JP5189765B2 - 加水分解可能なプロドラッグのためのアリールカルバメートオリゴマーおよびこれを含むプロドラッグ - Google Patents
加水分解可能なプロドラッグのためのアリールカルバメートオリゴマーおよびこれを含むプロドラッグ Download PDFInfo
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Description
安定性を改善することを他の研究者は示している。(Boccu et al. Pharmacological Research Communication 14,11−120(1982))。しかし、これらのポリマーは、膜相互作用を増大する成分を含有していない。従って、得られた結合物には上記と同じ問題があり、経口投与に好適でない。
(式中、
R1は、アルキル、−CH2(OC2H4)OCH3、および−(OC2H4)OCH3から選択され;
nは0〜4であり;
mは1〜5であり;
Oligは、式:
−L−O−PAG−[−R2]q
を有するオリゴマーであり;
(式中、Lは、−CH2O−、−CH2OX−、−OX−、−C(O)−、−C(O)X、−NH−、−NHC(O)−、−XNHC(O)−、−NHC(O)X、−C(O)NH−、−C(O)NHX−、および、
Xはアルキル1-6であるかまたは存在せず、
YはNもしくはOであるかまたは存在せず、および
R3はアルキル1-6である)からなる群から選択される任意のリンカー部分であり;
PAGは直鎖状または分岐鎖状ポリアルキレングリコール部分であり;
R2は、Xが存在する場合にはアルキル1-22キャッピング部分であるか、またはXが存在しない場合にはアルキル2-22であり;
qは1〜PAGの分岐の最大数までの数字である)
)を有する化合物が提供される。
「溶解性」は、ある物質が別の物質と均一に混合する傾向を意味する。
nは試料中の異なる分子の数であり;
Niは試料中のi番目の分子の数であり;
Mはi番目の分子の質量である)によって規定される。
本発明は、薬物部分、特にタンパク質薬物部分などの生物学的に活性な薬剤に結合するためのアリールカルバメートクラスのオリゴマーを提供する。オリゴマーは、結合すると、インビボにおいて加水分解して生物学的に活性な親化合物を生ずる経口投与により生物的に利用できる純プロドラッグを生ずる。
一般に、本発明のオリゴマーは、以下の式:
R1は、アルキル、−CH2(OC2H4)OCH3、および−(OC2H4)OCH3から選択され;
nは0〜4であり;
mは1〜5であり;
Oligは、式:
−L−O−PAG−[−R2]q
(式中、
Lは、−CH2O−、−CH2OX−、−OX−、−C(O)−、−C(O)X、−NH−、−NHC(O)−、−XNHC(O)−、−NHC(O)X、−C(O)NH−、−C(O)NHX−、および、
Xはアルキル1-6であるかまたは存在せず、
YはNもしくはOであるかまたは存在せず、ならびに、
R3はアルキル1-6である)からなる群から選択される任意のリンカー部分であり;
PAGは直鎖状または分岐鎖状ポリアルキレングリコール部分であり;
R2は、Xが存在する場合にはアルキル1-22キャッピング部分であるか、またはXが存在しない場合にはアルキル2-22であり;および
qは1〜PAGの分岐の最大数までの数字である。)を有するオリゴマー
である。)を有する。
Xはアルキルであり;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数である)
を有する。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)
に基づいている。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
R’はアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)を提供する。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)を有するオリゴマーも提供する。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)を提供する。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
nは1〜22であり;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
mは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)も提供する。
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルであり;
nは1または2または3であり;
mは1〜PEG分岐の最大数までの数字である)を有するオリゴマーも提供する。
Xはアルキルであるかまたは存在せず;
PEGは直鎖状または分岐鎖状PEG2-50であり;
RはHまたはアルキルである;
nは1〜PEG分岐の最大数までの数字であり;
R1はアルキルである)を有するオリゴマーを提供する。
本発明の種々の合成経路は本明細書に記載する実施例に例示されている。当業者はこれらの実施例から推定して、本発明による多種多様のオリゴマーを容易に製造することができることが理解される。
生物学的に活性な薬剤と本発明の加水分解可能なオリゴマー部分の結合により、親の生物学的に活性な部分より化学的安定性が改善された、例えば、親の生物学的に活性な部分と比較してプロテアーゼまたは他の酵素の存在下における安定性が改善された純プロドラッグを得ることができる。化学的安定性の種々の寄与は、血漿の存在、プロテアーゼの存在、肝ホモジネートの存在、酸性条件の存在および塩基性条件の存在などの種々のアッセイ条件にプロドラッグを接触させることによって評価することができる。これらのアッセイ条件の任意の1つ以上におけるプロドラッグの安定性が同じ条件における親化合物の安定性より大きい場合には、安定性は親化合物と比較して改善されている。酸性環境において化学的安定性を判定するアッセイは、pH2の溶液に少なくとも2時間プロドラッグおよび親薬物化合物を接触させることに関係し、親薬物化合物と比較してプロドラッグの分解の少ないことが化学的安定性の改善を示す。
