JP5229917B2 - 乳酸オリゴマーおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
トウモロコシやサトウキビ等の様々な植物から得られる乳酸を原料として製造されるポリ乳酸の内、高分子量体(分子量数万〜10万)は、バイオマスプラスチックとして、各種成型品の形で大量に利用されている。また、生体内分解吸収性があり、生体内で被酵素的に加水分解され、その分解物の乳酸はさらに組織内で代謝され二酸化炭素まで酸化されることから、この特性を活かして手術用の吸収性縫合糸や、ペレットあるいはマイクロカプセルとして制癌剤やホルモン等の除放性医薬品担体にも利用されている。
第一の方法はラクチド法と呼ばれ、乳酸を原料とし、スズ化合物などを触媒として、一旦、分子量2000程度のオリゴマーを合成し、これを加熱・環化解重合して環状二量体(ラクチド)を合成し、これを分離・精製したのち、これをスズなどの触媒を用いて開環重合してポリ乳酸を合成するものである。
第二の方法は直接法と呼ばれ、同じく、乳酸を原料とし、スズ化合物などを触媒として、一旦、分子量2000程度のオリゴマーを合成し、これをスズなどの触媒の存在下で加熱脱水して分子量数千の重合物を合成し、さらに数段階の加熱脱水反応を経てポリ乳酸を合成する。
すなわち、ポリ乳酸をプラスチック材料として用いる場合、不純物として含まれる異種構造物は、他の縮合系高分子と同様に、機械的物性等を低下させるとして、市場で大きな問題となる。ポリ乳酸の製造においては、長時間・高温の熱履歴を受けることが異種構造物を増加させる要因になることが判っている[例えば、非特許文献2]。
この機能性食品用の乳酸オリゴマー(分子量2000以下)は、体内に直接導入されることから、有毒なスズ化合物等の使用をできる限り控えなければならず、このため低分子量体にもかかわらず、その合成にはかなり手間がかかることになる。すなわち、現在、このオリゴマーは、乳酸を減圧下で約1日加熱し、これを乾燥して製品粉末を得ており、反応時間が長く、このため様々な異種構造体が副生し易いなど、製造上および特性上に問題を抱えている。
たとえば、このような乳酸オリゴマーを機能性食品として利用する場合、線状の縮合物と環状の縮合物では、生理活性が異なり、それぞれ別種の疾病改善・予防を想定した製品に利用されることが考えられるため、線状、環状の作り分け、もしくはどちらかを優位に多く含む生成物を得る手法の開発が望まれている。
乳酸オリゴマーを除放性医薬品担体を始めとする医療用途に用いる場合においても、安全性の観点から、有害な金属触媒の不使用、副生不純物の極少化が課題となっている。
このポリ乳酸の直接合成法は、クリーンで低コストであり、簡便でありながら短時間に高収率で目的生成物が得られる場合が多いことから、工業的にも有望視されている。
しかし、この方法は、高分子量のポリ乳酸の合成を目的としたものであって、低分子量の乳酸オリゴマーの効率的な製法に関するものではなく、またスズなどの金属触媒の使用を必須とし、このような触媒が存在しないとポリ乳酸が得られないとしており、有害な触媒や溶媒、添加剤などを使用せずに、安全かつ効率的に乳酸オリゴマーを合成する方法に関しては何ら教示するものではなかった。
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
〈1〉乳酸水溶液をマイクロ波の照射下、重合触媒および有機溶剤の非在下で、重合温度100〜250℃の重縮合反応に付して、平均分子量M w が400〜5000又は5000〜20000の乳酸オリゴマーを製造する方法において、該重縮合反応を、初期は常圧で行い、その後、段階的に減圧し、最終圧力を2000Pa以下とする減圧下で行うことを特徴とする乳酸オリゴマーの製造方法。
〈2〉乳酸オリゴマーに含まれる環状乳酸オリゴマーの含有量が乳酸オリゴマーの全量の0〜4重量%であることを特徴とする〈1〉に記載の乳酸オリゴマーの製造方法。
