JP5204091B2 - 新規なベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク（CETP）阻害活性を有する新規なベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬に関する。
近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により高脂血症およびこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール値およびトリグリセリド値が心疾患の発症率に正相関することから、これまでの高脂血症および動脈硬化症の薬物治療は血中脂質を低下させることに重点が置かれてきた。一方、血漿中の高比重リポタンパク質（HDL）コレステロール値と虚血性心疾患の発症は逆相関することが、これまでの数多くの研究によって明らかにされており、低HDL血症は動脈硬化の危険因子の一つとして考えられている。しかしながらHDL値を選択的かつ顕著に上昇させる薬剤は現時点において存在せず、その開発が期待されている。
コレステロールエステル転送タンパク（CETP）は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。
ナイアシンも有意にHDLコレステロールを増加させるが、ほてり、めまい、動悸などコンプライアンスを減少させる重大な耐性問題を有する。フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤はHDLコレステロール値を僅かだけ上昇させる（10〜12％）が、血漿HDLコレステロール濃度を大きく高め、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせるという医学的要求に十分に対処されていない。これに対しCETP阻害剤によるHDLコレステロール値の上昇は強力であり、フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤では凌駕できない動脈硬化病巣の退縮が期待でき、従来にはない動脈硬化もしくは高脂血症の予防または治療剤の供給が可能と考えられる。また、CETP阻害剤はHMG−CoA還元酵素阻害剤とは異なる機序でHDLコレステロールの増加とLDLコレステロールやVLDLコレステロール値の低下をもたらすことから、CETP阻害剤とHMG−CoA還元酵素阻害剤の併用による相乗効果も期待される。
CETPはヒトでは主に肝臓および小腸で産生され、小腸に発現しているCETPが脂質吸収に関与していることが考えられる。小腸のCETPを阻害することによる脂質吸収抑制効果を目的とした報告もなされている（特許文献１）。
これまでに、CETP活性の阻害を目的とした化合物の報告が幾つかなされている。例えば、CETPのシステイン残基との反応によりジスルフィド結合を形成しCETP活性を阻害するチオール誘導体が開示されている（特許文献２、非特許文献１）。しかしながら、チオール誘導体は作用発現のためには大量投与が必要であり、他のタンパクとのジスルフィド結合形成による副作用も懸念される。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
チオール誘導体とは作用機作の異なるCETP阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている（特許文献３〜５）。しかしながら、これらは高脂溶性化合物であり、その水溶性の低さによる経口吸収性の低さから、薬効発現に十分な血中濃度を得るには製剤的工夫を必要としている（特許文献６）。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
他にもCETP阻害活性を示す化合物としてテトラヒドロナフチリジン誘導体、ジベンジルアミン誘導体等も開示されている（特許文献７〜９）。しかしながら、上記テトラヒドロキノリン誘導体と同様に非常に高脂溶性化合物である。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
さらに、ベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有する化合物も開示されている（特許文献１０）。しかしながら、本発明のベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物と異なりベンジル位の炭素原子に低級アルキル基等の置換基を有するものでなく、また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。さらに、後述する試験例に具体的に示されている通り、十分なCETP阻害活性が得られるものではなかった。
国際公開第2006/098394号パンフレット
日本国公開特許公報平11-49743号公報
国際公開第2000/17164号パンフレット
国際公開第2000/17165号パンフレット
国際公開第2000/17166号パンフレット
国際公開第2003/63868号パンフレット
国際公開第2005/095395号パンフレット
国際公開第2004/020393号パンフレット
国際公開第2006/056854号パンフレット
国際公開第 2006/073973号パンフレット
Circulation 105(18), 2159-2165 (2002)
従って、本発明の課題は、CETPに対し強い阻害活性を示す新規な化合物の創製にある。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（Ｉ）：
（式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、
R7、及びR8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
は、環構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である単環性又は二環性の複素環を示し、
さらに一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が優れたCETP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、
R7、及びR8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
さらに一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が優れたCETP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬、好適には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
また本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬、好適には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むCETP阻害剤、及びHDL上昇剤を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてCETPを阻害する方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血中HDLコレステロール値を上昇する方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
さらに、本発明は、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防のための製剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに、本発明は、（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG−CoA還元酵素阻害薬の組み合わせを含む医薬、より好適には、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG−CoA還元酵素阻害薬を含有する組合せ医薬組成物を提供するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示し、CETP阻害剤の有効成分として、さらにはHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できる。さらに、CETP阻害活性により、医薬の有効成分として、より具体的には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。さらに、CYP阻害作用の低い上記医薬の有効成分としても好適に使用できる。
本発明における低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルと表記する）、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本発明における低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルコキシと表記する）、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
本発明における低級アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基における低級アルキルチオ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルチオと表記する）、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルフィニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルスルフィニルと表記する）、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルホニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルスルホニルと表記する）、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（C2−C6アルキルカルボニルと表記する）、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルプロピルカルボニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルコキシカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（C2−C6アルコキシカルボニルと表記する）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明における、アシルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（C2−C6アシルアミノと表記する）、例えば、アセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチリルアミノ基、ｎ−ペンタノイルアミノ基、２−メチルブチリルアミノ基、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルアミノと表記する）、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級ジアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級ジアルキルアミノ基としては、それぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が2個置換したアミノ基（ジC1−C6アルキルアミノと表記する）、例えば、（メチル）（エチル）アミノ基、（ｎ−プロピル）（イソプロピル）アミノ基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノ基、（２−メチルブチル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基における低級アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（C1−C6アルキルスルホニルアミノと表記する）、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、２−メチルブチルスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基における低級シクロアルキル基としては、環状の炭素数３〜８のもの（C3−C8シクロアルキルと表記する）、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
本発明における、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールアミノ基、アリールスルホニルアミノ基におけるアリール基としては、炭素数６〜１０のもの（C6−C10アリールと表記する）、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本発明における、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本発明における、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5におけるハロ低級アルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基等が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。また、ハロ低級アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルコキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5における、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。これらの置換基を１〜２個有していてもよい。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であることが好ましく、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であることがより好ましく、R1、R3、及びR5が水素原子であり、R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R6における低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。R6における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R6におけるハロ低級アルキル基としては例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6における低級シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6における低級シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6における低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6としては、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることがより好ましく、メチル基、又はエチル基であるのがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R6としては、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることがより好ましく、メチル基、又はエチル基であるのがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8における低級アルキル基としては例えば、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、エチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8における低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロへキシルエチル基等のＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基等が挙げられ、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8における低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロへキシルエチル基等のＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基等が挙げられ、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8における、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基等が挙げられる。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、低級シクロアルキル低級アルキル基の低級アルキル基上に置換するのが好ましい。このような基としては、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有しても良いＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、例えば４−ヒドロキシカルボニルメチルシクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基、N−低級アルキルピペラジノ基等が挙げられる。R7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環は置換基を有していてもよく、置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R7、及びR8における、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基における置換基としては例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、又はシアノ基等が挙げられる。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルキル基のアリール環上に置換することが好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいフェニルＣ1−Ｃ6アルキル基、例えば、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中R7、及びR8としては、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはアリール環上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジノ基を形成するものであることが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であることがより好ましく、エチル基、又はシクロペンチルメチル基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R9における低級アルキルチオ低級アルコキシ基としては例えば、メチルチオメトキシ基、２−メチルチオエトキシ基、３−メチルチオプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基等が挙げられ、２−メチルチオエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R9における低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基としては例えば、メチルスルフィニルメトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、３−メチルスルフィニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基等が挙げられ、２−メチルスルフィニルエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R9における低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基としては例えば、メチルスルホニルメトキシ基、２−メチルスルホニルエトキシ基、３−メチルスルホニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基等が挙げられ、２−メチルスルホニルエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R9における構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基としては例えば、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基等が挙げられ、モルホリノ基、ピペリジノ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R9における置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基における置換基としては例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基等が挙げられる。