JP5205053B2 - Tranexamic acid preparation - Google Patents
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Description
本発明は、望ましくない副作用を好ましくは最小化又は排除する、放出調節(modified release)経口トラネキサム酸製剤、及びそのような製剤を用いる治療方法に関する。 The present invention relates to modified release oral tranexamic acid formulations that preferably minimize or eliminate unwanted side effects, and methods of treatment using such formulations.
トラネキサム酸 (トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸，Cyklokapron(登録商標)(Pfizer))は、抗繊維素溶解剤である。即ち、それは、止血の正常な生理的過程で形成されるフィブリン塊の溶解の防止に役立つ。その作用機序は、プラスミノーゲン活性化の競合的阻害薬としてのものであり、また、プラスミンの非競合的阻害薬としてのものである。プラスミノーゲン及びプラスミンは、両方とも、繊維素溶解の活性化因子であり、有効な血餅溶解薬である。従って、トラネキサム酸は、フィブリン塊の安定化を補助し、そのフィブリン塊が、凝固を維持して出血の抑制に役立つ。 Tranexamic acid (trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid, Cyklokapron® (Pfizer)) is an antifibrinolytic agent. That is, it helps to prevent dissolution of fibrin clots formed during the normal physiological process of hemostasis. Its mechanism of action is as a competitive inhibitor of plasminogen activation and as a non-competitive inhibitor of plasmin. Plasminogen and plasmin are both activators of fibrinolysis and are effective clot lysing agents. Thus, tranexamic acid helps stabilize the fibrin clot, which helps maintain blood coagulation and suppress bleeding.
トラネキサム酸は、過剰な出血の抑制に用いられ、ここで、過剰な出血とは、例えば、血友病患者の歯科処置の間に起こる過剰な出血や、月経中の重い出血(月経過多)に関して起こる過剰な出血などである。月経過多を患っている女性は、典型的には、500mgのトラネキサム酸錠剤を1日当たり3回又は4回経口投与して治療し、総1日用量は、3グラム/日(8時間毎に2錠）から6グラム/日(6時間毎に3錠)の範囲である。しかしながら、この治療は、悪心、嘔吐、下痢及び痙攣などの胃腸の副作用を引き起こし得る。胃腸のこれらの副作用は、各用量でのトラネキサム酸の量及び/又はトラネキサム酸の胃内への速い放出速度に起因し、また、錠剤に用いられていて胃内に持ち込まれる大量の賦形剤にも起因する。痙攣、鼓張、疼痛及び月経に伴い得る他の症状に加えて、このような副作用は望ましくなく、これらの副作用を低減又は排除するトラネキサム酸製剤が必要とされている。
Tranexamic acid is used to control excessive bleeding, where excessive bleeding is, for example, excessive bleeding that occurs during dental procedures in hemophilia patients or heavy bleeding during menstruation (menorrhagia) Excessive bleeding that occurs with respect to. Women with menorrhagia are typically treated by oral administration of 500 mg
経口トラネキサム酸治療を受けている患者、例えば、月経過多(重度の月経出血)の治療を受けている女性における、胃腸の望ましくない副作用を最小にするか又は排除する、トラネキサム酸製剤について開示されている。本発明は、部分的には、放出調節製剤に関し、ここで、該製剤は、トラネキサム酸のボーラスが胃内に入って胃内容物に溶解するのを防止するために、当該製剤からのトラネキサム酸が計画的に放出されるように製剤されている。そのような放出調節製剤は、例えば、トラネキサム酸の大きなボーラスが胃内に導入されるのを防いで、胃内容物中に溶解するトラネキサム酸の濃度を低減する。この低減されたトラネキサム酸濃度の有益な効果は、胃内容物中のトラネキサム酸の量を低下させることであり、その結果、トラネキサム酸療法に伴う副作用がより少なくなる。この副作用の低減により、好ましくは、治療に対する患者のコンプライアンスが改善される。これは、好ましくは、患者が、前記副作用を避けるために意図的に服用しないということをしなくなるからである。医師もまた、患者の不満が減ることにより、好ましくは、自分の患者に対してトラネキサム酸治療を開始し、継続する傾向が増すであろう。 Disclosed is a tranexamic acid formulation that minimizes or eliminates undesirable gastrointestinal side effects in patients undergoing oral tranexamic acid treatment, e.g., women undergoing menorrhagia (severe menstrual bleeding). ing. The present invention relates, in part, to a modified release formulation, wherein the formulation contains tranexamic acid from the formulation to prevent a bolus of tranexamic acid from entering the stomach and dissolving in the stomach contents. Is formulated to be released systematically. Such modified release formulations, for example, prevent large boluss of tranexamic acid from being introduced into the stomach and reduce the concentration of tranexamic acid dissolved in the stomach contents. The beneficial effect of this reduced tranexamic acid concentration is to reduce the amount of tranexamic acid in the stomach contents, resulting in fewer side effects associated with tranexamic acid therapy. This reduction in side effects preferably improves patient compliance with treatment. This is preferably because the patient does not deliberately take to avoid the side effects. Physicians will also preferably have a greater tendency to initiate and continue tranexamic acid treatment for their patients by reducing patient dissatisfaction.
本発明の目的は、1日当たり2回又は3回ヒトに対して投与するのに適した、トラネキサム酸含有経口製剤を提供することである。 The object of the present invention is to provide a tranexamic acid-containing oral formulation suitable for administration to humans twice or three times per day.
本発明のさらなる目的は、トラネキサム酸とトラネキサム酸の放出を調節する放出調節物質を含んでいて、1日当たり2回又は3回の投与に適した放出調節経口製剤(剤形(dosage form))を提供することである。 A further object of the present invention is to provide a modified release oral formulation (dosage form) suitable for administration twice or three times per day comprising tranexamic acid and a modified release substance that modulates the release of tranexamic acid. Is to provide.
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、トラネキサム酸の治療効果を維持又は改善しながら経口トラネキサム酸療法における患者の胃腸の望ましくない副作用を最小にするか又は排除する放出調節物質とトラネキサム酸を含む放出調節経口製剤を提供することである。 A further object of certain embodiments of the present invention is to provide a release modifier and tranexamic acid that minimizes or eliminates undesirable gastrointestinal side effects of patients in oral tranexamic acid therapy while maintaining or improving the therapeutic effect of tranexamic acid. It is to provide a modified release oral formulation comprising.
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、重度の月経出血(月経過多)を患っている患者を治療する方法を提供することであり、ここで、該方法は、1日当たり2回又は3回の投与に適したトラネキサム酸の治療上有効なレベルをもたらす放出調節物質とトラネキサム酸を含む1つ以上の製剤を該患者に経口投与することによる。 A further object of certain embodiments of the invention is to provide a method for treating a patient suffering from severe menstrual bleeding (menorrhagia), wherein the method is performed twice or three times per day. By orally administering to the patient one or more formulations comprising a modified release substance and tranexamic acid that provide a therapeutically effective level of tranexamic acid suitable for a single administration.
上記で記載した有利点及び目的などは、一部は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関する本発明により達成することが可能であり、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節するものであり、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(Apparatus Type II Paddle Method)(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で約70重量%以下のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約120分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率(dissolution release rate)を有する。 The advantages and objectives described above, etc., can be achieved in part by the present invention relating to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein The controlled release agent is one that modulates the release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation such that the formulation is suitable for administration twice or three times per day, The formulation is less than about 70% by weight in about 45 minutes when measured at 37 ± 0.5 ° C in 900 mL of water by the US Pharmacopeia (USP 27) Type II Paddle Method (50 RPM). In vitro of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released and about 100% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 120 minutes. Has a dissolution release rate .
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩による治療を必要としている患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む少なくとも1つの経口製剤中の約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該患者に投与することを含み、該製剤は、ヒトへの単回経口投与後、約5〜約17.5mcg/mL、好ましくは、約6.5〜約15mcg/mL、さらに好ましくは、約9〜約14.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。 In certain embodiments, the invention relates to a method of treating a patient in need of treatment with tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the method comprises tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And about 1300 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in at least one oral dosage form comprising a modified release substance, wherein the dosage form is about 1 mg after oral administration to a human. An average maximum plasma concentration (C max ) of tranexamic acid of 5 to about 17.5 mcg / mL, preferably about 6.5 to about 15 mcg / mL, more preferably about 9 to about 14.5 mcg / mL is provided.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩による治療を必要としている患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む少なくとも1つの経口製剤中の約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該患者に投与することを含み、ここで、該製剤は、ヒトへの定常状態経口投与後、約5〜約25mcg/mL、好ましくは、約10〜約20mcg/mL、さらに好ましくは、約12.5〜約17.5mcg/mL、最も好ましくは、約15〜約17mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。 In certain embodiments, the invention further relates to a method of treating a patient in need of treatment with tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the method comprises tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to the patient about 1300 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in at least one oral formulation comprising a salt and a modified release agent, wherein the formulation is steady state for humans After oral administration, about 5 to about 25 mcg / mL, preferably about 10 to about 20 mcg / mL, more preferably about 12.5 to about 17.5 mcg / mL, most preferably about 15 to about 17 mcg / mL tranexamic acid Provides the mean maximum plasma concentration (C max ).
特定の実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、該製剤をヒトに経口投与した後、約1〜約5.5時間、好ましくは、約2〜約4時間、さらに好ましくは、約2〜約3.5時間のトラネキサム酸の平均Tmaxを提供する。 In certain embodiments, the modified release oral formulation of the present invention is about 1 to about 5.5 hours, preferably about 2 to about 4 hours, more preferably about 2 to about 4 hours after the formulation is orally administered to a human. Provides an average T max of tranexamic acid of 3.5 hours.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、該製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約40重量%以下のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約70重量%以下のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約90分で少なくとも50重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有するように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent is administered twice daily per formulation. Or when the formulation is measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II paddle method (50 RPM), so that it is suitable for three doses, About 15% or less of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 15 minutes, and about 70% by weight or less of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 45 minutes. Tranexamic acid or a pharmaceutical thereof from the formulation so as to have an in vitro dissolution rate of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof that releases at least 50% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in minutes. Adjust top acceptable salt release .
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、該製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約0%〜約40重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約20%〜約60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約40%〜約65重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約50%〜約90重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約90分で少なくとも60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有するように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent is administered twice daily per formulation. Or when the formulation is measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II paddle method (50 RPM), so that it is suitable for three doses, About 0% to about 40% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 15 minutes, and about 20% to about 60% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 30 minutes. From about 40% to about 65% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 45 minutes, and from about 50% to about 90% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutical thereof in about 60 minutes. An acceptable salt is released and at least 60% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 90 minutes Released, so as to have a tranexamic acid or in vitro dissolution rate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, to modulate the release of tranexamic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、ヒトへの経口投与後、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能、約41%〜約60%、好ましくは、約42%〜約50%、さらに好ましくは、約45%のトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する。 In certain embodiments, the invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is 40% after oral administration to a human. More than about 41% to about 60%, preferably about 42% to about 50%, and more preferably about 45% of bioavailability of tranexamic acid.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約585〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩、好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain embodiments, the invention further comprises about 585 to about 715 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a release modifier. For a modified release oral formulation comprising wherein the modified release material is tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation such that the formulation is suitable for administration twice or three times per day Control the release of.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節し、該製剤は、患者集団の全員に投与された場合に、即放性経口製剤中の同量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と比較して、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種類の副作用を低減させる。 In certain embodiments, the present invention relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent is administered twice or 3 times a day. The release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation is adjusted to be suitable for a single administration, and the formulation is an immediate release oral when administered to all of the patient population. At least one selected from the group consisting of headache, nausea, vomiting, diarrhea, constipation, convulsions, bloating and combinations thereof as compared to the same amount of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formulation Reduce side effects.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節賦形剤を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、該放出調節経口製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、即放性経口製剤よりも遅く、且つ、放出制御経口製剤よりも速い、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を提供する。 In certain embodiments, the invention relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release excipient, wherein the formulation comprises 2 modified release oral formulations per day. It provides a release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is slower than an immediate release oral formulation and faster than a controlled release oral formulation to be suitable for single or triple administration.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり3回の経口投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの単回経口投与後、1300mgのトラネキサム酸当たり、約5〜約17.5mcg/mL、好ましくは、約6.5〜約15mcg/mL、さらに好ましくは、約9〜約14.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising about 650 mg tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is administered orally 3 times daily. Also suitable for administration, and the formulation is about 5 to about 17.5 mcg / mL, preferably about 6.5 to about 15 mcg / mL, more preferably about 1300 mg of tranexamic acid after a single oral administration to humans. Providing an average maximum plasma concentration (C max ) of tranexamic acid of about 9 to about 14.5 mcg / mL.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり2回の経口投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの単回経口投与後、1950mgのトラネキサム酸当たり、約5〜約40mcg/mL、好ましくは、約10〜約30mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is administered orally twice daily. Also suitable for administration, and the formulation is an average of about 5 to about 40 mcg / mL, preferably about 10 to about 30 mcg / mL tranexamic acid per 1950 mg tranexamic acid after a single oral administration to humans. Provides the maximum plasma concentration (C max ).
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり3回の経口投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの定常状態経口投与後、1300mgのトラネキサム酸当たり、約5〜約25mcg/mL、好ましくは、約7.5〜約15mcg/mL、さらに好ましくは、約8〜約10mcg/mL、最も好ましくは、約9mcg/mLのトラネキサム酸の平均血漿濃度を提供する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising about 650 mg tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is administered orally 3 times daily. Also suitable for administration, and the formulation is about 5 to about 25 mcg / mL, preferably about 7.5 to about 15 mcg / mL, more preferably about 1300 mg of tranexamic acid after steady state oral administration to humans. An average plasma concentration of tranexamic acid of about 8 to about 10 mcg / mL, most preferably about 9 mcg / mL is provided.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり3回の投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの定常状態経口投与後、1300mgのトラネキサム酸当たり、約5〜約25mcg/mL、好ましくは、約10〜約20mcg/mL、さらに好ましくは、約12.5〜約17.5mcg/mL、最も好ましくは、約15〜約17mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。 In certain embodiments, the invention further relates to a modified release oral formulation comprising about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is administered 3 times per day. And the formulation is about 5 to about 25 mcg / mL, preferably about 10 to about 20 mcg / mL, more preferably about 1300 mg of tranexamic acid after steady state oral administration to humans. An average maximum plasma concentration (C max ) of tranexamic acid of 12.5 to about 17.5 mcg / mL, most preferably about 15 to about 17 mcg / mL is provided.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり3回の投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの定常状態経口投与後、1300mgのトラネキサム酸当たり、約2〜約10mcg/mL、好ましくは、約3〜約7.5mcg/mL、さらに好ましくは、約4〜約7mcg/mL、最も好ましくは、約5〜約6mcg/mLのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の平均血漿トラフ濃度を提供する。 In certain embodiments, the invention further relates to a modified release oral formulation comprising about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the formulation is administered 3 times per day. And the formulation is about 2 to about 10 mcg / mL, preferably about 3 to about 7.5 mcg / mL, more preferably about 1300 mg of tranexamic acid after steady state oral administration to humans. An average plasma trough concentration of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 4 to about 7 mcg / mL, most preferably about 5 to about 6 mcg / mL is provided.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、治療上有効量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩で患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に本発明の2つの製剤を投与することを含み、各製剤は、該製剤が1日当たり3回の経口投与に適したものであるように、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩、好ましくは約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む。 In certain embodiments, the invention further relates to a method of treating a patient with a therapeutically effective amount of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the method comprises Each formulation comprising from about 585 mg to about 715 mg tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably such that the formulation is suitable for oral administration three times per day Contains about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release substance.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、治療上有効量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩で患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に本発明の3つの製剤を投与することを含み、各製剤は、該製剤が1日当たり2回の経口投与に適したものであるように、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩、好ましくは約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む。 In certain embodiments, the present invention further relates to a method of treating a patient with a therapeutically effective amount of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said method comprises Each formulation comprising about 585 mg to about 715 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably such that the formulation is suitable for oral administration twice a day Contains about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release substance.