本発明の実施態様によると、加水分解可能な部分を有するプロドラッグを合成する方法は、生物学的に活性な薬剤と本発明のオリゴマー部分を有する化合物を接触させるステップを含む。生物学的に活性な薬剤がポリマー部分を含む化合物と反応して加水分解可能な結合を形成し、加水分解可能な部分を有するプロドラッグを提供するように、当技術分野において公知の種々の反応を使用して生物学的に活性な薬剤またはポリマー部分を含む化合物のどちらかを活性することができる。プロドラッグが、非結合の生物学的に活性な薬剤の化学的安定性より大きいまたはそれに等しいレベルの化学的安定性、例えば、親化合物の生物学的に活性な部分と比較してプロテアーゼまたは他の酵素の存在下において改善された安定性を示すように、ポリマー部分は生物学的に活性な薬剤の化学的安定性に影響を与えることができる。上記に考察するように、化合物の特定の必要性に応じて、得られる結合物の溶解性を大きくまたは小さくすることによって、ポリマー部分は溶解性および吸収性に積極的に影響することもできる。
本発明のさらに他の実施態様によると、上記のプロドラッグを含む製薬学的組成物が提供される。本発明の実施態様による製薬学的組成物を製造する際には、プロドラッグは、典型的には、特に製薬学的に許容されうる担体と混合される。担体は、当然のことながら、製薬学的組成物の任意の他の成分と適合性であるという意味において許容可能であるべきであり、患者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、単位−用量製剤、例えば、約0.01または0.5重量%〜約95重量%または99重量%のプロドラッグを含有してもよい錠剤としてプロドラッグと共に製剤化することができる。製薬学的組成物は、必要に応じて1種以上の補助成分を含む成分を混合するステップを含むが、それに限定されるわけではない周知の薬学技法のいずれかによって製剤化することができる。
本発明の他の実施態様によると、このような治療を必要としている被験者を治療する方法は、被験者に本発明の組成物の有効量を投与するステップを含む。有効量は、組成物および被験者によって幾分異なってもよく、被験者の年齢、種、性別および/または状態ならびに送達経路および様式に依存する。このような用量は当業者に公知の通常の薬理学的手法により設定することができる。一般的な提案として、約100μg/kg〜約100mg/kgの用量が有効性を有し、全ての重量は組成物および/または作用成分(例えば、プロドラッグ)の重量に基づいて算出されている。約10mg/kg〜約50mg/kgの用量を経口投与に使用することができる。典型的には、約0.5mg/kg〜5mg/kgの用量を筋肉内注射に使用することができる。投与頻度は、状態を治療するために1日/1週間/1ヶ月/1年あたり1、2もしくは3回または適宜であってもよい。治療期間は治療対象の状態の種類に依存し、患者の寿命ほど長くてもよい。
以下の限定するものではない実施例は本発明を例示する:
塩化ベンジル(5.20 ml,45.0 mmol)および炭酸カリウム(6.21 g,45.0 mmol)を、ジメチル−5−ヒドロキシイソフタレート (7.0 g,33 mmol)の100 mLアセトン溶液に添加した。反応を加熱還流し、終夜撹拌させた。TLCで確認後、反応を室温に冷却し、真空下濃縮して、オフホワイトの固体生成物を得た。沸騰シクロヘキサンで再結晶して、6.8 g(68%)の白色結晶XVIを得た。ESI MS:m/e 301. 1 (M+H)+。
4−アミノフェノール(250 mg,2.29 mmol)を20 mLのTHFに溶解した。TEA(0.479 mL,3.43 mmol)を添加し、次に XXI(960 mg,2.75 mmol)の5 mL THF溶液を添加した。反応を室温において終夜撹拌させた。反応混合物を粘稠な黄色の粗油状物質になるまで真空下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)による精製後、692 mg(88%)のXXVを黄色の油状物質として得た。ESI MS: m/e 344.2(M+H)+。
1−ヘキサノールのメシレート、XXVIは、80 mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した24.57 mL(195.8 mmol)アルコールから製造した。この溶液を0℃に冷却し、N2雰囲気下においた。この溶液に32.74 mL(234.9 mmol)TEAを添加した。塩化メタンスルホニル(18.18 mL,234.9 mmol)を滴下した。0℃において30分後、溶液を室温に加温し、3日間撹拌させた。混合物を40 mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3(2 x 30 mL)および水(2 x 30 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮して34.0 g(96 %)XXVIを得た。
オリゴマーXV(0.158 g,0.482 mmol)を10 mLの乾燥CH2C12に溶解した。TEA(101 μL,0.724 mmol)およびp−ニトロクロロホルメート(0.146 g,0.724 mmol)を添加した。4時間後、TLC(CHCl3/15 %MeOH)は、全ての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をさらに15 mLのCH2Cl2で希釈し、冷水および冷却した食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcを用いた分取TLCで精製して、85 mg(36%)の活性化オリゴマーを得た。ESI MS : m/e 493.2(M+H)+,515.2(M+Na)+。
