14} or ^{R 14} and ^{R 15} each other, a saturated or may form an unsaturated hydrocarbon group.) The optically active amine compound represented by Te . And a 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position in the presence of a base (where the 2-position substituent is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group) , N-butyl group, t-butyl group or benzyl group, except 3-quinuclidinones).

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類のジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的製造方法であって、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ（１）
［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）

（一般式（３）中、Ｒ^９は水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^１０とＲ^１１が互いに連結して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、エステル基、アシルオキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基を有していてもよい、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよく、Ｒ^1２、Ｒ^1３ _、Ｒ^１４およびＲ^１５は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示し、場合によってＲ^1２とＲ^1３、Ｒ^１３とＲ^１４またはＲ^１４とＲ^１５が互いに連結して、飽和または不飽和の炭化水素基を形成してもよい。）で表される光学活性アミン化合物を示す。］で表されるルテニウム錯体、および塩基の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させることを特徴とする、前記方法。 A diastereoselective and enantioselective production method of optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position, which is represented by the following general formula (1)
RuXYAB (1)
[In the general formula (1), X and Y are the same or different from each other, each represents hydrogen or an anionic group, and A represents the following general formula (2)

(In General Formula (2), R ¹ and R ² are the same or different from each other, and each represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ³ and R ⁴ are Are the same or different from each other and represent hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different from each other, and are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or tert-butyl. Is a substituted phenyl group having at least one substituent selected from the group, * represents an asymmetric carbon atom, and B represents the following general formula (3):

(In General Formula (3), R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different from each other. , A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, optionally R ¹⁰ and R ¹¹ are connected to each other to form an alkyl group, an alkenyl group, A saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an ester group, an acyloxy group, a halogen group, a nitro group or a cyano group, R ¹² , R ^_13, R ¹⁴ and R ¹⁵ are equal to or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, having 1 to 20 carbon atoms, depending on the case And R ¹² and R ^13, ^{R 13} and ^{R 14} or ^{R 14} and ^{R 15} are linked to each other, showing the optically active amine compound represented by may also be.) Which form a saturated or unsaturated hydrocarbon group. In the presence of a ruthenium complex represented by the above formula and a base, 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position are reacted with hydrogen.

請求項１または２に記載の一般式（１）を構成するＡが、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３,５−キシリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタンまたは２，４−ビス−（ジ−３,５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタンである、請求項１または２に記載の方法。 A constituting the general formula (1) according to claim 1 is 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) pentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphine). Fino) pentane, 2,4-bis - (di -4-tert. - butylphenyl phosphino) pentane or 2,4-bis - a (di-3,5-diethyl-phenyl phosphino) penta emissions, claim 1 Or the method of 2.

請求項１または２に記載の一般式（１）を構成するＢが、α−ピコリルアミンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 The method in any one of Claims 1-3 whose B which comprises General formula (1) of Claim 1 or 2 is (alpha) -picolyl amine.

２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が下記一般式（４）で表される化合物、一般式（５）で表される化合物、または一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物の任意の割合による混合物であり、生成する２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類が、下記一般式（６）または一般式（７）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。

（一般式（４）、（５）、（６）および（７）中、Ｒ^１６はヘテロ原子を含んでもよく、芳香環により置換されていてもよい炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す。） A 3-quinuclidinone having a substituent at the 2-position is a compound represented by the following general formula (4), a compound represented by the general formula (5), or a compound represented by the general formula (4) and the general formula ( 5) An optically active 3-quinuclidinol having a substituent at the 2-position, which is a mixture of any proportion of the compound represented by 5), represented by the following general formula (6) or general formula (7) The method according to claim 1, which is an optically active cis-3-quinuclidinol having a substituent at the position.

(In the general formulas (4), (5), (6) and (7), R ¹⁶ may contain a hetero atom and represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with an aromatic ring. .)

請求項５に記載の一般式（４）〜（７）中のＲ^１６がジフェニルメチル基、３−ピリジルメチル基またはベンジル基である、請求項５に記載の方法。 The method according to claim 5, wherein R ^{16 in} the general formulas (4) to (7) according to claim 5 is a diphenylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, or a benzyl group.

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類のジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的製造への請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（１）で表されるルテニウム錯体の使用であって、該製造が一般式（１）で表されるルテニウム錯体と塩基の存在下で２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を水素と反応させることを含む、前記使用。 Use of the ruthenium complex represented by the general formula (1) according to any one of claims 1 to 4 for diastereoselective and enantioselective production of optically active 3-quinuclidinols having a substituent at the 2-position. The use wherein the production comprises reacting a ruthenium complex represented by the general formula (1) and 3-quinuclidinones having a substituent at the 2-position with hydrogen in the presence of a base.