特定の実施形態では、本発明は、放出調節製剤の2つの単位製剤(two unit dosage forms)を含むトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の用量(dose)に関し、ここで、該放出調節製剤の各単位製剤は、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩(好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩)と放出調節物質を含み、該放出調節物質は、1日当たり3回投与されたときに該用量が治療効果を示すように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を提供する。 In certain embodiments, the present invention relates to a dose of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising two unit dosage forms, wherein the modified release formulation Each unit formulation comprises about 585 mg to about 715 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a controlled release substance. The substance provides for the release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation such that the dose shows a therapeutic effect when administered three times per day.
特定の実施形態では、本発明は、放出調節製剤の3つの単位製剤(three unit dosage forms)を含むトラネキサム酸の用量に関し、ここで、該放出調節製剤の各単位製剤は、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩(好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩)と放出調節物質を含み、該放出調節物質は、1日当たり2回投与されたときに該用量が治療効果を示すように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を提供する。 In certain embodiments, the invention relates to a dose of tranexamic acid comprising three unit dosage forms of the modified release formulation, wherein each unit formulation of the modified release formulation is from about 585 mg to about 715 mg. Of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably about 650 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a modified release substance, wherein the modified release substance is administered twice a day Providing release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation such that the dose exhibits a therapeutic effect.
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、該製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約0%〜約40重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約20%〜約60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約40%〜約80重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約50%〜約95重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約90分で少なくとも約60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有するように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain preferred embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent comprises 2 formulations per day. When the formulation is measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM) so that it is suitable for single or triple administration From about 0% to about 40% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 15 minutes, and from about 20% to about 60% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt in about 30 minutes. Salt is released, about 40% to about 80% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 45 minutes, and about 50% to about 95% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutical thereof in about 60 minutes A top acceptable salt is released and at least about 60% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable in about 90 minutes. Salt is released, so as to have an in vitro dissolution rate of tranexamic acid or pharmaceutically acceptable salts, to modulate the release of tranexamic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof from the formulation.
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、該製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約14%〜約22重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約32%〜約50重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約47%〜約71重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約61%〜約92重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約90分で約79%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有するように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain preferred embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent comprises 2 formulations per day. When the formulation is measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM) so that it is suitable for single or triple administration From about 14% to about 22% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 15 minutes, and from about 32% to about 50% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in about 30 minutes. The salt is released, about 47% to about 71% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 45 minutes, and about 61% to about 92% by weight of tranexamic acid or the pharmaceutical thereof in about 60 minutes. From about 79% to about 100% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable in about 90 minutes. The release of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable salt from the formulation is adjusted to have an in vitro dissolution rate of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable salt that is released.
特定の実施形態では、本発明は、放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節経口製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、該製剤が15分毎に約10%〜約25重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出するように、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と有効量の放出調節賦形剤を含む。特定の好ましい実施形態では、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、15分毎に約18%〜約23重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出する。最も好ましくは、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、約120分以内に約100%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出する。特定の実施形態では、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、1分毎に約1%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出する。 In certain embodiments, the invention relates to modified release oral formulations, wherein the modified release oral formulation is 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water according to the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). Tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof such that the formulation releases about 10% to about 25% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof every 15 minutes when measured in vitro. And an effective amount of a modified release excipient. In certain preferred embodiments, the formulation is about 18% every 15 minutes as measured in vitro at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). Releases about 23% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Most preferably, the formulation is about 100% tranexam within about 120 minutes as measured in vitro at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). Releases acid or pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the formulation is about 1% per minute as measured in vitro at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II paddle method (50 RPM). Releases tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
特定の好ましい実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、さらに、患者集団全員に投与されたときに、7.70±0.72時間のトラネキサム酸の平均通過時間を提供する。 In certain preferred embodiments, the modified release oral formulation of the present invention further provides an average transit time of tranexamic acid of 7.70 ± 0.72 hours when administered to all patient populations.
特定の好ましい実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、さらに、患者集団全員に投与されたときに、4.18±0.70時間のトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する。 In certain preferred embodiments, the modified release oral formulations of the present invention further provide an average absorption time of tranexamic acid of 4.18 ± 0.70 hours when administered to all patient populations.
特定のさらなる実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、血漿中のトラネキサム酸についてのIn変換
された薬物動態動力学的パラメータ「AUC0-t」、「AUC;nf」及び「Cmax」から得られた信頼区間を提供し、それは、絶食条件下にある患者集団の全員に投与されたときに、同量のトラネキサム酸を含む即放性製剤の80-125%の範囲内にある。
In certain further embodiments, the modified release oral formulations of the invention comprise In converted pharmacokinetic parameters “AUC 0-t ”, “AUC; n f” and “C max for tranexamic acid in plasma. Provides a confidence interval that is within 80-125% of an immediate release formulation containing the same amount of tranexamic acid when administered to all of the patient population under fasting conditions .
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、患者集団の全員への単回経口投与後、該製剤による副作用としての頭痛の発生率が約20%以下となるように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent is administered twice daily per formulation. Or the formulation so that the incidence of headache as a side effect due to the formulation is about 20% or less after single oral administration to all of the patient population. The release of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む放出調節経口製剤に関し、ここで、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、また、患者集団全員へ投与したときの該製剤による副作用としての悪心の発生率が約10%以下となるように、患者集団全員へ投与したときの該製剤による副作用としての悪心の発生率が約7%以下となるように、好ましくは、患者集団全員へ投与したときの該製剤による副作用としての悪心の発生率が約5%以下となるように、さらに好ましくは、患者集団全員への単回経口投与後の該製剤による副作用としての悪心の発生率が約2%以下となるように、該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を調節する。 In certain embodiments, the present invention further relates to a modified release oral formulation comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein the modified release agent is administered twice daily per formulation. Or administered to all patient populations so that the incidence of nausea as a side effect of the product when administered to all patient populations is less than about 10% Preferably, the incidence of nausea as a side effect of the preparation when administered to all patient populations is about 5% or less so that the incidence of nausea as a side effect of the preparation is about 7% or less. More preferably, tranexamic acid from the formulation or a pharmaceutically acceptable product thereof is such that the incidence of nausea as a side effect of the formulation after a single oral administration to all patient populations is about 2% or less. Control the release of salt To.
特定の実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、患者集団全員へ投与したとき、即放性製剤中の同量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と比較して、CNS副作用(例えば、頭痛)が少ないか、GI副作用(例えば、悪心)が少ないか、又はその組み合わせが少ない。それに加えて、又はその代わりに、特定の実施形態では、該製剤は、患者集団全員に5分以内で静脈内投与された治療上等価量のトラネキサム酸と比較して、CNS副作用(例えば、頭痛)が少ないか、GI副作用(例えば、悪心)が少ないか、又はその組合せが少ない。 In certain embodiments, the modified release oral formulation of the present invention has CNS side effects (when administered to the entire patient population compared to the same amount of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the immediate release formulation. For example, there are few headaches, few GI side effects (eg nausea), or few combinations. In addition or in the alternative, in certain embodiments, the formulation has CNS side effects (e.g., headaches) compared to a therapeutically equivalent amount of tranexamic acid administered intravenously within 5 minutes to the entire patient population. ), GI side effects (eg nausea), or combinations thereof.
特定の実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、同量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む即放性経口製剤を該放出調節製剤と同じ患者集団又は異なった患者集団の全員に投与した場合の該即放性製剤と比較して、少なくとも1つの副作用を低減させる。ここで、該即放性経口製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、約45分以内に該トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の全てを放出する。そのような副作用は、例えば、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せなどであり得る。 In certain embodiments, a modified release oral formulation of the invention comprises an immediate release oral formulation comprising the same amount of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the same or different patient population as the modified release formulation. Compared to the immediate release formulation when administered to all, at least one side effect is reduced. Here, the immediate release oral formulation was obtained within about 45 minutes when measured in vitro at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) type II device paddle method (50 RPM). Releases all of the acid or its pharmaceutically acceptable salt. Such side effects can be, for example, headache, nausea, vomiting, diarrhea, constipation, convulsions, bloating and combinations thereof.
特定の実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、患者集団全員に投与されたときに、同量のトラネキサム酸を含む即放性製剤よりも少なくとも約20分、好ましくは約30分長いトラネキサム酸の平均通過時間を提供する。 In certain embodiments, the modified release oral formulation of the present invention, when administered to the entire patient population, is at least about 20 minutes, preferably about 30 minutes longer than the immediate release formulation comprising the same amount of tranexamic acid. Provides the average transit time of the acid.
特定の実施形態では、本発明の製剤は、患者集団全員に投与されたときに、同量のトラネキサム酸を含む即放性製剤よりも少なくとも約20分、好ましくは約30分長いトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する。 In certain embodiments, the formulation of the present invention has an average of tranexamic acid that is at least about 20 minutes, preferably about 30 minutes longer than an immediate release formulation comprising the same amount of tranexamic acid when administered to the entire patient population. Provides absorption time.
特定の好ましい実施形態では、治療上有効な用量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩は、2つ以上の投与単位を投与することにより提供される。例えば、該投与単位が650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含んでいて、投与のための該用量が約1300mgである場合、そのような治療が必要な患者に対して2つの投与単位を投与し、又は例えば、投与のための該用量が約1950mgである場合は、3つの投与単位を投与する。 In certain preferred embodiments, a therapeutically effective dose of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided by administering two or more dosage units. For example, if the dosage unit contains 650 mg tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the dose for administration is about 1300 mg, two doses are administered to a patient in need of such treatment. A unit is administered or, for example, if the dose for administration is about 1950 mg, 3 dosage units are administered.
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩及び放出調節物質を含む1つ以上の放出調節経口製剤を用いて患者を治療する方法に関し、ここで、該経口製剤は、1日当たり3回(TID)の投与計画に従ってトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の治療上有効な血漿レベルを提供し、また、投与された治療上有効な用量は、約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む。 In certain preferred embodiments, the present invention further relates to a method of treating a patient with one or more modified release oral formulations comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein The oral formulation provides a therapeutically effective plasma level of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a three times daily (TID) dosing schedule, and the therapeutically effective dose administered is about Contains 1300 mg of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩及び放出調節物質を含む1つ以上の放出調節経口製剤を用いて患者を治療する方法に関し、ここで、該経口製剤は、1日当たり2回(BID)の投与計画に従ってトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の治療上有効な血漿レベルを提供し、また、投与された治療上有効な用量は、約1950mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む。 In certain preferred embodiments, the present invention further relates to a method of treating a patient with one or more modified release oral formulations comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release agent, wherein The oral formulation provides a therapeutically effective plasma level of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a twice daily (BID) dosing schedule, and the therapeutically effective dose administered is about Contains 1950 mg tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩での治療が必要な患者にトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む本発明の放出調節製剤を1日当たり3回投与することにより、約5mcg/mL〜約15mcg/mLの範囲にあるトラネキサム酸血漿濃度を提供する方法に関する。 In certain embodiments, the present invention provides a modified release formulation of the invention comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a controlled release agent in a patient in need of treatment with tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Of tranexamic acid in the range of about 5 mcg / mL to about 15 mcg / mL by administering 3 times daily.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、重度の月経出血(月経過多)を患っているヒト患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該ヒト患者に約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を1日当たり3回投与して、ヒト患者への定常状態経口投与後における約5mcg/mL〜約15mcg/mLの範囲にあるトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の血漿濃度を提供することを含む。 In certain embodiments, the invention further relates to a method of treating a human patient suffering from severe menstrual bleeding (menorrhea), wherein the method comprises about 1300 mg of tranexamic acid or The pharmaceutically acceptable salt is administered three times a day to produce tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the range of about 5 mcg / mL to about 15 mcg / mL after steady state oral administration to a human patient. Providing a plasma concentration.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩による治療が必要な患者に本発明の少なくとも1つの製剤を投与することにより、月経過多症、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血若しくは遺伝性血管神経性浮腫を患っている患者、口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、又はそれらを組み合わせたものを患っている患者を治療する方法に関する。 In certain embodiments, the present invention provides polymenorrhea, cervical colectomy by administering at least one formulation of the present invention to a patient in need of treatment with tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Treat patients with nasal bleeding, anterior chamber bleeding or hereditary angioedema, patients undergoing oral surgery and suffering from blood coagulation disorders, or a combination thereof Regarding the method.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、月経周期当たり経血量は、少なくとも約10mL、好ましくは、少なくとも約20mL、さらに好ましくは、少なくとも約40mL低減される。最も好ましい実施形態では、月経周期当たり経血量は、約50mL以上低減される。 In certain embodiments, the invention relates to a method of treating severe menstrual bleeding with a therapeutically effective dose of at least one oral formulation of the invention comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release substance. Here, the menstrual blood flow per menstrual cycle is reduced by at least about 10 mL, preferably at least about 20 mL, more preferably at least about 40 mL. In the most preferred embodiment, the amount of menstrual blood per menstrual cycle is reduced by about 50 mL or more.
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、該放出調節物質は、ヒト女性に経口投与されたときに、月経周期当たり経血量を、約35mL〜約200mL、好ましくは、約40mL〜約175mL、さらに好ましくは、約50mL〜約150mL低減させる。 In certain embodiments, the invention relates to a method of treating severe menstrual bleeding with a therapeutically effective dose of at least one oral formulation of the invention comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a modified release substance. Wherein the modified release substance has a menstrual blood flow rate of from about 35 mL to about 200 mL, preferably from about 40 mL to about 175 mL, more preferably from about 50 mL when administered orally to a human female. Reduce by about 150 mL.
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、該放出調節物質は、ヒト女性に経口投与されたときに、月経周期当たり経血量を、約20%〜100%、好ましくは、約20%〜約70%低減させる。 In certain embodiments, the present invention further treats severe menstrual bleeding with a therapeutically effective dose of at least one oral formulation of the present invention comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a controlled release agent. With respect to the method, wherein the modified release agent reduces the blood flow per menstrual cycle by about 20% to 100%, preferably about 20% to about 70% when administered orally to a human female.
該経血量は、当技術分野で既知の方法で測定することが可能である。例えば、特定の実施形態では、経血量は、(i) L. Hallbert, et al.("Determination of Menstrual Blood Loss", Scandinav. J. Clin. & Lab. Investigation, 244-248, 16, 1964)により記述された方法(ここで、該方法は、水酸化ナトリウム溶液で膣タンポン及び生理用ナプキンから月経血を抽出し、ヘム色素源をアルカリ性ヘマチンに変換し、それを分光光度法で測定することにより行う)によって測定することができるか、又は経血量は、(ii) J. Newton, M.D., et al.("A Rapid Method for Measuring Menstrual Blood Loss Using Automatic Extraction.", Contraception, 269-282, September 1977, Vol. 16, No. 3)により記述された方法(ここで、該方法は、自動式Stomacher Lab-Blenderによる膣タンポン及び生理用ナプキンからの血液の抽出後におけるアルカリ性ヘマチンの形成に基づいている)によって測定することができる。上記論文の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。 The amount of menstrual blood can be measured by a method known in the art. For example, in certain embodiments, the menstrual blood volume is (i) L. Hallbert, et al. ("Determination of Menstrual Blood Loss", Scandinav. J. Clin. & Lab. Investigation , 244-248, 16, 1964. (Where the method extracts menstrual blood from vaginal tampon and sanitary napkin with sodium hydroxide solution, converts heme pigment source to alkaline hematin and measures it spectrophotometrically) The blood flow can be measured by (ii) J. Newton, MD, et al. ("A Rapid Method for Measuring Menstrual Blood Loss Using Automatic Extraction.", Contraception , 269- 282, September 1977, Vol. 16, No. 3) where the formation of alkaline hematin after extraction of blood from vaginal tampon and sanitary napkin by automated Stomacher Lab-Blender Based on). The disclosure of the above article is incorporated herein by reference in its entirety.