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルコキシ基のアリール環上に置換することが好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基を有してもよいフェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２，３−ジフルオロベンジルオキシ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R9としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基のアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であることが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることがより好ましく、２−メチルチオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、又は２−メチルスルホニルエトキシ基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11における低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11におけるハロ低級アルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11における低級アルコキシ基としては例えば、メトキシ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11におけるハロ低級アルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11における低級アルコキシ基としては例えば、メトキシ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中R10、及びR11における置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることが好ましく、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることが好ましく、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、
で表される、環構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である単環性の複素環は、少なくとも１つの不飽和結合を有していればよく、芳香族性を有する単環性の複素環も芳香族性を有しない単環性の複素環も含まれるが、芳香族性を有する単環性の複素環が好ましい。また、環構成原子としては、少なくとも一つ窒素原子を有していればよく、さらに他に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を複数有していてもよい。こうした単環性の複素環としては例えば、
等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、
で表される、環構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である二環性の複素環は、少なくとも１つの不飽和結合を有していればよく、芳香族性を有する二環性の複素環も芳香族性を有しない二環性の複素環も含まれるが、縮合する二個の環のうち少なくとも一方が芳香族性を有する環であるのが好ましい。また、環構成原子としては、少なくとも一つ窒素原子を有していればよく、さらに他に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を複数有していてもよい。こうした二環性の複素環としては例えば、
等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）中、
としては、
が好ましく、
がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、R10、及びR11の
上の結合位置は、特に限定されるものではないが、例えば
（この場合において、R10、及びR11は上記と同様であるが、R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましく、R10は、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるのがより好ましい。）、
（この場合において、R10、及びR11は上記と同様であるが、R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることが好ましく、R10は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、R11は、水素原子であるのがより好ましい。）、
（この場合において、R10、及びR11は上記と同様であるが、R10、及びR11は、水素原子であるのが好ましい。）、
（この場合において、R10、及びR11は上記と同様であるが、R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であることが好ましく、R10は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、R11は、水素原子であるのがより好ましい。）、
（この場合において、R10、及びR11は上記と同様であるが、R10、及びR11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるのが好ましい。）等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）における、置換基の好ましい組合せとしては、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール環上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジノ基を形成するものであり、
R9が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基のアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
が
であることが好ましく、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
が
であることがより好ましく、
R1、R3、及びR5が水素原子であり、
R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R10、R11、及び
が
（R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル基である。）、
（R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基である。）、
（R10、及びR11は、水素原子である。）、
（R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基である。）、又は
（R10、及びR11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。）
であることが特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール環上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジノ基を形成するものであり、
R9が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基のアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R1、R3、及びR5が水素原子であり、
R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R10、R11、及び
であることが特に好ましい。
本発明における好ましい化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（実施例４）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（実施例５）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例６）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例７）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（実施例８）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（実施例９）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（実施例１０）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（実施例１１）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（実施例１２）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（実施例１３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１９）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例２０）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例２１）、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２２）、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２３）、
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２４）、若しくは
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２５）、
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が挙げられる。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（実施例４）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（実施例５）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例６）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例７）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（実施例８）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（実施例９）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（実施例１０）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（実施例１１）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（実施例１２）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（実施例１３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１９）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例２０）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン（実施例２１）、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２２）、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２３）、
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２４）、若しくは
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２５）、
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、R6の結合する炭素原子は、不斉炭素であるが、本発明は該不斉炭素に基づくいずれの立体配置からなる異性体をも包含し、例えば、ラセミ体やいずれか一方の鏡像異性体を包含する。さらに、本発明は、生じることのある他の立体異性体を全て包含する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸付加塩等が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
なお、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、生体内において代謝されて本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の方法により製造することができる。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させるか、一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物に一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体を塩基で反応させると、一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物に一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の方法により製造することができる。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させるか、一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物に一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体を塩基で反応させると、一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物に一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図１
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及び
は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、W1 及びW2 は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
反応経路図１
アルデヒド誘導体（II）と２−アミノピリミジン誘導体（IV）との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
脱離基W1を有する化合物（III）と２−アミノピリミジン誘導体（IV）との反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
上記方法で得られたアミン化合物（Ｖ）と脱離基W2を有する化合物（VI）との反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
また、上記した方法とは別に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の方法によっても製造することができる。すなわち、下記反応経路図２に記載の通り、一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体に一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物を塩基で反応させるか、一般式（IV）で表される２−アミノピリミジン誘導体に一般式（VII）で表されるケトン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させることにより、一般式（VIII）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（VIII）で表されるアミン化合物に一般式（III）で表わされる脱離基W1を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図２
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及び
は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、W1 及びW2 はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
反応経路図２
２−アミノピリミジン誘導体（IV）と脱離基W2を有する化合物（VI）との反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
２−アミノピリミジン誘導体（IV）とケトン誘導体（VII）との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
アミン化合物（VIII）と脱離基W1を有する化合物（III）との反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
次に、上記反応で用いるアルデヒド誘導体（II）、脱離基W1を有する化合物（III）、２−アミノピリミジン誘導体（IV）、脱離基W2を有する化合物（VI）の製造方法の例を示す。
１ 一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体、及び一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物の製造方法
上記アルデヒド誘導体（II）及び脱離基W1を有する化合物（III）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
１ 一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体、及び一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物の製造方法