〈3〉乳酸オリゴマーに含まれる、ヒドロキシル基およびカルボキシル基以外の末端基を有する線状乳酸オリゴマーの含有量が乳酸オリゴマーの全量の0〜4重量%であることを特徴とする〈1〉又は〈2〉に記載の乳酸オリゴマーの製造方法。
本発明でいう、乳酸オリゴマーには、低分子量オリゴマーおよび中分子量オリゴマーが包含される。低分子量オリゴマーとしては、平均分子量Mwが400〜5000、殊に、400〜2000であるものが好ましい。中分子量オリゴマーとしては、平均分子量Mwが5000〜20000、殊に、5000〜10000であるものが好ましい。
初期重縮合反応の終了は、常圧において、水の留出がほぼ終了した時点を基準として判定することができる。
初期重縮合反応の終了後、減圧にするが、急激な減圧は重合系内に残存するモノマーないし4量体程度の重合物の蒸発の原因となるので好ましくなく、段階的に圧力を下げることが好ましい。たとえば、減圧の開始から5分間かけ10000Paまで徐々に減圧し、次の5分間で4000Paとし、次の10分間で1000Paとするなどのように徐々に減圧にしておくことが望ましい。本重縮合反応はこのような減圧により反応圧力を低下させて行うが、最終反応圧力は2000Pa、好ましくは1400Pa以下、更に100Pa以下とすることが最も好ましい。
本発明においては、このような特有な減圧条件を採用することにより、重合触媒や有機溶媒の非在下でも高純度の乳酸オリゴマーを収率良く合成することができる。
反応原料の乳酸を重合反応器に供給する。撹拌は必ずしも必要ではないが、均一な生成物を得るため行ってもよい。反応は空気中で行ってもよいが、副生物の生成を防ぐために窒素などの不活性気体中に行ってもよい。反応が進行するに従って、脱離する水が留出するため、これを取り除くための排気装置を取り付ける。同時に窒素などの不活性気体を反応系内に送り、水の留出を促してもよい。
特に、スズ化合物のような有害な金属触媒や、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類のような有機溶剤を用いることなく、高純度の乳酸オリゴマーを短時間で製造することができるので、添加物や有機溶剤残渣、並びに異種構造を含まない、高純度乳酸オリゴマーの工業的生産に最適な製法であるといえる。
そして、この高純度乳酸オリゴマーは、特に医薬品中間体や医薬・生体関連材料等に適した安全・高純度なポリ乳酸の中間体として、またそのままで安全な機能性食品等にも利用可能であり、これらの製品の安全度を向上させるとともに用途を拡大させるといった多くの利点を有するものである。
メカニカル攪拌機を備えた容量300mLの耐熱ガラス製反応器に排気装置(油回転式ポンプ)を接続した。反応器に86.4%のL−乳酸水溶液255.7gを入れ、窒素雰囲気下、周波数2450MHz、最大出力1.5kWのキャビティ型マイクロ波照射装置を用いて反応を行った。マイクロ波出力は設定温度に従い制御されるよう設定した。始め、常圧下、反応物を室温より毎分約20℃の速さで昇温し、200℃で15分間撹拌した。その後約20分かけて減圧し、最終的に1400Paとした。更に10分間照射を続け、無色透明の高粘稠な生成物を得た。収率は75%であった。
得られた乳酸オリゴマーの平均分子量をMALDI−TOFMSを用いて解析した結果、Mwは1070、Mnは960であった。
この乳酸オリゴマーはクロロホルム、アセトニトリル等の溶媒に全て可溶であった。また、そのGPCチャートはモノモーダル分布を呈しており、分岐などの不純物構造が含まれないことを示唆するものであった。
更に、この乳酸オリゴマーをMALDI−TOFMSを用いて解析した結果を図1に示す。この図1の解析スペクトルから、この乳酸オリゴマーの基本単位はほぼ線状であり、線状構造/環状構造の構成比は99.1/0.9(モル比、本例においては重量比と同等)であった。ヒドロキシル基およびカルボキシル基末端以外の線状構造物は検出されなかった。なお、留出成分中に回収された乳酸モノマーは6.1gであった。