特定の実施形態では、該放出調節物質は、例えば、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む錠剤の表面に施されたコーティングの中に組み入れることができるか、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含むマトリックスの中に組み入れることができるか、又はそれらを組み合わせたものの中に組み入れることができる。例えば、特定の好ましい実施形態では、該放出調節物質は、例えばトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含むマトリックス組成物に添加される、ゲル形成性又は水和可能なポリマーなどの放出制御物質である。 In certain embodiments, the modified release material can be incorporated into a coating applied to the surface of a tablet comprising, for example, tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be incorporated into a matrix containing the resulting salts, or can be incorporated into a combination thereof. For example, in certain preferred embodiments, the modified release material is a controlled release material such as a gel-forming or hydratable polymer added to a matrix composition comprising, for example, tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is.
特定の実施形態では、本発明の方法及び製剤で使用するためのトラネキサム酸は、その製薬上許容される塩の形態にある。そのような塩形態としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などを挙げることができ、また、塩酸塩形態、臭化水素酸塩形態、硫酸塩形態、リン酸塩形態、ギ酸塩形態、酢酸塩形態、トリフルオロ酢酸塩形態、マレイン酸塩形態、酒石酸塩形態、メタンスルホン酸塩形態、ベンゼンスルホン酸塩形態、p-トルエンスルホネートメタンスルホネート塩形態なども挙げることができる。好ましくは、本発明に従って使用するための活性成分は、トラネキサム酸である。 In certain embodiments, tranexamic acid for use in the methods and formulations of the present invention is in the form of its pharmaceutically acceptable salt. Examples of such salt forms include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and the like, and hydrochloride forms, hydrobromide forms, sulfate salts, and the like. Form, phosphate form, formate form, acetate form, trifluoroacetate form, maleate form, tartrate form, methanesulfonate form, benzenesulfonate form, p-toluenesulfonate form methanesulfonate form And so on. Preferably, the active ingredient for use according to the present invention is tranexamic acid.
本発明の目的上、「即放性経口製剤(immediate release oral dosage form)」は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、その中に含まれている活性成分(例えば、トラネキサム酸)の全てを約45分以内に放出する製剤である。 For the purposes of the present invention, an “immediate release oral dosage form” is measured in vitro at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water according to the US Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). A formulation that releases all of the active ingredient (eg, tranexamic acid) contained therein within about 45 minutes.
本発明の目的上、「放出調節経口製剤(modified release oral dosage form)」は、その中に含まれている活性成分(例えば、トラネキサム酸)を、該放出調節経口製剤と同量の活性成分を含む場合の即放性経口製剤よりは遅く且つ放出制御経口製剤よりは速く放出する、経口製剤である。本出願で使用されている場合、用語「遅く(slower)」及び「速く(faster)」についての1つに定義は、インビトロでの溶解開始後に、15分間隔の各測定において、それらが、統計的に有意な差を示すということである。特定の好ましい実施形態では、本発明の放出調節経口製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で約70重量%以下のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約120分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有する。 For the purposes of the present invention, a “modified release oral dosage form” refers to an active ingredient (e.g., tranexamic acid) contained therein that contains the same amount of active ingredient as the modified release oral dosage form. An oral formulation that releases slower than an immediate release oral formulation when included and releases faster than a controlled release oral formulation. As used in this application, one definition for the terms `` slower '' and `` faster '' is that each measurement at 15-minute intervals is statistically It shows a significant difference. In certain preferred embodiments, the modified release oral dosage form of the invention is about 45 minutes when measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). Tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in which about 70% by weight or less of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released and about 100% by weight of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released in about 120 minutes. Has an in vitro dissolution rate of acceptable salts.
本発明の目的上、「放出制御経口製剤(controlled release oral dosage form)」は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、その中に含まれている活性成分(例えば、トラネキサム酸)の全てを約4時間以上経過した後で放出する製剤である。 For the purposes of the present invention, a “controlled release oral dosage form” was measured in vitro in 900 mL of water at 37 ± 0.5 ° C. according to the US Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). Sometimes the formulation releases all of the active ingredient (eg, tranexamic acid) contained therein after about 4 hours or more.
本発明の目的上、用語「Cmax」は、特に別途示されていない限り、ある製剤を単回投与した後で達成された薬物の最大血漿濃度(maximum plasma concentration)を意味するか、又は本発明に従う定常状態で、複数回投与により投与間隔全体を通して達成された薬物の最大血漿濃度を意味するものである。 For the purposes of the present invention, the term “C max ” means the maximum plasma concentration of a drug achieved after a single dose of a formulation, unless otherwise indicated, or By steady state according to the invention is meant the maximum plasma concentration of the drug achieved over the entire dosing interval by multiple doses.
本発明の目的上、用語「Tmax」は、ある製剤を投与してから当該薬物のCmaxに到達した時点までの経過時間を意味するものである。 For the purposes of the present invention, the term “T max ” is intended to mean the elapsed time from administration of a formulation to the point at which the C max of the drug is reached.
用語「定常状態(steady state)」は、当該系に到達する当該薬物の量が当該系から離れる当該薬物の量とほぼ等しいことを意味する。従って、「定常状態」においては、患者の体は、薬物が血流中への吸収を介して該患者の全身で利用可能となる速度とほぼ同じ速度で、該薬物を排出する。 The term “steady state” means that the amount of the drug reaching the system is approximately equal to the amount of the drug leaving the system. Thus, in “steady state”, the patient's body excretes the drug at approximately the same rate that the drug becomes available to the patient's entire body via absorption into the bloodstream.
本発明の目的上、用語「平均(mean)」は、薬物動態学的な値(例えば、Tmax)を定義するために使用される場合、特に別途規定されていない限り、患者又は被検者の集団の全員について測定した算術平均値を表す。 For the purposes of the present invention, the term “mean”, when used to define a pharmacokinetic value (eg, T max ), unless otherwise specified, is the patient or subject. Represents the arithmetic mean value measured for all members of the group.
本発明の目的上、用語「1日当たり3回(three times a day (TID) basis)」は、用法が、好ましくは8時間毎のスケジュールで、1日当たり3回の投与になっていることを意味する。 For the purposes of the present invention, the term "three times a day (TID) basis" means that the dosage is 3 doses per day, preferably on an 8 hour schedule. To do.
用語「平均通過時間(mean transit time)」は、当業者には理解され、そして、文献「Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al.」(この文献の開示内容は、参照により、その全体を本明細書に組み入れる)において記述されているように、経口投与後に総AUCの63.2%に達した時点、又はIV用量の63.2%が排出された時点を意味する。 The term `` mean transit time '' is understood by those skilled in the art and the document `` Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring , Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al. '' (The disclosure of this document is incorporated herein by reference in its entirety) When 63.2% of the total AUC is reached after oral administration, or 63.2% of the IV dose is excreted. Means the point in time.
用語「平均吸収時間(mean absorption time)」は、当業者には理解され、そして、同様に文献「Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al.」に記述されているように、薬物分子が吸収されないままでいる平均時間(即ち、薬物分子がその製剤のままで胃腸管内に存続している平均時間)について簡単に表す量的パラメータを意味する。事実を歪曲する可能性がある吸収速度定数(ka)とは異なって、平均吸収時間は、薬物のその製剤からの不充分な放出、不規則な吸収、ラグ時間、混合零次溶解速度(mixed zero-order dissolution rate)、変化するGI運動性、GI血流量及び初回通過効果などに影響されない。 The term “mean absorption time” is understood by those skilled in the art and is also the document “ Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring , Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al. Means a quantitative parameter that briefly describes the average time that a drug molecule remains unabsorbed (i.e., the average time that the drug molecule remains in the gastrointestinal tract as it is in the formulation). To do. Unlike the absorption rate constant (ka), which can distort the fact, the average absorption time is the inadequate release of drug from its formulation, irregular absorption, lag time, mixed zero-order dissolution rate (mixed Zero-order dissolution rate), changing GI motility, GI blood flow, and first-pass effects.
HMB(重度の月経出血(Heavy Menstrual Bleeding))の治療法において、トラネキサム酸について典型的に記載されている用法は、多量の月経出血が始まった日に、1回用量当たり1〜1.5gで1日に3〜4回投与し、月経周期の最初の3〜5日間継続するというものである。しかしながら、トラネキサム酸について最も高い頻度で報告されている用法は、米国以外でHMBを治療法するために1gのトラネキサム酸を1日当たり4回(1日当たり4g)投与する即放性経口製剤である。この一般的な用法についての知識は、当該医学文献中で公表されている無作為化比較試験、HMB治療について認可された製品を有する他の国の規制当局による製品ラベル表示、Sweden(Rybo 1991)からのユーティライゼーションデータ、当該製品についての経験を有している非米国臨床医との往復書簡及び会見を注意深く再検討することにより支持される。その用法は、現在は、出血異常に関連したHMBを患っている女性において米国疾病管理センター(CDC)により研究されている投与法である。
In the treatment of HMB (Heavy Menstrual Bleeding), the usage typically described for tranexamic acid is 1 to 1.5 g per dose on the day that a large amount of menstrual bleeding begins. It is administered 3-4 times a day and continues for the first 3-5 days of the menstrual cycle. However, the most frequently reported use for tranexamic acid is an immediate-release oral formulation that administers 1 g of
欧州で市販されている製剤(Cyklokapron, Kabi AB, Sweden Batch 90288; アッセイ 499mgm/錠)を男性被検者に投与したときに観察されるトラネキサム酸の絶対生物学的利用能は、約35%であり、その排出は、腎臓のクレアチニンクリアランスと相関している。欧州の即放性錠剤(15分で85%を超える量が溶解)を経口投与してから約3時間後に、血清トラネキサム酸ピーク濃度に達する(Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol, (1981)-20:65-72)。それに比較して、欧州の即放性製剤で観察されるインビボでの吸収プロフィールは、速度が遅く、3時間にわたり極めて漸進的である。具体的に言えば、トラネキサム酸血清濃度は、2gの経口投与の0.5時間後、1時間後、1.5時間後及び2時間後において、それぞれ、最大吸収量の9%、41%、73%及び88%(飲食物有り)、並びに22%、63%、85%及び98%(絶食状態)である。どのような特定の理論にもとらわれることは望まないが、現在のところ、製品溶解時間と比較的長いTmax(ピーク血清濃度に達するまでの時間)の間の不一致を説明するために、経口によるトラネキサム酸の吸収は、溶解速度による制限を受けないプロセス(non-dissolution rate limited process)により制御されるように見える、即ち、経口による吸収の速さと程度は、膜通過による制限を受けるプロセスと相関関係にある、と仮定される。 The absolute bioavailability of tranexamic acid observed in male subjects when administered in Europe (Cyklokapron, Kabi AB, Sweden Batch 90288; assay 499 mgm / tablet) is approximately 35%. Yes, its excretion correlates with renal creatinine clearance. Serum tranexamic acid peak concentration is reached approximately 3 hours after oral administration of European immediate release tablets (over 85% dissolved in 15 minutes) (Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol , (1981) -20: 65-72). In comparison, the in vivo absorption profile observed with European immediate release formulations is slow and very gradual over 3 hours. Specifically, tranexamic acid serum concentrations were 9%, 41%, 73% and 88% of maximum absorption at 0.5 hours, 1 hour, 1.5 hours and 2 hours, respectively, after oral administration of 2 g. % (With food and drink) and 22%, 63%, 85% and 98% (fasted state). While not wishing to be bound by any particular theory, at present, to explain the discrepancy between product dissolution time and relatively long T max (time to reach peak serum concentration), oral The absorption of tranexamic acid appears to be controlled by a non-dissolution rate limited process, i.e. the rate and extent of oral absorption correlates with a process that is restricted by membrane passage. It is assumed that there is a relationship.
好ましくは、本発明の製剤、用量強度(dose strength)及び用法の目標は、1回の月経周期当たりの経血量を約20%〜100%低減させるHMB治療を提供することである。本発明の特定の実施形態によれば、8時間毎の1.3gというトラネキサム酸の好ましい用量は、6時間毎に1gの投薬計画により得られる平均血清トラネキサム酸濃度(即ち、12.4mcg/mL)に匹敵する平均血清トラネキサム酸濃度をもたらし、関連するピークとトラフは治療的な抗繊維素溶解の範囲(5-15mcg/mL; Cyklokapron NDA 19-280)にほぼ入ると予想される。特定の実施形態では、薬物動態データと組み合わせた2コンパートメント経口吸収及び排出シミュレーションモデル(two-compartment oral absorption and elimination simulation model)(Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol, (1981)-20:65-72)並びに放出が調節されている錠剤の溶解能についての情報を用いて、好ましい主要な用法を決定した。 Preferably, the goal of the formulations, dose strength and usage of the present invention is to provide an HMB treatment that reduces menstrual blood flow per menstrual cycle by about 20% to 100%. According to certain embodiments of the invention, a preferred dose of tranexamic acid of 1.3 g every 8 hours is at an average serum tranexamic acid concentration (ie 12.4 mcg / mL) obtained with a 1 g dosing regime every 6 hours. It is expected to produce comparable mean serum tranexamic acid concentrations, with related peaks and troughs approximately within the therapeutic antifibrinolysis range (5-15 mcg / mL; Cyklokapron NDA 19-280). In certain embodiments, a two-compartment oral absorption and elimination simulation model combined with pharmacokinetic data (Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol , (1981)- 20: 65-72) as well as information on the dissolution capacity of tablets with controlled release, the preferred main usage was determined.
即放性製剤では、その製剤中の全投与量及び可溶性成分は、胃腸液中で溶解して、吸収されるための高濃度の溶質を提供する。最も高い頻度で報告されている副作用は、主として近位胃腸管(proximal gastrointestinal tract)に限られている(悪心及び嘔吐)。これらの副作用の症状は、胃粘膜に達した薬物の量に関連しているように思われるが、それは、この作用が、該即放性経口製剤の投与量を低減するか又は該生成物を静脈内経路でゆっくりと投与することにより最小限度に抑えることができるからである。特定の実施形態では、本発明の好ましい経口放出調節製剤(例えば、8時間毎に1.3g投与)を用いて、近位胃腸管の副作用の発症率が低減されるが、それは、例えば、当該薬物製剤の放出調節特性のためである。 In an immediate release formulation, the total dose and soluble components in the formulation dissolve in the gastrointestinal fluid and provide a high concentration of solute to be absorbed. The most frequently reported side effects are mainly restricted to the proximal gastrointestinal tract (nausea and vomiting). The symptoms of these side effects appear to be related to the amount of drug that has reached the gastric mucosa, because this action reduces the dose of the immediate release oral formulation or the product. This is because it can be minimized by slow administration by intravenous route. In certain embodiments, preferred oral modified release formulations of the invention (e.g., 1.3 g administered every 8 hours) reduce the incidence of proximal gastrointestinal side effects, which include, for example, the drug This is due to the modified release characteristics of the formulation.
特定の実施形態では、本発明の経口製剤は、現時点で利用可能な即放性経口製剤(例えば、Cyclokapron)と比較して、増大した生物学的利用能を提供する。特定の好ましい実施形態では、その増大した生物学的利用能により、少ない投薬量で、トラネキサム酸の治療効果を有する血漿レベルに到達可能となる。好ましくは、その増大した生物学的利用能により、さらに、吸収されずに胃腸管内に残留するトラネキサム酸の量も減少し、その結果、吸収されない高レベルのトラネキサム酸をもたらして胃腸管を高レベルのトラネキサム酸に長期間にわたり暴露する製剤に典型的に関連した副作用の発症率が低減する。好ましくは、本発明の経口製剤は、ヒトへの経口投与後、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能、約41%〜約60%のトラネキサム酸の生物学的利用能、好ましくは、約42%〜約50%、さらに好ましくは、約45%のトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する。 In certain embodiments, the oral formulations of the present invention provide increased bioavailability as compared to currently available immediate release oral formulations (eg, Cyclokapron). In certain preferred embodiments, its increased bioavailability makes it possible to reach plasma levels with the therapeutic effect of tranexamic acid at low dosages. Preferably, its increased bioavailability further reduces the amount of tranexamic acid that is not absorbed and remains in the gastrointestinal tract, resulting in high levels of tranexamic acid that are not absorbed, resulting in high levels of the gastrointestinal tract. The incidence of side effects typically associated with long-term exposure to tranexamic acid is reduced. Preferably, the oral formulation of the present invention has greater than 40% bioactivity of tranexamic acid, about 41% to about 60% bioavailability of tranexamic acid after oral administration to humans, preferably About 42% to about 50%, more preferably, about 45% of tranexamic acid bioavailability is provided.