上記アルデヒド誘導体（II）及び脱離基W1を有する化合物（III）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
下記反応経路図３に記載の通り、一般式（IX）で表されるアルコール誘導体の水酸基を保護基R12で保護すると、一般式（Ｘ）で表されるエーテル化合物が得られる。一般式（Ｘ）中の保護基R12は、一般に水酸基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、４−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリチル基等が好ましい。一般式（Ｘ）で表されるエーテル化合物と一般式（XI）で表されるアミン類を反応させると、一般式（XII）で表わされるアミン誘導体が得られる。得られた一般式（XII）で表されるアミン誘導体は、一般式（XIII）で表される脱離基W4を有する化合物を反応させるか、あるいは一般式（XIV）で表されるアルデヒド誘導体との反応により得られるイミン体を還元反応に処す還元的アミノ化の手法を用いると、一般式（XV）で表されるアミン誘導体が得られる。得られた一般式（XV）で表されるアミン誘導体の保護基R12を脱保護して一般式（XVI）で表されるアルコール化合物を得、次いで生じた水酸基を酸化して一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。また、一般式（XVI）で表されるアルコール化合物のアルコール部分を脱離基W1へと変換して一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図３
（式中、R7、R8、R10、R11、及び
は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、W1、W3 、W4はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、R12は保護基を示す。R’8はR8よりも窒素原子との結合位置の炭素数が一つ少ない低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示す。）
反応経路図３
アルコール誘導体（IX）への保護基R12の導入は特に制限はないが、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
得られたエーテル化合物（Ｘ）とアミン類（XI）との反応は、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下又は非存在下にて行われるアリールハライドとアミン類との反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、アミン類（XI）を溶媒としエーテル化合物（Ｘ）と反応させることによって目的物であるアミン誘導体（XII）が得られる。その際、塩基存在下にて行ってもよく、またマイクロウェーブ照射を行ってもよい。また、塩基の存在下溶媒中にて両化合物を反応させることにより目的物であるアミン誘導体（XII）が得られる。その際、金属触媒存在下にて行ってもよく、またマイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを単独で用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは80〜160℃にて5分〜72時間、好ましくは10分〜24時間反応させることによって目的物が得られる。またマイクロウェーブを照射する場合においては0〜180℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、80〜150℃まで昇温し、昇温時間を含めて1分〜20時間、好ましくは1分〜3時間反応させることによって目的物が得られる。
上記反応で得られたアミン誘導体（XII）と脱離基W4を有する化合物（XIII）との反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
アミン誘導体（XII）とアルデヒド誘導体（XIV）との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
上記の方法で得られたアミン誘導体（XV）の保護基R12の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
アルコール化合物（XVI）からアルデヒド誘導体（II）への酸化反応は、水酸基をアルデヒドに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）、ピリジニウムジクロメート（PDC）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）などを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、N，N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
一方、アルコール化合物（XVI）から脱離基W1を有する化合物（III）を合成する反応は、下記の通り脱離基の種類によって選択できる。
脱離基Ｗ1を有する化合物（III）のW1がアルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、化合物（III）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XVI）とアルキルスルホン酸エステル化剤、ハロアルキルスルホン酸エステル化剤又はアリールスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。アルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル等を使用することができる。ハロアルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル等を使用することができる。アリールスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
脱離基Ｗ1を有する化合物（III）のW1がアルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、化合物（III）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XVI）とアルキルスルホン酸エステル化剤、ハロアルキルスルホン酸エステル化剤又はアリールスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。アルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル等を使用することができる。ハロアルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル等を使用することができる。アリールスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
脱離基Ｗ1を有する化合物（III）のW1 がハロゲン原子の場合、化合物（III）は溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XVI）とハロゲン化剤との反応により得ることができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メタンスルホニルとDMAP等の塩素化剤又は臭素化剤が挙げられる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
なお、W1はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を示し、これらに該当するものであれば特に制限はないが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基、アリルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、o−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などが好ましい。
また、アルデヒド誘導体（II）は、以下の方法により製造することも可能である。すなわち、下記反応経路図４に記載の通り、一般式（XVII）で表されるアルデヒド誘導体と一般式（XVIII）で表されるアミン類を反応させることにより、一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次のとおりである。
反応経路図４
（式中、R7、R8、R10、R11、及び
は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、W5 はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
反応経路図４
アルデヒド誘導体（XVII）とアミン類（XVIII）との反応は、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下又は非存在下にて行われるアリールハライドとアミン類との反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、アミン類（XVIII）を溶媒としアルデヒド誘導体（XVII）と反応させることによって目的物であるアルデヒド誘導体（II）が得られる。その際、塩基存在下にて行ってもよく、またマイクロウェーブ照射を行ってもよい。また、塩基の存在下溶媒中にて両化合物を反応させることにより目的物が得られる。その際、金属触媒存在下にて行ってもよく、またマイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを単独で用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは80〜160℃にて5分〜72時間、好ましくは10分〜24時間反応させることによって目的物が得られる。またマイクロウェーブを照射する場合においては0〜180℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、80〜150℃まで昇温し、昇温時間を含めて1分〜20時間、好ましくは1分〜10時間反応させることによって目的物が得られる。
なお、上記反応で用いるアルデヒド誘導体（XVII）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。すなわち、下記反応経路図５に記載の通り、一般式（XIX）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（XX）で表されるアルコール誘導体を縮合して一般式（XXI）で表されるエステル誘導体を得、次いで一般式（XXI）で表されるエステル誘導体のエステル残基を部分還元して一般式（XVII）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。なお、一般式（XXI）で表されるエステル誘導体は、一般式（XIX）で表されるカルボン酸誘導体より一般式（XXII）で表される酸ハライド又は酸無水物等の活性カルボニル誘導体を得、次いで一般式（XX）で表されるアルコール誘導体と反応させても得られる。また、一般式（XXII）で表される活性カルボニル誘導体の部分還元により一般式（XVII）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。さらに、一般式（XIX）で表されるカルボン酸誘導体と一般式（XXIII）で表されるアミン誘導体を縮合して一般式（XXIV）で表されるアミド誘導体を得、次いで一般式（XXIV）で表されるアミド誘導体のアミド残基を部分還元して一般式（XVII）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。なお、一般式（XXIV）で表されるアミド誘導体は、一般式（XXII）で表される活性カルボニル誘導体と一般式（XXIII）で表されるアミン誘導体との反応によっても得られる。さらに、一般式（XXV）で表されるニトリル誘導体の還元反応によっても一般式（XVII）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと以下の通りである。
反応経路図５
（式中、R10、R11、及び
は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、R13は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、R14、及びR15は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示すか、又はR14とR15が一緒になって隣接する窒素原子と飽和複素環を形成してもよく、W5 はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、W6はハロゲン原子、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロ低級アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を示す。）
反応経路図５
カルボン酸誘導体（XIX）とアルコール誘導体（XX）の縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。活性化剤としては特に制限はないが、DMAP、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（HOAt）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HODhbt）、N-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（HONB）、ペンタフルオロフェノール（HOPfp）、N−ヒドロキシフタルイミド（HOPht）、N−ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、シアノリン酸ジエチル（DEPC）、N，N’−ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）、N，N’−ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）等を使用することができる。
一般式（XXI）で表されるエステル誘導体の部分還元は、溶媒中、還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬等を使用することができる。
カルボン酸誘導体（XIX）から活性カルボニル誘導体（XXII）を合成する反応は、下記の通りW6によって選択できる。
活性カルボニル誘導体（XXII）が、酸ハライドの場合（すなわち、W6がハロゲン原子の場合）、溶媒中又は無溶媒にて塩基の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。活性化剤としては特に制限はないが、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジエチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルモルホリン等を使用することができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、塩化オキザリル、塩化チオニル等を使用することができる。
活性カルボニル誘導体（XXII）が、酸ハライドの場合（すなわち、W6がハロゲン原子の場合）、溶媒中又は無溶媒にて塩基の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。活性化剤としては特に制限はないが、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジエチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルモルホリン等を使用することができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、塩化オキザリル、塩化チオニル等を使用することができる。
活性カルボニル誘導体（XXII）が、酸無水物の場合（すなわち、W6が低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロ低級アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基の場合）、溶媒中又は無溶媒にて塩基の存在下又は非存在下、アシル化剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。アシル化剤としては特に制限はないが、無水酢酸、プロピオン酸無水物、安息香酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物等の酸無水物、又は塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル等の酸ハライドを使用することができる。
活性カルボニル誘導体（XXII）とアルコール誘導体（XX）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。
活性カルボニル誘導体（XXII）とアミン誘導体（XXIII）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。
活性カルボニル誘導体（XXII）の部分還元は、溶媒中、還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸等を使用することができ、金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
カルボン酸誘導体（XIX）とアミン誘導体（XXIII）の縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。活性化剤としては特に制限はないが、DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HON）、HOPfp、HOPht、HOSu等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、DEPC、DCC、DIPCI、WSCI、WSC・HCl等を使用することができる。
アミド誘導体（XXIV）の部分還元は、溶媒中、還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬等を使用することができる。
ニトリル誘導体（XXV）の還元反応は、溶媒中、還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬等を使用することができる。
２ ２−アミノピリミジン誘導体（IV）の製造方法
上記２−アミノピリミジン誘導体（IV）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば、２−アミノピリミジン誘導体（IV）の５位に置換したR9の種類に応じて、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
上記２−アミノピリミジン誘導体（IV）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば、２−アミノピリミジン誘導体（IV）の５位に置換したR9の種類に応じて、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
２−１ R9が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基である２−アミノピリミジン誘導体（IV’）の製造方法
下記反応経路図６に記載の通り、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（XXVI）と一般式（XXVII）で表される低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンとの反応により、一般式（IV’）で表される、R9が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