メカニカル攪拌機を備えた容量100mLの耐熱ガラス製反応器に排気装置(油回転式ポンプ)を接続した。反応器に86.4%のL−乳酸水溶液34.8gを入れ、窒素雰囲気下、周波数2450MHz、最大出力300Wのフォーカスドシングルモード型マイクロ波照射装置を用いて反応を行った。マイクロ波出力は設定温度となるよう手動で制御した。始め、常圧下、反応物を室温より約15分間かけ徐々に昇温し、180℃で45分間撹拌した。その後約25分かけて減圧し、最終的に150Paとした。このまま照射を続け、マイクロ波照射開始から720分で反応を終了し、無色透明の固体状生成物を得た。収率は95%であった。
得られた乳酸オリゴマーの平均分子量をGPCを用いて解析した結果、Mwは6800、Mnは3500であった。
この乳酸オリゴマーはクロロホルムに全て可溶であった。また、そのGPCチャートはモノモーダル分布を呈しており、分岐などの不純物構造が含まれないことを示唆するものであった。
更に、この乳酸オリゴマーをMALDI−TOFMSを用いて解析した結果を図2に示す。この図2の解析スペクトルから、この乳酸オリゴマーの基本単位は全て線状であった。ヒドロキシル基およびカルボキシル基末端以外の線状構造物は検出されなかった。
L−乳酸水溶液500mLを窒素気流下、140℃/10万〜4000Paの条件で段階的に2時間加熱し、さらに140℃/1300Paにて3時間加熱することにより無色透明の乳酸オリゴマーを約350g得た(収率85%)。
得られた乳酸オリゴマーの平均分子量をMALDI−TOFMSを用いて解析した結果、Mwは1110、Mnは1000であった。
この乳酸オリゴマーをMALDI−TOFMSを用いて解析した結果を図3に示す。この図3の解析スペクトルから、この乳酸オリゴマーの基本単位はほぼ線状であり、線状構造/環状構造の構成比は95.8/4.2(モル比、本例においては重量比と同等)であった。ヒドロキシル基およびカルボキシル基末端以外の線状構造物は検出されなかった。
86.4%のL−乳酸水溶液4.95gを30ccの耐熱ガラス製ビーカーに入れ、電子レンジ(National NE−EH2)のターンテーブル中央に置き、500Wの出力で30分間加熱した。生成物は淡褐色透明固体、収率39%であった。
得られた乳酸オリゴマーの平均分子量をMALDI−TOFMSを用いて解析した結果、Mwは1530、Mnは1340であった。
MALDI−TOFMSの結果を図4に示す。この図4の解析スペクトルから、このオリゴマーの基本単位は3種類存在し、
1.片側ヒドロキシル基、片側カルボキシル基末端を有する線状体(73.04%)
2.未同定の線状体(15.53%)
3.環状体(11.43%)
と帰属された(モル%、本例においては重量%と同等)。
Claims (3)
- 乳酸水溶液をマイクロ波の照射下、重合触媒および有機溶剤の非在下で、重合温度100〜250℃の重縮合反応に付して、平均分子量M w が400〜5000又は5000〜20000の乳酸オリゴマーを製造する方法において、該重縮合反応を、初期は常圧で行い、その後、段階的に減圧し、最終圧力を2000Pa以下とする減圧下で行うことを特徴とする乳酸オリゴマーの製造方法。
- 乳酸オリゴマーに含まれる環状乳酸オリゴマーの含有量が乳酸オリゴマーの全量の0〜4重量%であることを特徴とする請求項1に記載の乳酸オリゴマーの製造方法。
- 乳酸オリゴマーに含まれる、ヒドロキシル基およびカルボキシル基以外の末端基を有する線状乳酸オリゴマーの含有量が乳酸オリゴマーの全量の0〜4重量%であることを特徴とする請求項1又は2に記載の乳酸オリゴマーの製造方法。
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