本発明のトラネキサム酸の放出調節経口製剤は、現在カナダで市販されている即放性500mg Cyklokapron製品の薬物放出よりもゆっくりとした薬物放出を提供する。ここで、該即放性500mg Cyklokapron製品は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに約15分で100重量%のトラネキサム酸が放出される平均放出速度を提供した。 The tranexamic acid modified release oral formulation of the present invention provides a slower drug release than the immediate release 500 mg Cyklokapron product currently marketed in Canada. Here, the immediate-release 500 mg Cyklokapron product contains 100% by weight of tranexam in about 15 minutes when measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the US Pharmacopoeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM). It provided the average release rate at which the acid was released.
特定の実施形態では、該放出調節経口製剤は、即放性製剤よりも約30分間長い近位胃腸粘膜の平均通過時間を提供すると記載し得る。好ましい別の実施形態では、本発明の放出調節製剤は、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間及び1.5時間において、それぞれ、総投与量の約20%、約40%、約60%、約80%及び約100%の、インビトロにおける該製剤からの(溶解した)トラネキサム酸の放出速度を提供する。特定の好ましい実施形態では、インビトロにおけるそのような放出速度は、本発明の製剤が、経口投与後、それぞれ、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間及び1.5時間において、溶解したトラネキサム酸が近位胃粘膜に達する量及び速度を、約20%、約40%、約60%、約80%及び約100%に低減させるということを実証する。 In certain embodiments, the modified release oral formulation may be described as providing an average transit time through the proximal gastrointestinal mucosa that is about 30 minutes longer than the immediate release formulation. In another preferred embodiment, the modified release formulation of the present invention is about 20%, about 40%, about 60%, about 60%, about 0.25 hours, 0.5 hours, 0.75 hours, 1 hour, and 1.5 hours, respectively. Provides a release rate of (dissolved) tranexamic acid from the formulation in vitro of 80% and about 100%. In certain preferred embodiments, such a release rate in vitro is such that the formulation of the present invention is in close proximity to dissolved tranexamic acid at 0.25 hours, 0.5 hours, 0.75 hours, 1 hour and 1.5 hours, respectively, following oral administration. Demonstrate that the amount and rate of reaching the distal gastric mucosa is reduced to about 20%, about 40%, about 60%, about 80% and about 100%.
特定の実施形態では、トラネキサム酸吸収の大部分は、胃より遠位でゆっくりと起こるように思われ、線形の薬物動力を仮定すれば、該放出調節製剤は、米国以外で使用されている現在利用可能な経口即放性製剤を用いて達成される吸収プロフィールに匹敵する吸収プロフィールを実現する。 In certain embodiments, the majority of tranexamic acid absorption appears to occur slowly distal to the stomach and, assuming linear pharmacokinetics, the modified release formulation is currently used outside the United States. An absorption profile comparable to that achieved with available oral immediate release formulations is achieved.
本発明に従い、経口投与用の放出調節トラネキサム酸錠剤が開示される。好ましくは、該錠剤は、患者(例えば、月経過多を治療するためにトラネキサム酸を経口投与された女性)における胃腸管の副作用を最小限に抑えるか又は排除する少なくとも1種類の物質(本明細書では、活性物質(即ち、トラネキサム酸)以外の任意の物質であると定義される)を含む。 In accordance with the present invention, a modified release tranexamic acid tablet for oral administration is disclosed. Preferably, the tablet comprises at least one substance (herein described) that minimizes or eliminates gastrointestinal side effects in patients (e.g. women who have been orally administered tranexamic acid to treat menorrhagia). The document includes any active substance (ie, defined as any substance other than tranexamic acid).
本発明の目的のためのトラネキサム酸の該放出調節経口製剤は、当技術分野において長期放出製剤(extended release formulation)、持続放出製剤(sustained release formulation)及び放出制御製剤(controlled release formulation)として知られている製剤に典型的に使用される製剤成分及び/又は形状を有しているが、本発明の教示に調和する望ましい放出速度を提供するように調節されている。該放出調節製剤は、トラネキサム酸の全ての投与量を一度に放出する即放性製剤とは対照的に、投与された後、ある期間にわたってトラネキサム酸を制御可能に放出することにより、好ましくは、胃液内に溶解するトラネキサム酸と他の物質の濃度を低減させる。本発明の放出調節製剤は、かくして、特定の投与量のトラネキサム酸が摂取されて直ぐに胃に達した場合に起こる胃腸の反応及び副作用を最小限に抑制するか又は防止する。 Such modified release oral formulations of tranexamic acid for the purposes of the present invention are known in the art as extended release formulations, sustained release formulations and controlled release formulations. The formulation ingredients and / or shapes typically used in certain formulations are adjusted to provide a desired release rate consistent with the teachings of the present invention. The modified release formulation is preferably by controllably releasing tranexamic acid over a period of time after administration, as opposed to an immediate release formulation that releases all doses of tranexamic acid at once. Reduce the concentration of tranexamic acid and other substances that dissolve in the gastric juice. The modified release formulations of the present invention thus minimize or prevent gastrointestinal reactions and side effects that occur when a particular dose of tranexamic acid is ingested and reaches the stomach immediately.
本発明の放出調節製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、糖衣錠剤、トローチ剤、ノンパレイル剤(non-pareil)、丸剤又はカプセル化懸濁液剤として調製することが可能であり、また、カプセル又はサッシェなどの中に入れることが可能である。そのような製剤は、該製剤からの活性物質(トラネキサム酸)の放出を即放性製品からの放出速度よりも遅い速度で起こるように調節するいずれかの製剤技術で調製することができる。そのような製剤では、トラネキサム酸は、胃及び/又は腸内で放出されるが、溶解した薬物のボーラスが胃内の表面に達しないように、また、副作用を引き起こさないように、又はトラネキサム酸の濃度を低くすることにより副作用の起こる強度及び頻度を低減できるように、より遅い速度で放出される。従って、副作用は、好ましくは、低減されるか、又は最小限に抑制されるか、又は排除される。 The modified release formulations of the present invention can be prepared as tablets, capsules, granules, pellets, powders, dragees, troches, non-pareils, pills or encapsulated suspensions. Yes, it can be put in a capsule or sachet. Such formulations can be prepared by any formulation technique that regulates the release of the active substance (tranexamic acid) from the formulation to occur at a rate that is slower than the rate of release from the immediate release product. In such a formulation, tranexamic acid is released in the stomach and / or intestine, but the dissolved drug bolus does not reach the surface in the stomach and does not cause side effects or tranexamic acid. Is released at a slower rate so that the intensity and frequency of side effects can be reduced by lowering the concentration of. Thus, side effects are preferably reduced or minimized or eliminated.
放出調節製剤の調製方法は、「Modified Release Drug Delivery Technology, Rathbone, Hadgraft, and Roberts, Eds., Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 126, Marcel Dekker Inc., New York, 2003」、「Modern Pharmaceutics , Third Edition, Banker and Rhodes, Eds. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, Marcel Dekker Inc., New York, 1996」、「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Robinson, Ed., Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 6, Marcel Dekker Inc., NY 1978」、「Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177, Johnson, Ed., Noyes Data Corporation 1980」、及び「Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, Second Edition, Robinson and Lee, Eds., Marcel Dekker Inc., New York, 1987」に記載されており、また、米国特許第6,548,084号に記載されている。これらの参考文献は、それぞれ、特に、参照により本明細書に組み入れる。 Methods for preparing modified release formulations are described in `` Modified Release Drug Delivery Technology, Rathbone, Hadgraft, and Roberts, Eds., Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 126, Marcel Dekker Inc., New York, 2003 '', `` Modern Pharmaceutics, Third Edition, Banker and Rhodes, Eds.Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, Marcel Dekker Inc., New York, 1996 '', `` Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Robinson, Ed., Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 6, Marcel Dekker Inc., NY 1978, Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177, Johnson, Ed., Noyes Data Corporation 1980, and Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, Second Edition, Robinson and Lee, Eds., Marcel Dekker Inc., New York, 1987 ”and in US Pat. No. 6,548,084. Each of these references is specifically incorporated herein by reference.
好ましくは、放出調節形態により、トラネキサム酸は、摂取された後、長期間にわたり効果を示す。放出調節製剤は、胃腸管内における消化プロセス及び吸収プロセスと相まって、慣習的な製剤として(例えば、溶液として、又は即放性製剤として)供されるトラネキサム酸を投与した場合と比較して、胃腸管内の溶液状態にあるトラネキサム酸の量を低減させる。該放出調節製剤は、食品医薬品局の基準(Food and Drug Administration standards)(例えば、「www.fda.gov. 21 CFR §314, 320」及び「USP 23 NF 18 §711, 724」における記載)に従い、インビボでの生物学的同等性についての証拠書類による裏付け及びインビトロ溶出試験により実証することができる。例えば、900mLの水中で37±0.5℃で実施する米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)などのようなインビトロ溶出試験を用いて、該製剤からのトラネキサム酸の放出を確認することができる。
Preferably, due to the modified release form, tranexamic acid is effective over a long period after ingestion. The modified release formulation is coupled with the digestive and absorption processes in the gastrointestinal tract, compared to the administration of tranexamic acid provided as a conventional formulation (e.g., as a solution or as an immediate release formulation). The amount of tranexamic acid in the solution state is reduced. The modified release formulation is in accordance with Food and Drug Administration standards (for example, as described in “ www.fda.gov. 21 CFR §314, 320” and “USP 23
錠剤摂取後の最初の1〜2時間以内にトラネキサム酸の特定の用量(典型的には、1〜2錠当たり約500mg〜約2g)を提供するように、トラネキサム酸放出調節錠剤を製剤することができる。かくして、所定の期間(例えば、約60分〜約120分)にわたって、トラネキサム酸は計画された速度で放出される。その期間にわたるトラネキサム酸の放出速度は、胃内におけるトラネキサム酸の濃度を低いものとしながら同時に胃腸管でトラネキサム酸が吸収され得るように計画する。トラネキサム酸の吸収は、典型的には、トラネキサム酸が該製剤から放出されると直ぐに開始され、胃腸管の内側を覆っている膜に接触している胃腸液に溶解する。該製剤からのトラネキサム酸の放出速度及び胃腸粘膜による薬物の吸収が、胃腸液中の薬物の濃度を低く維持するのに寄与している。濃度が低くなると、好ましくは、胃腸管の副作用の強度が低下し、頻度が少なくなり、及び/又は重症度が低減される。胃及び上部小腸内における該製剤からのトラネキサム酸の計画された放出速度、溶解したトラネキサム酸を僅かでも含む胃液の胃からの自然排出、及び胃腸管のより大きな部分から(即ち、長い放出時間を有するいずれかの放出調節製剤を使用した場合、胃のみ又は小腸の下位部からではなく、胃と小腸の両方から)のトラネキサム酸の吸収により、好ましくは、該製剤から近位又は遠位の胃腸管の部位における溶解しているトラネキサム酸のレベルが低減される。胃腸管に沿ってトラネキサム酸の濃度が低下すると、好ましくは、経口トラネキサム酸療法に伴う胃腸管の副作用が低減される。 Formulating a tranexamic acid modified-release tablet to provide a specific dose of tranexamic acid (typically about 500 mg to about 2 g per 1-2 tablets) within the first 1-2 hours after taking the tablet Can do. Thus, over a predetermined period of time (eg, about 60 minutes to about 120 minutes), tranexamic acid is released at a planned rate. The release rate of tranexamic acid over that period is planned so that tranexamic acid can be absorbed in the gastrointestinal tract while simultaneously reducing the concentration of tranexamic acid in the stomach. Absorption of tranexamic acid typically begins as soon as tranexamic acid is released from the formulation and dissolves in gastrointestinal fluid in contact with the membrane lining the gastrointestinal tract. The release rate of tranexamic acid from the formulation and the absorption of the drug by the gastrointestinal mucosa contributes to keeping the concentration of the drug in the gastrointestinal fluid low. Lower concentrations preferably reduce the intensity of gastrointestinal side effects, less frequent, and / or reduce severity. The planned release rate of tranexamic acid from the formulation in the stomach and upper small intestine, the spontaneous elimination of gastric fluid from the stomach with little dissolved tranexamic acid, and from a larger part of the gastrointestinal tract (i.e. longer release times). Absorption of tranexamic acid, preferably from the stomach and the small intestine, but not from the stomach alone or from the lower part of the small intestine, preferably proximal or distal gastrointestinal The level of dissolved tranexamic acid at the site of the tube is reduced. Reducing the concentration of tranexamic acid along the gastrointestinal tract preferably reduces the gastrointestinal side effects associated with oral tranexamic acid therapy.
本明細書で使用される場合、上記製剤を用いて副作用を軽減するということは、1つ以上の症状における何らかの軽減、例えば、発症率の低下、重症度の低減又は症状の持続時間の短縮などを表し、症状の非存在や症状の除去に限定されない。従って、治療(treatment)には、有害な胃腸症状(例えば、限定するものではないが、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せなど)の発症率、持続時間、強度、頻度などの低減が包含される。該製剤は、トラネキサム酸療法の期間中のどの時点においても症状を低減し得るが、最小限に抑制された副作用は、投与後直ぐに又は少し過ぎてから、即ち、投与後最初の数時間以内に、特に認められる。本明細書で使用される場合、胃腸管の副作用(adverse gastrointestinal effects)及び副作用は、非治療的作用(即ち、トラネキサム酸に起因する何らかの起こり得る有益な効果に関連しない作用)について示すために交換可能に使用され、その範囲は、不快ではあるが耐えられる感覚から重篤な胃腸症状にまで及ぶ。本明細書で使用される場合、用語「経口製剤(oral formulation)」、摂取可能製剤(ingestable formulation)」及び「経口投与製剤(orally administered formulation)」は交換可能に使用され、口により摂取される全ての製剤を包含し、そのようなものとしては、限定するものではないが、錠剤、丸剤、液剤、ゲルカップ剤、ソフトゲル剤、糖衣錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤などを挙げることができる。 As used herein, reducing side effects using the above formulation means some reduction in one or more symptoms, such as reduced incidence, reduced severity, or reduced symptom duration, etc. And is not limited to the absence of symptoms or the removal of symptoms. Thus, treatment includes the incidence, duration, and duration of adverse gastrointestinal symptoms (such as, but not limited to, headache, nausea, vomiting, diarrhea, constipation, convulsions, bloating and combinations thereof) Reductions in strength, frequency, etc. are included. The formulation may reduce symptoms at any point during the course of tranexamic acid therapy, but minimally controlled side effects may occur immediately or shortly after administration, i.e. within the first hours after administration. Especially recognized. As used herein, adverse gastrointestinal effects and side effects are exchanged to indicate non-therapeutic effects (i.e., effects not related to any possible beneficial effects caused by tranexamic acid). The range of use ranges from unpleasant but tolerable sensations to severe gastrointestinal symptoms. As used herein, the terms "oral formulation", "ingestable formulation" and "orally administered formulation" are used interchangeably and are taken by mouth. Includes all formulations, including but not limited to tablets, pills, solutions, gel cups, soft gels, dragees, capsules, powders, granules, pellets, etc. Can be mentioned.