下記反応経路図６に記載の通り、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（XXVI）と一般式（XXVII）で表される低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンとの反応により、一般式（IV’）で表される、R9が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図６
（式中、R16及びR17は、それぞれ同一または異なって、低級アルキル基であるか、又はR16及びR17が一緒になって隣接する窒素原子とともに環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンを形成する。）
反応経路図６
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（XXVI）と一般式（XXVII）で表される低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類との反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって行うことができる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて1分〜５日間、好ましくは1時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
２−２ R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体（IV’’）の製造方法−１
下記反応経路図７に記載の通り、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XXVIII）と脱保護可能な官能基R18で置換された一般式（XXIX）で表されるアミンとの反応により一般式（XXX）で表されるアミノピリミジン化合物が得られる。この得られた一般式（XXX）で表されるアミノピリミジン化合物と一般式（XXXI）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールとの反応により一般式（XXXII）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXXII）で表されるエーテル化合物のR18の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表わされる、R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
下記反応経路図７に記載の通り、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XXVIII）と脱保護可能な官能基R18で置換された一般式（XXIX）で表されるアミンとの反応により一般式（XXX）で表されるアミノピリミジン化合物が得られる。この得られた一般式（XXX）で表されるアミノピリミジン化合物と一般式（XXXI）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールとの反応により一般式（XXXII）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXXII）で表されるエーテル化合物のR18の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表わされる、R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図７
（式中、R18は保護基を示し、R19は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示す。）
反応経路図７
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XXVIII）とアミン（XXIX）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXIX）で表されるアミンの種類によって異なるが、一般に−20〜180℃、好ましくは0〜150℃にて1分〜24時間、好ましくは5分〜10時間反応させることによって目的物が得られる。
得られたアミノピリミジン化合物（XXX）とアルコール（XXXI）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアルコール類との反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的物であるエーテル化合物（XXXII）が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて1分〜５日間、好ましくは1時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
上記の方法で得られたエーテル化合物（XXXII）の保護基R18の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
２−３ R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン化合物（IV’’）の製造方法−２
下記反応経路図８に記載の通り、一般式（XXXIII）で表されるアセタール誘導体をVilsmeier反応に付し、一般式（XXXIV）で表されるアミノアクロレイン誘導体が得られる。一般式（XXXIII）中のR20及びR21は、低級アルキル基又は一般に水酸基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましい。一般式（XXXIV）中のR22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリールアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましく、一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としてはピペリジン、ピロリジン、モルホリンなどが好ましい。この得られた一般式（XXXIV）で表されるアミノアクロレイン誘導体とグアニジン塩（XXXV）との反応により一般式（XXXVI）で表されるアミノピリミジン誘導体が得られる。一般式（XXXV）中のHAはグアニジンと塩を形成する酸を示す。ここで用いるグアニジン塩を形成する酸は、特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが好ましい。アミノピリミジン誘導体（XXXVI）のアミノ基を保護基R24で保護し、一般式（XXXVII）で表される化合物が得られる。一般式（XXXVII）中の保護基R24は、一般にアミノ基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリフルオロメタンスルホニル基などが好ましい。この得られた一般式（XXXVII）で表される化合物のR20の脱保護により一般式（XXXVIII）で表されるヒドロキシピリミジン誘導体が得られる。このヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）と一般式（XXXI）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールとの光延反応、又は脱離基Ｗ7を有する化合物（XXXIX）との反応により一般式（XXXX）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXXX）で表されるエーテル化合物のR24の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表される、R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
下記反応経路図８に記載の通り、一般式（XXXIII）で表されるアセタール誘導体をVilsmeier反応に付し、一般式（XXXIV）で表されるアミノアクロレイン誘導体が得られる。一般式（XXXIII）中のR20及びR21は、低級アルキル基又は一般に水酸基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましい。一般式（XXXIV）中のR22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリールアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましく、一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としてはピペリジン、ピロリジン、モルホリンなどが好ましい。この得られた一般式（XXXIV）で表されるアミノアクロレイン誘導体とグアニジン塩（XXXV）との反応により一般式（XXXVI）で表されるアミノピリミジン誘導体が得られる。一般式（XXXV）中のHAはグアニジンと塩を形成する酸を示す。ここで用いるグアニジン塩を形成する酸は、特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが好ましい。アミノピリミジン誘導体（XXXVI）のアミノ基を保護基R24で保護し、一般式（XXXVII）で表される化合物が得られる。一般式（XXXVII）中の保護基R24は、一般にアミノ基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリフルオロメタンスルホニル基などが好ましい。この得られた一般式（XXXVII）で表される化合物のR20の脱保護により一般式（XXXVIII）で表されるヒドロキシピリミジン誘導体が得られる。このヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）と一般式（XXXI）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールとの光延反応、又は脱離基Ｗ7を有する化合物（XXXIX）との反応により一般式（XXXX）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXXX）で表されるエーテル化合物のR24の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表される、R9が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図８
（式中、R19は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示し、R20及びR21は低級アルキル基又は保護基を示し、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール低級アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環を示し、R24は保護基を示し、W7はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、HAはグアニジンと塩を形成する酸を示す。）
反応経路図８
アセタール誘導体（XXXIII）のVilsmeier反応は、溶媒中又は無溶媒にてVilsmeier試薬と反応させることによって目的物が得られる。Vilsmeier試薬としては特に制限はないが、用いるホルムアミドとしては、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジエチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルモルホリン等を使用することができ、用いるリン試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン化リン、又は五塩化リン、五臭化リン等のハロゲン化リンを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXXIII）で表されるアセタール誘導体によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜100℃にて5分〜1週間、好ましくは30分〜100時間反応させることによって目的物が得られる。
得られたアミノアクロレイン誘導体（XXXIV）とグアニジン塩（XXXV）との反応は溶媒中、塩基の存在下にて反応させることによって目的物であるアミノピリミジン誘導体（XXXVI）が得られる。塩基としては特に制限はないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、N，N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ニトロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用するアミノアクロレイン誘導体（XXXIV）によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜1週間、好ましくは30分〜5日間反応させることによって目的物が得られる。
アミノピリミジン誘導体（XXXVI）のアミノ基への保護基R24の導入は、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
一般式（XXXVII）で表される化合物のR20の脱保護は特に制限はないが、溶媒中、ルイス酸又はプロトン酸を用いて行うことができる。ルイス酸としては特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、ヨウ化トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、エチル二塩化アルミニウム、ジエチル塩化アルミニウム等を使用することができる。プロトン酸としては特に制限はないが、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXXVII）で表される化合物によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜120℃にて10分〜3日間、好ましくは10分〜30時間反応させることによって目的物が得られる。R20がベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基等のアリールメチル基の場合は、上記以外に水素添加の手法にて脱保護を行うことができる。水素添加の水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。水素添加触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXXVII）で表される化合物によって異なるが、一般に0〜150℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜3日間、好ましくは30分〜50時間反応させることによって目的物が得られる。
ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）とアルコール（XXXI）の光延反応、又は脱離基Ｗ7を有する化合物（XXXIX）との反応によりエーテル化合物（XXXX）が得られる。ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）とアルコール化合物（XXXI）との光延反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ系試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ADDP）、１，１’−アゾビス（N，N’−ジイソプロピルホルムアミド）（TIPA）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（DHTD）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、N，N’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXXVIII）で示されるヒドロキシピリミジン誘導体によって異なるが、一般に0〜120℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜3日間、好ましくは30分〜50時間反応させることによって目的物が得られる。
ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）と脱離基Ｗ7を有する化合物（XXXIX）との反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
上記の方法で得られたエーテル化合物（XXXX）の保護基R24の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
なお、上記製造方法で用いるヒドロキシピリミジン誘導体（XXXVIII）は、上述の方法のほか、下記方法によっても製造できる。すなわち、下記反応経路図９に記載の通り、５−ヒドロキシピリミジン−２−アミン（XXXXI）のアミノ基及び水酸基を保護基R24で保護し、一般式（XXXXII）で表される化合物を得、酸素官能基の保護基R24を選択的に脱保護し製造することができる。一般式（XXXXII）中の保護基R24は、一般に水酸基及びアミノ基の両方に導入可能な保護基であり、特に制限はないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、トリメチルアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリフルオロメタンスルホニル基などが好ましい。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図９
（式中、R24は保護基を示す。）
反応経路図９
５−ヒドロキシピリミジン−２−アミン（XXXXI）のアミノ基及び水酸基への保護基R24の導入は特に制限はないが、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
上記の方法で得られた化合物（XXXXII）の酸素官能基に導入した保護基R24の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
３ 脱離基W2を有する化合物（VI）の製造方法
上記脱離基W2を有する化合物（VI）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
上記脱離基W2を有する化合物（VI）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
下記反応経路図１０に記載の通り、一般式（VII）で表されるケトン誘導体を還元し、一般式（XXXXV）で表されるアルコール誘導体が得られる。また一般式（XXXXIII）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（XXXXIV）で表されるアルキル金属試薬を反応させると一般式（XXXXV）で表されるアルコール誘導体が得られる。一般式（XXXXIV）中の金属Mはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、あるいはマグネシウム塩化物、マグネシウム臭化物、マグネシウムヨウ化物等のGrignard試薬を形成するマグネシウムハロゲン化物が好ましい。一般式（XXXXV）で表されるアルコール誘導体のアルコール部分を脱離基W2へと変換し、一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図１０
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、W2 はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
反応経路図１０
ケトン誘導体（VII）の還元反応は、溶媒中還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬を使用することができる。
