JP5183201B2 - 羊水を分析するための方法および装置 - Google Patents
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Description
本発明の一実施形態では、乳児の出生時体重を予測する羊水中の8〜12の生化学的マーカーのパネルを同定するラマン・スペクトル分析の使用に焦点を置く。このアプローチの利点は次の通りである。(1)すべての重要な生化学的成分を同時に測定するために、少量の羊水(μL)の単一サンプルのみを必要とすることであり、さらに重要なのは、その化学的特性を羊水の流体マトリクス内に保存することであり、これは少なすぎる(羊水過少症(oligiohydramniois))または多すぎる(羊水過多症(polyhydramniois))場合は胎児の健康リスクであり、それ自体が胎児の健康の重要なバロメータとなる。個々の成分に別個の分析を必要とする他の化学的手法では、容量が不安定な場合に濃度の差異の影響を受けやすいだけでなく、少量での分析がまだ開発されていないこの新しいコンパートメントで成分を測定する手法の欠陥の影響を受けやすいが、これはその限界を克服するものである。しかし、より重要なことは、ラマン・スペクトル分析は妊娠15週の早期に実施すると最終的な出生時体重の100〜400グラム以内まで正確であることである。したがって、これはSGAおよびLGAの早期子宮内診断の初の医療的可能性をもたらすものである。さらに、この方法は通常の羊水穿刺のときに実施することができ、追加的な労力を要する試料の化学的処理をする必要がない。本実施形態の方法は、病院、クリニック、および現場環境において、2つの機械の開発により、簡単に実施することができる:迅速なベッドサイドでの処理のために「新鮮な試料」を採取したときに羊水の液滴を測定する小型携帯式のラマン分光計の使用を必要とする機械および(2)連続する測定値を収集し、胎児の子宮内での成長およびその後の成長を監視する初の手段を提供する、妊娠期間中にわたって非侵襲的に使用される、膣内または腹内の光ファイバ・プローブの開発。本実施形態の方法の実現可能性により、通常の胎児監視のための羊水をより広範に使用することが可能となり、かつ現在の手法よりはるかに優れた正確度で入手可能となる。
妊娠14〜16週の女性68名からの羊水を測定した。すべての患者は、同意確認のためにMcGill大学患者承認書に署名した。遺伝子検査後、すべての羊水試料の残りは冷凍保存した。近赤外ラマン・スペクトルを、Brukerのフーリエ変換近赤外ラマン分光計を使用して得た。羊水試料をそれぞれ冷凍装置から取り出し、20℃まで温めた。次いで、ラマン・システム内に取り付けられた直径2mmのガラス管の中に試料を移した。実験中はラマン・システムを20+/−1℃に維持した。1064nmを放射するNd:YAGレーザー放射の焦点を羊水試料上に合わせた。試料からのラマン散乱のシフトをFT分光計で収集し、冷却したNIR検出器を使用して検出した。スペクトルを1/秒でスキャンし、0〜3750cm−1のシフトから解像度8cm−1が得られた。各試料には合計1800スキャンを平均とした。生インターフェログラムのフーリエ変換後、0〜3750cm−1スペクトル範囲にわたる1919データ点として、データを保存した。
羊水のラマン・スペクトルを前処理し、レーザー強度の変動の影響を低減した。特に、各スペクトルを2500cm−1でのSi−OHのラマン放射に正規化した。同様に、測定中のスプリアスノイズを抑えるように、スペクトルを15地点の移動平均ボックスカー平滑化機能で平滑化した。
ハール変換(HT)はウェーブレット分析の最も古い形である。これは所与の信号を基底関数の直行成分上で予測する。0<τ<1の時間ウィンドウに含まれるデータを、ファーザー・ウェーブレットφ(τ)、マザー・ウェーブレットψ(τ)、連続するドーター・ウェーブレットψn,k(τ)に従って分解する。ただし、nおよびkはそれぞれスケーリングおよび平行移動を表す。
逆最小二乗回帰を使用して、前処理されたラマン・スペクトルから所与の試料の外部パラメータを推定することができる。しかし、HTではスパース表現の信号が得られることから、1024のウェーブレットがすべて必要ではないことはほぼ確実である。ステップワイズ多重線形回帰は、対象の量に最も相関する変数のサブセットを選択する、確立された方法である。遺伝子アルゴリズムの一般的な目的は、式5に従って所与のデータセットを最も良く説明するウェーブレットの組合せを同定することであった。
Y=α0+α1X1+α2X2+…+αnXa (5)