トラネキサム酸の放出調節製剤には、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、又は計画された方法でトラネキサム酸を放出するように調製された別の経口製剤などがある。特定の実施形態では、該放出調節物質は、ゲル形成性ポリマー、水和可能ポリマー、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー又はそれらの混合物である。 Tranexamic acid modified release formulations include tablets, pellets, granules, capsules, or other oral formulations prepared to release tranexamic acid in a planned manner. In certain embodiments, the modified release material is a gel-forming polymer, a hydratable polymer, a water-soluble polymer, a water-swellable polymer, or a mixture thereof.
特定の実施形態では、放出調節トラネキサム酸錠剤は、ゲル形成性ポリマー又は水和可能ポリマーを含む放出調節物質をトラネキサム酸錠剤組成物に添加することにより調製する。適切なゲル形成性ポリマー又は水和可能ポリマーとしては、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(又はヒプロメロース)、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルアルコールなどを挙げることができる。これにより圧縮錠剤が得られ、その圧縮錠剤は、フィルムコーティングを施してもよいし又は施さなくてもよい。該錠剤は、錠剤マトリックスを通したトラネキサム酸の拡散により、又は錠剤マトリックスの侵食により、又は錠剤マトリックスからの拡散と錠剤マトリックスの侵食の組み合わせにより、トラネキサム酸を放出する。水膨潤性ポリマーを用いて形成された錠剤は、錠剤マトリックスを通したトラネキサム酸の拡散により、又は錠剤マトリックスの侵食により、又は錠剤マトリックスからの拡散と錠剤マトリックスの侵食の組み合わせにより、トラネキサム酸を放出する。1種類以上の水溶性親水性ポリマーを用いることもできる。そのようなものとしては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(これは、現在は、ヒプロメロースと称される(例えば、MethocelTM, Dow Chemical Company))、メチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、それらの誘導体、及びそれらの混合物などを挙げることができる。種々の実施形態において、該ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。該ポリマーは、約50cps〜約200cpsの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピル-メチルセルロースであり得る。該ポリマーは、MethocelTM K 100 LV (Dow Chemical Company)として市販されている粘土が100cpsのヒドロキシプロピル-メチルセルロースであることができる。該組成物中のポリマーの量は、該組成物の約5重量%〜約50重量%の範囲であり得る。さまざまな実施形態において、該ポリマーは、組成物の約10重量%〜約35重量%の範囲であるか、又は組成物の約10重量%〜約30重量%の範囲である。 In certain embodiments, modified release tranexamic acid tablets are prepared by adding a modified release material comprising a gel-forming polymer or a hydratable polymer to the tranexamic acid tablet composition. Suitable gel-forming polymers or hydratable polymers include, but are not limited to, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose), carboxymethylcellulose and polyvinyl alcohol. This gives a compressed tablet, which may or may not be film coated. The tablets release tranexamic acid by diffusion of tranexamic acid through the tablet matrix, by erosion of the tablet matrix, or by a combination of diffusion from the tablet matrix and erosion of the tablet matrix. Tablets formed with water-swellable polymers release tranexamic acid by diffusion of tranexamic acid through the tablet matrix, by erosion of the tablet matrix, or by a combination of diffusion from the tablet matrix and erosion of the tablet matrix To do. One or more water-soluble hydrophilic polymers can also be used. Such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (which is now referred to as hypromellose (e.g. MethocelTM, Dow Chemical Company)), methylcellulose, vinyl acetate / crotonic acid copolymer, methacrylic acid. Mention may be made of acid copolymers, maleic anhydride / methyl vinyl ether copolymers, derivatives thereof and mixtures thereof. In various embodiments, the polymer is hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose. The polymer can be hydroxypropyl-methylcellulose having a viscosity in the range of about 50 cps to about 200 cps. The polymer can be 100 cps hydroxypropyl-methylcellulose, a clay marketed as Methocel ™ K 100 LV (Dow Chemical Company). The amount of polymer in the composition can range from about 5% to about 50% by weight of the composition. In various embodiments, the polymer ranges from about 10% to about 35% by weight of the composition, or ranges from about 10% to about 30% by weight of the composition.
特定の実施形態では、該放出調節物質は、ビニルポリマー、ビニルコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース(例えば、エチルセルロース)、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロース及びそれらの部分エステル、並びに低級アルキルアクリル酸とアクリル酸低級アルキルのポリマー及びコポリマー及びそれらの部分エステル、又はそれらの組合せを含む。好ましい実施形態では、該放出調節物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、それらの誘導体、及びそれらの混合物を含む。好ましいさらなる実施形態では、該放出調節物質は、メタクリル酸コポリマーなどのポリマーを含む。それらは、アクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルなどの中性アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルとメタクリル酸のコポリマーである。 In certain embodiments, the modified release material is a vinyl polymer, a phthalic acid derivative of a vinyl copolymer, a hydroxyalkyl cellulose, an alkyl cellulose (eg, ethyl cellulose), cellulose acetate, hydroxyalkyl cellulose acetate, cellulose ether, alkyl cellulose acetate and the like As well as lower alkyl acrylic acid and lower alkyl acrylate polymers and copolymers and their partial esters, or combinations thereof. In a preferred embodiment, the modified release material is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, vinyl acetate / crotonic acid copolymer, methacrylic acid copolymer, maleic anhydride / methyl vinyl ether copolymer, they Derivatives thereof, and mixtures thereof. In a preferred further embodiment, the modified release material comprises a polymer such as a methacrylic acid copolymer. They are neutral acrylic acid esters or copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid, such as ethyl acrylate or methyl methacrylate.
特定の実施形態では、該放出調節物質は、pH非依存性結合剤又は被膜形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ(メタ)アクリル酸エステル(例えば、Eudragit(登録商標)(Rohm Pharma)として販売されているメチルメタクリレート/エチルアクリレートコポリマー)、デンプン、ゼラチン、糖類(例えば、グルコース、スクロース及びマンニトール)、ケイ酸、カルボキシメチルセルロースなど、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微晶質セルロースなど、界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエーテルなど、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びに他の打錠助剤(tableting aid)を含む。上記で記載した結合剤又は被膜形成剤の任意の組合せを該放出調節物質の中に含ませることができる。該放出調節物質は、トラネキサム酸と組み合わせて、放出調節製剤を形成させることができる。 In certain embodiments, the release modifier is a pH independent binder or film former, such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, neutral poly (meth) acrylate (e.g., Diluents such as lactose, such as methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer sold as Eudragit® (Rohm Pharma), starch, gelatin, sugars (e.g. glucose, sucrose and mannitol), silicic acid, carboxymethylcellulose, etc. , Mannitol, dry starch, microcrystalline cellulose, etc., surfactants such as polyoxyethylene sorbitan esters, sorbitan ethers, coloring agents, flavoring agents, lubricants such as talc, calcium stearate and Magnesium phosphate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and other tableting aids including (tableting aid). Any combination of the binders or film formers described above can be included in the modified release material. The modified release material can be combined with tranexamic acid to form a modified release formulation.
特定の実施形態では、該製剤は、該製剤の約50重量%から約95重量%以上の範囲のトラネキサム酸を含む。別の実施形態では、トラネキサム酸は、該製剤の、約60重量%〜約90重量%の範囲であるか、又は約60重量%〜約80重量%の範囲である。残りの重量は、該放出調節物質とさらなる賦形剤で構成される。 In certain embodiments, the formulation comprises tranexamic acid in the range of about 50% to about 95% or more by weight of the formulation. In another embodiment, tranexamic acid is in the range of about 60% to about 90%, or in the range of about 60% to about 80% by weight of the formulation. The remaining weight is composed of the modified release material and additional excipients.
放出調節錠剤を調製するために、トラネキサム酸の放出速度を遅くする作用物質又は放出調節物質を、錠剤マトリックス中に組み入れることができるか、又は錠剤表面上にコーティングすることができるか、又はその両方を実施することができる。特定の実施形態では、調製された錠剤は、該放出調節物質の粉末のブレンドを造粒することにより製剤する。粉末ブレンドは、該錠剤を構成する粉末化成分の一部を合することにより形成される。それらの粉末は、乾式混合により、緊密に混合させる。その乾式混合させた該混合物は、結合剤の溶液と該粉末混合物を湿式混合することにより造粒する。その湿式混合の時間を制御することにより、得られた製剤の溶解速度に影響を及ぼすことができる。例えば、全粉末混合時間、即ち、その粉末を造粒する時間は、約1分〜約10分の範囲であり得るか、又は約2分〜約5分の範囲であり得る。造粒に引き続いて、造粒機から粒子を取り出し、乾燥させるために、流動床乾燥機、真空乾燥機、マイクロ波乾燥機又は箱形乾燥機の中に配置する。乾燥条件は、不要な造粒溶媒(典型的には、水)を除去するのに充分であるか、又は造粒溶媒の量を許容されるレベルまで低減させるのに充分である。流動床乾燥機又は箱形乾燥機の乾燥条件は、典型的には、約50〜70℃である。粒状物を乾燥させ、篩にかけ、さらなる賦形剤、例えば、崩壊剤、流動化剤、又は圧縮助剤及び滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウムなどと混合させ、圧縮して錠剤とする。 To prepare a modified release tablet, an agent that slows the release rate of tranexamic acid or a modified release agent can be incorporated into the tablet matrix and / or coated on the tablet surface. Can be implemented. In certain embodiments, prepared tablets are formulated by granulating a powder blend of the modified release material. A powder blend is formed by combining some of the powdered ingredients that make up the tablet. The powders are intimately mixed by dry mixing. The dry blended mixture is granulated by wet mixing the binder solution and the powder mixture. By controlling the time of the wet mixing, the dissolution rate of the resulting formulation can be influenced. For example, the total powder mixing time, i.e., the time to granulate the powder, can range from about 1 minute to about 10 minutes, or can range from about 2 minutes to about 5 minutes. Subsequent to granulation, the particles are removed from the granulator and placed in a fluid bed dryer, vacuum dryer, microwave dryer or box dryer for drying. The drying conditions are sufficient to remove unwanted granulation solvent (typically water) or to reduce the amount of granulation solvent to an acceptable level. The drying conditions for fluid bed dryers or box dryers are typically about 50-70 ° C. The granulate is dried, sieved, mixed with additional excipients such as disintegrants, fluidizers, or compression aids and lubricants such as talc, stearic acid or magnesium stearate and compressed. Use tablets.
特定の実施形態では、錠剤マトリックス内に放出調節物質を含む錠剤は、任意の被膜形成剤でコーティングし得る。この適用された被膜は、例えば、識別において助けとなり得るし、不快な風味をマスクし得るし、所望の色及び外観とすることが可能となるし、上品さを増強し得るし、嚥下の助けとなり得るし、また、腸溶性コーティングの助けとなり得る。そのような被膜形成剤の量は、錠剤の重量の約2%〜約4%の範囲であり得る。適切な被膜形成剤は当業者には既知であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、1種類以上のアクリルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー、(ジエチルアミノエチル)メタクリレート/メチル-ブチル-メタクリレートコポリマー、例えば、Eudragit E(登録商標)(Rohm Pharma)などがある。該被膜形成剤には、場合により、着色剤、可塑剤、増量剤などを含ませてもよく、そのようなものには、限定するものではないが、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、二酸化チタン、及び製薬上許容される1種類以上の染料などがある。 In certain embodiments, tablets containing a modified release material within the tablet matrix may be coated with any film forming agent. This applied coating can, for example, aid in identification, mask unpleasant flavors, allow for a desired color and appearance, enhance elegance, and aid in swallowing Can also be an enteric coating. The amount of such film former may range from about 2% to about 4% of the tablet weight. Suitable film formers are known to those skilled in the art and include, for example, hydroxypropylcellulose, cellulose esters, cellulose ethers, one or more acrylic polymers, hydroxypropylmethylcellulose, cationic methacrylate copolymers, (diethylaminoethyl) methacrylate / methyl- There are butyl-methacrylate copolymers such as Eudragit E® (Rohm Pharma). The film-forming agent may optionally contain a colorant, a plasticizer, a bulking agent, etc., such as, but not limited to, propylene glycol, sorbitan monooleate, sorbic acid , Titanium dioxide, and one or more pharmaceutically acceptable dyes.
特定の実施形態では、本発明のトラネキサム酸錠剤に、放出調節物質のコーティングを施す。特定の実施形態では、トラネキサム酸錠剤は、トラネキサム酸と錠剤賦形剤から構成される粉末を、乾式混合するか、回転成形(rotary compacting)するか、又は湿式造粒することにより製剤する。そのような粉末を圧縮して、即放性錠剤とする。この即放性錠剤に本明細書に記載されている放出調節物質をコーティングすることにより、そのトラネキサム酸錠剤を放出調節錠剤とする。 In certain embodiments, the tranexamic acid tablets of the present invention are coated with a modified release material. In certain embodiments, tranexamic acid tablets are formulated by dry mixing, rotary compacting, or wet granulating a powder composed of tranexamic acid and tablet excipients. Such powder is compressed into immediate release tablets. The immediate release tablet is coated with a controlled release material as described herein to make the tranexamic acid tablet a controlled release tablet.
該放出調節物質に加えて、本発明の製剤には、適切な量の他の物質、例えば、製薬の技術分野で慣習的な防腐剤、希釈剤(例えば、微晶質セルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど)、結合剤(例えば、ポビドン、デンプンなど)、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンなど)、流動促進剤(glidant)(例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素など)、造粒助剤、着色剤及び矯味矯臭剤なども含有させることができる。経口製剤を製剤するのに使用し得る製薬上許容される賦形剤の具体的な例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (2003)」(これは、参照により本明細書に組み入れる)に記載されている。 In addition to the modified release material, the formulations of the present invention include appropriate amounts of other materials, such as preservatives, diluents (eg, microcrystalline cellulose), lubricants conventional in the pharmaceutical arts. (E.g., stearic acid, magnesium stearate, etc.), binders (e.g., povidone, starch, etc.), disintegrants (e.g., croscarmellose sodium, corn starch, etc.), glidants (e.g., talc, colloids, etc.) , Etc.), granulation aids, colorants, flavoring agents, and the like. A specific example of a pharmaceutically acceptable excipient that can be used to formulate an oral formulation is "Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (2003)", which is incorporated herein by reference. It is described in.
該放出プロセスは、当業者に既知であるように、成分の種類、量及び比率を変えて、所望の溶解プロフィールが得られるように調節することができる。コーティングは、胃の内部(pH約2)と小腸の内部(上部のpH約5.5)のpHの全範囲の水性媒体中へのトラネキサム酸の溶解速度を制御する部分的に中和されたpH依存性結合剤であり得る。特定の実施形態では、1種類以上のpH依存性結合剤を使用して、該製剤が胃及び/又は腸を通過しているときにトラネキサム酸がゆっくりと連続的に放出されるように、該溶解プロフィールを調節することができる。 The release process can be adjusted to obtain the desired dissolution profile by varying the type, amount and ratio of the ingredients, as is known to those skilled in the art. The coating is a partially neutralized pH-dependent that controls the dissolution rate of tranexamic acid in aqueous media in the full range of pH inside the stomach (pH about 2) and inside the small intestine (upper pH about 5.5) It can be a sex binder. In certain embodiments, the one or more pH dependent binders are used so that tranexamic acid is released slowly and continuously as the formulation passes through the stomach and / or intestine. The dissolution profile can be adjusted.
一実施形態では、放出調節圧縮錠剤は、米国薬局方の基準を満たすように、且つ、容易に飲み込むことができるような寸法と形状を有するように、製剤する。該錠剤の寸法は、充分な治療を提供するのに必要とされるトラネキサム酸の投与量と、錠剤化及び放出調節に必要な物理的特性を提供するように選択された特定の賦形剤及び製剤に依存する。種々の実施形態において、放出調節圧縮錠剤は、約500mg〜約1gのトラネキサム酸を含むか、又は約600mg〜約750mgのトラネキサム酸を含む。トラネキサム酸の1日用量は、各投与時に1つ又は2つの錠剤を服用することにより達成され得る。 In one embodiment, the modified release compressed tablet is formulated to meet US Pharmacopoeia standards and to have a size and shape that can be easily swallowed. The tablet dimensions are determined by the specific excipients selected to provide the tranexamic acid dosage required to provide sufficient therapy and the physical properties required for tableting and controlled release. Depends on the formulation. In various embodiments, the modified release compressed tablet comprises about 500 mg to about 1 g tranexamic acid, or comprises about 600 mg to about 750 mg tranexamic acid. A daily dose of tranexamic acid can be achieved by taking one or two tablets at each administration.