アルデヒド誘導体（XXXXIII）と一般式（XXXXIV）で表されるアルキル金属試薬との反応は無水溶媒中にて両化合物を反応させることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ヘキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は使用する原料によって異なるが、一般に−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃にて5分〜72時間、好ましくは10分〜24時間反応させることによって目的物であるアルコール化合物（XXXXV）が得られる。
アルコール化合物（XXXXV）から脱離基Ｗ2を有する化合物（VI）を合成する反応は、下記の通り脱離基W2の種類によって選択できる。
脱離基W2を有する化合物（VI）のW2 がスルホニルオキシ基の場合、化合物（VI）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XXXXV）とスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。スルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニルを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
脱離基W2を有する化合物（VI）のW2 がスルホニルオキシ基の場合、化合物（VI）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XXXXV）とスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。スルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニルを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
脱離基W2を有する化合物（VI）のW2 がハロゲン原子の場合、化合物（VI）は溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XXXXV）とハロゲン化剤との反応により得ることができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メタンスルホニルとDMAP等の塩素化剤又は臭素化剤が挙げられる。例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
R9が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、又は低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
R9が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基あるいは低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上述した方法によるほか、次の反応工程によっても製造することができる。すなわち、Ｒ9が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体（IV’’）を用いて製造した、R9が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物の硫黄原子を酸化することによっても得ることができる。
R9が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基あるいは低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上述した方法によるほか、次の反応工程によっても製造することができる。すなわち、Ｒ9が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体（IV’’）を用いて製造した、R9が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物の硫黄原子を酸化することによっても得ることができる。
酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍCPBA）、PCC、PDC、N−クロロコハク酸イミド（NCS）、N−ブロモコハク酸イミド（NBS）、N−ヨードコハク酸イミド（NIS）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，2−ジクロロエタン、四塩化炭素、N，N−ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
また、R9が低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記方法にて得られたR9が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物より同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で酸付加塩とすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で酸付加塩とすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
本発明の医薬用組合せ組成物に用いられるHMG−CoA還元酵素阻害薬とは、HMG−CoA還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン等が挙げられる。
本発明の医薬、CETP阻害剤、HDL上昇剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、1日0.1〜500ｍｇ、特に1〜300ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
実施例１
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
工程１：５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを、下記ａ）記載の方法により製造した。また、別途下記ｂ）記載の方法によっても製造した。この際、下記ｂ）記載の方法における製造中間体であるＮ−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）へキサンアミドについては、ｂ）記載の方法の他、別途下記ｃ）、ｄ）記載の方法によっても製造した。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
工程１：５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを、下記ａ）記載の方法により製造した。また、別途下記ｂ）記載の方法によっても製造した。この際、下記ｂ）記載の方法における製造中間体であるＮ−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）へキサンアミドについては、ｂ）記載の方法の他、別途下記ｃ）、ｄ）記載の方法によっても製造した。
ａ）５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造−１
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（300 mg, 1.55 mmol）を４−メトキシベンジルアミン（2.1 g, 15.4 mmol）に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 5：1）にて精製し、５−ブロモ−N−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（445.4 mg, 98%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（300 mg, 1.55 mmol）を４−メトキシベンジルアミン（2.1 g, 15.4 mmol）に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 5：1）にて精製し、５−ブロモ−N−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（445.4 mg, 98%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).
５−ブロモ−N−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（300 mg, 1.02 mmol）をトルエン（20 mL）に懸濁し、ヨウ化第一銅（200 mg, 1.05 mmol）、２−メチルチオエタノール（1.06 g, 11.5 mmol）、N，N’−ジメチルエチレンジアミン（0.83 g, 9.42 mmol）、および炭酸セシウム（400 mg, 1.22 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）にて精製し、N−（４−メトキシベンジル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（172.4 mg）を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).
N−（４−メトキシベンジル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（172.4 mg）をトリフルオロ酢酸（3 mL）に室温にて溶解し、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 15：1）にて精製し、５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（34 mg, ２段階18%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
ｂ）５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造−２
５−メトキシピリミジン−２−アミン（12.3 g, 98.3 mmol）をピリジン（123 mL）に溶解し、氷浴中にてヘキサン酸クロリド（14.5 g, 108 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に0℃で1Mグリシン水溶液（98.3 mL）を加え1時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（18.4 g, 84%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.89 (3H, s), 8.10 (1H, br), 8.28 (2H, s).
５−メトキシピリミジン−２−アミン（12.3 g, 98.3 mmol）をピリジン（123 mL）に溶解し、氷浴中にてヘキサン酸クロリド（14.5 g, 108 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に0℃で1Mグリシン水溶液（98.3 mL）を加え1時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（18.4 g, 84%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.89 (3H, s), 8.10 (1H, br), 8.28 (2H, s).
N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（17.26 g, 77 mmol）を１，２−ジクロロエタン（170 mL）に懸濁し、三臭化ホウ素（20.5 mL, 216 mmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を氷冷下メタノール（170 ｍL）で失活し、減圧濃縮して得られた残渣に氷冷下にて飽和アンモニアメタノール（85 ｍL）を加えて均一とした。減圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて分離精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（9.36g, 59%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.20 (2H, s), 10.09 (1H, br s), 10.21(1H, s).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.20 (2H, s), 10.09 (1H, br s), 10.21(1H, s).
N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（8.18 g, 39 mmol）およびトリフェニルホスフィン（20.5 g, 78 mmol）を混合し、減圧乾燥の後、アルゴン雰囲気置換した。これらを無水N，N−ジメチルホルムアミド（80 mL）に加熱溶解し、室温まで冷却した後、２−メチルチオエタノール（5.4 g, 58.6 mmol）を加えた。氷浴中にてDEAD（2.2 M トルエン溶液, 26.6 mL, 58.6 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水（300 mL）を加えて15分間攪拌の後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を飽和アンモニアメタノール（60 mL）に溶解し、室温にて1時間放置した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1 → ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて精製し、濃縮残渣を過熱下、クロロホルムに溶解した。氷冷して得られた結晶を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、N−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ヘキサンアミド（6.8 g, 61%）を淡茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.41 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.52-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, br), 8.30 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.41 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.52-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, br), 8.30 (2H, s).
N−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ヘキサンアミド（6.8 g, 24 mmol）をメタノール（68 mL）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（1 M メタノール溶液, 120 mL, 120 mmol）を加え、60℃油浴にて溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル−ヘキサンにて洗浄ろ取し、５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（2.93 g, 59%）を淡黄色固体として得た。
ｃ）N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミドの製造−２
５−ヒドロキシキシピリミジン−２−アミン（40 g, 360 mmol）をピリジン（200 mL）に溶解し、ヘキサン酸クロリド（121 g, 899 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にメタノール（100 mL）を加え、減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（200 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、飽和アンモニア−メタノール溶液（250 mL）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）で精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（39.5 g, 52 %）を無色固体として得た。
５−ヒドロキシキシピリミジン−２−アミン（40 g, 360 mmol）をピリジン（200 mL）に溶解し、ヘキサン酸クロリド（121 g, 899 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にメタノール（100 mL）を加え、減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（200 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、飽和アンモニア−メタノール溶液（250 mL）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）で精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（39.5 g, 52 %）を無色固体として得た。
ｄ）N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミドの製造−３
［（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル］ベンゼン（8.30 g, 37.0 mmol）を氷冷下攪拌する中に五塩化リン（8.09 g, 38.8 mmol）を15分間かけて加えた。同温にて15分間攪拌の後、75℃油浴にて75分間加熱攪拌した。室温にて20分間攪拌し、冷却した後、同温にて無水N，N−ジメチルホルムアミド（8.6 mL, 111 mmol）を加え、室温にて3日間攪拌した。氷浴中にてpH 8以上になるまで8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水で希釈し、エーテルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 4：1 → 2：1）にて精製し、２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（4.05 g, 53%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (6H, s), 4.96 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s).
［（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル］ベンゼン（8.30 g, 37.0 mmol）を氷冷下攪拌する中に五塩化リン（8.09 g, 38.8 mmol）を15分間かけて加えた。同温にて15分間攪拌の後、75℃油浴にて75分間加熱攪拌した。室温にて20分間攪拌し、冷却した後、同温にて無水N，N−ジメチルホルムアミド（8.6 mL, 111 mmol）を加え、室温にて3日間攪拌した。氷浴中にてpH 8以上になるまで8M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水で希釈し、エーテルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 4：1 → 2：1）にて精製し、２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（4.05 g, 53%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (6H, s), 4.96 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s).