ただし、Yは従属変数(出生時体重)であり、X1、X2…Xnは独立変数(すなわち、ウェーブレット係数)であり、α0、α1…αnは一組のXから逆最小二乗回帰によって求められた係数である。最も良くYを推測するウェーブレットの組合せを、次のスキームに従って求めた。
1.ステップワイズが使用するHT係数の範囲を設定する
2.モデルに含むウェーブレットの数を選択する
3.各モデルの適合度を評価する
4.モデルに含まれるウェーブレットの数を増やして工程2〜4を繰り返す
5.変数の最適な数を選択する
6.独立したデータセットを使用してモデルを評価する
7.ステップワイズ法で使用されるHT係数の範囲を変えながら工程1〜6を繰り返す
2.モデルに含むウェーブレットの数を選択する:1つのウェーブレット、すなわち式5での1つのXから開始し、漸増する。ウェーブレットの最大数は、ステップワイズ選択に利用可能なウェーブレット係数の数に従って設定した。すべての場合において、使用するウェーブレットの最大数は10に設定した。
3.各モデルの適合度を評価する:集団における各モデルに、試料調製から求められた吸収または散乱の既知の値で設定した較正を使用する逆最小二乗回帰によって、式5の係数α1からαnを算出した。求められたαnパラメータおよび試験セットのハール係数を式5に当てはめることによって、出生時体重の推定を取得し、較正の標準誤差(SEC)を計算した。したがって、より良いモデルには、より小さいSECが関係している。
4.モデルに含まれるウェーブレットの数を増やして工程2〜3を繰り返す:工程2でウェーブレットの最大数を選択する。
5.変数の最適な数を選択する:モデルのSEC対ウェーブレットの数をグラフ化することによって、予測誤差平方和(PRESS)図を作成した。最小PRESS値でのモデルのウェーブレットの数をhで表す。選択されたモデルは、そのモデルのPRESSが95%信頼度でのf検定に基づいてh個のウェーブレットのモデルのPRESSを有意に上回らないように、最小数のウェーブレットを持つものとした。
6.独立したデータセットを使用してモデルを評価する:独立したデータセット、較正セットからの較正係数を使用したバリデーションセットの出生時体重値を推定することによって、「最適な」モデルを評価した。R2および変動係数(C.V.)をモデルの有効性の指数として使用した。
羊水のラマン・スペクトルから出生時体重を推定するために3つの別個の較正を行った。第1に、すべての試料に関連するスペクトルを使用して出生時体重を推定した。図1bに結果を示す。すべての試料について500グラム以内での出生時体重の推定が得られた。試料を3500グラムより少ない群および3500グラムより多い群に分けると、顕著により良い結果が得られた。2つの較正の結果を図1dおよび1fに示す。図から分かるように、約200グラム誤差での推定、および各群に1つだけの異常値が見られた。これは現在のどの方法よりも有意に優れている。
第2の実施形態では、妊娠期間中に2〜5回の定期的超音波のときに膣内スペクトル測定を行った。初期の測定には治療的または栄養学的処置の機会がある。しかし、初期の妊娠測定の感度は頚管組織の厚さ(〜4cm)によって減少されることがある。対照的に、妊娠後期に行われる膣内測定では、頚管組織(1mm未満)による干渉はそれが妊娠期間を通じて薄くなるので少ないが、医療的処置の機会は少ない。羊膜の超音波画像を使用してプローブの向きの配置を助け、またはプローブが胎児に干渉せずに羊水を測定することを確認することができることは、容易に理解できるであろう。所望であれば、超音波膣内プローブに光学分光計を組み込むことができる。
本研究の目的は次の4つである。1)遺伝子検査のための通常の羊水穿刺を受ける、年齢によるリスクが高い高齢女性の集団におけるGDMの罹患率を述べる。2)これらの女性において通常の羊水穿刺の時点(範囲12〜22週)で予め存在していた羊水(AF)のグルコース、インスリンまたはインスリン様成長因子結合タンパク(IGF BP)1型が上昇すると24〜28週でGDMと診断されることを示す。3)これらの羊水指数と後のGDM診断に関連性が存在することを、重回帰を使用して確定する。4)確率マップを使用して、GDMのリスク増加を予測するグルコース、インスリン、およびIGF BP1型の特定の羊水濃度を実証する。
Claims (21)
- 羊水中の1つまたはそれ以上の選択された生物学的マーカーを測定するためのデバイスを準備する工程であって、デバイスがラマン近赤外分光計である、工程、
羊膜に器具を挿入せずにインサイチュで羊水を測定するように、羊膜に対して該デバイスを配置する工程であって、配置する工程が、腹壁を通して羊水を分析するように分光計の向きを定める工程を含む、工程、
測定データを取得するように、該デバイスを使用する工程、及び