特定の実施形態では、該製剤中に含まれているトラネキサム酸は、約375mg〜約1500mg、好ましくは、約375mg〜約1000mgである。一実施形態では、1錠当たりのトラネキサム酸の投与量は、錠剤の場合は、約500mg〜約1000mgの範囲であり、顆粒を詰めたサッシェの場合は、約500mg〜約1500mgである。別の実施形態では、トラネキサム酸の用量は、約3g/日〜約6g/日であり、2回又は3回に分割して投与される。1つの例として、1日当たりの総用量としての3グラムのトラネキサム酸は、3回に分けて、毎回、各錠剤が1gのトラネキサム酸を含む錠剤を1錠投与し得るか、又は4回に分けて、毎回、各錠剤が0.75gのトラネキサム酸を含む錠剤を1錠投与し得る。別の例として、1日当たりの総用量としての4グラムのトラネキサム酸は、3回に分けて、毎回、各錠剤が0.666gのトラネキサム酸を含む錠剤を2錠投与し得るか、又は4回に分けて、毎回、各錠剤が1gのトラネキサム酸を含む錠剤を1錠投与し得る。別の例として、1日当たりの総用量としての5グラムのトラネキサム酸は、3回に分けて、毎回、各錠剤が1.66gのトラネキサム酸を含む錠剤を1錠投与し得るか、又は4回に分けて、毎回、各錠剤が0.625gのトラネキサム酸を含む錠剤を2錠投与し得る。別の例として、1日当たりの総用量としての6グラムのトラネキサム酸は、3回に分けて、毎回、各錠剤が1gのトラネキサム酸を含む錠剤を2錠投与し得るか、又は4回に分けて、毎回、各錠剤が0.75gのトラネキサム酸を含む錠剤を2錠投与し得る。飲み込むのを容易とするために、各投与時に服用されるトラネキサム酸の用量は、複数の錠剤の服用により送達してもよい。例えば、4グラムの1日用量は、2錠の666.67mgの錠剤を1日当たり3回服用するか、又は2錠の500mg錠剤を1日当たり4回服用することにより、送達し得る。同様に、3グラムの1日用量は、2錠の550mgの錠剤を1日当たり3回服用するか、又は2錠の375mg錠剤を1日当たり4回服用することにより、送達し得る。あるいは、参照を容易とするために、1錠当たり、600mg、650mg又は700mgのトラネキサム酸の用量を用いてもよい。好ましい実施形態では、1日当たりの総用量3900mg/日は、3分割し、各投与において、2錠(ここで、各錠剤は650mgのトラネキサム酸を含む)ずつ1300mgを投与する。あるいは、各用量は、処方された量のトラネキサム酸を含む顆粒を慣習的なパッケージに入れて供されたものを服用することにより送達し得る。上記例は非限定的なものであり、上記範囲内にある別の用量についても、当業者には理解されるであろう。 In certain embodiments, the tranexamic acid contained in the formulation is from about 375 mg to about 1500 mg, preferably from about 375 mg to about 1000 mg. In one embodiment, the dosage of tranexamic acid per tablet ranges from about 500 mg to about 1000 mg for tablets and about 500 mg to about 1500 mg for sachets packed with granules. In another embodiment, the dose of tranexamic acid is about 3 g / day to about 6 g / day, administered in two or three divided doses. As an example, 3 grams of tranexamic acid as a total daily dose can be divided into 3 doses, each time each tablet containing 1 g of tranexamic acid can be administered, or divided into 4 doses. Each time, each tablet can contain one tablet containing 0.75 g of tranexamic acid. As another example, 4 grams of tranexamic acid as a total daily dose can be divided into 3 doses, each time each tablet can contain 2 tablets containing 0.666 g of tranexamic acid, or in 4 doses. Separately, each time one tablet can be administered, each tablet containing 1 g of tranexamic acid. As another example, 5 grams of tranexamic acid as a total daily dose can be administered in 3 divided doses, each time one tablet containing 1.66 g of tranexamic acid, or 4 times Separately, each time, two tablets each containing 0.625 g of tranexamic acid may be administered. As another example, 6 grams of tranexamic acid as a total daily dose can be divided into 3 doses, each time, each tablet can receive 2 tablets containing 1 g of tranexamic acid, or divided into 4 doses Each time, two tablets each containing 0.75 g of tranexamic acid can be administered. To facilitate swallowing, the dose of tranexamic acid taken at each administration may be delivered by taking multiple tablets. For example, a daily dose of 4 grams may be delivered by taking two 666.67 mg tablets three times a day, or taking two 500 mg tablets four times a day. Similarly, a daily dose of 3 grams can be delivered by taking two 550 mg tablets three times per day or taking two 375 mg tablets four times per day. Alternatively, a dosage of 600 mg, 650 mg or 700 mg tranexamic acid per tablet may be used for ease of reference. In a preferred embodiment, the total daily dose of 3900 mg / day is divided into three, and for each administration, 2 tablets (where each tablet contains 650 mg tranexamic acid) is administered 1300 mg. Alternatively, each dose can be delivered by taking a provided amount of granules containing a prescribed amount of tranexamic acid in a conventional package. The above examples are non-limiting and those skilled in the art will appreciate other doses within the above ranges.
あるいは、放出調節トラネキサム酸製剤は、例えばサッシェ又はカプセルに入れた、ペレット剤又は顆粒剤によって投与することができる。放出調節トラネキサム酸ペレット剤又は顆粒剤は、顆粒マトリックス又はペレットマトリックスからのトラネキサム酸の放出を調節する物質を用いて調製することができる。放出調節調製物は、さらに、顆粒剤又はペレット剤からのトラネキサム酸の放出を調節するコーティングを用いて製剤することもできる。米国特許第5,650,174号及び米国特許第5,229,135号(これらは、それぞれ、特に、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)には、ペレット又はノンパレイル(nonpareil)製剤の製造における変形が開示されている。球体を、サッシェと称される小包又はカプセルに入れるが、それらは、所定用量の薬物を含むように重量に基づいて詰める。多粒子(multiparticulate)は、米国特許6,066,339号(これは、特に、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)に開示されているように、放出調節コーティングでコーティングし得る。コーティングを施した多粒子は、カプセル又はサッシェに入れることができる。放出調節のための顆粒剤又はペレット剤の製剤については、「Multiparticulate Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie, Ed. in Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 65 Marcel Dekker Inc. NY, 1994」に記載されており、また、放出調節製剤について先に引用した参考文献の関連部分に記載されている。この関連する部分は、参照により本明細書に組み入れる。 Alternatively, the modified release tranexamic acid formulation can be administered by pellets or granules, for example in sachets or capsules. Modified release tranexamic acid pellets or granules can be prepared using substances that modulate the release of tranexamic acid from the granule matrix or pellet matrix. Modified release preparations can also be formulated with a coating that modulates the release of tranexamic acid from granules or pellets. US Pat. No. 5,650,174 and US Pat. No. 5,229,135, each of which is specifically incorporated herein by reference in its entirety, disclose variations in the manufacture of pellets or nonpareil formulations. The spheres are placed in a package or capsule called a sachet, which is packed on a weight basis to contain a predetermined dose of drug. The multiparticulate can be coated with a modified release coating, as disclosed in US Pat. No. 6,066,339, which is specifically incorporated herein by reference in its entirety. The coated multiparticulates can be placed in capsules or sachets. The formulation of granules or pellets for controlled release is described in "Multiparticulate Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie, Ed. In Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 65 Marcel Dekker Inc. NY, 1994". And in the relevant part of the references cited above for modified release formulations. This relevant part is incorporated herein by reference.
特定の実施形態では、本発明のトラネキサム酸製剤は、月経過多以外のさらなる適応症、例えば、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血及び遺伝性血管神経性浮腫、並びに口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、並びにそれらを組み合わせたものなどに対して使用することができる。 In certain embodiments, the tranexamic acid formulations of the present invention may be used for additional indications other than menorrhagia, such as cervical conectomy, nasal bleeding, anterior chamber bleeding and hereditary angioedema, and oral surgery. It can be used for patients who are suffering from blood coagulation disorders and combinations thereof.
好ましい実施形態についての詳細な説明
本発明は、以下の非限定的な実施例に関して、さらに理解されるであろう。本発明の別の変形態様又は実施形態についても、上記記載及び実施例に基づいて、当業者には明らかであろう。従って、上記実施形態は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS The invention will be further understood with reference to the following non-limiting examples. Other variations or embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art based on the above description and examples. Therefore, the above embodiments should not be construed as limiting the scope of the present invention.
実施例１
下記表１に挙げられている成分を有する放出調節650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
A modified release 650 mg tranexamic acid tablet having the ingredients listed in Table 1 below was prepared.
実施例１の製剤は、以下のようにして調製した。 The formulation of Example 1 was prepared as follows.
1. 全ての成分を秤量し、使用する準備ができるまで防湿性容器内に維持する。 1. Weigh all ingredients and keep in moisture-proof container until ready for use.
2. 水を秤量して容器内に入れる。ポビドンを、完全に溶解するまで中速で混合する。 2. Weigh water into a container. Mix povidone at medium speed until completely dissolved.
3. トラネキサム酸、微晶質セルロース(MCC)、アルファ化トウモロコシデンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を高剪断ミキサーに添加する。 3. Add tranexamic acid, microcrystalline cellulose (MCC), pregelatinized corn starch and colloidal silicon dioxide to the high shear mixer.
4. インペラのみを用いて混合する。 4. Mix using impeller only.
5. 特定の時間さらに混合する(インペラのみ)。この混合工程中に上記ポビドン溶液を全て添加する。 5. Mix further for a specified time (impeller only). All of the povidone solution is added during this mixing step.
6. 充分に粒状になるまで混合する(インペラ及びチョッパー)。所望の顆粒が得られた場合にのみ、次の工程に進む。必要に応じて、さらに水を添加する。 6. Mix until fully granulated (impeller and chopper). Only when the desired granules are obtained, proceed to the next step. If necessary, add more water.
7. 含水量がNMT 1.2%になるまで、顆粒を乾燥させる。 7. Dry the granules until the water content is 1.2% NMT.
8. #30メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に顆粒を通す。顆粒を秤量する。顆粒をV-ブレンダーに添加する。 8. Pass the granules through a vibrating granulator equipped with a # 30 mesh screen. Weigh the granules. Add the granules to the V-blender.
9. そのV-ブレンダーにヒプロメロース(USP Methocel K3 Premium)を添加する。混合する。 9. Add hypromellose (USP Methocel K3 Premium) to the V-blender. Mix.
10. #40メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を通す。ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を上記V-ブレンダーに添加し、混合する。 10. Pass magnesium stearate and stearic acid through a vibrating granulator equipped with a # 40 mesh screen. Magnesium stearate and stearic acid are added to the V-blender and mixed.
11. 指定されている物理特性試験を実施する。圧縮工程に進む。 11. Perform specified physical property tests. Proceed to the compression process.
12. 錠剤を圧縮して、所望の重量とする。 12. Compress the tablets to the desired weight.
実施例２
実施例２では、下記表２に挙げられている成分を有する即放性650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
In Example 2, an immediate release 650 mg tranexamic acid tablet having the ingredients listed in Table 2 below was prepared.
実施例２の製剤は、以下のようにして調製した。 The formulation of Example 2 was prepared as follows.
1. 全ての成分を秤量し、使用する準備ができるまで防湿性容器内に維持する。 1. Weigh all ingredients and keep in moisture-proof container until ready for use.
2. 水を秤量して容器内に入れる。ポビドンを、完全に溶解するまで中速で混合する。 2. Weigh water into a container. Mix povidone at medium speed until completely dissolved.
3. トラネキサム酸、微晶質セルロース(MCC)、アルファ化トウモロコシデンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を高剪断ミキサーに添加する。 3. Add tranexamic acid, microcrystalline cellulose (MCC), pregelatinized corn starch and colloidal silicon dioxide to the high shear mixer.
4. インペラのみを用いて混合する。 4. Mix using impeller only.
5. 特定の時間さらに混合する(インペラのみ)。この混合工程中に上記ポビドン溶液を全て添加する。 5. Mix further for a specified time (impeller only). All of the povidone solution is added during this mixing step.
6. 充分に粒状になるまで混合する(インペラ及びチョッパー)。所望の顆粒が得られた場合にのみ、次の工程に進む。必要に応じて、さらに水を添加する。 6. Mix until fully granulated (impeller and chopper). Only when the desired granules are obtained, proceed to the next step. If necessary, add more water.
7. 含水量がNMT 1.2%になるまで、顆粒を乾燥させる。 7. Dry the granules until the water content is 1.2% NMT.
8. #30メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に顆粒を通す。顆粒を秤量する。顆粒をV-ブレンダーに添加する。 8. Pass the granules through a vibrating granulator equipped with a # 30 mesh screen. Weigh the granules. Add the granules to the V-blender.
9. そのV-ブレンダーにクロスカルメロースナトリウム及びMCCを添加し、混合する。 9. Add croscarmellose sodium and MCC to the V-blender and mix.
10. #40メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を通す。ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を上記V-ブレンダーに添加し、混合する。 10. Pass magnesium stearate and stearic acid through a vibrating granulator equipped with a # 40 mesh screen. Magnesium stearate and stearic acid are added to the V-blender and mixed.
11. 指定されている物理特性試験を実施する。圧縮工程に進む。 11. Perform specified physical property tests. Proceed to the compression process.
12. 錠剤を圧縮する。 12. Compress the tablets.
12. 圧縮後、その圧縮された製剤に、水の中に入れたオパドライホワイト(Opadry White)をスプレーコーティングする。 12. After compression, spray-coat the compressed formulation with Opadry White in water.
実施例３
実施例３では、実施例１と同様にして放出調節650mgトラネキサム酸錠剤を調製し、実施例２の即放性錠剤と同様にフィルムコーティングを施した。成分については、下記表３に挙げてある。
In Example 3, a modified release 650 mg tranexamic acid tablet was prepared in the same manner as in Example 1, and film coating was applied in the same manner as the immediate release tablet of Example 2. The ingredients are listed in Table 3 below.