２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（10.95 g, 53.3 mmol）をN−メチルピロリドン（85 mL）に溶解し、グアニジン塩酸塩（15.3 g, 160 mmol）を加えた後、氷浴中にて攪拌しつつ水素化ナトリウム（50％ in oil, 15.3 g, 320 mmol）を加え、80℃油浴にて1時間攪拌した。氷浴中にて水を加え、過剰の水素化ナトリウムを分解した後、エーテル−水より抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 10：1 → 4：1 → 2：1 → 1：1）にて精製し、濃縮残渣をエーテル−ヘキサンにて洗浄ろ取し、５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−アミン（6.99 g, 65%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.76 (2H, br s), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.08 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.76 (2H, br s), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.08 (2H, s).
５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−アミン（60.0 g, 0.30 mmol）のジクロロメタン（400 ｍL）溶液にピリジン（30 ｍL, 0.37 mmol）を加え氷浴中にて攪拌しつつヘキサン酸クロリド（46 g, 0.34 mmol）のジクロロメタン（100 ｍL）溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌した。1M塩酸（500 mL）を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、N−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ヘキサンアミド（87.1g, 98%）を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.39 (4H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.96 (1H, br), 8.32 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.39 (4H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.96 (1H, br), 8.32 (2H, s).
N−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ヘキサンアミド（87.1 g, 0.29 mmol）をメタノール（2.4 L）に溶解し、10％パラジウム炭素（20 g）を加え水素雰囲気下室温にて3時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 30：1）にて精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（28.0 g, 46%）を淡黄色固体として得た。
工程２：１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン（2.00 g, 7.81 mmol）のメタノール溶液（20mL）に氷浴中にて攪拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム（591 mg, 15.6 mmol）を加え、同温度にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にて1M塩酸を加えた（pH <7）後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣に水（20 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（2.00 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00 (1H, br s), 5.05 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.85 (2H, s).
３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン（2.00 g, 7.81 mmol）のメタノール溶液（20mL）に氷浴中にて攪拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム（591 mg, 15.6 mmol）を加え、同温度にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にて1M塩酸を加えた（pH <7）後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣に水（20 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（2.00 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00 (1H, br s), 5.05 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.85 (2H, s).
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（500 mg, 1.94 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に三臭化リン（550.0 mg, 2.03 mmol）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1）で精製し、１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（257.9 mg, 41%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.21 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.21 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s).
工程３：３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの製造
Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) に記載の方法により合成した（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（10.6 g, 48.6 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に氷冷下で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（31.4 g, 243 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル（13.3 g, 165 mmol）を順次滴下した。室温に昇温し16時間攪拌後、メタノール（30 mL）を加え30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 20：1）を用いて精製し、３−ブロモ−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（12.1g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) に記載の方法により合成した（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（10.6 g, 48.6 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に氷冷下で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（31.4 g, 243 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル（13.3 g, 165 mmol）を順次滴下した。室温に昇温し16時間攪拌後、メタノール（30 mL）を加え30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 20：1）を用いて精製し、３−ブロモ−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（12.1g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).
３−ブロモ−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（1.50 g, 5.72 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（592 mg, 0.572 mmol）、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィン（680 mg, 2.28 mmol）、t−ブトキシナトリウム（1.65 g, 17.2 mmol）及びエチルアミン（2.0M テトラヒドロフラン溶液, 15 mL, 30 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液をマイクロウェーブ照射条件（500W）にて３分間かけて135℃まで昇温した。反応液を冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（954 mg, 74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).
N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（7.20 g, 31.8 mmol）及びシクロペンタンカルボアルデヒド（3.75 g, 38.2 mmol）の１，２−ジクロロエタン（240 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.75 g, 41.3 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（8.39 g, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（8.39 g, 27.2 mmol）のジオキサン（400 mL）−水（100 mL）混合溶液に濃塩酸（20 mL）を滴下し、50℃で19時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 15：1）を用いて精製し、｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メタノール（6.72 g, 94%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メタノール（2.0 g, 7.57 mmol）のクロロホルム（200 mL）溶液に二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（200 mL）及び二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒド（1.68 g, 85%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).
工程４：N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
工程１で得られた５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.03 g, 5.55 mmol）及び工程３で得られた３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒド（1.60 g, 6.10 mmol）の１，２−ジクロロエタン（60 mL）溶液を室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.24 g, 5.83 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5：1）を用いて精製し、N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.60 g, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).
工程１で得られた５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.03 g, 5.55 mmol）及び工程３で得られた３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒド（1.60 g, 6.10 mmol）の１，２−ジクロロエタン（60 mL）溶液を室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.24 g, 5.83 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5：1）を用いて精製し、N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.60 g, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).
N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（168 mg, 0.39 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を氷冷下攪拌する中に水素化ナトリウム（50％ in oil, 24 mg, 1.4 mmol）を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、工程２で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（250 mg, 0.78 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液を加え室温まで昇温しつつ12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）を用いて精製し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（88.1 mg, 34%）を淡黄色油状物として得た。
実施例２および実施例３
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン及びN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
実施例１で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（82 mg, 0.12 mmol）のアセトニトリル（3 mL）溶液に二塩化二酸化モリブデン（3.6 mg, 0.018 mmol）及び30%過酸化水素水（55 mg, 0.49 mmol）を加え、室温で23時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 3：2）を用いて精製し、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２化合物: 8.4 mg, 10%）を黄色油状物として、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３化合物: 59.5 mg, 69%）を淡黄色油状物として得た。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン及びN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
実施例１で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（82 mg, 0.12 mmol）のアセトニトリル（3 mL）溶液に二塩化二酸化モリブデン（3.6 mg, 0.018 mmol）及び30%過酸化水素水（55 mg, 0.49 mmol）を加え、室温で23時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 3：2）を用いて精製し、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２化合物: 8.4 mg, 10%）を黄色油状物として、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３化合物: 59.5 mg, 69%）を淡黄色油状物として得た。
実施例４
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１,３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
工程１：６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの製造
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（3.90 g, 18.6 mmol）、及び国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成したN−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（11.70g, 92.0 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1 → 5：1）を用いて精製し、６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（9.96g, 99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s), 8.33 (1H, s), 10.01 (1H, s).
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１,３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
工程１：６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの製造
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（3.90 g, 18.6 mmol）、及び国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成したN−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（11.70g, 92.0 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1 → 5：1）を用いて精製し、６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（9.96g, 99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s), 8.33 (1H, s), 10.01 (1H, s).
工程２：５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１,３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１,３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−アミンを淡褐色油状物として得た。
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１,３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−アミンを淡褐色油状物として得た。
実施例５
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４で得られた５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４で得られた５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。
実施例６
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.25 (5H, m), 1.41-1.62 (4H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.34 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 10.15 (1H, s).
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.25 (5H, m), 1.41-1.62 (4H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.34 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 10.15 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例７
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例６で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例６で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例８
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.20 (5H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.30 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, s), 10.19 (1H, s).
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.20 (5H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.30 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, s), 10.19 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例９
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例８で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例８で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１０
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンの製造：
４−トリフルオロメチルアニリン（3.00 g, 18.6 mmol）をピリジン（1.62 g, 20.5 mmol）に溶解し、氷浴中にて攪拌しつつ無水酢酸（2.38 g, 23.3 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮の後、トルエン共沸して得られた残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取した。ヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥し、４−トリフルオロメチルアセトアニリド（3.76 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.30 (1H, br).
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンの製造：
４−トリフルオロメチルアニリン（3.00 g, 18.6 mmol）をピリジン（1.62 g, 20.5 mmol）に溶解し、氷浴中にて攪拌しつつ無水酢酸（2.38 g, 23.3 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮の後、トルエン共沸して得られた残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取した。ヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥し、４−トリフルオロメチルアセトアニリド（3.76 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.30 (1H, br).
N，N−ジメチルホルムアミド（3.38 g, 46.2 mmol）を氷浴中にて攪拌する中にオキシ塩化リン（20 g, 130 mmol）及び４−トリフルオロメチルアセトアニリド（3.76 g, 18.5 mmol）を順次加え、65℃にて22時間攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、酢酸エチル−水より抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1）を用いて精製し、２−クロロ−６−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボアルデヒド（33 mg, 0.7%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.58 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.58 (1H, s).
