JP5186632B2 - 血管形成を誘導するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
ペプチド合成 − ADOPep1(配列番号2)、ADOPep2(配列番号3)、およびADOPep3(配列番号4)は、ADAM15アミノ酸配列(GenBankアクセッション番号 Q13444)に従って、SynPep(Dublin,CA,米国)によって合成された。HPLC純度は、97%より高かった。ペプチドは、1mg/mlの濃度で水に溶解された。
HUVEC溶解物の調製 − HUVECは、完全内皮細胞増殖培地(PromoCell.Heildelberg,ドイツ)と共に90mmペトリ皿プレートに24時間播種された。細胞はPBSで2回洗浄され、緩衝液溶解物(50mM Tris Cl(pH8,150mM NaCl,0.02% Naアジド,0.1% SDS,100μg/ml PMSF,1μg/ml プロテアーゼ阻害剤,1% NP−40)は氷上で20分間添加された。インキュベーション後、細胞は、ゴム製ポリスマンで削り取られ、冷却されたマイクロチューブに移された。4℃、2分間の12,000gでの溶解物の遠心分離の後、上清は新しいマイクロチューブに移され、−70℃で保存された。
ADAM15のメタロプロテアーゼドメインに由来する特定のペプチドは、内皮細胞に結合し、かつ内皮細胞の増殖および遊走を誘導する
実験結果
ADOPep1配列 − いくつかのペプチドが、メタロプロテアーゼドメインから合成され、内皮細胞に対する最も良好な結合能力を有するペプチドを選択するために予備実験が行なわれた。これらのうちの1つ、ADOPep1と呼ばれるペプチドは、配列番号2に記載のアミノ酸配列HWRRAHLLPRLPを有する。ADAM15分子(配列番号1)のメタロプロテアーゼドメインにおけるADOPep1の位置が、図2bに示される(配列番号1のアミノ酸286〜297に相当する、下線が引かれた文字)。
ADOPep1は、生体内で虚血組織の血管形成および潅流の増大を誘導する
実験結果
ADOPep1は、後肢虚血を有するマウスにおいて潅流の有意な増大を誘導する − マウス虚血後肢モデルが、ADOPepによって誘導される血管形成の生体内での可能性を評価するために使用された。虚血は、大腿動脈の結紮および切除によってマウスの左後肢において作られた。右後肢はコントロールとして役立てた。手術の1日後に、各々のペプチドは、結紮に近い1つの部位に注射された。各マウスは、マウスあたり0.1μgまたは1μgの総量の各々のペプチドで処置された。血液潅流は、Laser Doppler Imager(PeriMed,スウェーデン)を用いて術後7日目、14日目、および21日目に測定された。図7において見られるように、各肢の平均潅流が計算され、虚血(左)/コントロール(右)の血液潅流率として示された。統計学的な分析は、PBSを注射されたマウスに比べて、術後21日目に0.1μgのADOPep1を注射されたマウスにおける血液潅流の有意な増加を示し、後肢における血液潅流の完全な回復を示す。
内皮細胞上のADOPep受容体の同定
実験結果
内皮細胞上のADOPep受容体の同定 − ビオチニル化ADOPep1での内皮細胞溶解物の免疫沈降(IP)が、PAGEによって分析された。図10a−bに見られるように、ADOPep1での免疫沈降の後に、主要な単一タンパク質バンドが78kDaに存在する。このバンドがADOPep1ぺプチド結合受容体であることを確認するために、分離されたタンパク質はニトロセルロース膜に移され、それはビオチニル化ADOPep1で染色された後、化学発光基質でさらに染色された。図11に見られるように、実際に2つの異なる実験において標識されたペプチドによって同じバンドが染色された(図11に示されるPAGEにおける両方のレーン)。タンパク質受容体バンドは、ゲルから切り取られ、質量分析法によって分析された。
ADOPepは、低酸素誘導アポトーシスを阻害する
実験結果
抗GRP78抗体でのGRP78受容体の阻害、またはADOPep1の添加によるGRP78受容体の阻害は、ECの低酸素誘導アポトーシスの阻害をもたらす − アポトーシスにおけるGRP78の役割は、低酸素下でECを用いて研究された。図17に見られるように、低酸素に24時間曝露されたECのアポトーシスの割合は、25%から62%に増大された。ADOPep1でのECのインキュベーションは、アポトーシスを通常酸素条件下でみられるのと同様のレベルまで防止した。抗GRP78抗体でのECのインキュベーションはまた、アポトーシスのレベルを減少させたが、ADOPepは抗GRP78抗体と比べてアポトーシスの減少においてより効果的(29%)であった(図17)。図18a−eは、ADOPep1ペプチドによるアポトーシスの阻害のドットプロットFACS分析によって実例を示す。見られるように、低酸素下のECは、Annexin Vおよびヨウ化プロピジウム(PI)アポトーシス性マーカーの両方で染色された。対照的に、ADOPep1ペプチドでのECのインキュベーションは、染色された細胞の割合の顕著な減少を誘導した。
ADOpepは、内皮細胞上のGRP78受容体に結合する
実験結果