実施例４
生物学的利用能及び生物学的同等性についての評価
実施例４では、絶食条件下にある健康な成人女性のボランティアにおいて、実施例１及び実施例２に準じて調製したトラネキサム酸錠剤についての、比較・無作為化・単回投与・４ウェイ・クロスオーバー絶対生物学的利用能(BA)及び生物学的同等性(BE)試験を実施した。その目的は、実施例２に準じて調製したトラネキサム酸の即放性参照錠剤と比較して実施例１に準じて調製した650mg放出調節錠剤の生物学的同等性を評価すること、及び認可されているファルマシア&アップジョン(Pharmacia & Upjohn)製のIV(1g)製剤「Cyklokapron(登録商標)」に対する該放出調節錠剤の生物学的利用能を求めることであった。試験設計は、無作為化４ウェイクロスオーバー比較ＢＥ及びＢＡの測定であった。投与した全ての経口用量は1.3gであった。28人の健康な非喫煙成人女性ボランティア被検者が、この試験に登録した。サンプルサイズは、AUCinf中の25%CVと仮定して計算した。この試験のエンドポイントは、薬物を単回投与してから36時間後までにわたって得た血清濃度-時間データに基づいた、放出調節製剤の薬物動態パラメータAUC0-t、AUQnf及びCmaxの最小二乗平均の即放性製剤に対する比率の90%信頼区間であった。さらに、当該錠剤の生物学的利用能を計算した。喫煙者、経口避妊薬の使用者、血栓塞栓症のイベント及び視覚変化(altered vision)の既往歴を有するものは、この試験から除いた。血清トラネキサム酸ピーク濃度に晒される推定時間の前、推定時間の間及び推定時間の後に、ECGモニタリングを行った。試験期間を通して、有害なイベントを捕らえ、記録した。
Example 4
Evaluation for bioavailability and bioequivalence In Example 4, in healthy adult female volunteers under fasting conditions, tranexamic acid tablets prepared according to Example 1 and Example 2 Comparison, randomization, single dose, 4-way crossover absolute bioavailability (BA) and bioequivalence (BE) studies were performed. Its purpose is to evaluate and approve the bioequivalence of the 650 mg modified release tablet prepared according to Example 1 compared to the immediate release reference tablet of tranexamic acid prepared according to Example 2. Was to determine the bioavailability of the modified release tablet for the IV (1 g) formulation “Cyklokapron®” from Pharmacia & Upjohn. The study design was a randomized 4-way crossover comparative BE and BA measurement. All oral doses administered were 1.3 g. Twenty-eight healthy non-smoking adult female volunteer subjects enrolled in this study. Sample size was calculated assuming 25% CV in AUCi nf. The endpoint of this study was the pharmacokinetic parameters AUC 0-t , AUQ n f and C max of the modified release formulation based on serum concentration-time data obtained up to 36 hours after a single dose of drug. There was a 90% confidence interval for the ratio of least square mean to immediate release formulation. In addition, the bioavailability of the tablets was calculated. Smokers, oral contraceptive users, thromboembolic events and a history of altered vision were excluded from this study. ECG monitoring was performed before, during and after the estimated time of exposure to the serum tranexamic acid peak concentration. Harmful events were captured and recorded throughout the test period.
この試験において、被検者に、無作為に、1.3g(2×650mg錠剤)用量のトラネキサム酸を錠剤形態で単回経口投与した。その錠剤には、放出調節製剤と即放性製剤が含まれていた。被検者には、さらに、トラネキサム酸の1g-(H)ml) rV溶液(濃度 100mg/mL)も、単回投与した。
In this study, subjects were randomly administered a single oral dose of 1.3 g (2 × 650 mg tablets) of tranexamic acid in tablet form. The tablet contained a modified release formulation and an immediate release formulation. The subject also received a single dose of 1 g- (H) ml) rV solution (
実施例４の試験から得た薬物動態学的結果についての要約を下記表に記載する。
実施例４の試験についての濃度-時間プロフィールを、36時間にわたり、半対数目盛及び等分目盛りで提供し、図３及び図４に表してある。 Concentration-time profiles for the test of Example 4 are provided in semi-logarithmic and aliquot scales over 36 hours and are represented in FIGS.
下記表における以下の薬物動態パラメータは、実施例４の試験のために、血漿中のトラネキサム酸について計算した。 The following pharmacokinetic parameters in the table below were calculated for plasma tranexamic acid for the study of Example 4.
MRT： トラネキサム酸を静脈内投与したあとの平均滞留時間(MRT)は、下記式を用いて求めた：
AUMC/AUC＋注入時間/2
[ここで、AUMCは、モーメント-時間曲線下面積である]
MTT： 放出調節製剤及び即放性製剤を経口投与した後、トラネキサム酸の平均通過時間(MTT)は、AUMCをAUCで除することにより計算した。
MAT： 上記2種類の製剤についての平均吸収時間(MAT)は、MTTからMRTを減じることにより得た。
MRT: Mean residence time (MRT) after intravenous administration of tranexamic acid was determined using the following formula:
AUMC / AUC + injection time / 2
[Where AUMC is the area under the moment-time curve]
MTT: After oral administration of a controlled release formulation and an immediate release formulation, the mean transit time (MTT) of tranexamic acid was calculated by dividing AUMC by AUC.
MAT: The mean absorption time (MAT) for the above two formulations was obtained by subtracting MRT from MTT.
以下の表に、平均値(±SD)の結果を示す。
トラネキサム酸の放出調節製剤の平均通過時間(MTT)及び平均吸収時間(MAT)は、即放性製剤に関して観察された時間よりも約30分間長かった。 The mean transit time (MTT) and mean absorption time (MAT) of the tranexamic acid modified release formulation was approximately 30 minutes longer than that observed for the immediate release formulation.
実施例４の試験で最も高い頻度で報告された副作用を、下記表に記載する。該表には、有害なイベントの報告をした被検者の数が記載されており、また、被検者の割合(%)は、丸括弧の中に記載してある。
実施例４の試験で使用した、それぞれ実施例２及び実施例１に準じて調製した即放性製剤及び放出調節製剤についての、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)に基づいて900mLの水中で37±0.5℃で試験した溶解の結果を、下記表に記載する。
結論：
血漿中のトラネキサム酸についてのIn変換された薬物動態パラメータ「AUC0-t」、「AUQnf」及び「Cmax」を解析することにより得られた最小二乗平均の比率と90%信頼区間は、絶食条件下における即放性製剤に対する放出調節製剤について、80〜125%(食品医薬品局(FDA)による許容範囲)の範囲内であった。
Conclusion :
The ratio of least mean squares and 90% confidence interval obtained by analyzing the In converted pharmacokinetic parameters `` AUC 0-t '', `` AUQ nf '' and `` C max '' for tranexamic acid in plasma are: The controlled release formulation for the immediate release formulation under fasting conditions was within the range of 80-125% (acceptable by the Food and Drug Administration (FDA)).
放出調節錠剤と即放性錠剤の絶対生物学的利用能は、それぞれ、44.93%及び46.04%であった。 The absolute bioavailability of the modified release tablet and the immediate release tablet was 44.93% and 46.04%, respectively.
これらの結果に基づいて、放出調節トラネキサム酸錠剤及び即放性トラネキサム酸製剤は、絶食条件下において生物学的に同等である。 Based on these results, modified release tranexamic acid tablets and immediate release tranexamic acid formulations are bioequivalent under fasting conditions.
実施例４Ａ (比較実施例)
比較実施例４Ａにおいて、500mg即放性トラネキサム酸錠剤(商品名Cyklokapronで、カナダで認可され、販売されている)を入手し、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)に基づいて、900mLの水中で37±0.5℃で、溶出試験を行った。その溶出についての結果を、下記表１０Ａに記載する。
実施例５では、単回投与薬物動態パラメータに基づいて、血清濃度の薬物動態シミュレーションを実施して、実施例４の放出調節製剤の8時間毎の投与(Q8H： 6:00AM、2:00PM、10:00PM)と8時間毎ではない1日3回投与(TID： 8:00AM、2:00PM、及び10:00PM)を比較した。その結果は、下記表１１〜表１４に示してある。
In Comparative Example 4A, a 500 mg immediate-release tranexamic acid tablet (trade name Cyklokapron, approved and sold in Canada) was obtained and based on the United States Pharmacopeia (USP 27) Type II device paddle method (50 RPM) Then, the dissolution test was performed at 37 ± 0.5 ° C in 900 mL of water. The results for the elution are listed in Table 10A below.
In Example 5, based on single-dose pharmacokinetic parameters, a serum concentration pharmacokinetic simulation was performed to administer the modified release formulation of Example 4 every 8 hours (Q8H: 6:00 AM, 2:00 PM, 10:00 PM) and 3 times daily administration (TID: 8:00 AM, 2:00 PM, and 10:00 PM) not every 8 hours were compared. The results are shown in Tables 11 to 14 below.
放出調節製剤についての120時間にわたる濃度-時間プロフィールは、表１２に示してあり、また、図１に表してある。比較のために、q8hで投与した1g製剤についても表してある。
放出調節製剤についての120時間にわたる濃度-時間プロフィールは、表１４に示してあり、また、図２に表してある。比較のために、TIDで投与した1g製剤についても表してある。
実施例６
実施例６では、実施例１に準じて調製した放出調節製剤を用いて、単回投与とそれに続く反復投与についての試験を、20人の健康な非喫煙成人女性ボランティアに対して行った。一晩の絶食後、被検者に、第1日目に、トラネキサム酸(1.3g)の単回経口投与を行った。投与前と投与後36時間まで、血液サンプルを採取した。被検者は、第2日の夕方に、もう一度トラネキサム酸(1.3g)の単回経口投与を受け、そして、第3日の朝に開始して第7日の朝の最後の投与まで、1日当たり3回の投与を受けた(8時間毎)。Cminを求めるために、第6回目の投与、第9回目の投与、第12回目の投与及び第15回目の投与(最後の投与)の前に血液サンプルを採取し、また、定常状態における薬物濃度を求めるために、最後の投与を行ってから8時間経過するまで血液サンプルを採取した。被検者は、第1日の1回目の投与の少なくとも10時間前から15回目の投与(第7日)後の8時間目の採血まで、屋内に収容した。
Example 6
In Example 6, using a modified release formulation prepared according to Example 1, a single dose followed by repeated dose study was conducted on 20 healthy non-smoking adult female volunteers. Following an overnight fast, subjects received a single oral dose of tranexamic acid (1.3 g) on
トラネキサム酸は、「典型的な」治療効果を有する血漿濃度である約5〜15mg/Lにおいて、血漿タンパク質(主に、プラスミノゲン)に最小限の結合(約3%)を示す。トラネキサム酸が排出される主な経路は、腎臓の糸球体濾過である。トラネキサム酸(250又は500mg)を健康な成人に経口投与した後、投与された量の40〜70%は、24時間以内に尿中に未変化のまま排出される。IV投与(1g)後、投与量の30%は1時間以内に尿中に未変化のまま排出され、45〜55%は2〜3時間以内に排出され、90%は24時間以内に排出される。 Tranexamic acid exhibits minimal binding (about 3%) to plasma proteins (mainly plasminogen) at about 5-15 mg / L, a plasma concentration with a “typical” therapeutic effect. The main route by which tranexamic acid is excreted is glomerular filtration of the kidney. After oral administration of tranexamic acid (250 or 500 mg) to healthy adults, 40-70% of the dose administered is excreted unchanged in the urine within 24 hours. After IV administration (1 g), 30% of the dose is excreted unchanged in the urine within 1 hour, 45-55% is excreted within 2-3 hours, and 90% is excreted within 24 hours The
トラネキサム酸のベータ脱離半減期は、2時間である。公表されているデータに基づけば、1.3gのトラネキサム酸を単回経口投与した後の平均Cmax及びAUC0-6薬物動態学パラメータは、2g用量で達成される平均Cmax及びAUC0-6薬物動態学パラメータの約65%であると予期される(即ち、-10mg/L及び〜40mg-h/L、それぞれ、絶食条件下でのCmax及びAUC0-6)。 The beta elimination half-life of tranexamic acid is 2 hours. Based on the published data, the average C max and AUC 0-6 pharmacokinetic parameters after single oral administration of tranexamic acid 1.3g, the average C max and AUC 0-6 is achieved at 2g dose Expected to be about 65% of the pharmacokinetic parameters (ie, -10 mg / L and -40 mg-h / L, C max and AUC 0-6 under fasting conditions, respectively).
しかしながら、「Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol, (1981)-20:65-72」では、トラネキサム酸の薬物動態学について充分なキャラクタリゼーションはなされなかった。それは、血液サンプルが投与後6時間までしか採取されなかったからである。さらに、IV投与後の血漿濃度-時間曲線は、約7時間のガンマ脱離半減期で、3つの対数期を示した。そのような理由により、トラネキサム酸の濃度-時間プロフィールは、絶食条件下での1.3g用量の経口投与後、NONMEMを用いて36時間にわたるデータをシミュレートすることにより推定した。上記シミュレーションの結果に基づけば、AUC、Cmax、Tmax、t1/2及びFを特徴付けるために、血液サンプルは36時間まで採取するのが適切であろう。
However, “Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol, (1981) -20: 65-72” did not fully characterize the pharmacokinetics of tranexamic acid. This is because blood samples were collected only up to 6 hours after administration. Furthermore, the plasma concentration-time curve after IV administration showed three log phases with a gamma elimination half-life of about 7 hours. For that reason, the concentration-time profile of tranexamic acid was estimated by simulating data over 36 hours with NONMEM after oral administration of a 1.3 g dose under fasting conditions. Based on the results of the above simulations, it may be appropriate to take blood samples for up to 36 hours to characterize AUC, C max , T max ,
実施例６の本試験の目的は、単回経口投与(第1日)したあとのトラネキサム酸の被験錠剤(放出調節)の薬物動態学の線形性を、絶食条件下で、毎日の(8時間毎に1.3g)用法(第2日〜第7日)と比較して、評価することであった。
The purpose of this study in Example 6 was to determine the linearity of the pharmacokinetics of a test tablet of tranexamic acid (modified release) after a single oral administration (Day 1) under fasting conditions (8 hours). It was to be evaluated in comparison with 1.3 g) usage (
実施例６の試験では、血液サンプル(1×5mL)は、第1日の第0時間(投与前)、並びに投与後0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、14時間、24時間、28時間、32時間及び36時間で、ヘパリンリチウムを含む血液採取管の中に採取した。Cmin測定用の血液サンプルも、第4日、第5日、第6日及び第7日の、それぞれ、第6回目、第9回目、第12回目及び第15回目の投与の直前、並びに第15回目の投与後0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間及び8時間で、採取した。血漿サンプルは、遠心分離で分離させ、次いで、-20℃±10℃で凍結させ、ドイツのニューウルム(New-Ulm)にあるAAI Development Servicesでのアッセイまで凍結したままの状態で維持した。
In the test of Example 6, blood samples (1 × 5 mL) were collected on
非コンパートメント薬物動態パラメータ
血漿トラネキサム酸の計算値は、表１５及び表１６の以下の薬物動態パラメータを用いて、非コンパートメント法により計算した。
濃度対時間のプロフィールにおいて末端対数線形位相(terminal log-linear phase)を示さなかった場合については、kel、AUCinf又はt1/4の値は記録しなかった。
コンパートメント薬物動態パラメータ
コンパートメント解析は、放出調節(MR)錠剤を単回経口投与及び複数回経口投与を行ったあとのトラネキサム酸データに対して実施した。複数コンパートメントモデルを構築し、トラネキサム酸の血漿濃度に適合するそれらの性能について、ADAPT-II(最尤解析(maximum likelihood analysis))を使用する標準二段階(standard two-stage)(STS)アプローチを用いて評価した。この識別過程は、赤池の情報量基準(AIC)及び目的関数の最小値(OBJ)をコンピューターで計算することにより、また、適合度の適切なグラフ表示(例えば、適合させ観察された濃度対時間)について考察することにより実施した。
Compartment Pharmacokinetic Parameters Compartment analysis was performed on tranexamic acid data after single and multiple oral doses of modified release (MR) tablets. A multi-compartment model was constructed and their performance matching the plasma concentration of tranexamic acid was tested using a standard two-stage (STS) approach using ADAPT-II (maximum likelihood analysis). Evaluated. This identification process can be accomplished by computing the Akaike's Information Criterion (AIC) and the minimum objective function (OBJ), and also by displaying a suitable graphical representation of the goodness of fit (e.g., adapted and observed concentration vs. time). ) Was considered.