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.27 (5H, m), 1.50-1.71 (6H, m), 2.35 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.10 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.27 (5H, m), 1.50-1.71 (6H, m), 2.35 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.10 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンを淡褐色油状物として得た。
実施例１１
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１０で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１０で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１２
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (5H, m), 1.41-1.72 (6H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s), 10.15 (1H, s).
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンの製造：
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (5H, m), 1.41-1.72 (6H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s), 10.15 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例１３
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１２で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１２で得られた３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１４
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（1.00 g, 5.83 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷浴中にてN，O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（910 mg, 9.33 mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3.00 g, 23.2 mmol）及びDEPC（1.43 g, 8.77 mmol）を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1）を用いて精製し、２−クロロ−N−メトキシ−N，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミドを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（1.00 g, 5.83 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷浴中にてN，O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（910 mg, 9.33 mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3.00 g, 23.2 mmol）及びDEPC（1.43 g, 8.77 mmol）を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1）を用いて精製し、２−クロロ−N−メトキシ−N，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミドを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz).
２−クロロ−N−メトキシ−N，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド（1.30 g, 5.83 mmol）をジクロロメタン（15 mL）の溶液に−78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 12 mL, 11.66 mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に2 M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）を用いて精製し、２−クロロ−６−メチルニコチンアルデヒド（828 mg, 91%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 10.40 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 10.40 (1H, s).
６−クロロ−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メチルニコチンアルデヒドを用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルニコチンアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.21 (5H, m), 1.45-1.85 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.21 (5H, m), 1.45-1.85 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルニコチンアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１５
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１４で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１４で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１６
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
工程１：２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルニコチンアルデヒドの製造
国際公開第 1997/19078号パンフレットに記載の方法により合成した２−クロロ−６−エチルピリジン−３−カルボニトリル（500 mg, 3.00 mmol）及びN−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（1.50 g, 11.8 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（0.19 g, 1.49 mmol）を追加し、100℃にて8時間攪拌した後、反応液をトルエン共沸して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：１）を用いて精製し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−カルボニトリル（484 mg, 63%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (8H, m), 1.49-1.81 (6H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
工程１：２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルニコチンアルデヒドの製造
国際公開第 1997/19078号パンフレットに記載の方法により合成した２−クロロ−６−エチルピリジン−３−カルボニトリル（500 mg, 3.00 mmol）及びN−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（1.50 g, 11.8 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルアミン（0.19 g, 1.49 mmol）を追加し、100℃にて8時間攪拌した後、反応液をトルエン共沸して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：１）を用いて精製し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−カルボニトリル（484 mg, 63%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (8H, m), 1.49-1.81 (6H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−カルボニトリル（484 mg, 1.87 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に−78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 1.99 mL, 1.97 mmol）を加え、同温にて4時間攪拌した。同温にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 0.2 mL, 0.198 mmol）を追加し、同温にて45分間攪拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて30分間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：1）を用いて精製し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルニコチンアルデヒド（233 mg, 48%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.28 (8H, m), 1.48-1.78 (6H, m), 2.29 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.28 (8H, m), 1.48-1.78 (6H, m), 2.29 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
工程２：N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルニコチンアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルニコチンアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１７
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１６で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１６で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１８
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−クロロ−６−エチルピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成した２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルを用いて実施例１６の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルニコチンアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.29 (5H, m), 1.44-1.75 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, s), 9.99 (1H, s).
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−クロロ−６−エチルピリジン−３−カルボニトリルの代わりに、国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成した２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルを用いて実施例１６の工程１と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルニコチンアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.29 (5H, m), 1.44-1.75 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, s), 9.99 (1H, s).
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルニコチンアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１９
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１８で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１８で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２０
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（300 mg, 1.24 mmol）の無水テトラヒドロフラン（3 mL）溶液に氷浴中にて攪拌しつつ臭化エチルマグネシウム（1.00 M 無水テトラヒドロフラン溶液, 1.86 mL, 1.86 mmol）を加え、同温にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にて1 M 塩酸を加えた後（pH <7）、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1）を用いて精製し、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（165 mg, 49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 2.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.79 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 (2H, s).
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（300 mg, 1.24 mmol）の無水テトラヒドロフラン（3 mL）溶液に氷浴中にて攪拌しつつ臭化エチルマグネシウム（1.00 M 無水テトラヒドロフラン溶液, 1.86 mL, 1.86 mmol）を加え、同温にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にて1 M 塩酸を加えた後（pH <7）、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1）を用いて精製し、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（165 mg, 49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 2.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.79 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 (2H, s).
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの代わりに１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノールを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.14-2.34 (2H, m), 4.90 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.83 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.14-2.34 (2H, m), 4.90 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.83 (2H, s).
１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの代わりに１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンを用い、３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン−３−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例２１
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２０で得た３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを無色アモルファスとして得た。
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２０で得た３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミンを無色アモルファスとして得た。
実施例２２
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2.70 g, 13.4 mmol）をアセトン（30 mL）に溶解し、2 M−ジョーンズ試薬（26.8 mL, 53.6 mmol）を加え、12時間攪拌した。反応液に水（15 ｍL）を加えて希釈した後、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、2 M水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した後、水層に1 M塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（2.44 g, 85%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 8.60 (2H, s).
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2.70 g, 13.4 mmol）をアセトン（30 mL）に溶解し、2 M−ジョーンズ試薬（26.8 mL, 53.6 mmol）を加え、12時間攪拌した。反応液に水（15 ｍL）を加えて希釈した後、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、2 M水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した後、水層に1 M塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（2.44 g, 85%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 8.60 (2H, s).
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（200 mg, 0.93 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に氷浴中にて攪拌しつつN，O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（145 mg, 1.49 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（470 mg, 3.64 mmol）、DEPC（227 mg, 1.39 mmol）を加え、室温にて1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に1 M塩酸（0.5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）で精製し、3−シアノ−N−メトキシ−N−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（196 mg, 82%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 8.00 (1H, s), 8.22 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 8.00 (1H, s), 8.22 (2H, s).
3−シアノ−N−メトキシ−N−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（196 mg, 0.76 mmol）の無水テトラヒドロフラン（2 mL）溶液に氷浴中にて攪拌しつつ臭化メチルマグネシウム（0.96 M エーテル溶液, 0.95 mL, 0.91 mmol）を加え、室温にて15分間攪拌した。反応液に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（167.4 mg, 100%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.41 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.41 (2H, s).
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりに３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、３−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.57 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.92 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.57 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.92 (2H, s).
