JP5226980B2 - HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、トコフェロール類及びCoQ10を含有する医薬組成物 - Google Patents
HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、トコフェロール類及びCoQ10を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
1)スタチンによる体内CoQ10の減少、ひいては骨格筋障害を防止するためのスタチンとCoQ10を含有する組成物(特許文献1参照)。
2)スタチンとトコフェロール類を併用すると血中総コレステロールが相乗的に低下する(特許文献2参照)。
3)トコフェロール類とCoQ10を併用すると血中LDL及び動脈硬化指数が相乗的に低減する(特許文献3参照)。
(2)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる1種又は2種以上である、(1)に記載の医薬組成物、
(3)HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンナトリウムである、(1)に記載の医薬組成物、
(4)トコフェロール類が、dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、酢酸dl−α−トコフェロール、d−α−トコフェロール及びコハク酸d−α−トコフェロールからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(5)高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患を予防又は治療するための(1)乃至(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(6)高尿酸血症に起因する疾患が痛風、腎障害、尿路結石及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも1つである(5)に記載の医薬組成物、
(7)[1]高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患、[2]血管内皮機能障害及び/又は血管内皮細胞由来血中一酸化窒素濃低下に起因する疾患、並びに[3]高脂血症又は高脂血症に起因する疾患を同時に予防又は治療するための(1)乃至(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(8)[1]高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患、[2]血管内皮機能障害及び/又は血管内皮細胞由来血中一酸化窒素濃低下に起因する疾患、並びに[3]高脂血症又は高脂血症に起因する疾患が、心血管障害症、動脈硬化症、インスリン抵抗性症状及びメタボリックシンドロームである(7)に記載の医薬組成物及び
(9)肩こり、首すじのこり、手足のしびれ及び手足の冷えからなる群より選ばれる少なくとも1つを予防又は治療するための(1)乃至(4)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物である。
更に本発明は、
(10)(1)に記載の医薬組成物による高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患を予防又は治療する方法、
(11)(1)に記載の医薬組成物による[1]高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患、[2]血管内皮機能障害及び/又は血管内皮細胞由来血中一酸化窒素濃低下に起因する疾患、並びに[3]高脂血症又は高脂血症に起因する疾患を同時に予防又は治療する方法及び
(12)(1)に記載の医薬組成物による肩こり、首すじのこり、手足のしびれ及び手足の冷えからなる群より選ばれる少なくとも1つを予防又は治療する方法を提供する。
ユビデカレノンの1回投与量は、適応症、使用目的や年齢により異なるが、通常、0.05mg/kg乃至30mg/kgであり、好適には、0.1mg/kg乃至15mg/kgである。これを1日に1回乃至3回、症状に応じて、同時に、順次又は別個に投与することができる。
(1)1回投与量中の構成成分とその重量
(表1) 1錠中重量(mg)
構成成分 (1a) (1b) (1c)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム水和物 10 − −
シンバスタチン − 5 −
ピタバスタチンカルシウム − − 1
酢酸d−α−トコフェロール 150 150 150
ユビデカレノン 20 20 20
酸化マグネシウム 90 70 50
ヒドロキシプロピルセルロース 60 60 60
クロスカルメロースナトリウム 20 20 20
ステアリン酸マグネシウム 15 15 15
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
(1)1回投与量中の構成成分とその重量
(表2) 2包中重量(mg)
構成成分 (2a) (2b) (2c)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム水和物 15 − −
シンバスタチン − 10 −
ピタバスタチンカルシウム − − 2
酢酸d−α−トコフェロール 150 150 150
ユビデカレノン 30 30 30
酸化マグネシウム 100 80 60
白糖 950 950 950
トウモロコシデンプン 920 920 920
ポリソルベート80 70 70 70
ステアリン酸マグネシウム 20 20 20
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
(1)1回投与量中の構成成分とその重量
(表3) 2カプセル中重量(mg)
構成成分 (3a) (3b) (3c)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム水和物 10 − −
シンバスタチン − 5 −
ピタバスタチンカルシウム − − 1
酢酸d−α−トコフェロール 150 150 150
ユビデカレノン 20 20 20
酸化マグネシウム 90 70 50
トウモロコシデンプン 440 440 450
ポリソルベート80 60 60 60
ステアリン酸マグネシウム 15 15 15
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製造する。
(1)被験物質
プラバスタチンナトリウムは三共(株)製造のものを、酢酸d−α−トコフェロールは理研ビタミン(株)製造のものを、ユビデカレノンは日清ファルマ(株)製造のものを使用した。
(2)動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を5箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
(3)投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル(1/2オンス)に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
(4)投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、1日1回9:00〜12:30の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前2乃至3時間絶食させた。
(5)被験試料の調製
カプセル投与前−14および−7日(投与開始前第2週および第1週)、投与後4日、8日、12日に、橈側皮静脈から約10mL採血した。なお、採血前約18時間、試験動物は絶食させた。
(6)試験方法
血中の尿酸値は通常に用いられているUricase−POD法、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、トリグリセライドは全酵素法により求め、動脈硬化指数はLDL/HDLで算出した。
(7)試験結果
各被験薬投与における血清尿酸値は、投与2週間前および1週間前の血清尿酸値の平均を100として換算して求めた。
被験物質 血中尿酸値の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2) 104.4 99.7 82.0**
E(300) 103.4 88.9 98.9
U(10) 119.4 106.4 108.8*
P(2)+E(300) 96.4 87.1 106.7
P(2)+E(300)+U(10) 98.2 87.3* 81.0**
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
*:p<0.05 **:p<0.01 (paired t test vs. 投与前値)
ここで、Pはプラバスタチンナトリウム、Eは酢酸d−α−トコフェロール、Uはユビデカレノンである。
(表5)
被験物質 血中総コレステロール値の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2)+E(300)+U(10) 92.7** 90.0** 89.5*
(表6)
被験物質 血中LDL値の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2)+E(300)+U(10) 79.4 66.7* 63.3**
(表7)
被験物質 血中トリグリセライド値の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2)+E(300)+U(10) 84.1 79.7* 87.3*
(表8)
被験物質 血中動脈硬化指数(LDL/HDL)の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2)+E(300)+U(10) 84.8 73.5* 70.5**
(表9)
被験物質 血管内皮性一酸化窒素濃度の変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
P(2)+E(300)+U(10) 108.1 108.3 127.4*
*:p<0.05 **:p<0.01 (paired t test vs. 投与前値)
ここで、Pはプラバスタチンナトリウム、Eは酢酸d−α−トコフェロール、Uはユビデカレノンである。
Claims (2)
- 高尿酸血症又は高尿酸症に起因する疾患を予防又は治療するための、プラバスタチン、酢酸dl−α―トコフェロール及びユビデカレノンを含有する医薬組成物。
- 高尿酸症に起因する疾患が痛風、腎障害、尿路結石及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも1つである請求項1に記載の医薬組成物。
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