最終的な解析は、IT2S(登録商標)ソフトウェアを使用する反復二段階アプローチを用いて実施した。このソフトウェアは、個々の被検者及び集団に基づくロバストPKパラメータ推定を提供することを可能とする母集団方法論（population methodology)を使用する。関連する全ての薬物動態パラメータについて、計算し、記録した。濃度は、Wj=I/Sj 2の重み付け手順を用いてモデル化したが、その際、分散σj2は、式「σj2=(a+b*Yj)2」(ここで、a及びbは、各分散モデルの切片及び傾きである)を用いて、各観察結果に対して計算した。傾きは、各濃度に関連した残差変動(これは、個人内変動と全ての実験誤差の総和を包含する)であり、切片は、当該解析的アッセイの検出限界に関係している。全てのPKパラメータ推定は、母集団PK解析(VARUP、IT2S(登録商標))を行っている間、安定した値が見られるまで、繰り返しアップデートした。当該解析は、母集団PKパラメータの定量的推定及び血漿中のトラネキサム酸の個人内変動を含んでいた。 Final analysis was performed using an iterative two-step approach using IT2S® software. This software uses a population methodology that makes it possible to provide robust PK parameter estimates based on individual subjects and populations. All relevant pharmacokinetic parameters were calculated and recorded. The concentration was modeled using a weighting procedure of W j = I / S j 2 , where the variance σj 2 is expressed by the equation `` σj 2 = (a + b * Y j ) 2 '' (where a And b are the intercept and slope of each dispersion model) and calculated for each observation. The slope is the residual variation associated with each concentration (which includes the intra-individual variation and the sum of all experimental errors), and the intercept is related to the detection limit of the analytical assay. All PK parameter estimates were updated repeatedly until stable values were found during the population PK analysis (VARUP, IT2S®). The analysis included quantitative estimates of population PK parameters and intra-individual variation of plasma tranexamic acid.
MR製剤に対して、トラネキサム酸の観察された血漿濃度対適合させた血漿濃度の個々のプロフィールを提供した。 For MR formulations, individual profiles of observed plasma concentrations of tranexamic acid versus matched plasma concentrations were provided.
統計的解析
記述統計学
個々の濃度及び薬物動態データについて、算術平均、標準偏差及び変動係数を含む記述統計データ(descriptive statistics)を計算した。さらに、第1日に関するパラメータ「AUC0-t」、「AUCinf」及び「Cmax」、並びに第7日に関するパラメータ「AUCτ」、「Cmax」及び「Cmin」について、幾何平均を計算した。
Statistical analysis Descriptive statistics Descriptive statistics including arithmetic mean, standard deviation and coefficient of variation were calculated for individual concentration and pharmacokinetic data. Furthermore, the geometric mean was calculated for the parameters “AUC 0-t ”, “AUCi nf ” and “C max ” for the first day, and the parameters “AUCτ”, “C max ” and “C min ” for the seventh day. .
時間依存薬物動態学的線形性
トラネキサム酸についてのIn変換された値に対する分散分析(ANOVA)を用いて、薬物動態パラメータAUCτ(第7日)をAUCinf(第1日)と比較した。そのANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「日*グループ」を含んでいた。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。上記ANOVAは、最小二乗平均(LSM)、Day LSM間の差及びその差に関連した標準誤差の計算を含んでいた。上記統計的解析は、SAS(登録商標) GLM手順を用いて行った。
Time-dependent analysis of variance with respect to In transformed values for pharmacokinetic linearity tranexamic acid using (ANOVA), pharmacokinetic parameters AUCτ the (day 7) were compared with AUCi n f (first day). The ANOVA model included “group”, “day” (Day 1 (AUC inf ) and Day 7 (AUCτ)) and interaction “Day * Group” as fixed effects. All interaction terms were not statistically significant at the 5% level and were excluded from the final model. The ANOVA included the calculation of the least mean square (LSM), the difference between Day LSMs and the standard error associated with that difference. The statistical analysis was performed using the SAS® GLM procedure.
LSMの比は、In変換された応答の解析から得たDay LSMの累乗法を用いて計算した。該比は、AUQnf(第1日)に対する割合(%)として表した。 The LSM ratio was calculated using the Day LSM power method obtained from the analysis of the In transformed response. The ratio was expressed as a percentage of AUQ nf (Day 1).
上記比に対する90%信頼区間は、In変換された応答についての解析から得たDay LSM間の差について得られた信頼区間を累乗することにより得た。その信頼区間は、AUQnf(第1日)に対する割合(%)として表した。 The 90% confidence interval for the above ratio was obtained by raising the confidence interval obtained for the difference between Day LSMs obtained from analysis of the In transformed response. The confidence interval was expressed as a percentage of AUQ nf (Day 1).
定常状態解析
-72時間、-48時間、-24時間及び0-時間の時点におけるIn変換された投与前Cmin濃度について、ヘルマート対比(Helmert's contrast)を用いて定常状態解析を行った。そのANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「時間」及び相互作用「時間*グループ」を含んでいた。全ての被験者内の相関関係をモデル化するために、赤池のBurnham及びAnderson基準(AICC)を用いて、以下のものの中から適切な分散共分散行列を選択した：非体系化(unstructured)(UN)、化合物対称性(CS)、化合物対称性不均一(compound symmetry heterogeneous)(CSH)、分散成分(VC)、自己回帰(AR(1))、自己回帰不均一(autoregressive heterogeneous)(ARH(1))及び自己回帰移動平均(ARMA(1,1))。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。該ANOVAは、同様に、各投与前Cmin濃度に対する最小二乗平均(LSM)の計算を含んでいた。各時点がその後の時点の平均と比較されるように、ヘルマート対比を構築した。4つの投与前濃度の時点に関連して、3つの対照が存在している。それらは、下記表１７に記載してある。
-72 h, -48 h, the C min levels before administration, which is In the conversion at the time of -24 hours and 0 time were steady state analysis using the Helmert contrasts (Helmert's contrast). The ANOVA model included “group”, “time” and interaction “time * group” as fixed effects. To model the correlations within all subjects, Akaike's Burnham and Anderson criterion (AICC) was used to select the appropriate variance-covariance matrix from the following: unstructured (UN ), Compound symmetry (CS), compound symmetry heterogeneous (CSH), variance component (VC), autoregressive (AR (1)), autoregressive heterogeneous (ARH (1 )) And autoregressive moving average (ARMA (1,1)). All interaction terms were not statistically significant at the 5% level and were excluded from the final model. The ANOVA also included a least mean square (LSM) calculation for each pre-dose C min concentration. Helmart contrasts were constructed such that each time point was compared to the average of subsequent time points. There are three controls associated with the four predose concentration time points. They are described in Table 17 below.
上記統計的解析は、SAS(登録商標) Mixed手順を用いて行った。 The statistical analysis was performed using the SAS® Mixed procedure.
公式
In変換された薬物動態パラメータについてのANOVAから導いた最小二乗平均の比と90%信頼区間を計算するために、表１８中の下記公式を用いた。
The following formula in Table 18 was used to calculate the ratio of least mean squares derived from ANOVA and 90% confidence intervals for In-transformed pharmacokinetic parameters.
薬物動態学的結果についての検討
時間依存薬物動態学的線形性
該ANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「日*グループ」を含んでいた。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。ANOVAモデルが固定効果として「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「グループ*日」を含み且つ変量効果として「被検者」を「グループ」内にネストさせた以外は、上記と同じアプローチを用いて、当該製剤について薬物動態学的線形性を計算した。
Examination of pharmacokinetic results Time-dependent pharmacokinetic linearity The ANOVA model has fixed effects as `` group '', `` day '' (day 1 (AUC inf ) and day 7 (AUCτ)) and mutual Included the action “day * group”. All interaction terms were not statistically significant at the 5% level and were excluded from the final model. The ANOVA model includes `` Group '', `` Day '' (Day 1 (AUC inf ) and Day 7 (AUCτ)) as a fixed effect and interaction `` Group * Day '', and `` Subject '' as a random effect. Pharmacokinetic linearity was calculated for the formulation using the same approach as described above except that it was nested within a “group”.
薬物動態学的線形性についての結果は、下記表に要約してある。
薬物動態学的線形性についての上記結果は、AUCinf(第1日)に対するAUCτ(第7日)の最小二乗平均の比及びMR製剤に対する90%信頼区間が、80〜125%の許容される範囲内に入っていたことを示している。これらの結果に基づいて、650mgトラネキサム酸放出調節錠剤は、絶食条件下での1.3g用量の反復投与(7日間)後に、線形の薬物動態を示した。 The above results for pharmacokinetic linearity indicate that the ratio of the least mean square of AUCτ (day 7) to AUC inf (day 1) and the 90% confidence interval for MR products are acceptable between 80 and 125% Indicates that it was within range. Based on these results, the 650 mg tranexamic acid modified release tablet showed linear pharmacokinetics after repeated administration (7 days) of a 1.3 g dose under fasting conditions.
定常状態解析
定常状態解析に関し、全ての被験者内の相関関係をモデル化するために、CS分散共分散行列を選択した。全体的に、相互作用項(即ち、時間*グループ)は、統計的に有意ではなく、最終的なANOVAモデルから除外した。各製剤について、ANOVAモデルが固定効果として「グループ」、「時間」及び相互作用「時間*グループ」を含んでいた以外は、上記と同じアプローチを用いた。
Steady state analysis For steady state analysis, the CS variance-covariance matrix was chosen to model the correlation within all subjects. Overall, the interaction term (ie time * group) was not statistically significant and was excluded from the final ANOVA model. For each formulation, the same approach was used, except that the ANOVA model included “group”, “time” and interaction “time * group” as fixed effects.
定常状態解析に関するLSMの結果についての概要を、下記表２０Ａに要約する。
第6日と第7日に比較した第5日の投与前のLSM間で観察されたトラネキサム酸の投与前血漿濃度における最も大きな差は、10%以下であった。これは、臨床的に関連性があるとは考えられない。さらに、最後の対比は統計的に有意ではなく、第6日及び第7日の投与前のLSM間で観察された差は、2%以下であった。 The largest difference in pre-dose plasma concentrations of tranexamic acid observed between pre-dose LSM compared to day 6 and day 7 was less than 10%. This is not considered clinically relevant. Furthermore, the last contrast was not statistically significant, and the difference observed between LSM before dosing on days 6 and 7 was less than 2%.
コンパートメント薬物動態解析
コンパートメント法で計算したMR製剤の平均見掛け経口クリアランス(CL/F)は、17.7L/時間(295mL/分)であった。上記文献で報告されている以前のデータに基づいて、Pilbrantらのグループは、尿中に回収されるトラネキサム酸が投与された量の95%を超えるということを確認した。MR製剤の生物学的利用能(平均F：44.9%；表５を参照されたい)を考慮すれば、トラネキサム酸の全身クリアランス(CL)(295mL/分×0.449＝123mL/分)は、健康な被検者(125mL/分)5における糸球体濾過速度に近いであろう。
Compartment Pharmacokinetic Analysis The average apparent oral clearance (CL / F) of the MR preparation calculated by the compartment method was 17.7 L / hour (295 mL / min). Based on previous data reported in the literature, the Pilbrant et al group confirmed that tranexamic acid recovered in the urine exceeded 95% of the dose administered. Considering the bioavailability of MR products (mean F: 44.9%; see Table 5), systemic clearance (CL) of tranexamic acid (295 mL / min x 0.449 = 123 mL / min) is healthy It will be close to the glomerular filtration rate in the subject (125 mL / min) 5.
コンパートメント法を用いた場合、MR製剤についてのT1/2γ平均は、16.6時間であった。最終消失半減期について同様の値が、文献で既に報告されている。Pilbrant A., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol (1981), 20: 65-72。 When the compartment method was used, the T1 / 2γ average for the MR formulation was 16.6 hours. Similar values for the final elimination half-life have already been reported in the literature. Pilbrant A., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol (1981), 20: 65-72.
1.3gのMR製剤の単回経口投与後、28時間、32時間及び36時間で観察されたトラネキサム酸の平均血漿濃度は、それぞれ、0.19724mcg/mL、0.15672mcg/mL、及び0.13624mcg/mLであった。トラネキサム酸の有効血中濃度域(therapeutic window)(5〜15mcg/mL)及びそれらの時点で観察された極めて低い血漿濃度レベルを考慮すれば、血漿濃度のゆっくりとした低下を特徴付ける最終消失半減期(T1/2γ)は、薬物の投与頻度において臨床上重要な役割は果たしていないはずである。 The average plasma concentrations of tranexamic acid observed at 28 hours, 32 hours, and 36 hours after a single oral dose of 1.3 g MR formulation were 0.19724 mcg / mL, 0.15672 mcg / mL, and 0.13624 mcg / mL, respectively. there were. Considering the effective blood concentration range of tranexamic acid (5-15 mcg / mL) and the extremely low plasma concentration levels observed at those time points, the terminal elimination half-life characterized by a slow decrease in plasma concentration (T1 / 2γ) should not play a clinically important role in the frequency of drug administration.
薬物動態学的結論
薬物動態学的線形性についての上記結果は、AUCinf(第1日)に対するAUCτ(第7日)の最小二乗平均の比及びMR製剤に対する90%信頼区間が、80〜125%の許容される範囲内に入っていたことを示している。これらの結果に基づいて、650mgトラネキサム酸放出調節錠剤は、絶食条件下での1.3g用量の反復投与(7日間)後に、線形の薬物動態を示した。
Pharmacokinetic Conclusions The above results for pharmacokinetic linearity show that the ratio of the least mean square of AUCτ (day 7) to AUC inf (day 1) and the 90% confidence interval for MR products are 80-125 It indicates that it was within the allowable range of%. Based on these results, the 650 mg tranexamic acid modified release tablet showed linear pharmacokinetics after repeated administration (7 days) of a 1.3 g dose under fasting conditions.
最初の対比についてのp値が5%αエラーで統計的に有意ではなかったので、放出調節錠剤に関するトラネキサム酸の定常状態血漿濃度は、第4日(-72-時間)に達した。 The steady state plasma concentration of tranexamic acid for the modified release tablet reached day 4 (-72-hour) because the p-value for the first contrast was not statistically significant at 5% alpha error.
線形消失(linear elimination)を示す3種類のコンパートメントPKモデルを用いて、トラネキサム酸の薬物動態について適切に記述した。MR製剤に関するトラネキサム酸の単回投与(第1日)データの吸収動力学については、吸収のミックスオーダー速度定数(mixed-order rate constant)を用いて、最前の記載をした。 The pharmacokinetics of tranexamic acid was adequately described using three compartmental PK models showing linear elimination. The absorption kinetics of single dose (day 1) data of tranexamic acid for MR formulations was described earlier using the mixed-order rate constant of absorption.
第1日における、トラネキサム酸の放出調節(MR)製剤に関する血漿薬物動態パラメータについて、下記表２１に記載する。
第7日における、トラネキサム酸の放出調節(MR)製剤に関する血漿薬物動態パラメータについて、下記表２２に記載する。
結び
本明細書に開示されている本発明について、特定の実施形態及びその応用を用いて記述してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、それらに多くの修正及び変化を加えることができるであろう。そのような修正は、添付した「特許請求の範囲」の範囲内にあるものと理解される。
CONCLUSION Although the invention disclosed herein has been described using specific embodiments and applications thereof, those skilled in the art will recognize many of them without departing from the spirit and scope of the invention. Modifications and changes could be made. Such modifications are understood to fall within the scope of the appended claims.
Claims (9)
該製剤は、650mgのトラネキサム酸の用量を提供し、
該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、15分で14重量%〜22重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、30分で32重量%〜50重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、45分で47重量%〜71重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、60分で61重量%〜92重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、90分で79重量%〜100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有する、前記放出調節経口製剤。 A modified release oral dosage form comprising tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl methylcellulose in an amount of 10% to 35% by weight of the dosage form,
The formulation provides a dose of 650 mg tranexamic acid;
The formulation is 14% to 22% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutical product in 15 minutes when measured at 37 ± 0.5 ° C. in 900 mL of water by the United States Pharmacopeia (USP 27) type II device paddle method (50 RPM). The top acceptable salt is released, 32% to 50% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable salt is released in 30 minutes, and 47% to 71% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutical in 45 minutes The upper acceptable salt is released, 61% to 92% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutically acceptable salt is released in 60 minutes, and 79% to 100% by weight of tranexamic acid or its pharmaceutical is released in 90 minutes. Said modified release oral formulation having an in vitro dissolution rate of tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said top acceptable salt is released .
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