１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの代わりに３−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た。
実施例２３
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２２で得られた３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た。
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２２で得られた３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た。
実施例２４
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに国際公開第 2006/073973 号パンフレットに記載の方法により合成した３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを黄色油状物として得た。
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの代わりに国際公開第 2006/073973 号パンフレットに記載の方法により合成した３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例２５
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２４で得られたN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２４で得られたN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
上記実施例によって得られた化合物を表1に示す。
試験例１：ヒト血漿中CETP阻害作用の測定
実施例化合物、又は比較化合物をPolyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone (vol/vol=1/1) に溶解した化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。この血漿中のCETP活性をCholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit (Roar Biomedical、カタログ番号：RB-CETP) で測定した。すなわち、96穴プレートに緩衝液95 μL (10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) 、Donor particle 2 μLおよびAcceptor particle 2 μLを入れ、インキュベートを終えたヒト血漿を1 μL加え、37℃の恒温槽で2時間インキュベートした。インキュベート終了後、蛍光プレートリーダーにて蛍光強度（Fluorescence intensity; FLU） を測定した（励起波長465 nm、蛍光波長535 nm）。下記式１より各実施例化合物について複数の濃度におけるCETP活性（% of control）を求めた。
実施例化合物、又は比較化合物をPolyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone (vol/vol=1/1) に溶解した化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。この血漿中のCETP活性をCholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit (Roar Biomedical、カタログ番号：RB-CETP) で測定した。すなわち、96穴プレートに緩衝液95 μL (10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) 、Donor particle 2 μLおよびAcceptor particle 2 μLを入れ、インキュベートを終えたヒト血漿を1 μL加え、37℃の恒温槽で2時間インキュベートした。インキュベート終了後、蛍光プレートリーダーにて蛍光強度（Fluorescence intensity; FLU） を測定した（励起波長465 nm、蛍光波長535 nm）。下記式１より各実施例化合物について複数の濃度におけるCETP活性（% of control）を求めた。
CETP活性（% of control）=（Sample FLU−Blank FLU）×100／（Control FLU−Blank FLU） （式１）
式中、
BlankFLU：血漿非添加サンプルの蛍光強度
ControlFLU：化合物溶液非添加血漿の蛍光強度
SampleFLU：化合物溶液添加血漿の蛍光強度
をそれぞれ示す。
100からCETP活性の値を差し引いた値を実施例化合物のCETP阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度でのCETP阻害率の値よりCETP活性を50％阻害する濃度（IC50）を算出した。結果を表２に示した。なお、比較化合物として、特許文献１０（国際公開第2006/073973号パンフレット）のExample６６に記載のベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物である下記化合物を用いた。
式中、
BlankFLU：血漿非添加サンプルの蛍光強度
ControlFLU：化合物溶液非添加血漿の蛍光強度
SampleFLU：化合物溶液添加血漿の蛍光強度
をそれぞれ示す。
100からCETP活性の値を差し引いた値を実施例化合物のCETP阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度でのCETP阻害率の値よりCETP活性を50％阻害する濃度（IC50）を算出した。結果を表２に示した。なお、比較化合物として、特許文献１０（国際公開第2006/073973号パンフレット）のExample６６に記載のベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物である下記化合物を用いた。
以上の試験結果により、特許文献１０に記載の、ベンジル位の炭素原子に低級アルキル基等の置換基を有しない比較化合物１と比較しても、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたCETP阻害作用を有するものであった。
試験例２：ハムスター血中CETP阻害活性の測定（単回経口投与）
１：ドナーリポ蛋白（HDL3分画）の3H-cholesterolによる標識及びアクセプターリポ蛋白（LDL分画）の調製
ドナーリポ蛋白の調製は、健常人血漿（50mL）にKBrを加え、比重（d）=1.125に調製し、100,000rpm、 4℃、 2.5時間遠心分離し（Optima Max-E TLA-100.2ロータ：Beckman）、下層（HDL3分画：ｄ>1.125）を採取することにより行なった。得られた分画を、PBS（10mM Na2HPO4, 10mM NaH2PO4, 0.15M NaCl, 1mM EDTA-2Na pH7.4）で透析した。次いで、9.25MBq 1,2-3H (N) cholesterol（NENTM：Life Science Products, USA）の95%エタノール溶液を攪拌しながら加え、37℃, 18時間インキュベートした。インキュベート後、KBrを加えてd=1.210に調製し、上記同条件にて遠心分離後、上層（3H標識HDL3分画：1.125<d<1.210）を得た。3H標識HDL3はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
アクセプターリポ蛋白は、健常人血漿（30mL）を上記同条件にて遠心分離後、上層（カイロミクロン及びVLDL分画：d<1.006）を除去した。下層にKBrを加えてd=1.063に調製し、同条件にて遠心分離し上層（LDL分画：1.006<d<1.063）を得た。LDL分画はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
１：ドナーリポ蛋白（HDL3分画）の3H-cholesterolによる標識及びアクセプターリポ蛋白（LDL分画）の調製
ドナーリポ蛋白の調製は、健常人血漿（50mL）にKBrを加え、比重（d）=1.125に調製し、100,000rpm、 4℃、 2.5時間遠心分離し（Optima Max-E TLA-100.2ロータ：Beckman）、下層（HDL3分画：ｄ>1.125）を採取することにより行なった。得られた分画を、PBS（10mM Na2HPO4, 10mM NaH2PO4, 0.15M NaCl, 1mM EDTA-2Na pH7.4）で透析した。次いで、9.25MBq 1,2-3H (N) cholesterol（NENTM：Life Science Products, USA）の95%エタノール溶液を攪拌しながら加え、37℃, 18時間インキュベートした。インキュベート後、KBrを加えてd=1.210に調製し、上記同条件にて遠心分離後、上層（3H標識HDL3分画：1.125<d<1.210）を得た。3H標識HDL3はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
アクセプターリポ蛋白は、健常人血漿（30mL）を上記同条件にて遠心分離後、上層（カイロミクロン及びVLDL分画：d<1.006）を除去した。下層にKBrを加えてd=1.063に調製し、同条件にて遠心分離し上層（LDL分画：1.006<d<1.063）を得た。LDL分画はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
２：CETP阻害活性の測定
実施例５に記載の化合物、又は比較化合物をolive oilに溶解後、単回経口投与を行い、投与2時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を溶解しないolive oilを同様に投与し採血を行った（各n=3）。
ハムスター血漿10 μLに3H標識HDL3 5 μL及びLDL 20 μLを添加し、TBS溶液（10 mM Tris, 0.15M NaCl, pH7.4）で終量を600 μLとした。37℃、18時間インキュベートした後、0.15M MgCl2、0.3%デキストラン硫酸を含むTBS溶液400 μLを添加し、 VORTEX-2（Scientific Industries Inc.）にて攪拌（10sec×2）、氷上で30分間放置し、8,000rpm、4℃、10分間遠心分離した（MX-301：TOMY）。得られた遠心上清（3H標識HDL3分画）300 μLをバイアルに採取し、シンチレーター（Aquazol-2：Packard）3.6mLを加えて攪拌後、3H放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR：Packard）にて測定した。下記式２よりCETP活性（%）を求めた。結果を表3に示す。
実施例５に記載の化合物、又は比較化合物をolive oilに溶解後、単回経口投与を行い、投与2時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を溶解しないolive oilを同様に投与し採血を行った（各n=3）。
ハムスター血漿10 μLに3H標識HDL3 5 μL及びLDL 20 μLを添加し、TBS溶液（10 mM Tris, 0.15M NaCl, pH7.4）で終量を600 μLとした。37℃、18時間インキュベートした後、0.15M MgCl2、0.3%デキストラン硫酸を含むTBS溶液400 μLを添加し、 VORTEX-2（Scientific Industries Inc.）にて攪拌（10sec×2）、氷上で30分間放置し、8,000rpm、4℃、10分間遠心分離した（MX-301：TOMY）。得られた遠心上清（3H標識HDL3分画）300 μLをバイアルに採取し、シンチレーター（Aquazol-2：Packard）3.6mLを加えて攪拌後、3H放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR：Packard）にて測定した。下記式２よりCETP活性（%）を求めた。結果を表3に示す。
CETP活性（%）=（Blank dpm−Sample dpm）×100／（Blank dpm）（式２）
式中、
Blank dpm：血漿非添加サンプルの3H放射能の値
Sample dpm：各化合物サンプル、又はコントロールサンプルの3H放射能の値
をそれぞれ示す。
式中、
Blank dpm：血漿非添加サンプルの3H放射能の値
Sample dpm：各化合物サンプル、又はコントロールサンプルの3H放射能の値
をそれぞれ示す。
以上の試験結果により、特許文献１０に記載の、ベンジル位の炭素原子に低級アルキル基等の置換基を有しない比較化合物１と比較しても、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は生体内においても優れたCETP阻害活性を有していることが明らかとなった。
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示し、さらに、強い血中HDLコレステロール増加作用を有しておりCETP阻害剤の有効成分として、更にはHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できる。さらに、CETP阻害活性、血中HDLコレステロール増加作用により、医薬の有効成分として、より具体的には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。
本出願は、２００７年３月１３日に提出された米国仮出願６０／８９４，５３４の利益を享受し、その内容は本明細書に全て包含される。
Claims (10)
- 下記の一般式（Ｉ）：
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、
R7、及びR8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
R10、及びR11は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
さらに一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル環上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、若しくはアリール環上に置換基としてＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、又はR7、及びR8が一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであり、
R9が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基（当該Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基のアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
- R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
R9が、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
R10、及びR11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−N−（シクロペンチルメチル）−N−エチルキノリン−２−アミン、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３−｛１−［（｛６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、又は
N−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン
である、請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
- 高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧の疾患の治療及び／又は予防剤である請求項５に記載の医薬。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むCETP阻害剤。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むHDL上昇剤。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
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