オリゴマーXXX(0.503 g,1.09 mmol)を15 mLの乾燥CH2C12に溶解した。この溶液に0.23 mL(1.64 mmol)のTEAおよび0.329 g(1.64 mmol)のp−ニトロ−フェニルクロロホルメートを添加した。反応を室温において終夜撹拌した。次いで、混合物をさらに15 mLのCH2Cl2で希釈し、15 mLの1N HCl、次に15 mLの水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,濃度勾配溶出:3/1 EtOAc/ヘキサン−EtOAc)で精製して、510 mg(75 %)の活性化オリゴマーを得た。ESI MS:m/e 624.13(M+H)+, 646.93(M+Na)+。
Leu−Enk(Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu)を結合のモデルペプチドとして選択した。Leu Enkは、結合に利用可能な唯一の1級アミンを有する。インスリンが生物学的に活性な薬剤であるプロドラッグを製造した。使用した他の例はヒトインスリンが挙げられる。インスリンプロドラッグは、インスリンが2つ以上の1級アミンを持つので、2つ以上のオリゴマーを有すると思われる。
上記のオリゴマーのポリペプチド結合物を以下のように合成した。LeuEnk(American Peptide Company)を、2当量のTEAを添加した乾燥DMSOに溶解した。活性化オリゴマーの溶液を乾燥THFで調製した。オリゴマー溶液をペプチド溶液に添加し、混合物を室温においてゆっくり撹拌した。少量を取り出し、反応を逆相HPLCでモニターした。結合物を、分取HPLC(例えば、A C18 Vydacカラム、水(0.1% TFA)/アセトニトリル(0.1% TFA)濃度勾配を使用する、280 nmのUVでモニターする)によって精製した。有機溶媒を真空下除去し、残存する水溶液を凍結乾燥した。インスリンプロドラッグ結合物は同様の手法によって合成した。
加水分解検討は、市販の精製カルボキシルエステラーゼ(この場合には、SN−38の小型分子プロドラッグであり、芳香族ヒドロキシル基を含有する抗−癌剤である、イリノテカンのアリールカルバメートの加水分解を検討するために使用されたエステラーゼであるウサギ肝臓カルボキシルエステラーゼ)を用いてPBS緩衝液中で37℃において実施した。表1参照。
最初に、DMSOで〜2 mg/mLの加水分解可能な結合物のストックまたは基準溶液を調製した。次いで、加水分解可能な結合物のワーキング溶液をトリプリケートで調製した(ワーキング溶液A)。50マイクロリッターのストック結合物を5.0 mLの50 mM PBS緩衝液に添加した。
ラット血漿を使用する実験を、エステラーゼ加水分解実験と同様の方法で実施した。〜15 mg/mLのDMSO溶液である各結合物のストックまたは基準溶液を作製した。200マイクロリッターのストックを800 μLの50 mM PBS緩衝液に添加した。この後者の溶液の50マイクロリッターを950 μLのラット血漿に添加し、37℃の往復水浴振とう機に入れた。適当な時間間隔において、50 μLの量を取り、100 μLのACNに添加し、1分激しくボルテックした。試料を10,000 rpmで5分遠心分離し、次いで50 μLの上清をHPLC分析に注入した。各結合物の濃度を測定するための検量線を作製した。結合物1の検量線を図2Aに示す。37℃におけるラット血漿における結合物1の加水分解曲線を図2Bに示す。
本発明は、本明細書に記載する種々の実施態様に関して記載されている。本発明は異なる形態で実現することができ、本明細書に記載する特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本発明の開示が完全で完璧であり、本発明の範囲が当業者に充分に伝達するように提供されている。特に規定しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当分野の当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において本発明を記載する際に使用する用語は特定の実施態様を記載する目的のためだけであり、本発明を限定する意図のものではない。
本願は、米国特許法119条(e)に準じ、開示内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、2003年8月1日提出の米国特許仮出願第60/491,751号の利益を主張する。
Claims (4)
- 下記式:
R1は、アルキル、−CH2(OC2H4)OCH3、および−(OC2H4)OCH3からなる群から選択され;
nは0であり;
mは2であり、第1のOligがフェノール部分の炭素3にカップリングしており、かつ、第2のOligがフェノール部分の炭素5にカップリングしており;
Oligは、式:
−L−O−PAG−[−R2]q
を有するオリゴマーである
(式中、Lは、−C(O)NHX−(式中、Xはアルキレン 1−6 )であり;
PAGはPEG2−50であり;
R2は、アルキル1−22キャッピング部分であり;および
qは1である))の化合物の活性化された化合物であって、
活性化された部分が、前記式1におけるヒドロキシル基に結合し、前記活性化された部分が、N―ヒドロキシルスクシンイミド(NHS)カルボネートまたはパラニトロフェニルカーボネートである活性化された化合物。 - R2がアルキル5−12である請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキル1−4である請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
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