GRP78受容体に対するペプチドADOPep1、ADOPep2、およびADOPep3由来のADAM15の競合的結合 − ADOPepがEC上のGRP78受容体に結合するかどうかをさらに試験するために、競合的結合アッセイが、抗GRP78抗体との結合の前にADOPepでインキュベートされたECに対して行われた。図19(4つの実験の要約を示す)において示されるように、3種のADOPepの全て(すなわち、ADOPep1、ADOPep2、およびADOPep3)は、ECに対する抗GRP78抗体の結合のある程度の阻害を示したが、スクランブルペプチド(sRoY)は、EC上の受容体に対する競合的結合において効果的でなかった。
ADOPep1結合は、低酸素条件下でGRP78受容体の内在化反応を起こす
実験結果
ADOpep1結合は、低酸素条件下でGRP78受容体の内在化反応を起こす − 図29に示されるように、5分間のインキュベーション後に、ADOpep1は低酸素条件下で内皮細胞におけるGRP78受容体の内在化を誘導した。内在化反応は、膜に対するADOPepの結合割合の阻害(より少ない膜GRP78受容体)、およびADOPep1で5分間インキュベートされた内皮細胞における細胞内GRP78平均蛍光の増加によって示された。
ADOPepペプチドからの生物学的活性を示す最小モチーフ配列の同定
実験結果
新規の血管形成関連モチーフまたは腫瘍関連モチーフの同定 − 本発明者らは、4個のアミノ酸配列HWRRを、血管形成を誘導しかつEC上のGRP78受容体に結合するADAM15由来ペプチドであるADOPep1、ADOPep2、およびADOPep3に存在する共通モチーフとして同定した(表6、下記)。
ADOPepモチーフは、管の形成およびERK1/2リン酸化の誘導が可能である
実験結果
ADOPep1およびモチーフAペプチドは、内皮細胞から管を形成することが可能である − ADOPep1またはモチーフAペプチドの管を形成する能力が、生体外で決定された。図27に示されるように、ADOPep1およびモチーフAは、飢餓条件および通常酸素条件下で内皮細胞において連結された細胞のネットワークの長さを有意に増大したが、スクランブルsROYペプチドの添加は管の形成に対して効果を有さなかった。
Claims (14)
- 配列番号7に記載されるアミノ酸配列HWRRPまたは配列番号8に記載されるアミノ酸配列HWRRAからなる単離されたペプチド。
- 配列番号7に記載されるアミノ酸配列HWRRPまたは配列番号8に記載されるアミノ酸配列HWRRAを含む単離されたペプチドであって、ペプチドが12個以下のアミノ酸からなる、単離されたペプチド。
- 前記アミノ酸配列は配列番号2または3に記載される、請求項2に記載の単離されたペプチド。
- 配列番号4に記載されるアミノ酸配列からなる単離されたペプチド。
- ペプチドは線状ペプチドである、請求項1〜4のいずれかに記載の単離されたペプチド。
- ペプチドは環状ペプチドである、請求項1〜4のいずれかに記載の単離されたペプチド。
- 有効成分として請求項1〜6に記載のペプチドを少なくとも1種含み、かつ医薬的に許容されうるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 遅発性の創傷治癒、遅発性の潰瘍治癒、生殖関連障害、動脈硬化症、虚血性の血管疾患、虚血性の心臓疾患、心筋虚血、心筋梗塞、心不全、心筋機能不全、心筋再造形、心筋症、冠状動脈疾患(CAD)、アテローム硬化性心臓血管疾患、左主冠状動脈疾患、閉塞性動脈疾患、末梢虚血、末梢血管疾患、腎臓の血管疾患、末梢動脈疾患、四肢虚血、重篤な脚の虚血、下肢の虚血、脳虚血、脳血管疾患、網膜症、網膜修復、再造形障害、フォン・ヒッペル−リンダウ症候群、糖尿病、遺伝性出血性毛細管拡張症、虚血性の血管疾患、バーガー病、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経変性疾患と関連する虚血からなる群から選択される病状を処置するために特定される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドは、組織の内皮細胞上で配列番号9に記載されるグルコース調節タンパク質(GRP78)に結合することができる、請求項1〜6のいずれかに記載の単離されたペプチド、または請求項7もしくは8に記載の医薬組成物。
- 薬剤を内皮細胞に対して標的化するための組成物であって、請求項1〜6のいずれかに記載のペプチドに結合された薬剤を含む組成物。
- 薬剤は、毒素、化学療法剤、および放射性同位体からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 有効成分として請求項10または11に記載の組成物を含み、かつ医薬的に許容されうるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
- 癌、転移性癌、脊髄形成異常、全身性肥満細胞症(SM)、網膜の新生血管形成、アテローム動脈硬化性斑における新生血管形成、血管腫、関節炎、および乾癬からなる群から選択される病状の処置のために特定される請求項12に記載の医薬組成物。
- 推定血管形成分子を同定する方法であって、
(a)請求項1〜6のいずれかに記載のペプチドを、グルコース調節タンパク質(GRP78)またはGRP78を発現する細胞と共に、ペプチドとGRP78またはGRP78を発現する細胞の間での複合体の形成に好適な条件下でインキュベートすること、および
(b)ペプチドを前記複合体から脱離させることができる分子を同定し、それによって推定血管形成分子を同定する
ことを含む、方法。
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