羊水中の1つまたはそれ以上の選択された生物学的マーカーの値を得るように、該測定データを処理する工程
とを含む、1つまたはそれ以上の選択された生物学的マーカーの羊水濃度を測定する方法。 - デバイスが胎児に干渉せずに羊水を測定することを指示または確認するように、配置する工程中に羊膜の超音波画像を取得する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の選択された生物学的マーカーがグルコースを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の選択された生物学的マーカーがインスリンおよびIGF−BP1の少なくとも一方を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- a)母親の羊水を分析するためのデバイスを準備する工程であって、デバイスがラマン近赤外分光計である、工程、
b)羊水から分析データを取得するようにデバイスを使用し、該羊水がその成分を分離または濃縮する処理をせずに分析される工程であって、該デバイスを使用する工程が、腹壁を通して羊水を分析するように分光計の向きを定める工程を含む、工程、
c)逆最小二乗回帰によって、係数が算出された式(5)に、分析データを代入する事によって、出生時体重の推定値を取得する工程
とを含む、子宮内の子の出生時体重を計算する方法。 - 予測値が、子が高い出生時体重または低い出生時体重の一方で産まれることを示す、請求項5に記載の方法。
- 分析データが体重に直接相関するスペクトル・データであり、それによって、予想値を取得するために特定の生化学的マーカーの値を使用しない、請求項5または6に記載の方法。
- d)分析データを保存する工程、
e)体重に関するその後のデータを取得する工程、及び
f)工程cでその後使用するために、保存された分析データおよび体重データを使用して相関データを改善する工程
とをさらに含む、請求項7に記載の方法。 - デバイスを使用する工程が、羊膜に器具を挿入せずにインサイチュで羊水を測定するように羊膜に対して該デバイスを配置する工程を含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 母親がヒトであり、工程aからcが妊娠12週くらいに最初に行われる、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 妊娠期間中に工程aからcを少なくとも3回繰り返す、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 羊水を分析するためのラマン近赤外分光計であるデバイス、
羊膜内に器具を挿入せずにインサイチュで羊水を測定するように、羊膜に関してデバイスを配置するように適合された光学連結器、及び
母親とその子の少なくとも一方に医学的症状を発症するリスクの予測値を得るように該デバイスからの分析データを処理するための処理ユニット
とを含む、妊娠中の母親とその子の少なくとも一方に医学的症状を発症するリスクを予測するための装置。 - 分析データが羊水のスペクトルを含む、請求項12に記載の装置。
- スペクトルが症状に直接相関し、それによって、予想値を取得するために特定の生化学的マーカーの値を使用しない、請求項13に記載の装置。
- 連結器が、腹壁を通して羊水を分析するように分光器を配置するように適合された、請求項13または14に記載の装置。
- 連結器が、頚管を通して羊水を分析するように分光器を配置するように適合された、請求項13または14に記載の装置。
- 連結器が、羊膜の付近の位置で女性に接触して動作するように適合された、請求項12〜14のいずれか1項に記載の装置。
- 光学連結器が膣内プローブに組み込まれる、請求項12〜17のいずれか1項に記載の装置。
- 膣内プローブは超音波デバイスとしても機能する、請求項18に記載の装置。
- 光学連結器が光源および2つの光学検出器を備えている、請求項12〜19のいずれか1項に記載の装置。
- 羊水中の1つまたはそれ以上の選択された生化学的マーカーを測定するためのラマン近赤外分光計であるデバイス、
羊膜内に器具を挿入せずにインサイチュで羊水を測定するように、該羊膜に関して該デバイスを配置するように適合された連結器、及び
羊水中の1つまたはそれ以上の選択された生化学的マーカーの値を得るように、該デバイスからの測定データを処理するための処理ユニット
とを含む、羊膜内に器具を挿入せずに、羊水を含む羊膜を有する妊娠患者においてインサイチュで羊水を分析するためのシステム。
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